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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景松果體母細胞瘤（Pineoblastoma）是一種罕見的侵襲性松果體區(qū)胚胎性腫瘤，主要影響兒童。歷史上，由于松果體母細胞瘤在組織學上與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤類似，此類腫瘤往往采用高危髓母細胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤（CNS-PNET）的臨床研究或治療方案，缺乏具有針對性的方案。大齡兒童松果體母細胞瘤通常采用積極的手術切除、大劑量全中樞放療（CSI）和基于鉑類及烷化劑的化療。嬰幼兒則采用避免或推遲放療的治療方案，包括自體干細胞移植支持下的大劑量化療等強化化療方案。由于每項研究的患者數(shù)量過少，最佳治療方案尚不明確。為克服患者人數(shù)不足的問題，研究者通常采用匯總（pooled）分析。歐洲兒童腫瘤學會（SIOP-E）和美國HeadStart組織報告了135名松果體母細胞瘤患者的匯總分析數(shù)據(jù)，結果顯示4歲以下患兒的5年總生存率（OS）僅為12±4%，而4歲及以上無轉移患者的5年OS達73±7%。該研究的結論是年齡、是否放療和有無腫瘤播散轉移是顯著的預后因素。新近的基因組/表觀遺傳學整合分析顯示，松果體母細胞瘤由5個核心的分子亞型組成，各亞型具有獨特的臨床特征和預后。由microRNA缺陷驅動的PB-miRNA1和PB-miRNA2亞型存在DICER1、DROSHA或Dgcr8改變。中分化的松果體實質細胞腫瘤（PPTID）的特征是存在KBTBD4基因的熱點突變。上述三個亞型常見于年齡較大的兒童，在接受放療的情況下預后較好（5年OS為60%~100%）。而PB-MYC/FOXR2和PB-RB1亞型以MYC-miR17/92-RB1軸改變?yōu)樘卣?，通常見于嬰幼兒，無法接受放療。其預后不良，5年OS為0%~25%。上述研究強調了早期進行分子檢測的重要性，但由于匹配的臨床和分子數(shù)據(jù)相對有限，仍難以得出明確的臨床結論。研究方法和結果2022年發(fā)表的一項研究是目前對兒童松果體母細胞瘤最大規(guī)模的匯總研究。研究者搜索了1993年至2018年發(fā)表的英文文獻，并通過研究者獲取原始數(shù)據(jù)。本研究共確定了89項研究和患者隊列，共508名患者。其中納入COG臨床研究數(shù)據(jù)庫的6項研究，包括POG-8633、CCG-921、CCG-99701、CCG-99702、CCG-99703和ACNS0332。另有9項已發(fā)表的隊列和1項機構隊列。經(jīng)中央審查剔除重復數(shù)據(jù)和不完整數(shù)據(jù)后，共納入16個隊列的178名患者（表2，詳見原文）。由于各國對嬰幼兒的定義不同，本研究以北美和澳大利亞的定義為準，即3歲以下為嬰幼兒。在178名患者中，49例小于3歲（27.5%）。＜3歲患者的男女比例為1.15:1，≥3歲患者的男女比例為0.92:1。52例在起病時即存在播散（29.2%），其中＜3歲16例（32%），≥3歲36例（28%）。年齡和是否存在播散無顯著相關性。年齡和是否全切相關，腫瘤全切患者的中位年齡為9.2歲，未全切患者的中位年齡為4.6歲（P=0.0009）。未接受放療患者的中位年齡為1.1歲，接受放療患者的中位年齡為8.5歲（P＜0.0001），僅有1名≥3歲的患兒未接受放療。圖1：COG臨床研究數(shù)據(jù)庫中的6項研究，所有方案均在最大范圍安全切除的基礎上應用化療±放療（翻譯自文，僅供參考）考慮到起病年齡與治療方案密切相關，本研究將≥3歲和＜3歲的患兒分為兩個隊列進行單獨分析。