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2023年06月17日
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國神經(jīng)免疫學脫髓鞘及自免腦二三事4月18日視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），又稱Devic病，由Eggene Devic于1894年首次提出。傳統(tǒng)觀點認為，NMO表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性脊髓炎同時或在短時間內(nèi)相繼發(fā)生的單時相疾病，是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種亞型。隨著2004年水通道蛋白4特異性抗體（aquaporin4-immunoglobulin G，AQP4-IgG）的發(fā)現(xiàn)確認了NMO是一種不同于MS的獨立疾病。2007年，Wingerchuk等提出“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）”的概念，包括明確的NMO、單發(fā)性或復發(fā)性縱向延伸橫貫性脊髓炎（LETM）、單發(fā)性或復發(fā)性視神經(jīng)炎（ON）、腦干綜合征或下丘腦綜合征等。隨著對AQP4-IgG認識的深入和應(yīng)用推廣，2015年，國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組（IPND）制定了新的NMOSD國際診斷標準，提出根據(jù)血清AQP4-IgG檢測結(jié)果進行分層，包括AQP4-IgG陽性、AQP4-IgG陰性以及無法檢測AQP4-IgG的NMOSD。NMOSD的確切病因和發(fā)病機制不明，尤其對NMOSD的遺傳學研究甚少，目前研究認為NMOSD可能與MS相似，系由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所致。本文就關(guān)于NMO及NMOSD的基因研究進展進行綜述。1NMOSD的種族差異與家族性目前，國際上尚無準確的NMOSD流行病學數(shù)據(jù)。已有資料顯示，NMOSD的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為（1-5）/（10萬人年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。NMOSD與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘（IIDDS）疾病的比例在不同地區(qū)、不同種族中不同。如在白種人群中，NMOSD∶MS約為1∶100，而非白種人群約為2∶3。以上數(shù)據(jù)表明NMOSD的患病率存在種族和地域差異，提示遺傳因素在NMO發(fā)病中發(fā)揮重要作用。此外，國內(nèi)外已有少數(shù)家族性NMO病例的報道。2010年Matiello等對包括東、西方人種的12個家系共25例NMO患者進行分析，結(jié)果顯示家族性NMO發(fā)病率預期值較散發(fā)性增高，且NMO具有復雜的遺傳易感性。2012年徐文等首次報道漢族姐妹同患NMOSD（AQP4-IgG檢測結(jié)果分別為陽性、陰性），進一步證實了NMOSD的遺傳易感性。2基因與NMOSD的相關(guān)性2.1 HLA基因與NMOSD的相關(guān)性 人類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）通常被稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。MHC基因定位于人類第6號染色體短臂，呈高度多態(tài)性，其編碼的分子表達于不同細胞表面，參與抗原提呈，制約細胞間相互識別及誘導免疫應(yīng)答。既往國內(nèi)外關(guān)于NMO的遺傳學研究多集中于HLA。研究結(jié)果顯示，90％以上的NMOSD患者與HLA等位基因DPB1*0501和DPB1*0301密切相關(guān)，在白種人或高加索人群中，最常見的是DPB1*0301，黑種人或亞洲人NMO發(fā)病主要與DPB1*0501相關(guān)。Brill等對以色列穆斯林阿拉伯NMO患者的DNA樣本中HLAII類等位基因（HLA-DRB1和DQB1）進行分析發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*04：04和HLA-DRB1*10：01等位基因與NMOSD呈正相關(guān)，而HLA-DRB1*07和HLA-DQB1*02：02等位基因與NMOSD呈負相關(guān)，表明在以色列穆斯林阿拉伯人群中，NMOSD患病率與HLA具有明顯關(guān)聯(lián)性。Alvarenga等通過分析里約熱內(nèi)盧的NMO和MS患者HLA II類等位基因發(fā)現(xiàn)，無論NMO-IgG陽性與否，HLA-DRB1*03：01等位基因均與NMO相關(guān)，但不影響患者長期殘疾情況。我國學者Wang等分析了HLA-DRB1和HLA-DPB1等位基因在中國南方漢族人NMO和MS發(fā)病中的作用認為，HLA-DPB10501與南方漢族人群AQP4-Ab陽性NMO發(fā)病風險相關(guān)。日本的一項研究結(jié)果亦顯示NMO型MS（opticospinal multiple sclerosis，OSMS）/NMO與HLA-DPB10501相關(guān)，目前OSMS已被歸為NMOSD。NMO易感性與不同HLA基因多態(tài)性相關(guān)可能由種族、地域不同所致，進一步支持了NMO的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。2.2 AQP-4基因與NMOSD的相關(guān)性近年來，隨著對AQP4-IgG研究的深入發(fā)現(xiàn)，其可作為NMOSD的特異性標志，是診斷的關(guān)鍵因素。因此，關(guān)于NMO與AQP4基因的研究也逐漸增多。2014年Qiu等對208例AQP4-IgG陽性的NMO病例組和204例健康對照組AQP4基因10個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點中的基因型頻率進行病例-對照關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，位于3-UTR區(qū)的rs1058424的A/T基因型和rs3763043的C/T基因型在病例組中出現(xiàn)的頻率明顯高于對照組，單倍體型ATAT-GGAT可能對NMO的發(fā)病有保護作用。