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李軍友副主任醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 皮膚科 嗜酸性粒細胞在正常人外周血中約占1%-3%，其絕對計數(shù)低于0.35×109/L。嗜酸粒細胞異常主要表現(xiàn)為絕對計數(shù)和相對比例增加，根據(jù)其增多的程度分為輕度[(0.35-1.5)×109/L]、中度[(1.5-5.0)×109/L]和重度(>5.0×109/L)。有的患者僅表現(xiàn)為皮損處嗜酸性粒細胞增加，外周血改變并不明顯。那么究竟有哪些原因可以導致嗜酸性粒細胞增高呢？本文將帶你一窺門徑。嗜酸性粒細胞增多的皮膚病一、特應(yīng)性皮炎特應(yīng)性皮炎臨床上以反復發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢。皮膚中嗜酸粒細胞增加是特應(yīng)性皮炎的典型表現(xiàn)，其外周血計數(shù)通常呈中度升高，且與疾病嚴重程度呈正相關(guān)。二、藥疹藥疹又稱藥物性皮炎，是藥物通過口服、外用和注射等途徑進入人體而引起的皮膚黏膜炎癥的反應(yīng)。最常見的發(fā)疹性藥疹臨床表現(xiàn)為彌漫性鮮紅色斑或半米粒大至豆大紅色斑丘疹。皮膚中嗜酸粒細胞浸潤是其特征性的表現(xiàn)。三、自身免疫性大皰病大皰性類天皰瘡是由自身免疫反應(yīng)異常引起的細胞問連接受損最終導致表皮下水皰的一種大皰性皮膚病，患者常伴血嗜酸性粒細胞增高。皰疹樣皮炎在真皮乳頭中性粒細胞浸潤處也常發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞，這表明嗜酸粒細胞在本病中起著某種作用。四、嗜酸性粒細胞增多綜合征嗜酸性粒細胞增多綜合征是一組病因不明，以血液和／或骨髓嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，組織中大量嗜酸性粒細胞浸潤為特征的疾病。診斷標準為排除繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多后，至少2次外周血嗜酸增多(>1.5×109/L)，或者有明顯的組織中嗜酸增多并伴有癥狀和顯著的外周血嗜酸增多。嗜酸粒細胞增多性皮炎符合上述標準但不伴內(nèi)臟器官損傷，皮損多形性，如紅斑、丘疹、風團等，常泛發(fā)全身。五、嗜酸性蜂窩織炎嗜酸性蜂窩織炎又稱Wells綜合征，單發(fā)或多發(fā)，表現(xiàn)為復發(fā)性瘙癢或痛性結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為特征性急性蜂窩織炎樣皮損，通常有水皰形成，50％患者有外周血嗜酸性粒細胞增多。目前其病因尚不明確，可能與病毒或真菌感染，昆蟲叮咬和藥物相關(guān)。六、嗜酸性筋膜炎嗜酸性筋膜炎好發(fā)于前臂和小腿伸側(cè)，初起為紅斑、水腫和硬性斑塊，逐漸侵及筋膜而出現(xiàn)皮下硬結(jié)，四肢可發(fā)生攣縮、運動受限，雷諾征少見，末梢血嗜酸增多，晚期筋膜纖維化，似硬皮病。七、嗜酸性脂膜炎嗜酸性脂膜炎為脂膜炎的一種類型．臨床表現(xiàn)與其他脂膜炎相似，以皮下結(jié)節(jié)為主，組織病理可見皮下脂肪有大量嗜酸性粒細胞浸潤，末梢血嗜酸可增多或在正常范圍內(nèi)。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)用有良效。八、嗜酸性膿皰性毛囊炎嗜酸性膿皰性毛囊炎又名Ofuji病，慢性反復發(fā)作。經(jīng)典型表現(xiàn)為瘙癢性無菌性毛囊性丘疹膿皰，可聚集成片，分布不對稱，好發(fā)于面部、軀干和上肢。組織病理示毛囊漏斗部膿皰伴嗜酸性粒細胞浸潤，半數(shù)患者末梢血嗜酸性粒細胞增多。九、其他疾病外周血嗜酸性粒細胞增多?？梢娪诟鞣N過敏反應(yīng)性疾病如過敏性鼻炎、哮喘等，此外還見于寄生蟲感染、腫瘤、自身免疫性疾病、蟲咬性皮炎、蕁麻疹等。結(jié)語嗜酸性粒細胞增多見于多種皮膚病及其他系統(tǒng)性疾病，建議患者及時于皮膚科門診就診以規(guī)范診治，避免錯過最佳治療時間。2024年01月20日
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王文生主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗜酸粒細胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）【定義】嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)是一組以嗜酸粒細胞持續(xù)過度生成為特征的疾病，嗜酸粒細胞浸潤及相關(guān)介質(zhì)釋放可導致多個器官損傷。2012年，一個專家小組就嗜酸粒細胞增多癥的有關(guān)術(shù)語達成共識：嗜酸粒細胞增多癥(HE)是指外周血中絕對嗜酸粒細胞計數(shù)(AEC)＞1.5x109/L。兩次檢查間隔至少一個月及/或病理證實存在“組織HE”。組織HE定義為:（1）在骨髓切片上，嗜酸粒細胞百分比，超過所有有核細胞的20%，或（2）病理專家認為存在嗜酸粒細胞廣泛的組織浸潤，或（3）嗜酸粒細胞顆粒蛋白在組織中明顯沉積。嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)即HE伴有嗜酸粒細胞介導的器官損害和/或功能障礙，同時排除了其他潛在病因?！癏ES”涵蓋了任何以嗜酸粒細胞浸潤伴相關(guān)合并癥的情況如寄生蟲感染導致的限制性心臟病(Loffler‘sendocarditis)?！痉诸悺縃ES根據(jù)發(fā)病機制可分為（1）原發(fā)性（腫瘤性）HES：嗜酸粒細胞的克隆性增生，源于造血干細胞、髓系或嗜酸粒細胞腫瘤。（2）繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES：嗜酸粒細胞增生是反應(yīng)性（多克隆）的，是由過度產(chǎn)生的嗜酸粒細胞生長因子驅(qū)動的。寄生蟲感染、某些實體腫瘤、T細胞淋巴瘤、淋巴細胞變異型HES(L-HES)等均屬于此型。（3）特發(fā)性HES(IHES)：是指盡管進行了徹底的病因篩查，但HES潛在病因仍不清楚。但相關(guān)的器官損害需要干預治療?！玖餍胁W】嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)罕見，估計患病率為每10萬人中0.36~6.3人。盡管兒童也可發(fā)生，但大多數(shù)患者的診斷年齡在20~50歲之間。與成人相比，克隆性HES在兒童中比例更高。伴PDGFRA或PDGFRB重排的HES幾乎均發(fā)生于男性，而淋巴細胞變異型（L-HES）以及“特發(fā)性HES”則男女比例相似。【病理生理學】在HES中，嗜酸粒細胞會浸潤并破壞組織。常見的靶器官包括皮膚、肺和胃腸道。也可對心血管系統(tǒng)和大腦造成損害而危及生命。激活的嗜酸粒細胞造成組織損傷涉及多種機制。嗜酸粒細胞來源于骨髓中的髓系祖細胞。其增殖分化依賴于三種造血細胞因子即GM-CSF、IL-3和IL-5。其中只有IL-5對嗜酸粒細胞的分化具有特異性。嗜酸粒細胞生成過多的機制包括（1）克隆性嗜酸粒細胞增殖是由造血干細胞的分子缺陷和/或介導嗜酸粒細胞生成的受體信號轉(zhuǎn)導缺陷所致（如FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES）。（2）嗜酸粒細胞生長因子（如IL-5）的過度生成（如L-HES）。HES也可能由于抑制嗜酸粒細胞存活和活化的機制缺陷、趨化性異常，或與嗜酸粒細胞生長因子的活性增強或作用時間延長有關(guān)。臨床實踐中，仍有70%~80%患者的機制未明。