噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocyticlymphohistocytosis），又稱噬血細胞性網(wǎng)狀細胞增生癥(hemophagocytic reticulosis),于1979年首先由Risdall等報告。其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少。本綜合征分為兩大類，一類為原發(fā)性或家族性，另一類為繼發(fā)性，后者可由感染及腫瘤所致。原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關；繼發(fā)性HPS分為感染相關性HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多與病毒感染有關，由病毒引起者稱病毒相關性HPS（virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS）；由腫瘤引起者稱腫瘤相關性 HPS（malignancy-associatedhemophagnocytic syndrome,MAHS）。 1.家族性噬血細胞綜合征(familialhemophagocytic syndrome) 1．1發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至 8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。 1．2癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強直、肌張力增強或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，但難與感染鑒別。 1．3實驗室檢查 血象：多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯，白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。 骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞，主要吞噬紅細胞，也可吞噬血小板及有核細胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。 高細胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復正常。 肝功能：轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血象：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其凝血酶原時間可延長。 腦脊液：中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。 免疫學檢查：家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。 影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。 1．4病理主要的發(fā)現(xiàn)是在單核-巨噬細胞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細胞浸潤，組織細胞呈吞噬現(xiàn)象，吞噬最多的是紅細胞，有時也吞噬血小板和白細胞。受累器官為脾、淋巴結(jié)、骨髓和腦。脊髓；此外，還可見于甲狀腺、肺、心。腸、腎和胰腺。 1．5診斷 診斷標準為：①發(fā)熱超過1周，熱峰≥38．5℃；②肝脾腫大伴全血細胞減少，累及≥2個細胞系，骨髓增生減少或增生異常及肝功能異常，血乳酸脫氫酶（LDH）≥1000U/L或≥正常均值+ 3S，及凝血功能障礙，血纖維蛋白原≤1．5g/L，伴血病鐵蛋白≥1000ng／mL或≥正常+3s；④噬血細胞占骨髓有核細胞≥2%，或（和）累及骨髓、肝、脾。淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學改變。有些不典型病例不符合上述標準，如主 要為腦膜受累及新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱則不明顯；而血細胞減少，高脂血癥及低纖維蛋白原血癥的表現(xiàn)也取決于內(nèi)臟受累的嚴重程度，有些病人上述表現(xiàn)可能晚期才出現(xiàn)。起病時，有不少病人可以無脾大，甚至沒有噬血細胞現(xiàn)象。 1．6鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2~8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。 1．7治療 a.化學療法：常用的化療藥物有細胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應用反復的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應用上述藥物小劑量維持治療。 b.免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）亦可誘導緩解。 c.造血干細胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學術(shù)研討會上，日本學者Imashukn報告5例由 EBV所致的 HPS，應用造血干細胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預后。 d．治療方案：國際組織細胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2，連用 3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。 1．