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貢京京副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心 醫(yī)學心理科 每一個孩子都是天使。1.神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳、可有各種不同臨床癥狀表現(xiàn)的綜合征，分為Ⅰ型（周圍型，異?；蛟?7號染色體長臂）和Ⅱ型（中樞型，異?；蛟诘?2對染色體）。2.周圍型相對常見，3000個兒童中可能發(fā)生一例，輕的患兒僅有咖啡牛奶斑（一般在6塊以上，直徑5毫米，甚至15毫米以上）和皮下神經(jīng)纖維瘤（一般多于1個），腋窩雀斑常見；較重的患兒可出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙和腫瘤性疾病，例如視神經(jīng)膠質瘤、虹膜錯構瘤（一般多于1個）、骨骼發(fā)育障礙等。3.中樞型：顧名思義主要出現(xiàn)腦部受損癥狀，以雙側聽神經(jīng)瘤最為典型，也可出現(xiàn)其它腦部腫瘤，如腦膜瘤、膠質瘤等；一般癥狀多在10歲以后顯現(xiàn)，早期可為耳聾、耳鳴，也可出現(xiàn)眩暈、頭痛、行走不穩(wěn)等表現(xiàn)。皮膚上也可發(fā)現(xiàn)牛奶咖啡斑，但一般少于5個。4.腦部的影像學檢查（如核磁共振）有助于發(fā)現(xiàn)潛藏的腫瘤，基因檢測對診斷是有幫助的，同時注意是否有家族史，例如患有相關疾病的一級親屬。5.遺憾的是本病尚無有效治療手段，主要是對癥支持治療，如手術切除引發(fā)不同癥狀的腫瘤，控制可能出現(xiàn)的驚厥，矯正發(fā)育不良的骨骼等。6.一半的周圍型患兒因基因突變引起，可能與父親年齡過大有關，友情提示：年輕的爸爸媽媽們，要娃別太晚！參考文獻：兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別診斷與治療 第5版. Gerald M. Fenichel (主譯 廖建湘) 人民衛(wèi)生出版社.2006年：129-130.2019年07月24日
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診 1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是一種復雜的疾病，源于NF1基因的突變?，F(xiàn)已鑒定了數(shù)百種不同類型的NF1突變，這可能有助于了解該病癥中的蛋白表達，以及解決在開發(fā)有效療法中產(chǎn)生的巨大挑戰(zhàn)。患有NF1的兒童和成人同時具有急性和慢性表現(xiàn)的風險。進行干預治療時必須考慮治療的效果，不僅是針對急性癥狀或生理缺陷，而且要考慮對疾病表現(xiàn)的慢性影響。大多數(shù)與NF1相關的并發(fā)癥并不會危及生命，但可能導致嚴重的長期不適和殘疾。當最初定義NF1時，是以腫瘤在神經(jīng)周圍組織中生長作為該疾病的標志。在過去二十年中，人們對NF1的理解已經(jīng)取得了很大進展，認識到NF1基因突變導致的不僅僅是雪旺細胞的異常；此遺傳缺陷還會影響大腦發(fā)育以及其他器官。疾病表現(xiàn)的范圍從常見的慢性病如皮膚神經(jīng)纖維瘤和學習障礙，到急性破壞性并發(fā)癥，包括惡性外周神經(jīng)鞘瘤和腦腫瘤。所有這些表現(xiàn)都是潛在的臨床試驗目標。在過去，對患有NF1的兒童和成人的治療基本上是經(jīng)驗性的，借鑒其他類似疾病表現(xiàn)的患者的治療。例如，瘙癢是真皮神經(jīng)纖維瘤的常見特征，因此在最早的研究中使用抗組胺藥來緩解癥狀，并可能減少其他神經(jīng)纖維瘤相關癥狀。隨著NF1的分子發(fā)病機制越來越多地被闡明，創(chuàng)新的靶向治療方法已成為可能。但是目前尚缺乏對NF1患者進行治療性研究之前評估此類新療法所需的臨床前和轉化數(shù)據(jù)?，F(xiàn)已深入研究了人體組織中分子分析，但是人體組織的可用性通常是有限的，如將組織轉化為可持續(xù)提供信息的細胞培養(yǎng)物和/或細胞系的能力亦有限。NF1的各種表型的小鼠模型增加了我們對病癥的理解，并且已經(jīng)確定了在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的不同細胞類型，腫瘤微環(huán)境和腫瘤發(fā)展所需的因子之間的重要相互作用。然而，小鼠建模有其自身的局限性，并且在許多情況下，我們并沒有獲取預想的信息。將這些生物學進展應用到臨床治療面臨著許多挑戰(zhàn)。盡管NF1是一種相對常見的遺傳（尤其是神經(jīng)發(fā)生）疾病，但是具有活動性疾病表現(xiàn)的某種并發(fā)癥的患者數(shù)量可能很少，使得大規(guī)模臨床試驗變得困難，尤其是對于需要對照組來證明療效的試驗。這種疾病的表現(xiàn)雖然經(jīng)常非常嚴重，但通常是慢性的，因此需要衡量成本效益比，不僅要考慮到治療的益處，還要考慮長期的潛在后果。由于NF1特定并發(fā)癥具有不穩(wěn)定的特性，使得治療效能難以評估。疾病表現(xiàn)可能是終生的，但是，與視神經(jīng)膠質瘤患者的情況一樣，疾病可能在不連續(xù)的時間窗口內進展。此外，對評估反應和長期效益的測量工具并非總是有效。與整個人群相比， NF1患者的治療副作用甚至也可能不同。盡管有以上的限制和挑戰(zhàn)，對NF1患者的管理已進入治療時代。有許多新的藥劑可能對患者有益。臨床試驗基礎設施現(xiàn)已到位，以便更有效和迅速地研究新療法，同時結果的衡量變得更加精細和豐富。例如，通過國防部的資助，自2006年以來，一個多中心、多學科的臨床試驗聯(lián)盟已在美國成立。 神經(jīng)纖維瘤及黑痣相關疾病較為復雜，且個體差異很大，需要專業(yè)醫(yī)師進行評估、診斷與治療，如果大家有相關需求，請大家于每周五下午到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。2019年07月22日5673