根據(jù)病理生理學機制的不同，HES可分為諸多亞型包括：（1）髓性變異性（MyeloidvariantsofHES，M-HES）（2）T淋巴細胞變異性(L-HES)（3）家族性HES（4）特發(fā)性HES(IHES)（5）器官限制性HE（這一術(shù)語適用于單一器官受累時，外周血嗜酸粒細胞≥1.5×109/L的情況）（6）與HE相關(guān)的特定綜合征（這一術(shù)語適用于外周血嗜酸粒細胞≥1.5×109/L的情況，與特定疾病相關(guān)，但嗜酸粒細胞在疾病中的作用仍不確定。髓性變異型（M-HES）具有典型的MPN特征，如血清VB12升高、染色體異常、貧血、血小板減少、肝脾腫大、外周血出現(xiàn)髓系前體細胞。往往對糖皮質(zhì)激素治療抵抗。但對TKI治療有反應(yīng)。最典型的染色體異常是4q12中間缺失，導致FIP1L1-PDGFRA融合基因形成，具有結(jié)構(gòu)性酪氨酸激酶活性。在HES患者中，F(xiàn)IP1L1-PDGFRA融合的發(fā)生率估計在10~14%。M-HES也可涉及其他染色體重排，包括PDGFRA與其他基因的融合、涉及PDGFRB的融合、PDGFRA點突變等。還包括JAK2基因異常如V617F點突變或由t(8;9)(p22;p24)形成PCM1-JAK2融合基因等?？寺⌒允人崃＜毎部梢娪趉itD816V（+）的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。JAK2V617F和D816V突變對伊馬替尼均不敏感，JAK2V617F可能對JAK2抑制劑有反應(yīng)，而midostaurin對D816V突變可能有效。慢性嗜酸粒細胞白血病非特指型(CEL-NOS)罕見，表現(xiàn)為骨髓中原始細胞增多，通過染色體核型分析可證實其克隆性，且不符合其他已知的淋系或髓系腫瘤的診斷標準。呈侵襲性病程，一般對HES的標準治療無反應(yīng)。T淋巴細胞變異性HES(L-HES)的突出特征是皮膚、軟組織受累，但心臟、肺及關(guān)節(jié)受累也可存在。在該亞型中，外周血可以檢出產(chǎn)生IL-5的T細胞亞群。L-HES中最常見的異常T細胞表型為CD3-CD4+。大多數(shù)患者存在血清IgE升高、皮膚受累和淋巴結(jié)病。只有1/3患者淋巴細胞總數(shù)升高。在HES患者中，L-HES的占比并不明確。在一組60例HES患者中，16例存在異常的產(chǎn)生IL-5的T細胞亞群。該亞型可進展為淋巴瘤。L-HES分子機制仍然未知。有研究發(fā)現(xiàn)STAT3通路上調(diào)的證據(jù)（如STAT3基因突變）。除IL-5外，異常T細胞還產(chǎn)生IL-4、IL-13等Th2細胞因子及GM-CSF。Th2細胞因子增多可以解釋L-HES的其他特征，如B細胞活化導致IgE合成增加和多克隆高丙種球蛋白血癥。常染色體顯性遺傳的嗜酸粒細胞增多癥已有報道。相關(guān)基因位于5q31-33?；颊哂诔錾鷷r即出現(xiàn)嗜酸粒細胞增多，雖然家族成員中大多數(shù)可無癥狀，但少數(shù)患者可發(fā)生致命的心內(nèi)膜心肌纖維化?！凹易逍訦ES”也可存在于“單一器官受累HES”亞型中，包括嗜酸粒細胞食管炎和嗜酸粒細胞筋膜炎，在臨床上與“散發(fā)性”并無差異。在對HE進行了仔細的病因篩查情況下，仍有高達75%的病例病因不能確定。歸為特發(fā)性HES。器官限制性HES的特征為在單一器官受累情況下，血嗜酸粒細胞＞1.5x109/L。如嗜酸粒細胞胃腸炎、慢性嗜酸粒細胞肺炎和Well‘s綜合征等。與HE相關(guān)的臨床綜合征：嗜酸粒細胞＞1.5x109/L可在多種免疫異常情況下出現(xiàn)。如膠原血管疾病、結(jié)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性淋巴增殖綜合征、HIV感染、高IgE綜合征(細胞分裂因子8（DOCK8）缺乏)、caspase募集域包含蛋白9(CARD9)缺乏等。其嗜酸粒細胞增多的原因及對合并癥和臨床表現(xiàn)的影響尚不清楚，但與病情的嚴重程度及預后有關(guān)。伴嗜酸粒細胞增多的周期性血管性水腫(Gleich綜合征)是一種罕見病，其特征是反復發(fā)作血管性水腫、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)熱、體重增加、少尿、血清IgM升高，以及伴有嗜酸粒細胞明顯增多的白細胞增多癥。通常每隔3~4周發(fā)作一次，并在數(shù)天內(nèi)自行消失，癥狀緩解時伴多尿。已報告的50例患者，在血管性水腫的皮膚中可見嗜酸粒細胞顆粒蛋白沉積。部分患者CD3-CD4+T細胞呈周期性擴增。在嗜酸粒細胞高峰前患者血清IL-5水平先升高。按發(fā)病機制可歸為L-HES。也可進展為持續(xù)性HES。在一項4例患者研究中，除嗜酸粒細胞外，還發(fā)現(xiàn)中性粒細胞與淋巴細胞同樣存在周期性變化。臨床發(fā)作前，血清Th2型細胞因子(IL-5、IL-13、IL-9和IL-10)水平先升高。患者均存在CD3-CD4+T細胞，并與淋巴細胞總數(shù)一起“漲落”。在另一名患者中，還觀察到GM-CSF的周期性升高。嗜酸粒細胞肉芽腫伴多血管炎（Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）：以前稱為Churg-Strauss。有學者將其視為一種器官限制性嗜酸粒細胞疾病，因其表現(xiàn)為單器官(血管)受累，盡管臨床表現(xiàn)可涉及鼻竇、肺、皮膚、心臟、周圍神經(jīng)等部位。其他專家將其歸為“與HE相關(guān)的特定綜合征”。在一些伴有HE和肺部疾病的患者中，確定其為慢性嗜酸粒細胞肺炎(器官限制性)或EGPA是困難的。兩者最初都對糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)，但治療終末器官損傷的策略不同，尤其是二線藥物的選擇上。因此，當癥狀提示中小血管損傷時，建議進行組織學評估。意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEUS)：定義為病因不明的持續(xù)性嗜酸粒細胞增多，不伴有明顯的器官損傷或功能障礙。雖然一些無癥狀的HE患者可能是“正常變異（normalvariants）”，但另一些患者可能“最終發(fā)展”為有癥狀的HES，目前還無法將兩者區(qū)分?！九R床表現(xiàn)】可出現(xiàn)多種由嗜酸粒細胞介導的終末器官損害的癥狀和體征。許多患者癥狀并不明顯，偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增多。而另一些患者則由于發(fā)展迅速，開始即表現(xiàn)為嚴重的危及生命的心血管或神經(jīng)并發(fā)癥。188例患者的回顧性多中心研究顯示：皮膚表現(xiàn)(如皮疹)（37%）、肺部表現(xiàn)(咳嗽和呼吸困難)（25%）、胃腸道表現(xiàn)（14%）、心臟表現(xiàn)（5%）、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（4%）。6%的患者為偶然發(fā)現(xiàn)而無明顯臨床表現(xiàn)。（1）嗜酸粒細胞心肌炎是HES患者死亡的主要原因。如不治療，PDGFRA相關(guān)HES的心臟受累可能是致命的。心肌損傷機制包括嗜酸粒細胞數(shù)量增加，以及在心臟組織中的聚集和激活。心肌損傷部位存在嗜酸粒細胞顆粒蛋白沉積及活化證據(jù)。與嗜酸粒細胞白血病、GM-CSF等藥物反應(yīng)、寄生蟲感染等相似。心肌損傷是不可預測的。一些持續(xù)性嗜酸粒細胞增多患者從未發(fā)生心臟受累，心肌損傷嚴重程度也與嗜酸粒細胞增多程度沒有明顯相關(guān)性。心肌受累在FIP1L1-PDGFRA融合患者中更為常見。嗜酸粒細胞介導的心臟損傷可分為三個階段:（1）急性壞死期。（2）中期:心內(nèi)膜損傷伴血栓形成。（3）纖維化期：限制性心肌病及腱索病變導致二尖瓣和三尖瓣返流而最終導致心功能不全。患者在血栓形成和纖維化階段常出現(xiàn)心肺癥狀和體征。急性壞死期的病理特征是心內(nèi)膜損傷、嗜酸粒細胞和淋巴細胞心肌浸潤、嗜酸粒細胞脫顆粒、心肌壞死和無菌微膿腫形成。此階段患者通常無癥狀、體征。有時會出現(xiàn)結(jié)膜及指甲下片狀出血(心內(nèi)膜表面的小栓子脫落所致)。