8 預后不經(jīng)治療的家族性HPS患者存活期約 2個月，而在應用化療后則大大改善了預后。有的患者經(jīng)化療后存活9年以上，但只有異基因造血干細胞移植才能治愈家族性HPS。 2繼發(fā)性噬血細胞綜合征（secondary hemoPhagocytic syndrome） 2．1感染相關性噬血細胞綜合征（IAHS）嚴重感染引起的強烈免疫反應，淋巴組織細胞增生伴吞噬血細胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細胞增生，并有吞噬紅細胞、血小板和有核細胞現(xiàn)象。 2．l．l預后有人對198例小兒感染相關性 HPS進行了追蹤。其中 103例（52%）死于全血細胞減少、器官衰竭或彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。3歲以下6例有3例死亡，而3歲以上的病例76例僅有29例死亡。l歲以下患病者，其預后極差，29例只有9例存活。由細菌引起者預后較好，EB病毒所致者預后最差，99例EB病毒所致者，死亡72例，其它病毒所致者，其病死率亦在50％左右。 2．1．2治療應用免疫抑制劑治療，多用腎上腺皮質(zhì)激素及（或）VP16，取得較好的效果。特別是對EB病毒所致者，VP16及環(huán)胞菌素A的效果最好，因為 VP16可抑制病毒的核抗原合成，環(huán)胞菌素A可減輕高細胞因子血癥。至于靜脈丙種球蛋白的應用，卻有不同意見。有人主張應用，有人則反對應用。治療本病的目的是抑制其難于控制的淋巴細胞和巨噬細胞活性。如能發(fā)現(xiàn)病原微生物，則應及時應用有效的抗微生物治療。如果是在應用免疫抑制劑時發(fā)生的HPS，則應停用免疫抑制劑。威脅生命的表現(xiàn)是難于控制的高熱、進行性全血細胞減少、DIC及多器官功能衰竭，這些都是應用免疫抑制劑的指征。其治療方案與家族性HPS相同。 2．2腫瘤相關性噬血細胞綜合征（malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS）本病分為兩大類：一類是急性淋巴細胞白血?。绷埽┫嚓P的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關性HPS，特別容易誤診為EB 病毒相關性淋巴瘤。 治療：治療方案決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對進展迅速的MAHS則應針對細胞因子所致的損害進行治療，可用前述 HLH94方案。一.診斷標準1.發(fā)熱超過1周，熱峰≥38．5℃；2.肝脾腫大伴全血細胞減少，累及≥2個細胞系，骨髓增生減少或增生異常及肝功能異常，血乳酸脫氫酶（LDH）≥1000U/L或≥正常均值+ 3S，及凝血功能障礙，血纖維蛋白原≤1．5g/L，伴血病鐵蛋白≥1000ng／mL或≥正常+3s；3.噬血細胞占骨髓有核細胞≥2%，或（和）累及骨髓、肝、脾。淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學改變。二.與惡組鑒別1.病因：多數(shù)HPS患者經(jīng)細菌培養(yǎng)、血清免疫學、組織病理學等檢查可找到原發(fā)??；MH常為病因不明。2.對治療的反應：HPS經(jīng)針對原發(fā)病進行治療往往有效，多數(shù)患者隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)而恢復；MH患者病情進展快，預后差，抗生素、抗病毒、激素治療無效，絕大多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)死亡。3.骨髓特點：HPS患者骨髓組織細胞增生以Hem為主，異常組織細胞不見或偶見，多核巨組織細胞不見；MH半數(shù)以上患者伴有Hem及單核樣或淋巴樣組織細胞增生，但常見有幼稚多形態(tài)的異常組織細胞，多核巨組織細胞雖亦有較大診斷價值，但檢出率較低。MH由于病變分布具有高度局灶性和不規(guī)則性，對伴Hem增生疑為HPS的患者，如病因不明，應在病程不同階段多部位多次骨髓穿刺或行病變組織活檢，以提高異常組織細胞檢出率4.NAP積分對細菌相關性HPS與MH的鑒別有一定參考意義，多數(shù)BHPS患者NAP積分增高，而MH患者NAP積分常降低甚至為0。

噬血細胞綜合征發(fā)病機制及實驗診斷關鍵詞:噬血細胞綜合征;發(fā)病機制;實驗診斷噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH),是一類少見的、死亡率很高的疾病[124]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血減少、凝血障礙、高三酰甘油血癥、高細胞因子血癥,有的還伴有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。骨髓、肝、淋巴結(jié)等器官內(nèi)有大量噬血細胞(單核巨噬細胞中可見被吞噬的紅細胞、粒細胞、血小板及淋巴細胞等),并由此得名。HPS主要分二種類型,即原發(fā)性(家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥,FHL)和繼發(fā)性(與感染或惡性腫瘤相關)。家族性HPS死亡率極高,如果不給予干細胞移植或骨髓移植等有效治療,患兒一般在發(fā)病2個月內(nèi)死亡。繼發(fā)性HPS死亡率也高達20%～70%。發(fā)病年齡越小,死亡率越高。1發(fā)病機制目前認為噬血細胞綜合征發(fā)病機制與免疫調(diào)節(jié)異常有關[526]。近年發(fā)現(xiàn),細胞毒淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和自然殺傷細胞(naturekiller,NK)除了行使免疫監(jiān)視和免疫防御功能外,還兼有免疫調(diào)節(jié)功能。HPS的病理改變?nèi)绻撬琛⒏?、脾和淋巴結(jié)內(nèi)大量激活的淋巴細胞、組織細胞和吞噬細胞積聚,造成毀壞性組織器官浸潤和炎性細胞因子大量產(chǎn)生,以及由此引發(fā)的一系列臨床癥狀,都是由于CTL和NK細胞的細胞毒途徑的免疫下調(diào)功能障礙所致。