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趙東升主任醫(yī)師 西安市紅會醫(yī)院 神經(jīng)外科 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis）又稱馮雷克林霍增氏病，為常染色體顯性遺傳疾病，系外胚層和中胚層組織發(fā)生障礙所致。其特點是多系統(tǒng)、多器官受累而以中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為明顯。神經(jīng)纖維瘤病1型的臨床表現(xiàn) 1） 牛奶咖啡斑：幾乎所有的患者都有皮膚色素斑，呈淡棕色、暗褐色或咖啡色。腋窩部出現(xiàn)雀斑樣色素沉著，生理變化如發(fā)育、妊娠、絕經(jīng)、精神刺激均可使之加重，有時皮疹出現(xiàn)較遲，在發(fā)育期才開始發(fā)病，緩慢發(fā)展。 2） 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤：患者常訴全身出現(xiàn)無痛性皮下腫物，并逐漸增加和擴大。青春期和妊娠期明顯進展。多無臨床癥狀。少數(shù)表現(xiàn)為放射性或灼燒樣疼痛，腫瘤壓迫視神經(jīng)引起視力下降等。2019年05月23日18364
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魏博主治醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 口腔頜面外科 疾病概述：神經(jīng)纖維瘤是來源于神經(jīng)組織（神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜、神經(jīng)內膜和神經(jīng)鞘細胞）的良性腫瘤?？砂l(fā)生于周圍神經(jīng)的神經(jīng)干、神經(jīng)支或神經(jīng)末梢等任何部位，口腔頜面部神經(jīng)纖維瘤常來自第V或第Ⅶ對腦神經(jīng)，位于面、顳、眼、頸、舌、腭等處。臨床表現(xiàn)：多見于青少年，腫瘤生長緩慢，口腔內較少見。神經(jīng)纖維瘤主要有3種表現(xiàn)：①皮膚上的色素斑。呈棕色或灰黑色，大小不一，小點狀或片狀。②皮膚內的多發(fā)性瘤結節(jié)?？裳仄は律窠?jīng)分布，呈念珠狀，質較硬，如來源于感覺神經(jīng)，可有明顯觸痛。③叢狀生長。腫瘤沿著神經(jīng)分布的區(qū)域內，范圍彌漫，周界不清，有時有結締組織呈異樣增生，皮膚松弛或折疊下垂，使眉、眼、鼻、唇移位，變形，造成明顯畸形。質地柔軟，血運豐富，但一般不能壓縮。腫瘤除了侵犯皮膚、皮下組織，還可向深部肌肉、骨骼等組織擴展，引起畸形。枕部神經(jīng)纖維瘤可伴有先天性枕骨缺損。神經(jīng)纖維瘤分單發(fā)和多發(fā)兩種，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤又稱神經(jīng)纖維瘤病。神經(jīng)纖維瘤有遺產(chǎn)傾向，為常染色體顯性遺傳。據(jù)國內外調查，有家族史者可達70%以上。對患者的家庭，特別是直系家屬最好進行全身性檢查，才能確定是否有家族史。凡皮膚上有大于1.5cm的咖啡色或棕色斑塊，5~6個以上時即可確診為神經(jīng)纖維瘤病。神經(jīng)纖維瘤無包膜，質地韌，切面呈灰白色。由周圍神經(jīng)的所有成分共同增生和混合組成，包括軸索、神經(jīng)鞘細胞、纖維母細胞、神經(jīng)束衣細胞。診斷要點：1，神經(jīng)纖維瘤具有皮膚上的色素斑、皮膚內的多發(fā)性瘤結節(jié)和叢狀生長等典型特征，有三種表現(xiàn)之一即應考慮本病。2，皮膚上有5~6個以上，大于1.5cm的咖啡色或棕色斑塊，即可確診為神經(jīng)纖維瘤病。3，影像學檢查：多為大小不一的軟組織增生或腫塊，位于頸動脈間隙的神經(jīng)纖維瘤可呈梭形。（1）B超：病變常為中等或暗淡光點，彌漫性病變多境界不清。（2）CT：病變內部的組織體液含量較高，某些區(qū)域可含脂肪，故部分CT值可接近水，病變與周圍組織分界欠清晰。神經(jīng)纖維瘤病CT上可顯示有顱骨缺損和脊柱發(fā)育異常。增強CT上，病變可有不均勻強化的表現(xiàn)。（3）MRI：T1加權像呈低等信號，但在飽含脂肪的區(qū)域可見高信號區(qū)。T2加權像為高和中信號混合，病變信號多欠均勻。Gd-DTPA注入后，病變有不均勻強化。鑒別診斷：單純色素斑神經(jīng)纖維瘤應與斑痣鑒別：叢狀神經(jīng)纖維瘤因質軟、不定形、界限不清，應與淋巴管瘤相鑒別。治療原則：手術切除。治療要點：對小而局限的腫瘤可一次性切除；如腫瘤范圍大，侵犯重要器官，徹底切除困難時，亦可部分切除以改善畸形及部分功能。對于手術造成的大面積組織缺損，應行皮瓣或肌皮瓣移植修復。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院） 口腔科魏博醫(yī)師2019年05月15日5260