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心肌損傷的敏感指標。在急性壞死期，超聲心動圖是正常的。多項研究表明，心臟增強MRI能夠可靠檢測嗜酸粒細胞介導的心臟損傷的所有（包括早期）階段。心內(nèi)膜心肌活檢可以提供心臟受累的確切證據(jù)。用嗜酸粒細胞顆粒蛋白抗體(包括主要堿性蛋白1(MBP1))對活檢標本進行染色，可以顯示嗜酸粒細胞相關(guān)組織損傷。心臟受累第二階段的主要特征是受損心內(nèi)膜血栓形成。其機制可能是嗜酸粒細胞過氧化物酶形成的亞硫氰酸擴散至內(nèi)皮細胞，強烈誘導內(nèi)皮細胞表達組織因子所致。組織因子也可直接由嗜酸粒細胞表達。心內(nèi)血栓形成的主要合并癥是血栓脫落和遠端栓塞，導致栓塞性卒中、肢體缺血等栓塞事件。在第三階段（纖維化期），瓣膜結(jié)構(gòu)的“纖維炎癥性重建”可導致瓣膜包封（entrapment）、腱索斷裂或融合。這一階段患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、心功能不全。超聲心動圖可見二尖瓣及三尖瓣返流、心臟擴大、限制性心肌病征象。心電圖可見T波倒置。超聲心動圖和心臟MRI可顯示心內(nèi)血栓或纖維化證據(jù)。嗜酸粒細胞相關(guān)疾病的心臟受累也可通過其他機制。在嗜酸粒細胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）中，心肌和心包受累是由小血管炎所致，而沒有明顯的心內(nèi)膜血栓和纖維化。（2）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：HES可并發(fā)腦血栓栓塞、腦病、周圍神經(jīng)病或靜脈竇血栓形成。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，特別是腦血栓栓塞表現(xiàn)，可能是HES的初發(fā)表現(xiàn)。腦血栓栓塞：可由心內(nèi)血栓導致，表現(xiàn)為栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。MRI可顯示多發(fā)梗死灶。腦病可表現(xiàn)為行為改變、思維混亂、共濟失調(diào)和失憶?；颊呖捎猩线\動神經(jīng)元損傷的表現(xiàn)，如肌張力增加、腱反射增強和Babinski征陽性反應(yīng)。腦病與白細胞和嗜酸粒細胞明顯升高有關(guān)，也可因微血管閉塞所致。周圍神經(jīng)病在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中約占1/2。病變可對稱或不對稱，可累及感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)，形成多發(fā)性單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病伴失神經(jīng)性肌肉萎縮等。受累神經(jīng)活檢通常顯示軸索病變?nèi)缛笔?，但無血管炎或嗜酸粒細胞浸潤的證據(jù)。（3）血栓合并癥：在HES中，血管可能受到損傷。可表現(xiàn)為進展性雷諾現(xiàn)象、股動脈閉塞、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成及手指壞疽。其機制為嗜酸粒細胞損傷血管內(nèi)皮，活化凝血系統(tǒng)，導致微血管血栓形成和閉塞。（4）眼部表現(xiàn)：特別是視物模糊，可能與微栓子栓塞或局部血栓形成有關(guān)，葡萄膜炎也有描述。（5）皮膚粘膜：常見的皮膚表現(xiàn)包括濕疹、紅皮病、皮膚廣泛增厚(苔蘚化)、皮膚劃痕、復發(fā)性蕁麻疹和血管性水腫。丘疹及結(jié)節(jié)性病變活檢可顯示血管周圍嗜酸粒細胞、中性粒細胞和單核細胞浸潤，無血管炎表現(xiàn)。粘膜潰瘍不很常見，可發(fā)生在口、鼻、咽部、食道、胃、陰莖或肛門處?；顧z顯示非特異性混合細胞浸潤。免疫熒光可見嗜酸性粒細胞沉積。還有合并淋巴瘤樣丘疹病(一種T細胞介導的慢性皮膚病)的報道。皮膚病變及其類型有一定預后價值。L-HES可出現(xiàn)明顯的皮膚表現(xiàn)。因此，有皮膚表現(xiàn)患者應(yīng)檢測是否存在異常T細胞，排除皮膚T細胞淋巴瘤。表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹的患者，預后較好，通常無心臟或神經(jīng)合并癥。其中一些患者可能為Gleich綜合征。粘膜潰瘍患者更可能存在FIP1L1-PDGFRA融合基因?！傲馨土鰳忧鹫畈 碧崾緫?yīng)檢測FIP1L1-PDGFRA融合基因。（6）肺部：嗜酸粒細胞肺浸潤可導致纖維化、心力衰竭或肺栓塞。因此肺損害在HES中很常見。梅奧2011年49例患者的回顧性研究顯示，63%有呼吸道癥狀：呼吸困難(45%)、咳嗽(39%)和喘息(24%)。43%有異常影像學表現(xiàn)：實質(zhì)浸潤(37%)、胸腔積液(14%)、淋巴結(jié)病(12%)和肺栓塞(4%)，最常見片狀磨玻璃浸潤。肺活檢可顯示嗜酸粒細胞浸潤。（7）胃腸道：可表現(xiàn)為嗜酸粒細胞胃炎、小腸炎及結(jié)腸炎，可導致體重減輕、腹痛、嘔吐及嚴重腹瀉。肝臟受累可表現(xiàn)為慢性活動性肝炎、局灶性肝臟病變、嗜酸粒細胞膽管炎或Budd-Chiari綜合征。【實驗室特征】根據(jù)定義，患者必須存在外周血嗜酸粒細胞增多（HE）(＞1.5x109/L)或組織HE。在外周血中，嗜酸粒細胞通常是成熟的，髓系前體細胞也可能出現(xiàn)。白細胞總數(shù)超過90×109/L與預后不良有關(guān)?？纱嬖谪氀绕涫荕-HES，也可出現(xiàn)血小板減少或血小板增多。HES患者骨髓嗜酸粒細胞及其前體細胞增多。嗜酸粒細胞組織/器官浸潤可導致肝酶升高、血清肌鈣蛋白升高等生化表現(xiàn)。M-HES可出現(xiàn)血清維生素B12水平升高；L-HES可出現(xiàn)血清IgE升高。【評估與診斷】當外周血嗜酸粒細胞持續(xù)性＞1.5x109/L（至少兩次化驗）應(yīng)懷疑嗜酸粒細胞增多癥(HES)，即使患者沒有癥狀，也應(yīng)進行評估。要排除嗜酸粒細胞增多(HE)的常見病因，需要進行徹底的病史詢問和體格檢查。建議進行如下檢查，以評估終末器官受累情況:（1）血生化，包括肝酶、肌酸激酶、腎功能和肌鈣蛋白（2）心電圖（3）超聲心動圖（4）肺功能（5）胸片和胸部CT（6）腹部CT（7）組織活檢等。目前正在研究如下幾種標志物，以確定其對HES亞型的預測價值：（1）血清胰酶（在M-HES中持續(xù)升高）（2）血清維生素B12（在M-HES中升高）（3）血清Ig，特別是IgE常在L-HES中升高。血液學評估包括骨髓穿刺及活檢，可以判斷骨髓增生情況，CD34表達是否增加，有無異常增生。確定是否存在纖維化和肥大細胞。骨髓標本應(yīng)檢測常規(guī)染色體核型分析、FISH及檢測FIP1L1-PDGFRA融合基因、涉及PDGFRB和FGFR1的融合基因、bcr/abl1、JAK2V617F、KITD816V、T細胞受體基因重排等。染色體核型分析在M-HES診斷中發(fā)揮重要作用，是唯一可以確定PDGFRB和FGFR1易位的診斷技術(shù)。但不能識別FIP1L1-PDGFRA融合（因“中間缺失”很小，只有800kb）或點突變(如PDGFRA點突變)。對于血清胰蛋白酶升高或骨髓活檢中非典型肥大細胞增多患者應(yīng)篩查c-kitD816V突變以除外系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。還應(yīng)通過流式細胞術(shù)分析外周血T淋巴細胞表型，包括CD3、CD4和CD8(至少分析CD3-CD4+亞群)；結(jié)合外周血或骨髓T細胞受體重排，以排除L-HES。M-HES的診斷：M-HES的特征是血清VitB12水平升高、染色體異常、貧血和/或血小板減少、血清胰酶升高、肝脾腫大和循環(huán)中出現(xiàn)髓系前體細胞。