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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通常可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應(yīng)當懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關(guān)細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當患者符合4項標準時，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復評估HLH相關(guān)指標。當患者符合3項及以下標準時，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時重復評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術(shù)檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準?；驕y序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復發(fā)作的HLH患者。4.病原學篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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王磊主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 北京熱帶醫(yī)學研究所 小張出現(xiàn)了發(fā)熱，到醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)白細胞、紅細胞和血小板都有下降，還伴有脾臟增大，醫(yī)生懷疑他是血液病，在血液科門診檢查后進行了骨髓穿刺，結(jié)果告知他是患的是一種要命的血液病——“噬血細胞綜合征”。聽說血液病大多都需要化療，這可把小張嚇壞了，那么到底啥是噬血細胞綜合征呢？噬血細胞綜合征通俗的講就是機體部分白細胞功能受損，引起另外一些白細胞過度的活化，將自身的紅細胞、血小板等血細胞進行吞噬的過程。這個過程停不下來，患者本身就會不停的發(fā)熱，白細胞、紅細胞和血小板不斷的下降，有些患者還會出現(xiàn)甘油三酯顯著升高、細胞因子的大量表達等等……在骨髓的細胞涂片可以發(fā)現(xiàn)吞噬了自身白細胞、紅細胞或者血小板的吞噬細胞（圖1）。圖1 小張骨髓圖片中的吞噬細胞（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）小張聽到此處心頭一緊，心想自己的血細胞快被吞噬了，非常沮喪，也很想知道是啥原因引起了這個“惡性”的血液病呢？向醫(yī)生打聽后小張才知道，這病分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類，原發(fā)就是人體染色體基因出現(xiàn)了突變導致的，多見的患者是2歲以下的嬰幼兒；而繼發(fā)的原因主要有感染、風濕病和其他腫瘤這三個原因。在感染的因素中，病毒、細菌、支原體、衣原體、立克次體、真菌和寄生蟲都可能引起噬血細胞綜合征。在小張的骨髓細胞涂片中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一些不認識的結(jié)構(gòu)，建議患者到北京友誼醫(yī)院進一步檢查，在友誼醫(yī)院醫(yī)院檢查時大夫告訴他這些結(jié)構(gòu)是利什曼原蟲的無鞭毛體（圖2），小張患了利什曼病！圖2 小張骨髓圖片中可見利什曼原蟲（A 骨髓圖片中的利什曼原蟲無鞭毛體；B 骨髓經(jīng)NNN培養(yǎng)基培養(yǎng)后可見利什曼原蟲的前鞭毛體）（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）那么問題來了，啥是利什曼病？噬血細胞綜合征和利什曼病有啥關(guān)系？利什曼病又稱黑熱病，是由利什曼原蟲引起的人畜共患病，可引起人類皮膚及內(nèi)臟黑熱病。臨床特征主要表現(xiàn)為長期不規(guī)則的發(fā)熱、脾臟腫大、貧血、消瘦、白細胞計數(shù)減少和血清球蛋白的增加，如不予合適的治療，患者大都在得病后1～2年內(nèi)因并發(fā)其他疾病而死亡。圖3 利什曼病患者核磁共振掃描出現(xiàn)肝脾腫大表現(xiàn)有文獻表明，兒童的內(nèi)臟利什曼病患者若未經(jīng)及時診治有41%的患者會出現(xiàn)噬血細胞綜合征。歐洲的一項研究表明，成人噬血細胞綜合征患者中約有 0.77% 患者的誘發(fā)因素是利什曼原蟲的感染。因此，可以說利什曼病是導致噬血細胞綜合征的一個重要因素。那么問題又來了，小張是咋得的利什曼病呢？圖4 傳播利什曼原蟲的中華白蛉（上）和亞歷山大白蛉（下）原來，利什曼病的傳播需要白蛉（比蚊小的一種昆蟲）（圖4）的叮咬，感染的犬只和干燥的環(huán)境。一般來說，自然情況下犬只先感染的利什曼原蟲，白蛉叮咬犬只后利什曼原蟲進入白蛉體內(nèi)，待白蛉再叮咬人的時候，利什曼原蟲就進入人體了（圖5）。至于干燥的環(huán)境，這是因為白蛉主要的棲息地一般比較干燥，這也就是我國的利什曼病主要來自山西、陜西、甘肅、四川（西北藏區(qū)）、內(nèi)蒙古（額濟納旗）和新疆等地的原因了。由于目前感染的白蛉活動范圍的擴大，近年來利什曼病的流行區(qū)域有逐漸擴大的趨勢。圖5利什曼原蟲的生活史示意圖（選自人民衛(wèi)生出版社《人體寄生蟲學（第八版）》42頁）正是這樣的原因，給小張帶來的巨大的困擾，抽絲剝繭查明真相，針對利什曼原蟲的恰當治療后，小張噬血細胞綜合征的癥狀逐漸消失了，各項檢查指標也逐漸恢復了正常，還有一個好消息就是在復查骨髓細胞學的時候，再也沒發(fā)現(xiàn)能吃掉自己血細胞的元兇——吞噬細胞。像這樣，每一位疾病患者診治的背后都有一個曲折的故事。有時候每一個故事就像是破案，時而蜿蜒曲折，時而豁然開朗，要想閱讀更多像小張一樣的故事，請參考《首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院——熱帶病病例精解》，了解一個個病例，以及病例背后的故事！參考文獻[1]王昭，王天有.噬血細胞綜合征診治中國專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2018,98(02):91-95.[2]袁宏，唐紅，張躍新.中國利什曼原蟲感染診斷和治療專家共識[J].中華傳染病雜志,2017,35(09):513-518.[3]王非，黃敏君，田小軍，等. 6例利什曼原蟲感染所致噬血細胞綜合征的臨床特點[J].傳染病信息,2019,32(01):45-48.[4] Mantadakis E, Alexiadou S,Totikidis G, Grapsa A, Chatzimichael A. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol,2020.2020年06月16日5693
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