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 作者：王智超醫(yī)師；崔錫煒博士作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診在上一期文章中我們討論了有關I型神經(jīng)纖維瘤的診斷，以及其惡性程度的問題，本期文章將如約為大家介紹NF1（全稱：I型神經(jīng)纖維瘤）的診療方案，以及一些我們在治療過程中可能遇到的問題。首先來說說輕癥患者，這類患者沒有明顯的功能障礙，雖然處于患病狀態(tài)，但短期內對個體的健康影響較小。在對這類患者的檢查中，只能發(fā)現(xiàn)少量的、體積較小的神經(jīng)纖維瘤，甚至僅僅可見咖啡牛奶斑、腋窩腹股溝雀斑等體表征象，但未發(fā)現(xiàn)并發(fā)其他腫瘤，或嚴重并發(fā)癥，身體各臟器未發(fā)現(xiàn)與NF1相關的功能障礙，總體情況良好。那么，在其未出現(xiàn)功能障礙的情況下，我們并沒有必要給予過多的治療，故而此類患者的臨床診療以檢查為主；一方面及時排查可能的疾病，另一方面定時監(jiān)控疾病進展。而對于癥狀明顯，健康受損，出現(xiàn)器官功能異常的患者，對癥治療和手術治療是我們的主要治療方案，其根本目的是解除NF1造成的功能障礙，下面我們來介紹一下具體的診療方案：（嚴重面部神經(jīng)纖維瘤一例）NF1的診斷：對于有經(jīng)驗的醫(yī)師來說，結合典型的臨床病史、?？撇轶w、輔以病理學檢查，CT、MRI等影像學檢查，基因檢測，NF1的診斷往往不難，但因其疾病表現(xiàn)多樣，而且在青少年甚至更小的患者中，某些體征表現(xiàn)不明顯，在青春期后才顯現(xiàn)，偶爾可造成誤診，需小心鑒別。還需要額外注意的是某些非典型的NF1，如馬賽克NF1，NF1基因微缺失，Watson綜合征等，診斷有所不同。在疑診NF1后應當盡早聯(lián)系多學科醫(yī)師會診，在上述檢查中，應當尤其注意頭顱、脊髓以及胸腹部MRI檢查，以排除相關腫瘤，而對于嬰幼兒患者，需要額外注意其是否存在巨頭、矮身材、認知及學習障礙、運動及語言能力發(fā)育遲緩、青春期提前、癲癇、腎動脈狹窄等特殊情況，對于尚未出現(xiàn)并發(fā)癥的患兒應保持至少每年一次的規(guī)律復查。NF1及其部分并發(fā)癥的治療：（1）對于咖啡牛奶斑、色素脫失斑等體表斑塊，目前并不主張對其進行過多干預，激光治療的確可以減少色素沉著，但臨床上并不提倡使用其對咖啡牛奶斑進行常規(guī)治療。（2）對于皮膚或者皮下神經(jīng)纖維瘤，需要根據(jù)其是否影響患者容貌、是否致畸、是否影響器官功能以及患者的個人意愿來決定是否給予相應治療，目前治療以手術切除為主，對于其帶來的皮膚瘙癢與疼痛，抗組胺藥物以及肥大細胞穩(wěn)定劑類藥物往往效果不佳，有研究表明酮替芬（Ketotifen）有一定減輕NF1瘙癢及疼痛的效果，甚至減低神經(jīng)纖維瘤的生長速度。需注意的是，在部分情況下，手術切除會導致局部神經(jīng)功能的缺失，并且對于叢狀神經(jīng)纖維瘤來說，因其易侵犯周圍組織且血管豐富的特性，外科手術有一定風險，尤其是面部叢狀神經(jīng)纖維瘤，術中可能出現(xiàn)嚴重出血，導致生命危險。（a：背部多發(fā)皮下神經(jīng)纖維瘤，大小及數(shù)量隨年齡增長。b：咖啡牛奶斑。c：右手皮下神經(jīng)纖維瘤，質地堅硬。d：右下肢彌漫叢狀神經(jīng)纖維瘤，可致畸。）（3）惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）是NF1患者中較為常見的惡性腫瘤，其一生中有%8-13%的幾率罹患本病[1]。通常起源于既往存在的叢狀神經(jīng)纖維瘤，對于有癥狀的神經(jīng)纖維瘤包塊，建議及時檢查FDG PET/CT以排除惡性腫瘤風險，推薦每年檢查兩次，連續(xù)檢查五年，以確定其沒有惡性變。另外，神經(jīng)纖維瘤性神經(jīng)病也有惡變的可能，需每年至少復查一次。對于已經(jīng)確定的MPNST，往往采用“手術切除+輔助化療”的方案，對于無法切除、分級較高的腫瘤也可給予姑息化療，通常情況下不建議放療。（4）視神經(jīng)膠質瘤（OPG）及顱內神經(jīng)膠質瘤也是NF1患者多發(fā)的腫瘤疾病，OPG需請眼科醫(yī)師處理，定時進行眼科評估，治療中使用長春新堿和順鉑較多，重癥患者可手術治療[2]。有癥狀的顱內神經(jīng)膠質瘤可以請神經(jīng)外科手術切除。（5）部分NF1患兒可見骨骼發(fā)育異常，先天性脛骨彎曲與假關節(jié)可在約2%的患兒中出現(xiàn)，同時應當每年評估脊柱狀況，預防脊柱側凸的可能，此類疾病往往需要手術治療。（上：先天性脛腓骨遠端假關節(jié)。下：先天性脛骨彎曲）（6）前文曾提過，兒童NF1還有一較為隱蔽的并發(fā)癥——認知及學習障礙。因患兒語言能力不成熟，該并發(fā)癥雖然可在30%到60%的患兒中出現(xiàn)，但在確診前并不易發(fā)現(xiàn)。此類患兒往往需要特殊教育以及多學科的醫(yī)療支持，相關藥物治療有待進一步研究。