CTL和NK細胞的主要效應分子是殺傷顆粒中的穿孔素(perforin)與顆粒酶(granzyme),目前已發(fā)現(xiàn)家族遺傳性HPS的穿孔素基因缺陷。對繼發(fā)性HPS的發(fā)病機理目前認識尚不充分,但也發(fā)現(xiàn)患者激活的T淋巴細胞(主要為CD8+細胞)積聚,NK細胞功能下降。1.1家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥FHL最初報道于1952年[7]。這是一種罕見的疾病,在瑞典其發(fā)病率為百萬分之一,其他國家的發(fā)病率尚有待研究。多年前研究者就認識到FHL是常染色體隱性遺傳病,1999年發(fā)現(xiàn)了與FHL相關的二個位點,分別在染色體9q21.3222和染色體10q21222[829]。繼而發(fā)現(xiàn)染色體10q21222位點是編碼免疫效應分子穿孔素的基因[10]。8例無血緣關系的10q21222連鎖FHL患者中,在穿孔素基因外顯子2和外顯子3檢出9個獨立的突變。4例病人的純合子超前終止碼將產(chǎn)生一個截短的無功能的穿孔素蛋白。另4名患者的無義突變可能影響穿孔素的合成、穩(wěn)定性或功能,因為FHL患者的T細胞不表達或極少表達穿孔素。1.2繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS可繼發(fā)于多種病原體感染[122]。兒童HPS病例半數(shù)以上與EB病毒(EBV)感染有關。迄今文獻報道的引起HPS的病毒還有:巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、乙型肝炎病毒、登革熱病毒、柯薩奇病毒A9、風疹病毒、人類免疫缺陷病毒和人類微小病毒B219。已知誘發(fā)HPS的病原體還有細菌(腸道革蘭陰性桿菌、嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、布魯菌,分枝桿菌),真菌(組織胞漿菌、念珠菌、隱球菌,毛孢子菌),立克次體(鸚鵡熱、恙蟲病),支原體和寄生蟲(利什曼原蟲)等。HPS也可繼發(fā)于惡性腫瘤和自身免疫病,一些先天性免疫缺陷也可表現(xiàn)HPS。感染、腫瘤、自身免疫病為何會誘發(fā)HPS,其細胞和分子水平的發(fā)病機制,迄今尚不清楚。2診斷標準國內(nèi)很多醫(yī)院診斷HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究組制定的診斷標準。2.11991年標準[11]發(fā)熱持續(xù)7d以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3cm;全血減少,累及外周血3個細胞系的2個以上,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細胞增多。無惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS需要符合以上全部指標,FHL診斷需在診斷HPS的基礎上加上家族史。2.2修訂標準1997年對上述標準進行了修訂[122],診斷HPS的新標準如下:(1)高熱超過1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進行性全血減少,影響至少2個外周血細胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LD血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LD高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細胞增多。3典型病例作者所在的南京軍區(qū)南京總醫(yī)院和南京市兒童醫(yī)院每年各收治成年和小兒HPS數(shù)例,近期我們對一個幼兒病例進行了較全面的實驗室檢查,報告如下。3.1病史患兒男性,1歲9個月,因持續(xù)發(fā)熱2月余而入院?；純焊改附】?有一同胞姐姐4歲,健康。無遺傳性疾病家族史。3.2體檢患兒體溫持續(xù)波動于38℃～40℃,肝肋下3～4cm,脾肋下2～3cm,質(zhì)軟。淺表淋巴結(jié)腫大。臨床檢驗雜志2004年第22卷第1期ChineseJournalofClinicalLaboratoryScience,2004,Vol122,No1153X作者簡介:李芳秋,1956年生,女,教授,理學博士,博士后工作站聯(lián)系導師,主要從事分子免疫學、微生物學研究。?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.3.3骨髓檢查結(jié)果骨髓有核細胞增生明顯活躍,粒系占63%,紅系占27%,粒:紅比例2.3∶1。粒系增生活躍,中幼粒、分葉核比例高,形態(tài)無明顯異常改變。紅系增生活躍,中、晚幼紅細胞比例偏高,可見中幼紅細胞核分裂,成熟紅細胞大小不一,部分中空淡染。巨核細胞增生活躍,分析100個其中粒巨60%,產(chǎn)板巨28%,裸核巨12%。血小板散在,常小簇出現(xiàn),中簇少見。骨髓細胞涂片見噬血細胞87個/片,該類細胞體積大,核1～2個,偏位,胞質(zhì)中可見被吞噬的紅細胞、血小板及有核紅細胞、淋巴細胞、粒細胞等(見圖1)。網(wǎng)狀細胞常見。圖1噬血細胞綜合征患兒骨髓象3.4血液常規(guī)檢查結(jié)果白細胞總數(shù)0.5×109/L,中性粒細胞0.36×109/L,單核細胞0.04×109/L,紅細胞2.35×1012/L,Hb54g/L,血小板32×109/L,血片分類大致正常。