在一項大型、回顧性、多中心研究中發(fā)現(xiàn)，血清VitB12高水平(＞2000pg/mL)是FIP1L1-PDGFRA融合基因的標志。FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的M-HES患者血清胰酶升高更常見(82%)，平均值更高(31pg/mL)。一項44例FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性HES患者的回顧性分析顯示，診斷時中位年齡為41歲，除1例患者外，其余均為成年男性，其他特征包括VitB12升高(82%)、胰蛋白酶升高(78%)、貧血(37%)、血小板減少(37%)和糖皮質(zhì)激素抵抗等。2016年WHO造血與淋巴組織疾病分類中包含了一組特殊類型的疾病，其特征是嗜酸粒細胞增多伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2異常:包括（1）血小板衍生生長因子受體α異常(如FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性)（2）血小板衍生生長因子受體β(PDGFRB)異常，如t(5;12)(q31-35;p13)（3）成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)異常（4）JAK2基因異常，如由t(8;9)(p22;p24)形成的PCM1-JAK2融合基因。血清胰酶升高是FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）M-HES患者的特征。此類患者骨髓肥大細胞數(shù)量增加，類似于系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。也可出現(xiàn)肥大細胞的形態(tài)異常(紡錘狀)，但骨小梁周圍肥大細胞聚集現(xiàn)象不常見。此類患者與c-kit突變（+）系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的鑒別非常重要，因系統(tǒng)性肥大細胞增多癥最常見的c-kitD816V突變對FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）HES的標準治療藥物伊馬替尼耐藥。其他類型c-kit突變可能對伊馬替尼敏感。c-kit突變與FIP1L1-PDGFRA融合基因可能共存。L-HES的診斷：L-HES通常存在皮膚表現(xiàn)，也可出現(xiàn)心臟、肺或神經(jīng)事件。實驗室檢查有如下特點:T細胞表型異常最常見CD3-CD4+，但也有CD3+CD4-CD8–及CD4+CD7-的報道。CD3-CD4+患者的皮膚表現(xiàn)頻率尤其高。流式細胞術(shù)不足以檢測所有表型，無表型異常患者，可通過PCR鑒定T細胞克隆。通過分析T細胞受體基因重排，已在許多病例中證實了T細胞的克隆性。細胞遺傳學檢查顯示染色體核型一般正常，罕見病例有16q斷裂、部分6q或10p缺失以及三體7的報道。異常T細胞產(chǎn)生Th2細胞因子，可致IgE合成增多及多克隆免疫球蛋白升高。因此檢測血清IgE和免疫球蛋白定量可協(xié)助診斷。L-HES的發(fā)生也可能受到慢性活動性EBV感染的驅(qū)動，受感染的T細胞克隆可產(chǎn)生嗜酸粒細胞生長因子。因此可用定量PCR方法常規(guī)檢測患者血液或血漿EBVDNA水平。L-HES患者還可出現(xiàn)血清“胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子”(TARC)升高以及“T細胞在體外異常產(chǎn)生大量IL-5”的特征。家族性HES的診斷：所有患者都應(yīng)詢問其家族成員中是否存在嗜酸粒細胞增多及心內(nèi)膜心肌纖維化史。“意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEUS)”是排除性診斷。通常因其他原因就診時被檢測出來，患者無明顯相關(guān)器官損傷或功能障礙的表現(xiàn)。一項40例單中心HEUS患者的回顧性研究顯示，診斷時中位年齡61歲(17~85歲)，中位隨訪時間為55個月(6個月~19年)。嗜酸粒細胞絕對計數(shù)（AEC）為4.2×109/L(1.5~55.4×109/L)。1/2患者在診斷時即出現(xiàn)白細胞計數(shù)增多(平均11.2x109/L)，65%患者血清IgE水平升高(平均528IU/mL，12~4089IU/mL)。1例血清VitB12水平升高。1例在11年后出現(xiàn)了心臟合并癥。8例HEUS患者隨訪至少5年未接受任何治療，HEUS與有癥狀的HES患者比較平均AEC峰值無統(tǒng)計學差異。隨時間推移，6例患者AEC下降，8年后恢復正常。HEUS與HES之間唯一有統(tǒng)計學意義的是血清IgE水平(98：625U/mL)，表明IgE升高可能是嗜酸粒細胞介導合并癥發(fā)生的預測指標。【鑒別診斷】多種情況可繼發(fā)外周血或組織嗜酸粒細胞增多，臨床表現(xiàn)類似HES，需要鑒別，如白血病、淋巴瘤、副腫瘤綜合征、KIT突變相關(guān)系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、藥物過敏反應(yīng)和寄生蟲感染。HES、急性白血病、慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)和骨髓增生異常綜合征（MDS）之間的關(guān)系仍在不斷完善。HES可能進展為T細胞淋巴瘤或急性淋巴母細胞白血病。急性淋巴細胞白血病(ALL)患者，尤其是preB-ALL，可在臨床上出現(xiàn)類似于HES的表現(xiàn)。急性嗜酸粒細胞白血病：表現(xiàn)為不成熟嗜酸粒細胞在血液及骨髓中顯著增加，骨髓中原始細胞超過10%，可伴不成熟嗜酸粒細胞的組織(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨)浸潤，臨床過程類似于其他類型急性白血病，如顯著貧血、血小板減少、易感染等。急性嗜酸粒細胞白血病可發(fā)生心臟和神經(jīng)并發(fā)癥。慢性髓系白血病(CML)及慢性粒單核細胞性白血病(CMML)可出現(xiàn)嗜酸粒細胞增多，但臨床合并癥相對少見。CML可以通過檢測BCR/ABL融合基因及Ph染色體來識別。CMML有外周血單核細胞增多及骨髓象的特征性表現(xiàn)。其他MDS/MPN可能涉及t(5,12)，導致PDGFRB的自主酪氨酸激酶活性增強。系統(tǒng)性肥大細胞增多癥需與伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES鑒別。系統(tǒng)性肥大細胞增多癥通常與KITD816V突變有關(guān)。且性別分布大致相同，其典型皮疹(色素性蕁麻疹)進展更緩慢，常伴明顯的胃腸道癥狀。而伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES主要累及男性，以心力衰竭和限制性肺疾患為特征。除了基因分析，兩者最可靠的鑒別指標是AEC與血清總胰蛋白酶的比值(AEC/tryptase)，伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES中該值＞100，而伴嗜酸粒細胞增多的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥中該值＜100?！局委煛恳恍〩ES患者需要立即治療，而另一些患者則可以隨診觀察。HES的治療目標是減少絕對嗜酸粒細胞計數(shù)(AEC)，改善癥狀和體征，預防疾病進展?；颊呤欠裥枰R上治療取決于是否存在癥狀和體征以及嚴重程度。在極少數(shù)情況下，患者可能出現(xiàn)AEC極度升高（如＞100x109/L）及相關(guān)癥狀和體征。此時，應(yīng)迅速降低AEC。而大多數(shù)患者雖有癥狀，但AEC升高程度較輕，此時治療目標是減少癥狀和體征，并將AEC維持在1.5x109/L以下，以預防終末器官損傷?？