（7）由于NF1是一種遺傳性疾病，患者在生育前應當進行正規(guī)的遺傳咨詢，決定是否生育，或盡早規(guī)劃嬰兒出生后的早期檢查。由于現(xiàn)今醫(yī)療技術的局限性，我們對NF1的治療方案只能暫時停留在“對癥”階段，長期缺乏臨床認可的特效藥，并無法真正“根治”這一疾病，更無法保證臨床治愈后不再復發(fā)。但近年有研究表明司美替尼（selumetinib）、尼洛替尼（nilotinib），沙利度胺（thalidomide）等藥物對叢狀神經(jīng)纖維瘤有一定治療效果[3.4]。隨著科研的進步，我們或許可以在可見的未來攻克NF1這一疾病。以上就是I型神經(jīng)纖維瘤的治療方案概況，希望各位病友可以理智看待這一疾病，既不要因為各類并發(fā)癥的發(fā)病率低而疏忽了定期檢查，也不要過于緊張，產(chǎn)生過大的心理壓力，反而加速了病情惡化，祝愿各位病友早日康復，也歡迎大家到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院（新門診大樓9樓）掛號“神經(jīng)纖維瘤病專病門診”接受診療。 神經(jīng)纖維瘤及黑痣相關疾病較為復雜，且個體差異很大，需要專業(yè)醫(yī)師進行評估、診斷與治療，如果大家有相關需求，請大家于每周五下午到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻：[1] Ferner RE, Gutmann DH. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1[J]. Cancer Res, 2002,62:1573-1577. [2]Packer RJ, Alter J, Allen J, et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive lowgrade Gliomas [J]. J Neurosurg,1997,86:747-754. [3]Gross A, Bishop R, Widemann BC.Selumetinib in Plexiform Neurofibromas [J].N Engl J Med. 2017, 23;376(12):1195[4]Gupta A, Cohen BH, Ruggieri P, et al. Phase I study of thalidomide for the treatment of plexiform neurofibroma in neurofibromatosis 1 [J]. Neurology,2003,60:130-132.2019年05月09日13970
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 得了神經(jīng)纖維瘤（I型）該怎么辦？（上）作者：王智超醫(yī)師；崔錫煒博士作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診神經(jīng)纖維瘤，又名馮雷克林霍增氏病，因德國學者von Recklinghausens而得名，是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，主要是基因缺陷是神經(jīng)嵴細胞發(fā)育異常而導致的組織器官損害，根據(jù)臨床表現(xiàn)以及基因突變位點可以分為神經(jīng)纖維瘤I型（neurofibroma type 1,簡稱NF1）與神經(jīng)纖維瘤II型（NF2），I型主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，伴有咖啡牛奶斑，腋窩和腹股溝雀斑等，而二型神經(jīng)纖維瘤則常表現(xiàn)為中樞性神經(jīng)纖維瘤或雙側聽神經(jīng)瘤。我們在新聞媒體上見到的神經(jīng)纖維瘤病，大多指的是神經(jīng)纖維I型，本文也著重介紹此型疾病，并解答一些患者朋友們最關心的問題?！笆裁?？我得了神經(jīng)纖維瘤？” 既然要講“如何防治神經(jīng)纖維瘤”，那么解決問題的第一步必然是要充分地認識神經(jīng)纖維瘤。神經(jīng)纖維瘤的病理本質已經(jīng)在上文簡述過了，那么我們怎樣才能知道自己是否患有這一疾病呢？這時候就要搬出我們經(jīng)典的國際診斷標準了！我們對于神經(jīng)纖維瘤的認識已經(jīng)有了約200年的歷史，而早在1987年，美國NIH機構就確定了一套I型神經(jīng)纖維瘤診斷標準，對于絕大多數(shù)（95%以上的）患者來說，只要滿足以下七項條件中的兩項或多于兩項，就可初步診斷為神經(jīng)纖維瘤I型： 1.6個或6個以上咖啡牛奶斑，青春期前最大直徑>5mm，青春期后>15mm； 2.2個或2個以上的任何種類的神經(jīng)纖維瘤，或一個叢狀神經(jīng)纖維瘤： 3.腋窩和腹股溝區(qū)雀斑； 4.視神經(jīng)膠質瘤； 5.2個或2以上Lisch結節(jié)（虹膜錯構瘤）； 6.明顯的骨損害如伴發(fā)或不伴發(fā)假性骨關節(jié)病的蝶部發(fā)育異常和長骨皮質變??； 7.一級親屬（父母，兄弟姐妹，子女等直系親屬）中有NFI患者。（a.咖啡牛奶斑b.lisch結節(jié)c.