共40名＜3歲患兒可進行PFS分析，其中34名出現(xiàn)進展，中位隨訪時間9.9年（0.8-15.3年），5年PFS率為13.5%±5.1%，中位進展時間為4.8月。共108名≥3歲患兒可進行PFS分析，其中40名患者出現(xiàn)進展，中位隨訪時間為6.2年（0.3-36.3年），5年PFS率為60.8%±5.6%，中位進展時間為21月。共49名＜3歲患兒可進行OS分析，其中死亡40例（81.6%），5年OS估計值為16.2±5.3%；共122名≥3歲患兒可進行OS分析，其中死亡43例（35.3%），5年OS估計值為67.3±5.0%。圖2：確診年齡≥3歲和＜3歲患者的PFS和OS1、確診年齡＜3歲組對于<3歲的隊列，PFS和OS比較變量的生存曲線圖如圖3所示（詳見原文）。單因素分析顯示，男性患者的PFS和OS比女性患者更差。是否播散和切除程度與PFS或OS無顯著相關。12名患者接受了自體干細胞支持的大劑量化療，20名患者未接受，對PFS或OS無顯著影響。是否接受放療對PFS或OS無顯著影響，沒有足夠數(shù)據(jù)評價放療的時機或方式對預后的影響。CCG-921、CCG-99703和POG-8633研究中患者的5年PFS估計分別為28.6±13.9%、25.0±12.5%和0%。CCG-921和CCG-99703研究中患者的5年PFS優(yōu)于POG-8633研究。上述研究中OS無統(tǒng)計學差異?；仡櫺苑治龅闹饕窒扌允腔祀s因素，例如未能手術全切的患者接受放化療的強度可能更大。在多變量分析中，發(fā)現(xiàn)男性患者的PFS較差（HR：3.93，p=0.0006）。性別與是否播散無關。其他因素之間無顯著相關性?？偠灾?，3歲以下松果體母細胞瘤的預后較差。但有7名患者（7/49）的生存時間超過了5年。有2名患者出現(xiàn)腫瘤進展，但在最近一次隨訪時均生存。有4名患者存在腫瘤播散。所有患者均接受手術治療，但僅2名達到全切。所有患者均接受化療，其中3名患者（包括2名腫瘤播散患者）納入CCG-99073研究接受大劑量化療，未接受放療。另有4名患者接受CSI。2、確診年齡＞3歲組對于≥3歲的隊列，PFS和OS的生存曲線如圖4所示（詳見原文）。PFS或OS與性別無關。存在腫瘤播散的患者預后較差，其5年PFS和OS分別為39.2±9.7%和49.8±9.1%，而不存在腫瘤播散患者的5年PFS和OS分別為72.4±6.2%和82.5±5.1%。確診時存在播散疾病與較差的PFS和OS相關。是否全切與預后無關。是否接受大劑量化療與預后無關。在CCG-921、CCG-99701和ACNS0332研究中患者的5年PFS分別為66.7±12.8%、58.5±10.5%和68.2±10.7%，5年OS分別為75.0±1.1%、75.6±9.1%和74.6±10.0%，無顯著差異。討論和結論本研究發(fā)現(xiàn)，確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒預后較差，5年OS僅為16.2±5.3%，這與既往研究是一致的。而確診時≥3歲的患兒接受放療（通常為全中樞36Gy）和多模式化療，預后相對較好，5年OS為67.3±5.0%，特別是僅有局限性腫瘤的患者，5年OS可達82.5±5.1%。近期Liu等報告了美國StJude醫(yī)院20例局限性松果體母細胞瘤患兒，均接受23.4Gy的全中樞放療，5年PFS和OS均為100%。是否存在腫瘤播散是確診時≥3歲的松果體母細胞瘤患兒的獨立預后因素，存在播散者5年PFS和OS僅為39.2±9.7%和49.8±9.1%。本研究未能評價手術、放療和化療能否獨立改善預后，但腫瘤全切與預后無關，這與其他存在播散的胚胎性腫瘤的研究結果一致。