呻S訪觀察的患者：（1）無癥狀的家族性嗜酸粒細胞增多癥（常染色體顯性遺傳）:若沒有臨床表現(xiàn)或器官受累證據(jù)，可以觀察和監(jiān)測。（2）意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEus)。以上這些患者雖然不需要治療，但應(yīng)定期監(jiān)測病情進展。初始治療選擇：M-HES如FIP1L1-PDGFRA（+）患者初始可應(yīng)用伊馬替尼治療，而其他類型的HES可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。1.緊急治療緊急治療的指征：（1）AEC＞100x109/L（2）出現(xiàn)白細胞淤滯的癥狀和體征(當白細胞計數(shù)＞50x109/L時出現(xiàn)肺或神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn))（3）出現(xiàn)可能危及生命的HE合并癥如急性心力衰竭、血栓栓塞事件。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心臟損害的證據(jù)。血栓通常起源于心臟和動脈，可發(fā)生彌漫性或局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞或血栓栓塞。肺部受累患者，如果胸部CT顯示大量嗜酸粒細胞相關(guān)病變，并伴有臨床癥狀，需要立即治療。需要在緊急治療前進行的檢測包括血常規(guī)及白細胞分類、肝腎功能、血清肌鈣蛋白、血清維生素B12、血清胰酶、ANCA（用于嗜酸粒細胞肉芽腫合并多血管炎(Churg-Strauss)），流式細胞術(shù)檢測淋巴細胞表型，以及應(yīng)用PCR檢測FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL、TCR基因重排等。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素之前進行骨髓穿刺、活檢及細胞遺傳學分析。進行高分辨率胸部CT等。糖皮質(zhì)激素在HES中的作用機制尚不完全清楚。推測與干擾嗜酸性粒細胞生成，加速嗜酸粒細胞凋亡及抑制其釋放有關(guān)。據(jù)觀察用藥后最早4小時就會出現(xiàn)嗜酸粒細胞減少。對于大多數(shù)患者，可選擇潑尼松起始劑量1mg/kg；而對于危及生命的急癥患者，可選擇甲潑尼龍1g/日沖擊治療1~2日。糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸粒細胞計數(shù)通常在24小時內(nèi)急劇下降超過50%，并在一周內(nèi)達到穩(wěn)定水平。如果初始反應(yīng)“很小”，糖皮質(zhì)激素單藥可能無效，需要增加第二種藥物。糖皮質(zhì)激素耐藥機制尚未明確，已發(fā)現(xiàn)少數(shù)無反應(yīng)患者糖皮質(zhì)激素受體表達呈下降趨勢。其他干預措施包括:伊馬替尼（每日劑量為400mg），可能對某些激素耐藥者有效，可能因為這些患者存在FIP1L1-PDGFRA融合基因或存在其他對伊馬替尼敏感的基因突變。存在心臟受累證據(jù)的患者，伊馬替尼必須與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。在FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者中，通常1至數(shù)日內(nèi)起效，但FIP1L1-PDGFRA（-）患者中，可能要在數(shù)周后才起效。在緊急治療中對于激素無效患者，除伊馬替尼外還可以選擇（1）長春新堿：1~2mg/m2靜脈應(yīng)用，每周至每月一次。糖皮質(zhì)激素仍應(yīng)同時繼續(xù)使用。治療有效患者，嗜酸粒細胞計數(shù)可在在數(shù)小時內(nèi)開始下降。（2）羥基脲：糖皮質(zhì)激素治療無效患者，可口服羥基脲，初始劑量為500~1000mg/日，如果反應(yīng)不佳，可在耐受范圍內(nèi)迅速增加至2000mg/日。療效可能需要1~2周才明顯。高劑量羥基脲(單劑50~100mg/kg，最大劑量6g)可用于激素治療無效的AEC＞100x109/L患者，以快速降低AEC計數(shù)。（3）環(huán)磷酰胺：激素無效的EGPA(如哮喘、鼻竇疾病、肺浸潤)和嚴重臟器(如心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng))累及患者，環(huán)磷酰胺是首選的二線藥物。2.非緊急治療：非緊急治療的適應(yīng)證：有癥狀患者和有終末器官損傷證據(jù)患者應(yīng)開始治療。（1）初始治療：對于已知或疑似M-HES，首選伊馬替尼（心臟受累患者應(yīng)同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）；對于L-HES或特發(fā)性HES等其他類型，首選糖皮質(zhì)激素。1）M-HES患者：FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者若不治療，往往會出現(xiàn)嚴重的合并癥和高死亡率。所有FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者的一線治療是伊馬替尼。一旦確診M-HES，應(yīng)立即開始治療，以防心臟病變及其他終末器官損害進展。如果無法進行基因分析且需要治療，則血清VitB12＞2000pg/mL或血清胰蛋白酶＞11.5ng/mL可作為存在FIP1L1-PDGFRA融合基因的標志。伊馬替尼是ABL、KIT、PDGFRA和PDGFRB等TKI激酶的有效抑制劑。可誘導M-HES緩解并阻止疾病進展?？梢尚呐K受累患者在開始應(yīng)用伊馬替尼治療時，應(yīng)同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。FIP1L1-PDGFRA融合基因編碼蛋白對伊馬替尼非常敏感，誘導緩解所需劑量低于治療CML劑量。伊馬替尼可使大多數(shù)患者的臨床、血液學和分子學得到緩解。臨床表現(xiàn)及嗜酸粒細胞計數(shù)一般在1~2周內(nèi)恢復正常。但心內(nèi)膜心肌纖維化的相關(guān)癥狀以及嚴重的神經(jīng)功能損傷可能無法恢復。由于治療劑量較低，相關(guān)副作用如肌痛、水腫和腹瀉不常見。需要立即中斷治療的嚴重合并癥包括中性粒細胞減少癥、危及生命的心肌炎和肝壞死。合并癥緩解后，伊馬替尼治療可以重新啟動。在一項特發(fā)性HES患者的前瞻性多中心研究中，63例患者接受了伊馬替尼治療，100~400mg/日。其中27例FIP1L1-PDGFRA（+），均獲CR。平均隨訪25個月，仍處于緩解狀態(tài)，并繼續(xù)維持治療。在另一項15例HES患者研究中。6例胰蛋白酶升高的患者接受伊馬替尼治療，均獲得持續(xù)的臨床和血液學反應(yīng)。回顧性分析188例患者，其中FIP1L1-PDGFRA（+）17例，均采用伊馬替尼治療。15例CR。所有FIP1L1-PDGFRA（+）者血清VitB12均顯著升高(＞2000pg/mL)，提示血清VitB12水平可能是更敏感指標。建議伊馬替尼的初始劑量為每日400mg。對于在2~4周內(nèi)無反應(yīng)者，應(yīng)該停止使用，并換用其他治療方法。治療有效者，可以減量維持。初始劑量低至100mg/日(甚至100mg/周)的伊馬替尼已被證明對大多數(shù)FIP1L1-PDGFRA（+）患者仍然有效，但低劑量治療可能會導致FIP1L1-PDGFRA（+）持續(xù)存在。伊馬替尼治療CML的經(jīng)驗表明，能夠檢測到“殘留病”者臨床復發(fā)更為常見，因此以較高劑量開始治療更合適。當伊馬替尼治療起始時，心臟受累的HES患者可能有發(fā)生左室功能不全及心源性休克的風險。可能與嗜酸粒細胞顆粒蛋白大量釋放損傷心肌有關(guān)。迅速應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、積極支持治療及停用伊馬替尼，可使心臟衰竭逆轉(zhuǎn)。