Mai等對中國南方漢族NMO患者AQP4基因第0外顯子（Exonl0）和第1外顯子（Exonl1）啟動區(qū)進行測序，共發(fā)現(xiàn)20個突變位點，其中Exonl啟動區(qū)0-1003bp位點的SNP突變（AG）在AQP4-Ab陽性NMO患者中增高。而另一項針對中國北方人群NMO患者的研究則顯示AQP4常見基因多態(tài)性與NMO的易感性無關(guān)，這一結(jié)果與韓國研究結(jié)果相一致。因此，國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果仍存在爭議。2017年王青松等收集72例NMO病例組與80例MS對照組，分析NMO患者AQP4基因的SNP位點，并建立不同位點變異的細胞株，檢測NMO患者體內(nèi)抗AQP4-IgG滴度發(fā)現(xiàn)，NMO患者AQP4基因SNP位點可能會導致表達蛋白一級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而改變其抗原性，導致抗原抗體結(jié)合強度改變，這可能參與或影響NMO的發(fā)病機制，但確切結(jié)論有待進一步驗證。因此，可以考慮AQP4-IgG陰性和陽性的NMOSD患者可能有不同的發(fā)病機制，AQP4-IgG陰性NMO可能有其他相關(guān)抗體參與其發(fā)病。2.3 細胞因子基因與NMOSD的相關(guān)性 白細胞介素17（IL-17）由CD4＋T細胞分泌，由6個家族成員IL-17 A-F組成。研究表明IL-17A（rs2275913）和IL-17F（rs763780）的基因多態(tài)性與多種自身免疫疾病有關(guān)。Wang等研究共納入52例AQP4抗體（＋）NMO患者、69例AQP4抗體（-）MS患者、131例健康對照者，通過基因測序?qū)L-17 Ars2275913和IL-17 Frs763780的基因多態(tài)性進行分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs763780T等位基因和TT基因型可能增加中國南方漢族人群對NMO的易感性。Shi等基于基因與許多自身免疫性疾病相關(guān)，進而評估CD40基因多態(tài)性與NMOSD的潛在關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs3765459變異與NMOSD易感性相關(guān)，而rs1883832、rs4810485和rs6074022可能為NMOSD的保護基因。同時，該團隊對細胞因子STAT4基因與NMOSD風險性研究發(fā)現(xiàn)，STAT4基因的4個SNP（rs7574865T、rs10181656G、rs10168266T和rs13426947A）與NMOSD的易感性明顯相關(guān)，而rs7601754G為NMOSD的一個保護位點。以上結(jié)果表明CD40、STAT4基因的SNP與NMOSD易感性相關(guān)，為NMOSD的發(fā)病機制提供了新的研究思路。2015年Lan等收集132例NMO患者和264例健康對照組，對FCRL3基因的7個SNP進行基因分型，并探索其與NMO易感性的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)FCRL3基因的4個SNP，分別為FCRL3_3*C、5*C、6*A和8*G，可能與中國漢族人群NMO發(fā)病風險相關(guān)。緊接著2016年另一項關(guān)于FCRL3基因與NMO易感性的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CRL3基因-1901A＞G多態(tài)性中的G等位基因和-658C＞T多態(tài)性中的T等位基因是中國人群NMO的遺傳風險因子。一項關(guān)于中國漢族NMOSD的研究發(fā)現(xiàn)，CD58基因的5個SNP位點（rs2300747、rs1335532、rs5630246、rs1016140和rs12044852）與NMOSD的易感性相關(guān)聯(lián)，單體型TAGC-CCAA明顯增加了NMOSD的發(fā)病率，而TAT-TACGG可能為NMOSD的一個保護基因，可減少其發(fā)病風險。同年，Lian等研究表明TNFSF4多態(tài)性與NMOSD易感性相關(guān)，其中rs844648和rs704840這兩個SNP在一定基因型下可增加NMOSD的患病風險。然而，也有研究顯示NMOSD易感性與基因因素不相關(guān)。2017年李令令關(guān)于腫瘤壞死因子基因與NMOSD的易感性發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF-）基因（rs1800629）和TNF-基因（rs909253）的多態(tài)性與NMOSD患者的易感性不相關(guān)。此外，該團隊另一項研究顯示IFN-第3內(nèi)含子區(qū)rs2234685位點和第1內(nèi)含子區(qū)rs2430561位點可能與NMOSD易感性不相關(guān)。3NMOSD的全外顯子測序隨著新一代測序技術(shù)的不斷成熟完善，人類基因組和外顯子組測序（exome sequencing）得到快速發(fā)展，測序技術(shù)的高通量性致使測序價格越來越低廉，使全基因組和外顯子組測序真正用于臨床診斷成為現(xiàn)實。與全基因組測序相比，外顯子組測序以其經(jīng)濟、有效的優(yōu)勢廣泛用于鑒定遺傳性疾病以及一些特殊疾病的基因變異。目前，國內(nèi)外關(guān)于NMOSD的全外顯子基因研究已經(jīng)逐步開展。Siuko等基于芬蘭人口的特征，認為大多數(shù)罕見疾病具有明顯的遺傳同質(zhì)性，首次報道了NMO患者的全外顯子數(shù)據(jù)，對芬蘭5例NMOSD患者（血清AQP4抗體陽性3例，陰性2例）進行全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)，該5例患者無共同的突變基因及位點，其結(jié)果不支持NMO的遺傳同質(zhì)性病因，但有4個非同義突變基因分別由兩例患者共享，包括C3ORF20、PDZD2、C5ORF47和ZNF606，其中C5ORF47突變由兩例AQP4抗體陽性NMOSD患者共有。