3.5血液生化檢查結(jié)果總蛋白48.9g/L,白蛋白31.0g/L,球蛋白17.9g/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶170U/L,堿性磷酸酶387U/L,谷酰轉(zhuǎn)肽酶250U/L,乳酸脫氫酶1273U/L,膽堿脂酶3.7KU/L,CK2MB34U/L,葡萄糖5.5mmol/L,尿素4.1mmol/L,肌酐25μmol/L,尿酸197μmol/L,膽固醇3.64mmol/L,三酰甘油3.0mmol/L,纖維蛋白原1.0g/L,鐵蛋白>3876ng/ml,總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常。3.6病毒抗體檢查檢測了單純皰疹病毒I型、Ⅱ型和巨細胞病毒IgM抗體,風疹病毒IgM和IgG抗體。結(jié)果單純皰疹病毒Ⅱ型IgM抗體陽性,其余陰性。3.7細胞因子測定IL26132.1pg/ml(參考值<12.4pg/ml),IL210156.8pg/ml(參考值<6.325pg/ml)。3.8淋巴細胞亞群測定流式細胞術(shù)顯示全面減少,CD4+細胞12.5%(參考值60%),CD8+細胞20.6%(參考值30%),CD4/CD8=0.61(正常>1.5)。3.9外周血淋巴細胞穿孔素表達用免疫組化法[12]檢測患兒外周血淋巴細胞穿孔素表達,結(jié)果顯示表達穿孔素的細胞為30.5%,與同年齡組正常兒童無差異。3.10治療與轉(zhuǎn)歸長春新堿0.7mg靜脈給藥1次,足葉乙甙50mg靜脈滴注,qd,3d,強的松5mg口服,tid,7d。一個療程結(jié)束,病情反而加重,自動出院,二周后死亡。4討論本__________文報告的病例具有典型HPS特征。診斷要點如下:高熱2月余,體溫波動在38℃～40℃之間;肝脾腫大;全血減少,影響3個外周血細胞系;高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥和高LD血癥;骨髓噬血細胞增多。本例還表現(xiàn)HPS的其他特征:高細胞因子血癥,多臟器功能損傷。本例未發(fā)現(xiàn)家族史,外周血淋巴細胞穿孔素表達正常,排除家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥。實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)細菌感染征象。病毒抗體檢查發(fā)現(xiàn)單純皰疹Ⅱ型病毒IgM抗體陽性,據(jù)此推測本例HPS可能繼發(fā)于單純皰疹Ⅱ型病毒感染。HPS本質(zhì)上屬于良性疾病,但因其病因多樣,臨床表現(xiàn)和病理改變與一些惡性疾病如惡性組織細胞增生癥(malignanthistiocytosis,MH)相似,加之我國對該病的研究較少,很多基層醫(yī)務人員對HPS缺乏了解,經(jīng)常造成誤診和漏診,貽誤治療時機和最佳治療方案的采用,導致死亡率居高不下。對HPS的診斷,很大程度上依賴于實驗室檢查,檢驗人員要對該病有充分認識。對血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)全血減少、凝血功能障礙及肝功能異常者,要建議做骨髓檢查。要正確識別骨髓涂片中的噬血細胞,并根據(jù)其中組織細胞的成熟度、噬血的活躍程度鑒別HPS和MH。并進一步深入研究HPS的發(fā)病機制,尋找更特異的診斷指標。雖然各種類型的HPS臨床特征相似,但原發(fā)疾病不同其治療方案和轉(zhuǎn)歸各異[3]。FHL最好盡早給予骨髓移植或干細胞移植,而繼發(fā)性HPS則應首先針對原發(fā)疾病進行治療。因此,臨床診斷HPS時必須重視原發(fā)疾病和病因?qū)W檢查。

噬血細胞綜合癥（hemophagocyticsyndrome，HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocyticlymphohistocytosis），又稱噬血細胞性網(wǎng)狀細胞增生癥(hemophagocyticreticulosis)，于1979年首先由Risdall等報告。是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少。本綜合癥分為兩大類，一類為原發(fā)性或家族性，另一類為繼發(fā)性，后者可由感染及腫瘤所致。原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關；繼發(fā)性HPS分為感染相關性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS），此型多與病毒感染有關，由病毒引起者稱病毒相關性HPS（virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS）；由腫瘤引起者稱腫瘤相關性HPS（malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS）。流行病學以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。病因和發(fā)病機制HPS可以看作細胞因子?。╟ytokinedisease），或巨噬細胞激活綜合征。作為免疫應答的反應性T細胞（Th1和Tc）和單核吞噬細胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細胞增生的誘導因子（PIF）〕激活巨噬細胞。惡性細胞亦可直接刺激組織細胞，或由腫瘤細胞產(chǎn)生釋放細胞因子（如γ-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplasticsyndrome）。高細胞因子血癥作為血細胞減少和器官衰竭的中間機制。CD＋4T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙?？扇苄园捉樗?受體（sIL-2R）的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應的“阻斷因子”導致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。