并發(fā)的腎上腺嗜鉻細胞瘤）如果您滿足以上情況，就請小心了，您可能就是神經(jīng)纖維瘤患者，在我們的往期文章中也曾介紹過一些神經(jīng)纖維瘤的不典型表現(xiàn)，各位朋友也可參閱一二。需要額外囑咐的是，各位朋友的自我診斷不能代替正規(guī)診療，一旦發(fā)現(xiàn)情況，應當及時到正規(guī)醫(yī)院進行確診并進行相關治療，以免延誤病情?！吧窠?jīng)纖維瘤是不是惡性腫瘤？” 這是大概是NF1患者們最最關心的問題了，首先說結論：神經(jīng)纖維瘤不是惡性腫瘤，其本質屬于良性腫瘤的一種。但這也并不意味著我們就可以松一口氣，一方面，神經(jīng)纖維瘤根據(jù)其自身生長部位、大小、形狀及并發(fā)癥等的情況，可以造成不同嚴重程度的損害，另一方面，在神經(jīng)纖維瘤的疾病進程中，是可以并發(fā)其他良性甚至惡性腫瘤的。（左：多發(fā)的皮膚神經(jīng)纖維瘤；右：巨大叢狀神經(jīng)纖維瘤壓迫脊柱）也就是說，在NF1中出現(xiàn)的皮膚神經(jīng)纖維瘤、縱狀神經(jīng)纖維瘤、假關節(jié)，又或是相對少見的脊神經(jīng)根神經(jīng)纖維瘤，它們自身就可直接對身體造成輕重不等的影響（更多信息請參閱往期文章）；而除此之外，患上NF1的患者，其并發(fā)其他腫瘤疾病的風險也高于常人[1]，目前學界普遍接受的理論是：NF1基因是負責編碼神經(jīng)纖維素（neurofibromin）的基因，可以借此抑制ras癌基因的表達，進而以及相應蛋白質的生成，也就是我們常說的抑癌基因，而NF1患者的NF1基因異常，故而一些腫瘤疾病的發(fā)病率也就提升了[2]。（核磁共振影像：右側可見腫瘤，實為左眼神經(jīng)膠質瘤）在相關的腫瘤疾病中，視神經(jīng)膠質瘤就是一種比較常見卻有些特殊的疾病。多數(shù)情況下，疾病的某一臨床表現(xiàn)，并不能直接指示出該患者患其他并發(fā)癥的高風險性，但近年研究表明，視神經(jīng)膠質瘤與顱內神經(jīng)膠質瘤的發(fā)病有正向相關性[3]（神經(jīng)膠質瘤主要以其占位效應致病，顱內神經(jīng)纖維瘤常因擠壓腦組織而造成功能障礙），而皮下多發(fā)神經(jīng)纖維瘤也會提升惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（簡稱MPNST）的患病率[4]。其他一些腫瘤疾病，如青少年單核細胞白血病，胚胎型橫紋肌肉瘤，以及一些內分泌腫瘤，其患病率也會因NF1的患病而有所提升[5]。所以，我們有充足地理由這樣說：神經(jīng)纖維瘤雖然并不是真正意義上的惡性腫瘤，但其主要癥狀及常見并發(fā)癥可以對人體造成巨大傷害，同時也會提升其他腫瘤疾病的發(fā)病幾率，在臨床診療中，醫(yī)患雙方必須給予足夠的重視，以達到最好的防治效果。以上就是本文的全部內容，我們將在下一篇文章中進一步介紹防治I型神經(jīng)纖維瘤的相關知識，回答大家關心的“神經(jīng)纖維瘤的常規(guī)療法有那些？”“患上NF1，到底要不要手術？”“該如何應對種類繁多的并發(fā)癥？”等關鍵問題，歡迎各位病友繼續(xù)閱讀。神經(jīng)纖維瘤病是整復外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復雜，個體間差異很大，需要進行系統(tǒng)專業(yè)的評估和治療，請大家每周五下午，到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻：[1]Rosenbaum T, Wimmer K.Neurofibromatosis type 1 (NF1) and associated tumors.Klin Padiatr. 2014;226(6-7):309-15.[2]Easton DF, Ponder MA, Huson SM, Ponder BAJ. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF1): evidence of modifying genes. Am J Hum Genet 1993;53:305–13.[3]Sharif S, Ferner R, Birch J, Gattamaneni R, Gillespie J, Evans DGR. Second primary tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1) patients treated for optic glioma: substantial risks post radiotherapy. J Clin Oncol 2006;24:2570–5.[4]Nguyen R, Jett K, Harris GJ, Cai W, Friedman JM, Mautner VF. Benign whole body tumor volume is a risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. J Neurooncol 2014;116:307–13.[5]Crucis A, Richer W, Brugières L, Bergeron C, Marie-Cardine A, Stephan JL, et al. Rhabdomyosarcomas in children with neurofibromatosis type I: a national historical cohort. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1733–8.2019年04月22日9549