因此，當存在任何心臟受累證據(jù)時(甚至僅限于血清肌鈣蛋白水平升高)，建議在開始伊馬替尼治療的1~2周內(nèi)同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松每日1~2mg/kg或“同等劑量強度”其他類型激素)。伊馬替尼的維持治療：通常在伊馬替尼起始治療的1~2周內(nèi)，癥狀改善，AEC恢復正常，此時劑量應(yīng)減少至最低有效劑量（抑制FIP1L1-PDGFRA轉(zhuǎn)錄本至最低可檢測水平）。維持治療數(shù)年。研究表明達到完全分子學緩解后繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療≥7年，不太可能出現(xiàn)伊馬替尼停藥后復發(fā)。最佳治療時長尚未確定，但建議繼續(xù)伊馬替尼治療至少7年。獲得性伊馬替尼耐藥：已報道了數(shù)例FIP1L1-PDGFRA（+）患者對伊馬替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥?？赏ㄟ^血液或骨髓檢測是否存在耐藥基因突變?nèi)鏣674I及D842V等。治療措施包括增加伊馬替尼劑量、換用其他TKI(如達沙替尼或尼洛替尼)及異基因造血干細胞移植（allo-HCT）等。據(jù)報道達沙替尼、索拉非尼和尼洛替尼等對PDGFR也具有抑制活性。一些FIP1L1-PDGFRA（-）的M-HES患者對伊馬替尼治療也有反應(yīng)。這類患者的特征是具有侵襲性臨床過程，外周血嗜酸粒細胞發(fā)育不良，骨髓表現(xiàn)與MPN一致。有些病例存在PDGFRA或PDGFRB與其他伙伴基因融合。絕大多數(shù)PDGFRB（+）者涉及5q31-33易位，包括t(5;12)。研究顯示，具有≥4種MPN特征的患者反應(yīng)率為54%。與FIP1L1-PDGFRA（+）患者相比，伊馬替尼起效較慢，對于療效不滿意患者，可加量至每日800mg。如果1~3個月內(nèi)無治療反應(yīng)，應(yīng)停用伊馬替尼并換用其他藥物，如羥基脲或α干擾素。對難治性病例體能狀況較好者可考慮異基因HCT。對26例接受伊馬替尼（100~400mg/日）治療的PDGFRB（+）相關(guān)髓系腫瘤患者中位隨訪10.2年，總有效率為96%。大多數(shù)患者在2個月內(nèi)達到血液學反應(yīng)。13例細胞遺傳學和8例分子學完全緩解患者均未復發(fā)。6年P(guān)FS為88%。PDGFRB（+）相關(guān)MDS/MPN臨床特征類似于慢性粒單核細胞白血病（CMML）。雖然外周血嗜酸粒細胞增多很明顯，但其終末器官損傷的表現(xiàn)并不顯著。2）無MPN特征的HES：包括T淋巴細胞變異型(L-HES)和特發(fā)性HES，應(yīng)選擇糖皮質(zhì)激素治療。如果對糖皮質(zhì)激素無治療反應(yīng)可換用二線藥物。治療指證包括：①有癥狀患者或有終末器官損傷證據(jù)的患者。②存在間歇性癥狀如血管性水腫、蕁麻疹、胃腸道癥狀等，如發(fā)作間隔時間較長，可根據(jù)需要短期給予糖皮質(zhì)激素治療。③無癥狀患者(HEUS及家族性HE)或癥狀非常輕微或復發(fā)間隔時間很長的患者應(yīng)予以監(jiān)測，每3~6個月評估器官受累的進展情況及心血管和血栓合并癥。糖皮質(zhì)激素：潑尼松是主要初始治療藥物，起始劑量為20~60mg/日，視臨床表現(xiàn)嚴重程度和嗜酸粒細胞升高程度而定。起效后，應(yīng)調(diào)整劑量。如果AEC在1周內(nèi)對初始劑量無反應(yīng)，應(yīng)增加劑量。大劑量甲潑尼龍（1g/d或15mg/kg/d）可以應(yīng)用數(shù)日，一些患者可能需要非常大的初始劑量。但這種劑量的副作用太大，不宜長期應(yīng)用。在188例HES患者中，75%僅接受糖皮質(zhì)激素作為初始治療，85%的患者在1個月后達到部分或完全緩解。164例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的研究中，90%的患者對糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)。特發(fā)性HES、單器官受累HES、嗜酸粒細胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）比M-HES及L-HES反應(yīng)更好。一旦血嗜酸粒細胞和癥狀得到控制，應(yīng)將糖皮質(zhì)激素逐漸減少到最低維持劑量。潑尼松10mg/日是中位最低維持劑量。但40%的患者因糖皮質(zhì)激素耐藥或副作用而終止治療。糖皮質(zhì)激素逐漸減量時應(yīng)以臨床合并癥的嚴重程度和嗜酸粒細胞的降低程度為依據(jù)。對于治療后嗜酸粒細胞急劇下降的患者，可以更快地減量。糖皮質(zhì)激素治療開始時，應(yīng)每周監(jiān)測嗜酸粒細胞計數(shù)和臨床表現(xiàn)，以后可根據(jù)治療反應(yīng)逐漸延長隨訪時間間隔。如果潑尼松維持劑量超過10mg/d或激素治療時出現(xiàn)明顯副作用，可加用“第二種藥物”以進一步減少激素用量。這類藥物包括羥基脲、α干擾素、甲氨蝶呤、或其他研究中的藥物如美波利珠單抗（mepolizumab）。（2）難治復發(fā)患者的治療（二線治療）：二線治療包括羥基脲和其他細胞毒藥物、α干擾素以及研究中的藥物。異基因造血干細胞移植也是藥物治療失敗患者的一種選擇。最常用的二線藥物是羥基脲和α干擾素。在FIP1L1-PDGFRA（-）的一些患者中，伊馬替尼已被用作二線藥物。伊馬替尼作為二線藥物的療效為9~60%。二線治療藥物的選擇主要基于疾病特征:對于L-HES患者，建議在糖皮質(zhì)激素治療的同時加入α干擾素。對于M-HES但伊馬替尼治療無效患者，可以選擇其他TKI、羥基脲或α干擾素，通常應(yīng)與糖皮質(zhì)激素一起應(yīng)用。對于其他類型HES患者，建議羥基脲或α干擾素作為二線藥物。α干擾素治療反應(yīng)率略高，但羥基脲耐受性更好。羥基脲可抑制嗜酸粒細胞生成，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以減少激素用量，或在激素治療失敗時單藥治療。初始劑量為500~1000mg/d，在可耐受情況下增加至2000mg/d。與其他細胞毒藥物相比，羥基脲的副作用相對較小。羥基脲可致畸，治療時應(yīng)采取避孕措施。一項前瞻性研究顯示，給予羥基脲(2000mg/d)和潑尼松(1mg/kg/d)聯(lián)合治療。起效后，逐漸減量，在大多數(shù)患者中，可以低劑量羥基脲(500~1000mg/d)單藥控制病情。9/15CR，6/15PR。另一項研究顯示，36例患者接受羥基脲和激素聯(lián)合治療，25例(69%)治療有效。僅用羥基脲治療的18例患者中，13例PR或CR。α干擾素的作用機制可能涉及抑制嗜酸粒細胞分化和增殖，抑制Th2細胞分化。對于糖皮質(zhì)激素療效不滿意的L-HES，可將α干擾素作為二線藥物。通常與低劑量激素聯(lián)用，因為理論上α干擾素單用可能導致異常T細胞克隆擴增。一項研究顯示，46例患者接受α干擾素治療，大多與激素聯(lián)用。聯(lián)合治療和單藥治療的有效率分別為75%和50%。劑量從每次100萬~800萬單位不等，每周3~7次皮下注射。大多數(shù)患者對每周700萬~1400萬單位的治療劑量有反應(yīng)。起始時可每次100萬~200萬單位，每隔數(shù)日一次。如果能夠耐受，每次劑量可以增加50萬~100萬單位，逐漸增加到300萬~400萬單位，每周3次。聚乙二醇干擾素(1.5μg/kg，每周一次)已用于少數(shù)病例，其療效和副作用與標準干擾素相當。6例患者中有4例注射間隔可延長至10~15天。可用于標準干擾素治療后病情穩(wěn)定患者。α干擾素的副作用呈劑量依賴性，常見流感樣癥狀、抑郁、周圍神經(jīng)病變、疲勞、甲狀腺功能障礙、誘導自身抗體產(chǎn)生和肝酶增加等。若發(fā)生血細胞減少應(yīng)減低劑量。