但這一結果仍需進一步研究，因為其來自單因素分析，且未全切腫瘤的患者可能接受了強度更大的治療。另外，三項COG研究雖然治療方案不同，但PFS和OS無明顯差異。對于確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒，男性的PFS較差。研究表明，在預后不良的PB-MYC/FOXR2亞型中，男女比例為3.3：1，確診的中位年齡為1.4歲。在確診時≥3歲的隊列中，性別與預后無關。引人注意的是，在7名長期生存的患兒中，有4名存在播散病灶。由于確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒預后較差，需要新的治療方案。在這組患兒中，僅有13%（6/45）接受了腫瘤全切，而≥3歲組為36.5%（42/115）。由于腫瘤的體積和解剖部位，全切腫瘤具有挑戰(zhàn)性，特別是對于2歲以下的嬰幼兒。另外存在播散病灶的患兒往往不追求手術全切。但是在其他兒童CNS腫瘤，特別是髓母細胞瘤和室管膜瘤中，全切腫瘤（或近全切除）已被證實是關鍵的預后因素，切除程度往往決定了患者后續(xù)治療的方式。因此研究者主張對兒童松果體母細胞瘤采取最大范圍安全切除。雖然放療對確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒無明顯生存獲益，但本研究中，7名長期生存的患兒有4名接受了放療，3名患兒接受了一線全中樞放療。放療是多種胚胎性腫瘤的重要治療手段，但由于放療對嬰幼兒大腦發(fā)育的重大影響，避免或延遲放療策略一直主導著嬰幼兒CNS腫瘤的治療。對于嬰幼兒松果體母細胞瘤來說，需要解決的問題是較差的預后究竟是由于腫瘤本身的性質，或者避免或延遲放療導致的，或者兼而有之？在未來的前瞻性研究中，應考慮納入放療，特別是質子放療等新技術，以平衡風險和獲益。大多數(shù)嬰幼兒的復發(fā)間隔很短（4.8月），應考慮在早期行放療。本研究未能證明自體干細胞支持的大劑量化療的生存獲益。比較POG-8633、CCG-921和CCG99703研究的結果，可發(fā)現(xiàn)接受大劑量化療的CCG-921和CCG-99703研究的患者的PFS結果優(yōu)于強度較低的POG-8633研究。由于不同年齡層松果體母細胞瘤患兒的預后存在較大差異，因此未來的研究應基于年齡和分子分型進行風險分層。對于3歲以下患兒，最大范圍安全切除仍是“金標準”，治療的核心應包括強化化療，考慮自體干細胞支持下的大劑量化療，并將局部質子放療納入未來的前瞻性研究中?，F(xiàn)有放化療方案對確診時≥3歲的局限性松果體母細胞瘤是有效的，但對于存在播散腫瘤的患兒需要新的治療手段。參考文獻：JR.Hansfordetal.Pediatricpineoblastoma:ApooledoutcomestudyofNorthAmericanandAustraliantherapeuticdata.Neuro-OncologyAdvances.2022,4(1),1-12敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：趙赤審校：張俊平排版：郜志孟溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882023年04月10日