目前認為HPS患者血細胞減少有多種因素參與：①噬血細胞增多，加速血細胞的破壞；②血清中存在造血祖細胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細胞和巨核細胞進行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。HPS的發(fā)病機制：①存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡；②淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生，作為免疫應答的反應性T細胞分泌淋巴因子可活化巨噬細胞，尤其如γ-干擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細胞；③遺傳因素影響機體對感染的反應方式，如家族性噬紅細胞性淋巴組織細胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學異常；④存在單克隆性T細胞增殖，在EB病毒相關噬血細胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測10/11例呈TCRγ鏈重排，亦有報道TCRβ基因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T細胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細胞染色體基因組造成單克隆T細胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細胞。為何異常的T細胞反應導致組織巨噬細胞的吞噬行為改變，可能由T細胞過度分泌的淋巴因子所介導。噬血細胞綜合征按其病因，除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）之外，可分為原發(fā)性（原因不明）或繼發(fā)性，繼發(fā)性HPS常見病因為感染、藥物、紅斑狼瘡、實體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應嚴格探究潛在疾患。感染相關的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結(jié)病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病。潛在性疾患有：感染①病毒（EB病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、帶狀皰疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②細菌（傷寒桿菌、不動桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌）；③支原體；④真菌（念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌）；⑤立克次體（恙蟲病、Q熱等）；⑥原蟲（利什曼原蟲、瘧原蟲）；新生物骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性非淋巴細胞白血病、T或B細胞淋巴瘤、“組織細胞”淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、毛細胞白血病、轉(zhuǎn)移性癌腫、胃癌、惡性畸胎瘤等。免疫介導性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂膜炎、類風濕性關節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等。免疫缺陷狀態(tài)免疫抑制劑和（或）細胞毒藥物治療、脾切除、艾滋病、X-聯(lián)淋巴增生綜合征。其他壞死性淋巴結(jié)炎、成人Still病、慢性腎衰、腎移植后、飲酒過量等。噬血細胞綜合征通常是某種疾病的中間狀態(tài)，在某一階段該疾病有噬血細胞綜合征的表現(xiàn).病理骨髓涂片中出現(xiàn)體積較大的噬血組織細胞，吞噬物為形態(tài)完整的白細胞，有核紅細胞，成熟紅細胞及血小板，亦可為不完整的細胞及細胞碎片等，堿性磷酸酶染色陽性率及積分正?；蛟龈摺Ｍ淌尚越M織細胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。臨床表現(xiàn)家族性噬血細胞綜合征發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強直、肌張力增強或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，但難與感染鑒別。繼發(fā)性噬血細胞綜合征感染相關性噬血細胞綜合征（IAHS）嚴重感染引起的強烈免疫反應，淋巴組織細胞增生伴吞噬血細胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細胞增生，并有吞噬紅細胞、血小板和有核細胞現(xiàn)象。腫瘤相關性噬血細胞綜合征本病分為兩大類：一類是急性淋巴細胞白血病（急淋）相關的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關性HPS，特別容易誤診為EB病毒相關性淋巴瘤。實驗室和其他檢查血象：多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯，白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞，主要吞噬紅細胞，也可吞噬血小板及有核細胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。高細胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復正常。肝功能：轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血象：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其凝血酶原時間可延長。