2017年何洋等對4例AQP4陽性的NMOSD患者進行全外顯子高通量測序后發(fā)現(xiàn)，該4例患者中共存在33個共有突變位點，其中9個單核苷酸突變和24個小片段插入缺失突變，涉及29個基因，然而并未在這4例患者中發(fā)現(xiàn)存在AQP4、HLA以及文獻中報道的基因相關(guān)突變位點。由于NMO發(fā)病率低以及全外顯子檢測價格仍較高，迄今開展的研究規(guī)模尚小，故有關(guān)NMOSD是否確切具有遺傳同質(zhì)性仍需進一步研究。綜上所述，目前有關(guān)基因因素與NMOSD易感性的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論，大部分研究顯示NMOSD易感性可能依賴于某個基因內(nèi)的常見序列等位基因突變的共同作用，但也有少量研究證明NMOSD易感性與部分基因SNP不相關(guān)。因此，需要后期進行多中心、大樣本、大規(guī)模研究來證實，同時進一步探索NMOSD新的易感基因及保護基因。隨著對NMOSD遺傳機制認識及研究的不斷深入，基因檢測有望成為早期篩查疾病和致病機制研究的有效手段，并且可以從基因遺傳學方面加深對AQP4-IgG陽性及陰性NMOSD的再認識，為針對性臨床治療提供新線索。中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志2019年1月第26卷第1期作者：張華 任橋橋（山西醫(yī)科大學）張美妮（山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2021年05月11日1613
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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 概述 視神經(jīng)脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一種免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦稱為Devic病。近年來，越來越多研究顯示NMO臨床也可能出現(xiàn)較局限的或較廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，因此，2015年國際NMO診斷小組對NMO的命名和診斷標準進行了修訂，確定應(yīng)用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）這一術(shù)語代替過去的 NMO。病因和流行病學 病因及發(fā)病機制尚不清楚。 目前認為與特異性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體（AQP4-IgG）相關(guān)。該抗體的靶抗原為AQP4，位于星形膠質(zhì)細胞足突，抗原抗體結(jié)合后，在補體參與下激活補體依賴和抗體依賴的細胞毒途徑，進而造成星形膠質(zhì)細胞壞死、炎癥介質(zhì)釋放和炎癥反應(yīng)浸潤，最終導致少突膠質(zhì)細胞損傷和髓鞘脫失。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，AQP4的高分布區(qū)主要位于室管膜周圍，包括延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、胼胝體、視神經(jīng)等，以上均為脫髓鞘病灶的好發(fā)部位。目前尚缺乏準確的流行病學數(shù)據(jù)。小樣本流行病學資料顯示，NMOSD的患病率全球各地區(qū)接近，為1/100 000～5/100 000，非白種人群（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）更為易感。臨床表現(xiàn) 好發(fā)年齡5～50歲，中位發(fā)病年齡39歲。女性患病率明顯高于男性，女：男比例為（9～11）：1。多急性/亞急性起病，臨床表現(xiàn)包括 6 組核心癥候群：① 視神經(jīng)炎；② 急性脊髓炎；③ 極后區(qū)綜合征；④ 急性腦干綜合征；⑤ 癥狀性睡眠發(fā)作或急性間腦臨床綜合征伴NMOSD 典型的間腦 MRI病灶；⑥ 癥狀性大腦綜合征伴NMOSD典型的腦部病變。NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾病， 90％以上的患者為復發(fā)性病程，多數(shù)患者遺留較為嚴重的神經(jīng)功能殘疾。輔助檢查1. 實驗室檢查 血清AQP4-IgG是一種特異性生物學標記物，具有診斷價值。推薦以細胞為基礎(chǔ)的方法進行檢測，血清標本優(yōu)于腦脊液。我國患者血清AQP4-IgG診斷NMOSD的敏感性和特異性分別為84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治療后血清AQP4-IgG可由陽性轉(zhuǎn)為陰性，建議在疾病發(fā)作期和免疫抑制治療開始前進行檢測，以避免假陰性結(jié)果出現(xiàn)。對于血清 AQP4-IgG 陰性但臨床高度提示NMOSD的患者應(yīng)進行再次檢測。腦脊液指標無特殊提示，細胞數(shù)正?；蜉p度增高，腦脊液蛋白正?；蜉p中度增高，寡克隆區(qū)帶可陽性，但陽性率明顯低于多發(fā)性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表現(xiàn)為脊髓長節(jié)段病灶，連續(xù)長度一般≥3個椎體節(jié)段，軸位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要位于頸髓和胸髓，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化。頸髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢復期病變處脊髓可萎縮。視神經(jīng)MRI提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2 加權(quán)像呈“軌道樣”高信號。增強掃描可見受累視神經(jīng)有小條狀強化表現(xiàn)。與脊髓病變的長節(jié)段性相似，視神經(jīng)病變也多為長節(jié)段。超過半數(shù)患者最初腦MRI檢查正常，隨病程進展，復查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍、大腦腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標準。