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詹傲主治醫(yī)師 樂山市人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 本文來自我的老師：四川華西醫(yī)院神經(jīng)外科王翔教授 松果體區(qū)腫瘤是神經(jīng)外科難治疾病之一，希望通過這篇文章是大家更好的了解松果體區(qū)腫瘤。 松果體區(qū)腫瘤概述 松果體和松果體區(qū)是同一個意思嗎？松果體是內分泌腺體，是人體最小的器官。松果體是一個中線結構，位于上丘的上面、髓紋的后下方及兩側丘腦之間，是上丘腦的一部分。松果體大小約一顆稻谷那么大(5-8 mm)，由于其常常鈣化的關系，所以時常能在顱骨的X光或頭部CT中看到它。而松果體區(qū)的定義是指松果體及其周圍的結構，包括前方的第三腦室后份，上方的胼胝體壓部，后上方的小腦幕切跡、大腦內靜脈和大腦大靜脈，前下方的四疊體和中腦頂蓋。 2．常見的松果體區(qū)腫瘤有哪些？根據(jù)松果體區(qū)腫瘤組織來源不同，可以分為：生殖細胞源性腫瘤:生殖細胞瘤、畸胎瘤、胚胎細胞瘤、絨毛膜癌松果體細胞源性腫瘤：松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤其它細胞源性腫瘤：膠質瘤、轉移瘤、腦膜瘤等囊腫:包括單純性囊腫、皮樣囊腫等這其中生殖細胞瘤最多見,達60%～80%，其次為松果體細胞瘤。松果體區(qū)腫瘤處理困難嗎？松果體區(qū)腫瘤的種類很多，除了松果體囊腫外，其他腫瘤類型病變很難通過影像學精確鑒別診斷。而不同類型的松果體區(qū)腫瘤的治療策略差異很大，從對囊腫性病變的觀察治療，到腫瘤性病變的手術和非手術治療，手術又分活檢手術、部分切除和全切手術，非手術治療又有放療和可能的化療，等等。松果體區(qū)位置深在，毗鄰非常重要的血管神經(jīng)結構，手術難度大。因此，松果體區(qū)腫瘤，從診斷、治療策略制定、手術以及輔助治療，均對醫(yī)生提出了很高的要求，極具挑戰(zhàn)性。如何發(fā)現(xiàn)松果體區(qū)腫瘤？（松果體區(qū)腫瘤的臨床癥狀）由于松果體的部位及內分泌功能特殊性，如果松果體區(qū)出現(xiàn)病灶，可能會出現(xiàn)一下癥狀之一：背側中腦parinaud綜合征：上視障礙、眼瞼退縮、集合性眼球震顫、光反射消失而調節(jié)反射存在。睡眠覺醒周期紊亂。顱內高壓癥狀：多由腦積水引起，包括頭痛、視力改變、步態(tài)不穩(wěn)、認知功能障礙。小腦功能障礙：共濟失調內分泌功能障礙：多見于生殖細胞瘤患者同時伴有鞍區(qū)病變，垂體功能紊亂。癥狀1和2是松果體區(qū)特有的神經(jīng)功能紊亂癥狀；癥狀3是松果體區(qū)腫瘤最常見的臨床表現(xiàn)，但往往也是病灶較大的后期表現(xiàn);癥狀4和5較少見。需要說明的是，眼睛癥狀是需要尤為關注的，而偶爾頭痛或睡眠障礙這些非典型癥狀，則不應常規(guī)作為松果體病灶相應癥狀。松果體區(qū)腫瘤的治療策略是什么？松果體區(qū)腫瘤的診治策略，目前較為公認的治療方案是：神經(jīng)內鏡下第三腦室底造瘺術+腫瘤組織活檢術，術后根據(jù)組織病理學結果確定下一步治療措施，開顱手術或者放化療。但由于目前存在以下問題，松果體區(qū)腫瘤的治療應該是個體化的：1）生殖細胞瘤的存在，其對放化療的高度敏感性，能否不手術直接放化療。這個決策取決于對生殖細胞瘤的術前判斷；2）腫瘤活檢的取材可靠性的問題，導致不能反映腫瘤的真實情況，而需要開顱手術；3）除生殖細胞瘤以外的其他松果體區(qū)腫瘤，包括非生殖細胞瘤性的生殖細胞腫瘤，在活檢明確性質后，均最好行手術切除。因為有兩次手術，對于這類情況，是否在初始就采取直接手術的方式。如何評價神經(jīng)內鏡下第三腦室底造瘺術在松果體區(qū)腫瘤中的作用？較大的松果體區(qū)腫瘤往往伴有腦積水。神經(jīng)內鏡下第三腦室底造瘺術對松果體區(qū)腫瘤所致腦積水療效確切，術后腦積水緩解率約為85%，與腦室腹腔分流術的療效相當。