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 作者：王智超博士 魏澄江博士作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1型神經(jīng)纖維瘤是一種常見的常染色體遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)多為良性腫瘤。然而，據(jù)統(tǒng)計表明，在NF1患者一生當中，有8-13%的NF1患者發(fā)生惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（MPNST，一種惡性神經(jīng)腫瘤），而MPNST是成年 NF1患者的主要死因。那么，有沒有什么臨床表現(xiàn)可以提示NF1已向MPNST惡變以便讓患者盡早的發(fā)現(xiàn)和診治？我們接下來就為大家介紹哪些患者以及出現(xiàn)什么樣的臨床表現(xiàn)需要警惕NF1向MPNST轉化的可能。NF1惡變的高危因素：第一，診斷為叢狀神經(jīng)纖維瘤的患者，尤其是伴有與大的周圍神經(jīng)鞘相關的結節(jié)狀叢狀腫瘤和涉及臂叢、腰叢或骶叢的廣泛腫瘤需要警惕腫瘤惡變的可能。對于表皮的單發(fā)神經(jīng)纖維瘤和表淺的叢狀神經(jīng)纖維瘤，其惡變的概率較低；而對于發(fā)生于越靠近中央部位神經(jīng)纖維瘤（如發(fā)生于腰叢神經(jīng)等）或者向周圍擴展侵犯較多的神經(jīng)纖維瘤，就需要多加隨訪，警惕惡變了。第二，短期內NF1腫瘤明顯增大的患者需要警惕惡變的可能。據(jù)L. Valeyrie-Allanore等的臨床研究表明，短期內發(fā)生腫瘤體積的增加有很高的惡變風險。因此，如果作為患者，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤在一段時間內突然有明顯的增大，那就一定盡快來醫(yī)院進行就診檢查，排除惡變的可能。第三，突發(fā)疼痛明顯發(fā)作需要警惕惡變。臨床研究表明，若NF1的患者突然一處或多處腫瘤發(fā)生疼痛，尤其是疼痛還伴有NF1腫瘤體積明顯增大的患者，需要盡快就診，排除惡變的情況。除此之外，包括觸摸到腫瘤的質感發(fā)生了改變，或者發(fā)生神經(jīng)功能的缺失（例如感覺麻木、感覺障礙、運動功能障礙等），或者發(fā)生了其他部位轉移的情況，都需要盡快就診，以期早期診斷或者排除惡變。那么，如果診斷為惡變，那么應該怎么積極治療呢？NF1惡變后的治療方式：NF1惡變產(chǎn)生的MPNST是一種惡性腫瘤，現(xiàn)階段主要的治療方式是采取手術全切法進行治療。理想情況下，盡可能全部切除MPNST惡變部位以及周圍部分組織。在術后進行周圍組織放療有助于改善預后。如果能夠盡早發(fā)現(xiàn)NF1的惡變，手術完全切除的機率會大大增加。因此，如果患者發(fā)現(xiàn)有以上描述的癥狀，請盡快就診，爭取早期手術處理，提高生活質量，改善預后。 神經(jīng)纖維瘤病是整復外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復雜，個體間差異很大，需要進行系統(tǒng)專業(yè)的評估和治療，請大家每周五下午，到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻1. RE Ferner and DH Gutmann. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis. Cancer Res, 2002. 62(5): p. 1573-7.2.L Valeyrie-Allanore, N Ismaili, S Bastuji-Garin, et al. Symptoms associated with malignancy of peripheral nerve sheath tumours: a retrospective study of 69 patients with neurofibromatosis 1. Br J Dermatol, 2005. 153(1): p. 79-82.2019年04月18日6263
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 I型神經(jīng)纖維瘤應該如何治療和隨訪？作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診時間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1如何治療？治療中最重要的部分是檢查意味著NF1引起問題的變化?；加蠳F1的兒童每年須至少就診一次并進行一些檢查。如果NF1開始引起某些問題，那么必須對這些問題進行處理。例如，如果皮膚生長異?；蜷_始引起疼痛，可以進行手術以消除增長。目前關于神經(jīng)纖維瘤的治療包括手術治療，早期發(fā)現(xiàn)可以進行根治性切除，晚期發(fā)現(xiàn)就只能進行減瘤治療，所以早期發(fā)現(xiàn)，規(guī)律隨訪，定期檢查，是神經(jīng)纖維瘤患者應該做的最好的醫(yī)療處理方式。