腦脊液：中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學檢查：家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。診斷診斷標準：①發(fā)熱超過1周，高峰≥38.5℃；②肝脾腫大伴全血細胞減少（累及≥2個細胞系，骨髓無增生減低或增生異常）；③肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L），伴高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；④噬血組織細胞占骨髓涂片有核細胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學表現(xiàn)。鑒別診斷鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2~8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞病（惡組）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。并發(fā)癥出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。治療原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細胞移植。繼發(fā)性HPS應作病因探索，治療應以基礎病與HPS并重。家族性噬血細胞綜合征a.化學療法：常用的化療藥物有細胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應用反復的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應用上述藥物小劑量維持治療。b.免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）亦可誘導緩解。c.造血干細胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學術(shù)研討會上，日本學者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應用造血干細胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預后。d．治療方案：國際組織細胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS針對病因進行相應治療。對HPS或高細胞因子血癥的治療對策為：①類固醇療法或大劑量甲基強的松龍沖擊；②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）；③抑制T細胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細胞球蛋白；④直接拮抗細胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；⑤為抑制或減少淋巴因子的供應源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報道應用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預后分析表明，對于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的；⑥骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干細胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。腫瘤相關性噬血細胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對進展迅速的MAHS則應針對細胞因子所致的損害進行治療，可用前述HLH94方案。預后Kaito等報道住院期間的危險因素為總膽紅質(zhì)增加(P=0.0001)、血小板進行性減少(P=0.0015)、貧血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關的危險因素為年齡>30歲，存在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)(FDP>10μg/ml)，鐵蛋白（>500ng/ml）和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高，貧血(HbHPS預后不良，取決于潛在疾患的嚴重性及細胞因子暴（cytokinestorm）的強度，約有半數(shù)病例死亡。呈暴發(fā)性經(jīng)過者病情急劇惡化，4周內(nèi)死亡。生存者1～2周血細胞數(shù)恢復，肝功能恢復需較長時間（3～4周）。Kaito等報道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，20例死亡者中13例(65%)為原因不明的HPS患者。Wong等報道40例東方人群反應性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潛在疾病的并發(fā)癥。Cline報道HPS23例中57%死亡。血液惡性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS組平均生存期分別為7個月、48個月，呈顯著性差異。T／NK-LAHS患者預后絕對不良。主要死亡原因為出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。Elizabeth等報道52例伴VAHS的致死性傳染性單核細胞增多癥(IM)，認為繼發(fā)于EB-VAHS的骨髓損害（組織細胞吞噬血細胞和骨髓壞死）在導致IM死亡中起主要作用，死因為繼發(fā)感染和出血。