特別是在神經(jīng)內鏡活檢腫瘤時，同時行第三腦室底造瘺，是非常合理和常規(guī)的操作。但對于需直接手術切除腫瘤的患者，則可以在手術的同時進行腦脊液通路的暢通，而不需要單獨行造瘺術。對于考慮生殖細胞瘤要采取診斷性放療或化療的患者，以往的做法是現(xiàn)行第三腦室底造瘺術以保證在放化療期間的安全性，但現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)放化療也可使腫瘤短時間內縮小而解除對中腦導水管的壓迫，可不必預防性行造瘺或者分流。如何評價松果體區(qū)腫瘤活檢術在松果體區(qū)腫瘤中的應用？神經(jīng)內鏡下腫瘤組織活檢術是目前松果體區(qū)腫瘤的標準治療程序之一，但仍有一些問題需要解決。其中最主要的問題就是活檢的陽性率和準確率則有待進一步提高。包括25%的生殖細胞瘤在內，松果體區(qū)腫瘤常含有混合性成分，局部活檢可能會出現(xiàn)取材不當，由于都為少見腫瘤，而且取出的組織標本不多，即使是有經(jīng)驗的病理學家，有時也很難作出正確診斷。此外，許多腫瘤（ 如生殖細胞瘤）常有炎性和肉芽腫樣組織包繞，可能出現(xiàn)錯誤的病理檢查結果。相比活檢術，直接手術切除雖然風險較大，但具有取材方面的優(yōu)點，對于組織類型繁多、細胞分布不均勻的腫瘤，可獲取較多的標本，很少出現(xiàn)取材失誤。另外，松果體區(qū)腫瘤組織活檢術的基本目的是甄別生殖細胞瘤，生殖細胞瘤僅需放化療即可，其他腫瘤一般需手術切除。如果不加選擇、不加甄別地首選神經(jīng)內鏡下腫瘤組織活檢術，特別是針對非生殖細胞腫瘤，以及非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，在活檢確診后仍需要再次手術。因此一味強調松果體區(qū)腫瘤活檢，并根據(jù)其組織病理學結果制定治療方案的策略是不可取的，這樣會導致相當一部分患者承受兩次手術的風險和損傷。如何評價腫瘤標記物檢測在松果體區(qū)腫瘤中的意義？松果體區(qū)腫瘤的患者都要檢查血清和腦脊液中與生殖細胞瘤相關的標記物，生殖細胞的標記物增高可以診斷為生殖細胞腫瘤，術前應詳細研究，因為手術切除后這種標記物可以降低。標記物的檢查不僅有助于診斷，而且還可監(jiān)測對治療的反應。與臨床相關的標記物有甲胎蛋白和人促絨膜性腺激素，如果發(fā)現(xiàn)生殖細胞瘤標記物升高，為獲取組織學診斷的活檢手術可能不再需要，可直接進行放療、化療或者單純化療。與原發(fā)于生殖腺的生殖細胞瘤一樣，有HCG增高的松果體區(qū)腫瘤與不增高者相比，容易復發(fā)，預后較差。治療過程中定期檢查腫瘤標記物，可以監(jiān)測腫瘤對治療的反應，也可在MRI檢查之前發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。胎盤堿性磷酸酶是生殖細胞瘤的另一種特異性標記物，乳酸脫氫酶可能也是一種標記物，但多不可靠。 松果體（母）細胞瘤松果體細胞瘤與松果體母細胞瘤是同一種類型腫瘤的不同級別嗎？松果體細胞瘤與松果體母細胞瘤雖是都起源于松果體實質細胞，但兩者的區(qū)別很大。松果體細胞瘤少見，發(fā)生于成年人，是慢性生長的交界性腫瘤，來源于松果體實質細胞。松果體母細胞瘤來源于松果體實質細胞高度惡性腫瘤，青少年多見，常通過腦脊液播散。松果體母細胞瘤與雙側視網(wǎng)膜母細胞瘤同時存在，稱三側性視網(wǎng)膜母細胞瘤綜合癥，屬染色體異常疾病。MRI平掃松果體細胞瘤呈圓形實性腫塊，一般小于3cm，三腦室后壁受壓呈杯口狀，MRI增強呈明顯均勻強化。松果體母細胞瘤呈分葉狀體積較大的腫塊，信號不均，常見囊變壞死。增強呈不均勻強化，伴周邊種植播散灶。松果體母細胞瘤的風險因素與病因是什么？松果體母細胞瘤可能發(fā)生于任何年齡。