關于I型神經(jīng)纖維瘤病的藥物治療中，目前所有的藥物治療均在臨床試驗中，其中阿斯利康公司的司美替尼（Selumetinib）是最有希望和療效最好的藥物之一，目前在美國處于II期臨床試驗中，中國的臨床試驗申請在積極的申請中，想咨詢相關信息的患者可以到我們的神經(jīng)纖維瘤專病門診就診，評估咨詢。我的孩子想要生育會發(fā)生什么？您的孫子或孫女有一定幾率患有同樣的疾病。當你的孩子長大，他（她）應與醫(yī)生交流，悉知其中的風險。我的孩子會過怎樣的生活？您的孩子一生會需要醫(yī)療護理。如果他（她）由具有NF1相關經(jīng)驗的專家團隊治療，那將是最好的。隨著您的孩子年齡的增長，他（她）可能會出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤和其他健康問題。其中許多問題都可以解決，但也有些問題非常嚴重。因為I型神經(jīng)纖維瘤病，是一種綜合癥，每個患者的臨床表現(xiàn)差異很大，對于每一個患者的個體化，專業(yè)化評估，是一切醫(yī)學治療的基礎和前題。如果需要進行評估，請大家每周五下午，到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估和診斷。2019年03月06日8062
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院 皮膚科 很多神經(jīng)纖維瘤病的病友或者家屬都在網(wǎng)上看到過這則消息“FDA授權司美替尼孤兒藥資格，用于治療神經(jīng)纖維瘤病”。這個消息究竟是否真實呢？神經(jīng)纖維瘤病終于有藥可以治療了？神經(jīng)纖維瘤病可以治愈了嗎？我是否能用上這個藥呢？北京大學第一醫(yī)院皮膚科林志淼醫(yī)生帶您來一一解開這些疑問。首先可以確定地告訴大家，這則消息是真實的。司美替尼應該是近年在神經(jīng)纖維瘤病的治療里面最有希望的一個藥物，而且是迄今為止效果最好的一個藥物。2016年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志（世界上最頂級而且也是最權威的臨床醫(yī)學雜志）的一篇文章，來自于美國國家癌癥研究所的一個1期臨床研究，主要針對1型神經(jīng)纖維瘤病的患者。研究使用了小分子靶向腫瘤治療藥物司美替尼（Selumetinib，來自阿斯利康的一種藥物）治療1型神經(jīng)纖維瘤病患者的叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibroma），總共24位患者，平均療程大概在30個月左右。結果還是十分鼓舞人心的，大概71%的（24位患者中有17位）患者出現(xiàn)了瘤體超過20%的減小。同時，不良反應相對較輕，多數(shù)僅出現(xiàn)痤瘡樣皮損、胃腸道不適反應，以及肌酸激酶的升高，有一例患者出現(xiàn)眼部損害。我們來看看其中一例的治療效果圖片吧：圖1. 一例1型神經(jīng)纖維瘤病患者使用司美替尼之后腫物明顯消退（來自新英格蘭醫(yī)學雜志）既然這個藥物這么有效果，那么是不是神經(jīng)纖維瘤病已經(jīng)是可以治愈的疾病了呢？是否所有的1型神經(jīng)纖維瘤病患者都可以用這個藥物治療了呢？實際上不是的。我們需要注意到下面幾個重要的細節(jié)。第一，這篇臨床研究治療的主要是1型神經(jīng)纖維瘤病中的一種病癥，就是叢狀神經(jīng)纖維瘤。叢狀神經(jīng)纖維瘤和1型神經(jīng)纖維瘤病是什么關系？叢狀神經(jīng)纖維瘤又有什么特點？為何被挑選為1型神經(jīng)纖維瘤病的主要治療對象呢？實際上是這樣的，我們平時看到的神經(jīng)纖維瘤病的表現(xiàn)，特別是從網(wǎng)上看到很多大量瘤體的驚悚的照片，實際上多數(shù)都是皮膚神經(jīng)纖維瘤，這些瘤體一般都在淺表的皮膚表面。雖然皮膚神經(jīng)纖維瘤十分影響外觀，但是實際上這些都是良性而且是惰性的腫瘤，盡管隨年齡增長皮膚神經(jīng)纖維瘤體的數(shù)量會逐漸增多，但是這些瘤體到了一定大?。ǘ鄶?shù)在黃豆到核桃大小）就不再增大，基本上不影響機體或者器官功能，而且絕大多數(shù)終身不會有惡變的風險。然而，叢狀神經(jīng)纖維瘤卻完全不一樣，雖然在皮膚也能觀察到瘤體，但是這種瘤體一般是浸潤性（不是往皮膚外面生長，而是往深部的筋膜、肌肉、器官甚至骨骼生長），而且多數(shù)逐年增大，如這篇文章所述，最大的可以達到接近9公斤大小。逐漸增大且浸潤性生長的叢狀神經(jīng)纖維瘤多數(shù)會破壞下面的肌肉組織、骨骼組織甚至內臟器官，導致外觀和骨骼畸形（如上圖治療前患者，左下肢、臀部和脊柱畸形），并且因為神經(jīng)受損，會伴有嚴重的疼痛、感覺異常（比如火燒感、蟻爬感或者電擊感）。同時，有一部分叢狀神經(jīng)纖維瘤病會有惡變的可能性（終身惡變率大概在30-40%），惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST）。叢狀神經(jīng)纖維瘤一般在出生不久就有，之后逐漸生長，多數(shù)在3歲左右瘤體就比較明顯并且易于被發(fā)現(xiàn)。通常而言，叢狀神經(jīng)纖維瘤多數(shù)會在表面合并有不規(guī)則的大面積咖啡斑（注意和普通的神經(jīng)纖維瘤病的咖啡斑不一樣，面積更大，顏色更深），表面可以合并多毛，皮膚表面變得不平坦不光滑，觸摸可以發(fā)現(xiàn)條索狀、硬塊狀或者質軟的腫物。