伊馬替尼：盡管FIP1L1-PDGFRA呈陰性，但一些具有MPN特征的HES患者對伊馬替尼治療有應(yīng)答。上述患者如果糖皮質(zhì)激素治療效差，可進行2~4周的伊馬替尼治療試驗。一項研究發(fā)現(xiàn)，當患者具有≥4個MPN特征時，有效率為54%。在伊馬替尼治療期間，糖皮質(zhì)激素應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用于可疑心臟受累（可通過cTNI及UCG評估）患者。伊馬替尼在治療L-HES或c-kitD816V（+）的伴嗜酸粒細胞增多的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥方面無效，不應(yīng)用于這類患者。細胞毒藥物和免疫抑制劑：較少應(yīng)用，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺(常用于嗜酸粒細胞血管炎)、環(huán)孢素、阿侖單抗、Jak抑制劑和硫唑嘌呤等?；熕幬镞€包括克拉屈濱、苯丁酸氮芥、依托泊苷和長春新堿等。大多數(shù)情況下，細胞毒藥物和免疫抑制劑的治療目標主要是控制器官損害，而不是根除嗜酸粒細胞，用于維持治療更有效。阿侖單抗（Alemtuzumab）：抗CD52單抗對某些HES患者有效。但也達不到治愈效果，治療中斷后會復發(fā)，嚴重免疫抑制限制其長期使用。一項FIP1L1-PDGFRA（-）難治性HES患者的研究顯示，10/11患者的AEC在中位時間2周(0.5~5周)內(nèi)恢復正常。中位緩解持續(xù)時間為3個月。7/10的患者復發(fā)，5例停藥后復發(fā)。2例患者再次接受阿侖單抗治療后獲得第二次緩解。長期隨訪中，92%復發(fā)，部分患者再次治療成功，但需長期用藥。JAK抑制劑：托法替尼（Tofacitinib）和蘆可替尼（ruxolitinib）,可抑制JAK-STAT通路，5例L-HES或特發(fā)性HES患者接受了上述藥物治療，所有患者均出現(xiàn)血液學和臨床療效，4/5患者停用了激素治療。曾報道從一例L-HES患者中分離出的CD3-CD4+克隆T細胞存在STAT3的“功能獲得性突變”，導致促進嗜酸粒細胞增殖的Th2細胞因子過度產(chǎn)生。此類藥物的不良反應(yīng)是輕微感染。其他HES變異型：（1）家族性HE：如果無終末器官損害的證據(jù)，不需要治療。（2）重疊綜合征(OverlapHES)：是指其定義與HES相重疊的嗜酸粒細胞增多綜合征。包括單器官限制性疾病，如嗜酸粒細胞胃腸疾病(EGID)、慢性嗜酸粒細胞肺炎、嗜酸粒細胞筋膜炎、嗜酸粒細胞蜂窩織炎(Wells綜合征)、嗜酸粒細胞膀胱炎；以及多系統(tǒng)疾病，如EGPA。糖皮質(zhì)激素是治療基礎(chǔ)，但不同疾病治療有所不同，如口服激素或飲食療法通常用于EGID。（3）伴嗜酸粒細胞增多的發(fā)作性血管性水腫(Gleich綜合征)：其特征是血管性水腫反復發(fā)作，大約每月發(fā)生一次。伴隨癥狀包括蕁麻疹、發(fā)熱、體重增加和淋巴結(jié)病。血清IgM及CD3-CD4+克隆性淋巴細胞升高為典型表現(xiàn)?？砷g斷應(yīng)用激素治療，少數(shù)患者需要每日服用激素和/或二線藥物。很少有患者進展至持續(xù)性HES及終末器官損害。研究中的藥物：（1）抗IL-5單抗(mepolizumab，美波利珠單抗)：在85例FIP1L1-PDGFRA（-）HES隨機多中心試驗中，均應(yīng)用潑尼松單藥20-60mg/d治療?；颊弑浑S機分配接受mepolizumab(靜脈注射750mg，每4周1次)或安慰劑。同時激素逐漸減量，要求AEC保持＜750/μL，且無新的或惡化癥狀出現(xiàn)。主要終點是潑尼松可減少至≤10mg/d，至少連續(xù)8周。在mepolizumab組和安慰劑組中，分別有84%和43%的患者達到了主要終點，受試者接受了中位251周(4~302周)的治療且沒有發(fā)生安全問題。另一項回顧性分析比較了35例接受mepolizumab治療的難治性HES患者與221例接受傳統(tǒng)治療患者的療效。mepolizumab組CR57%、PR20%。接受mepolizumab治療患者其治療相關(guān)合并癥更少、疾病復發(fā)更少、控制病情所需額外藥物更少。需要進一步研究確定最有可能從mepolizumab獲益的人群。同時，Mepolizumab已被證明在EGPA中與激素聯(lián)用可以減少激素用量。（2）抗IL-5受體單抗：Benralizumab(苯那利珠單抗)已在治療嗜酸粒細胞哮喘中顯示出臨床療效。一項雙盲試驗隨機將20例有癥狀的FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者分為皮下注射Benralizumab和安慰劑組。90%的接受Benralizumab患者AEC減少≥50%，而接受安慰劑治療患者減少30%。治療組17/19例出現(xiàn)臨床和血液學反應(yīng)，14/17例療效持續(xù)48周。Benralizumab耐受良好，大約1/3患者在第一次治療后出現(xiàn)自限性發(fā)熱、頭痛和疲勞，但在隨后治療中不再出現(xiàn)。（3）Dexpramipexole可用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，雖然在3期試驗中未能達到療效終點。但該藥耐受性良好，大多數(shù)患者在2-3個月后外周血嗜酸粒細胞顯著減少，其機制可能是干擾骨髓中嗜酸粒細胞前體的成熟。一項對10例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的非隨機研究顯示，沒有患者因為不良事件而停止治療，2例有效者的受累組織活檢病理顯示正常及嗜酸粒細胞減少。骨髓活檢顯示成熟嗜酸粒細胞的“選擇性”缺失。（4）特殊情況的干預措施1）心臟受累：瓣膜置換及修復、心內(nèi)膜心肌切除術(shù)及血栓切除術(shù)可使發(fā)生瓣膜損害及心內(nèi)膜心肌血栓形成或纖維化的HES患者獲益。對于復發(fā)或難治性HES患者即使抗凝，機械瓣仍會發(fā)生血栓，因此，生物瓣更合適。對于FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES患者，伊馬替尼治療可能阻止心內(nèi)膜心肌纖維化的進展，但需在結(jié)構(gòu)發(fā)生異常之前應(yīng)用，否則不能逆轉(zhuǎn)損傷。2）抗凝：應(yīng)用華法林和/或抗血小板藥物通常是在血栓栓塞事件后開始的。華法林通常用于心臟附壁血栓或顱內(nèi)靜脈竇血栓。但對目標INR值還沒有達成共識。血栓一般發(fā)生于局部病變的心肌心內(nèi)膜或內(nèi)皮部位，可能不被全身抗凝所抑制。在無血栓事件時一般不啟動抗凝措施，因為即使充分抗凝，血栓仍可能發(fā)生，且療效也不確定。一旦HES被持續(xù)穩(wěn)定控制，是否需要繼續(xù)抗凝應(yīng)參照與無HES相同的標準。（5）關(guān)于異基因造血干細胞移植(allo-HCT)治療經(jīng)驗有限。適用于伊馬替尼耐藥的FIP1L1-PDGFRA（+）患者，以及進展為T細胞淋巴瘤的L-HES且對經(jīng)典化療方案耐藥者。移植相關(guān)死亡率高于藥物治療，但對于現(xiàn)有藥物治療失敗的患者，提供了長期緩解和治愈的可能性。據(jù)報道1例CD3-CD4+L-HES合并心室血栓患者，應(yīng)用減低強度HLA相合同胞異基因外周血造血干細胞移植（allo-PBSCT）治療，30個月后仍維持緩解；2例患者接受了allo-HCT治療(1例HLA相合非親屬供體，另1例HLA相合親屬供體)，并在移植后10個月仍處于緩解狀態(tài)，應(yīng)用的預處理方案為氟達拉濱和馬法蘭。【監(jiān)測】1.監(jiān)測內(nèi)容：治療副作用、器官受累和疾病進展、血栓性合并癥等。常規(guī)嗜酸粒細胞計數(shù)，根據(jù)所用藥物及受累器官進行相關(guān)檢測。2.監(jiān)測頻率：癥狀及嗜酸粒細胞升高持續(xù)存在患者每周評估一次，病情穩(wěn)定患者每6~12個月隨訪一次。3.