但是，這些腫瘤最常見于10歲及以下的兒童。大多數(shù)情況下，松果體母細胞瘤的病因未知。極少數(shù)情況下，松果體母細胞瘤可以發(fā)生于患有雙側視網(wǎng)膜母細胞瘤的兒童，這種腫瘤癌癥與基因 RB1 改變相關的癌癥。這種疾病同樣見于患有 DICER1綜合征的患者。松果體細胞瘤或松果體母細胞瘤的治療方式是什么？由于松果體細胞瘤或松果體母細胞瘤的病理特性決定了它對放射治療不十分敏感，因此這類腫瘤以手術治療為首要治療手段。而部分患者在腦室腹腔分流術后雖然顱內壓不高，但中腦受壓的體征卻更明顯，只有直接手術切除腫瘤才能解除對腦干的壓迫。通過手術能獲得較大腫瘤標本，對病灶性質了解更全面，手術也可以最大限度縮小腫瘤體積，利于術后其他輔助治療，如放療和化療。4． 松果體母細胞瘤的預后如何？松果體母細胞瘤屬于低分化（IV 級）高惡性腫瘤。兒童松果體母細胞瘤的5年生存率為60-65%。影響預后的因素包括：1）診斷時的年齡。年齡較大的兒童預后會更好。2）腫瘤是局限性還是已經(jīng)擴散到腦部其他部位或脊髓。3）手術能否完全切除腫瘤。4）腫瘤是新發(fā)還是復發(fā)。 生殖細胞腫瘤生殖細胞腫瘤怎么會生長在腦內？生殖細胞在母體內部發(fā)育的胚胎中很早就發(fā)育。這些細胞通常會進入卵巢或睪丸并成熟，形成卵細胞或精細胞。這些細胞有時可能會形成腫瘤。在卵巢和睪丸中形成性腺生殖細胞腫瘤。當生殖細胞進入性器官以外的地方時，細胞可能會形成性腺外生殖細胞腫瘤。這些腫瘤可發(fā)生在腦部（顱內）和身體的其他部位，如胸部或腹部等（顱外生殖細胞腫瘤）。而腦內最常發(fā)生于松果體和鞍上區(qū)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞腫瘤分為哪些類型？各自的預后情況如何？中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生殖細胞腫瘤通常分為生殖細胞瘤或非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤 (NGGCT)。而非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤包括：胚胎性癌，卵黃囊瘤/內胚竇瘤，絨毛膜癌，畸胎瘤（未成熟和成熟），以及混合性生殖細胞腫瘤。各種類型生殖細胞腫瘤的預后如下表：表：日本兒童腦腫瘤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞腫瘤）分類預后腫瘤類型良好生殖細胞瘤 成熟畸胎瘤中度伴有合體滋養(yǎng)葉巨細胞的生殖細胞瘤 未成熟畸胎瘤 混合腫瘤（主要為前兩者成分） 伴隨惡性轉化的畸胎瘤差絨毛膜癌 胚胎性癌 卵黃囊瘤 混合腫瘤（主要為前三者成分）有哪些與顱內生殖細胞腫瘤預后相關的因素？影響顱內生殖細胞腫瘤預后的因素包括：兒童年齡生殖細胞腫瘤的類型腫瘤標志物的類型和濃度腫瘤位置腫瘤是否在腦部和脊髓內擴散還是擴散身體其他部位腫瘤是否復發(fā)顱內生殖細胞腫瘤的診斷流程是怎樣的？醫(yī)生通過幾種方式來檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生殖細胞腫瘤。 血生化檢查和激素檢查用于檢測血液和尿液中的物質。醫(yī)生將檢查血液中的葡萄糖含量和鉀、鈉等電解質。內分泌系列檢查將檢測垂體激素的異常水平。神經(jīng)系統(tǒng)檢查用于檢查腦、脊髓和神經(jīng)的功能。這些檢查可以檢查不同的功能方面，包括記憶力、視力、聽力、肌力、平衡、協(xié)調性和反射。磁共振成像 (MRI) 和計算機斷層掃描 (CT) 等影像檢查用于幫助識別腫瘤并發(fā)現(xiàn)腦部的變化。