如果臨床不能確定，還可以通過皮膚B超或者核磁來幫助診斷，其中核磁檢查對于診斷尤為重要，并且可以比較客觀評估瘤體大小，方便以后隨訪觀察瘤體生長情況以及是否有惡變的表現(xiàn)。圖2.典型的叢狀神經(jīng)纖維瘤，注意上面合并不規(guī)則、色深咖啡斑。第二，腫瘤消退僅20%，為何還是最有希望的治療藥物？如上所述，叢狀神經(jīng)纖維瘤是一種逐年增長的瘤體，并且有惡變的風險，如果用藥之后，皮疹可以縮小，沒有增大，即使沒有完全消退，也是非常鼓舞人心的結果。也就是說，如果叢狀神經(jīng)纖維瘤能盡早發(fā)現(xiàn)，長期使用藥物控制，很可能不會出現(xiàn)上面說的壓迫癥狀和一系列并發(fā)癥，并且可能可以控制終身不惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤。因此，這個結果還是非常鼓舞人心的。不過，需要注意的是，如果司美替尼停用，瘤體還會緩慢開始增大，因此雖然有希望，但是如果要長期控制，可能還是要很長時間甚至終身用藥的。此外，既往在叢狀神經(jīng)纖維瘤已經(jīng)嘗試過多種藥物，包括雷帕霉素、伊馬替尼（沒錯，就是你們看到的“我不是藥神”里面那個神藥的原型），效果都遠不如司美替尼好。第三，這是一個1期臨床實驗，通常一個藥物要批準用在某個疾病治療，是需要通過3期的臨床觀察，據(jù)說這個藥物治療叢狀神經(jīng)纖維瘤的2期臨床已經(jīng)啟動（當然是在美國），樂觀估計在美國上市估計是10年左右的時間吧。國內估計會更遲一些，這是沒有辦法的。那么司美替尼是否適合治療皮膚神經(jīng)纖維瘤體呢？對其他并發(fā)癥，包括視神經(jīng)膠質瘤是否有效呢？對于惡變的外周神經(jīng)鞘瘤是否有效呢？這些在這篇文章里面都沒有給出確定的答案，我認為隨著臨床觀察的深入，應該這些問題會部分或者全部得到解答，我們拭目以待吧。本文系林志淼醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年07月09日86053
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李志量主治醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院 皮膚科 有些寶寶身上出現(xiàn)褐色斑片，家長通過網(wǎng)絡搜索呢，會得知可能是“咖啡斑”，再一搜索呢，會有些說法，比如以后會惡變，或者以后上面會出現(xiàn)葡萄狀的叫做“神經(jīng)纖維瘤”的腫瘤，或者影響孩子以后生長發(fā)育等等；其實確實有少數(shù)孩子會出現(xiàn)咖啡斑上長出腫瘤的現(xiàn)象，并影響神經(jīng)系統(tǒng)的情況，這種叫做“神經(jīng)纖維瘤病”，是比較少見的遺傳病。下面簡單介紹咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤以及神經(jīng)纖維瘤病的關系。咖啡斑咖啡斑又叫咖啡牛奶斑，一般為黃褐色至深棕色，顏色分布均勻的斑點或斑片，散在分布在身體各處，皮疹境界清楚，通過為橢圓形，直徑從幾毫米至超過4厘米不等。大約15%的正常人可有1~5個咖啡斑，這些咖啡斑往往在1歲時逐漸清楚，是良性病變，不會惡變，表面也不會出現(xiàn)腫瘤，不影響健康，也不影響生長發(fā)育。所以如果身上咖啡斑的數(shù)量不超過5個多是正?，F(xiàn)象，不必過于擔心?？梢圆槐刂委?，如果覺得影響美觀，可以做激光治療。神經(jīng)纖維瘤如果單說“神經(jīng)纖維瘤”，沒有加“病”字，那它指的是一種良性腫瘤，雖然叫“神經(jīng)纖維瘤”，但與大腦、智力沒啥關系，也不長在大腦里，而是長在皮膚表面，多表現(xiàn)為孤立的皮膚顏色或深紫色的丘疹或結節(jié)，多發(fā)于軀干和頭部，是一種相當常見的良性腫瘤，與上述的咖啡斑沒啥關系。如果是在非暴露部位，可以不必治療；如果覺得影響美觀，可能手術切除治療。神經(jīng)纖維瘤病神經(jīng)纖維瘤病是一種少見的遺傳病，與基因的異常有關，它可能會累及骨骼、眼睛、皮膚、神經(jīng)、心血管等多個系統(tǒng)，這些癥狀并非出生時即有，而是隨生長發(fā)育逐漸出現(xiàn)；當然也并非每個癥狀都會出現(xiàn)，有些人的癥狀也是很輕微的。早期多發(fā)的咖啡斑可以對神經(jīng)纖維瘤病的診斷有提示作用，具體就是有6個或以上的咖啡牛奶斑，青春期前直徑大于5mm，青春期后直徑大于15mm ，提示以后有發(fā)展成為神經(jīng)纖維瘤病的可能性，在原先咖啡斑的地方可能會長出神經(jīng)纖維瘤。當然也并非符合上述條件就一定是神經(jīng)纖維瘤病，大約有一半以上的符合上述條件的人會最終診斷為神經(jīng)纖維瘤病。目前的基因檢測技術可以在早期只有多發(fā)性咖啡斑的階段檢測相關基因是否有異常，從而明確是否是神經(jīng)纖維瘤病，雖然對于異常的基因無法修復，但可以早期觀察，盡早發(fā)現(xiàn)可能的病變，及時干預，減少疾病危害。本文系李志量醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2017年05月01日45197
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