器官受累的監(jiān)測：器官受累可能是隱匿性的，與外周血嗜酸粒細胞升高程度無關(guān)。應(yīng)在診斷后的最初1~2年內(nèi)每3個月評估一次。4.檢查項目：血常規(guī)+白細胞分類、血生化(包括肝酶和腎功能)、血清肌鈣蛋白等。5.如果出現(xiàn)新的癥狀或體征，也應(yīng)進行以下檢測:（1）心臟評估：心電圖和超聲心動圖。如果超聲心動圖異常，應(yīng)進行心臟MRI。（2）肺評估：包括胸部CT和肺功能測試。6.與特定亞型有關(guān)的問題:（1）M-HES亞型：FIP1L1-PDGFRA（+）應(yīng)用伊馬替尼患者，在穩(wěn)定緩解期，應(yīng)每3個月檢測一次血常規(guī)及白細胞分類、肝酶、肌鈣蛋白、FIP1L1-PDFGRA融合基因。沒有新發(fā)癥狀患者，每年做一次超聲心動圖。（2）L-HES亞型：應(yīng)每3~6個月進行一次評估，檢測淋巴結(jié)、血常規(guī)及白細胞分類、血清LDH、流式細胞學。CD3-CD4+異常T細胞增多患者發(fā)展為淋巴瘤的風險增加，應(yīng)重復骨髓活檢及染色體核型分析。淋巴結(jié)腫大和可疑的皮膚病變也應(yīng)進行活檢。7.警惕血栓合并癥：約1/4的HES患者可出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，需密切監(jiān)測?！绢A后】無心臟或神經(jīng)受累、嗜酸粒細胞計數(shù)較低和激素治療反應(yīng)好，為預后較好的特征。L-HES通常表現(xiàn)為穩(wěn)定的淋巴增殖性疾病，但一些報道顯示其可向成熟T細胞淋巴瘤緩慢進展。細胞遺傳學改變可能預示惡性進展。最初報道的生存期較短，中位生存期僅為9個月，3年生存率僅為12%。隨著藥物（尤其伊馬替尼）和外科治療的進步，許多存在終末期心功能不全及其他心臟合并癥患者的預后得到了明顯改善。1989年，在FIP1L1-PDGFRA可檢測之前，法國研究小組報告了一組40例患者(17例伴MPN特征)的5年生存率為80%，15年生存率為42%。在隨后對44例接受伊馬替尼治療的FIP1L1-PDGFRA（+）患者的回顧性研究中，平均隨訪52個月，43例患者仍存活?！拘〗Y(jié)】1.嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)是以嗜酸粒細胞持續(xù)過度增殖并浸潤和釋放介質(zhì)導致一個或多個器官損傷為特征的疾病。2.嗜酸粒細胞增多癥(HE)是指在兩次檢查中(至少間隔一個月)外周血嗜酸粒細胞絕對計數(shù)(AEC)＞1.5x109/L和/或組織中嗜酸粒細胞增多：（1）骨髓切片中嗜酸粒細胞比例超過有核細胞的20%，（2）病理學家認為嗜酸粒細胞浸潤組織廣泛，（3）發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積。3.HES=HE+嗜酸粒細胞介導的器官損害和/或功能障礙，且排除了其他潛在原因。4.除了常見的可在任何年齡發(fā)生的HE潛在病因(寄生蟲感染、藥物過敏、腫瘤等)外，HES最常見于20~50歲。FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES主要見于男性，而其他亞型男女比例大致相同。5.HES的癥狀和體征源于嗜酸粒細胞過度增殖并浸潤及破壞相關(guān)組織。其原因可能是克隆性嗜酸粒細胞增殖或嗜酸粒細胞生長因子的過度生產(chǎn)，如IL-5。6.HES主要臨床亞型包括M-HES、L-HES和家族性HES。這些亞型與臨床表現(xiàn)和預后相關(guān)，如FIP1L1-PDGFRA相關(guān)M-HES，與特定治療的反應(yīng)相關(guān)。在20~30%的病例中可發(fā)現(xiàn)潛在的分子或免疫缺陷。還有一部分HES無法確定病因，而被歸類為“IHES”。這里包含了很大一部分HES患者，可能很難與其他嗜酸粒細胞相關(guān)性疾病鑒別，如嗜酸粒細胞肉芽腫合并多血管炎(EGPA)。7.意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEUS)是指不明原因的持續(xù)性嗜酸粒細胞增多，但無明顯嗜酸粒細胞組織浸潤相關(guān)的合并癥。這個術(shù)語既強調(diào)了HE缺乏解釋，也無法預測患者是否最終會出現(xiàn)器官浸潤相關(guān)的臨床表現(xiàn)，從而發(fā)展為HES。8.HES最常受累器官是皮膚、肺、胃腸道、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。很多患者起病隱匿，甚至偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增多。但少數(shù)患者，由于進展迅速，起始即表現(xiàn)為嚴重和危及生命的心血管或神經(jīng)合并癥。9.持續(xù)性血AEC＞1.5x109/L（至少2次），或有HE組織浸潤證據(jù)，應(yīng)考慮HES診斷。一旦排除了如寄生蟲感染、藥物過敏和腫瘤等繼發(fā)原因，無論有無癥狀，都應(yīng)對HES患者進行評估。包括對終末器官受累情況的評估，以及進行鑒別M-HES及L-HES等亞型的相關(guān)檢測。10.HES的治療策略由很多因素決定，包括病人癥狀和體征的嚴重程度，臨床表現(xiàn)是否具有MPN特征以及FIP1L1-PDGFRA的檢測結(jié)果。治療的目標是減少AEC，改善癥狀和體征，預防疾病進展。11.對于極少數(shù)出現(xiàn)嗜酸粒細胞極度升高、白細胞淤滯癥狀或潛在危及生命合并癥(如急性心力衰竭、血栓栓塞事件)的患者，應(yīng)立即開始靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(2C級)治療以迅速減少AEC。在激素應(yīng)用前，應(yīng)進行相關(guān)檢測以排除其他需要鑒別的疾病。12.所有患者都需要“基線”檢測相關(guān)指標，其中一些應(yīng)在糖皮質(zhì)激素治療前進行。治療開始后，所有患者都應(yīng)定期監(jiān)測器官受累情況。呈侵襲性特征患者應(yīng)進行HLA分型，為可能的異基因造血干細胞移植（allo-HCT）做準備。13.對于所有FIP1L1-PDGFRA（+）患者(即使沒有癥狀)，建議初始治療時應(yīng)用伊馬替尼(1B級)。14.對于FIP1L1-PDGFRA（-）但存在MPN特征患者，建議在起始應(yīng)用激素或激素合并其他藥物治療失敗時應(yīng)用伊馬替尼(2C級)。15.伊馬替尼的起始劑量為400mg/d。心臟受累患者應(yīng)在開始應(yīng)用伊馬替尼時加用激素(1–2mg/kg，持續(xù)1~4周)以預防急性心臟損傷。16.當癥狀改善及AEC恢復正常時，伊馬替尼應(yīng)減量到維持分子緩解的最低有效劑量并無限期持續(xù)應(yīng)用。17.對于FIP1L1-PDGFRA（+）但對伊馬替尼產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥或不耐受患者，建議換用另一種TKI，如達沙替尼、尼洛替尼或索拉非尼(2C級)。18.對于有癥狀但無MPN特征的HES，包括L-HES和特發(fā)性HES，推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為初始治療(1B級)。潑尼松20~60mg/d，持續(xù)1到2周。如果血AEC被抑制，激素可逐漸減量至最低劑量隔日應(yīng)用，以維持療效。19.如果血AEC控制不滿意，或維持治療所需激素劑量過高(如潑尼松＞10mg/d)或耐受性差者，應(yīng)添加第二種藥物。二線藥物的選擇取決于臨床特點和潛在原因。最常用的藥物是羥基脲和α干擾素。20.必要時可予特殊干預措施，如瓣膜置換或修復，心內(nèi)膜心肌切除及血栓切除。如發(fā)生血栓栓塞事件需要抗凝治療。對于藥物治療失敗的HES患者，異基因HCT提供了一個長期緩解的機會。2022年06月15日4585
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