腦和脊髓的 MRI 是通常用于診斷顱內生殖細胞腫瘤以及確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)內是否存在腫瘤擴散的主要成像方法。 可以進行腰椎穿刺以發(fā)現(xiàn)腦脊液中的癌細胞。檢查血液和腦脊液來發(fā)現(xiàn)由某些腫瘤釋放的、被稱為腫瘤標志物的物質?？梢詭椭\斷某些類型生殖細胞腫瘤的腫瘤標志物包括甲胎蛋白 (AFP) 和 β-人絨毛膜促性腺激素 (β-hCG)。 通常進行活檢來診斷生殖細胞腫瘤?；顧z時，在手術期間切取少量腫瘤標本。病理科醫(yī)生在顯微鏡下觀察組織樣本，以確定生殖細胞腫瘤的特定類型血清和腦脊液中甲胎蛋白 (AFP) 和 β-人絨毛膜促性腺激素 (β-hCG)的在生殖細胞腫瘤中的評價意義？甲胎蛋白（AFP）的正常值為0~25 ug/L；β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）的正常值為0~3 mIU/ml。其中生殖細胞瘤不分泌AFP，可分泌少量β-HCG，因此生殖細胞瘤的腫瘤標志物升高時可能的范圍：AFP正常，β-HCG大于3，小于50 mIU/ml。絨毛膜癌分泌β-HCG，卵黃囊瘤／內胚竇瘤分泌AFP，胚胎癌可分泌AFP和β-HCG，未成熟畸胎瘤也可分泌AFP，以上幾種屬于非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤。（下表）所以這些病人的血和腦脊液中可能出現(xiàn)甲胎蛋白（AFP）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）的升高。表：血清和腦脊液中甲胎蛋白 (AFP) 和 β-人絨毛膜促性腺激素 (β-hCG)的在不同類型生殖細胞腫瘤中的表達腫瘤類型AFPβ-HCG生殖細胞瘤正常正?；蜉p度升高胚胎癌升高升高卵黃囊瘤明顯升高正常絨毛膜癌正常明顯升高畸胎瘤升高正常顱內生殖細胞腫瘤的治療方式是什么？與其他松果體區(qū)腫瘤區(qū)別在于，如松果體瘤，松果體母細胞瘤，膠質瘤，等以手術為主放化療為輔的治療方式不同，顱內生殖細胞腫瘤雖然也是采取手術、放療、化療的綜合治療方式，但生殖細胞腫瘤的復雜性，以及對放化療敏感性的特點，決定了治療的復雜性以及放化療的重要地位。什么是診斷性放療或化療，在松果體區(qū)腫瘤的診療過程中如何選擇？由于生殖細胞瘤對放化療的高度敏感性，對臨床上高度考慮診斷生殖細胞瘤的患者（通過影像+臨床癥狀+腫瘤標記物診斷），可采取“診斷性放療或化療”，短期之內觀察腫瘤的變化，如果縮小明顯，可無需手術而繼續(xù)完成放療或化療。如兒童或青少年男性患者，松果體區(qū)均勻強化病灶，血AFP正常，β-HCG正?；蜉p度升高，可給與兩次診斷性放療。一般診斷性放療后一星期，生殖細胞瘤可明顯縮小，若復查變化不明顯，考慮部分生殖細胞瘤的放療遲發(fā)反應，可再觀察一個月，如果還是沒有明顯變化，生殖細胞瘤就可以明確排除了。但現(xiàn)在也有觀點，包括在歐美在內，不提倡診斷性放化療。診斷性放化療是過去神經(jīng)外科發(fā)展落后，影像技術不先進的情況下的“不得已”的辦法。生殖細胞腫瘤的診療復雜，診斷性放化療只是解決了很少的問題，也帶來了更多現(xiàn)實難題，為后面的診治帶來麻煩。如果要實施診斷性放化療，一方面要考慮適應癥的問題，不僅僅是高度懷疑生殖細胞瘤，而是伴有比如多發(fā)病灶、腦積水或視力急劇下降等緊急問題；同時一定要做好患者和家屬充分知情同意。手術治療在松果體區(qū)生殖細胞腫瘤治療中的價值？由于大部分組織類型生殖細胞腫瘤對放療以及化療較為敏感，對其應用大范圍的神經(jīng)手術的價值一直存在爭議。有學者認為，更積極的切除惡性成分，有助于控制疾病進展和改善預后。