3. 視覺誘發(fā)電位 P100 潛伏期顯著延長，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 檢查 多出現(xiàn)較為明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。診斷診斷需以客觀病史、核心臨床癥候和影像特征為依據(jù)，在充分結(jié)合實驗室檢查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2015年國際NMO小組制定的NMOSD診斷標準（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 診斷標準同樣適用（表 81-2）。鑒別診斷 需要鑒別的疾病有：① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，多發(fā)性硬化（表81-3）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性視神經(jīng)病、 脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；③ 感染性疾病，結(jié)核、艾滋病、梅毒、 布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；④ 代謝中毒性疾病，中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernicke腦病、缺血缺氧性腦病等；⑤ 遺傳性疾病，Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；⑥ 腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病，脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；⑦ 其他，顱底畸形、脊髓壓迫癥等。風濕免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等可與NMOSD伴發(fā)，亦需仔細鑒別。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療。（1）急性期治療：以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標。主要治療方法有糖皮質(zhì)激素、血漿置換以及靜脈滴注免疫球蛋白，對合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療。1）糖皮質(zhì)類固醇激素：首選大劑量甲潑尼龍沖擊并序貫口服激素治療。推薦方法1g/d開始，靜脈滴注3～4小時，共3～5天，后改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計算），每日1次，酌情逐漸減量，激素減量過程要慢，每周減5mg，小劑量激素7.5～15mg/d長時間維持。2）靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）：無血漿置換條件的患者，可使用靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）治療，用量為0.4g/（kg·d），靜脈滴注，一般連續(xù)用5天為一個療程。3）血漿置換：對大劑量甲潑尼龍沖擊療法反應(yīng)較差的患者，應(yīng)用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，每次用血漿2～3L，多數(shù)置換1～2次后奏效。既往對激素治療不敏感、有激素治療禁忌或伴有嚴重脊髓侵襲的患者，血漿置換可作為首選治療。4）激素聯(lián)合其他免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。（2） 緩解期治療：以減少復發(fā)、延緩殘疾進展為主要目標。一線治療包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等。 二線治療包括環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期靜脈滴注免疫球蛋白也可能有預防復發(fā)的作用。具體用法見表81-4。2. 綜合治療 對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行相應(yīng)的功能康復鍛煉。在對疾病的認識上，應(yīng)對患者及家屬宣教 “與疾病共存” 理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長時間過熱的熱水澡、避免強烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運動和適當補充維生素D等。3. 并發(fā)癥治療 以緩解痛性痙攣、呃逆、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙等為主要目標，根據(jù)情況選擇適當藥物，并配合行為干預。參考文獻[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中國免疫學會神經(jīng)免疫分會,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組,中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會. 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南. 中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海濤,李文涵等. 不同基質(zhì)的間接免疫熒光法同時檢測血清和腦脊液水通道蛋白4抗體在視神經(jīng)脊髓炎診斷中的應(yīng)用.中華神經(jīng)科雜志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王維治. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 2015 新診斷標準解讀. 中華神經(jīng)科雜志,2016, 49:499-501.2021年02月16日4674
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