但近年來以德國、日本為代表的國家主張延遲手術，即根治性切除之前，給予新輔助放化療，治療腫瘤體積較大和分泌腫瘤標志物的惡性生殖細胞腫瘤成分。盡管手術可以明確病理診斷，但絕大部分術前可以通過影像學檢查聯(lián)合腫瘤標志物檢測明確。且由于生長部位特殊，手術風險大，手術可能引起神經(jīng)及內分泌功能惡化，增加腫瘤播散的機會，同時并未帶來生存率的明顯提高。因此在以下幾種情況下可以優(yōu)先考慮手術治療：1）不能明確診斷需要進行活檢；2）占位效應危及生命；3）繼發(fā)腦積水必須行對癥手術；4）高度懷疑畸胎瘤或經(jīng)放化療后殘余病變較大考慮畸胎瘤成分為主。但需要肯定的是，如果手術能安全進行，肯定能帶來益處，包括病理診斷，瘤負荷減小，腦積水緩解等。生殖細胞瘤需要進行化療嗎？單純放療治療生殖細胞瘤取得了超過90%的5年生存率。但單用放療的劑量較高。如果采用化療藥物的聯(lián)合使用，可以在降低了放射劑量的同時提高患者的遠期生存質量。針對生殖細胞瘤現(xiàn)常采用分次放療，總劑量為35~40Gy，聯(lián)合化療，常用的化療方案為CE（卡鉑、依托泊苷）、PE（順鉑、依托泊苷）等，每3~4周為1個療程，一般化療4~6個療程。對疑有腦脊髓轉移者行全腦全脊髓放療，5年生存率可達94.5%。非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤的綜合治療如何進行？相比生殖細胞瘤對放療高度敏感性，非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤雖有一定的放療療效，但單純放療復發(fā)率高，因此非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤的治療策略強調放療加化療并聯(lián)合手術的綜合治療。對于畸胎瘤，完全切除手術是其首選治療方案。對于除畸胎瘤以外的其他非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，包含惡變畸胎瘤、卵黃囊瘤、胚胎癌和絨毛膜癌或含有上述成分的混合性生殖細胞腫瘤，可采用術前新輔助化療+放療+二期探查手術的方法治療。具體的新輔助放化療方案是目前研究的熱點和難點，有各種方案的臨床試驗。對新輔助放化療治療后仍有殘余腫瘤者行手術切除。 松果體囊腫松果體囊腫很常見嗎？松果體囊腫是很常見的，在普通人群中通過核磁共振的檢出率為1～5%；有些尸檢的結果，發(fā)現(xiàn)松果體囊腫的幾率更高，達到了25%~40%。一般來講，松果體囊腫多發(fā)生在青少年，隨著年齡增大發(fā)病率下降，女性患病的比例比男性高。松果體囊腫會導致頭痛嗎？絕大多數(shù)松果體囊腫不會導致臨床癥狀，然而，當出現(xiàn)頭痛等不典型的臨床癥狀時，很難把該癥狀歸因于松果體囊腫。但有新的研究指出，松果體囊腫可能會引起褪黑色的分泌失調。褪黑色是松果體分泌的一種激素，調節(jié)睡眠和性激素。.松果體囊腫需要手術嗎？首先發(fā)現(xiàn)松果體囊腫時需要做增強核磁共振，來排除松果體腫瘤。絕大多數(shù)松果體囊腫不需要治療，如果出現(xiàn)以下情況，才考慮手術：有復視或上視不能的臨床癥狀，影像學上有中腦受壓表現(xiàn)；梗阻性腦積水；連續(xù)的影像檢查，囊腫在增大；影像學上有實性成分，不能排除腫瘤時；囊腫直徑大于2cm，且出現(xiàn)了不典型臨床癥狀，如頭痛、精神癥狀等。（2cm的閾值，是文獻中無癥狀松果體囊腫與有癥狀松果體囊腫的界限值）無手術指征的松果體囊腫需要長期觀察隨訪嗎？對于無癥狀的成人松果體囊腫可以不用長期觀察隨訪及MRI復查。對于僅頭痛這樣的不典型癥狀來講，也是屬于該類范疇。松果體囊腫的自然病程研究較少，國外的兩家獨立醫(yī)療機構分別進行了478例和281例16歲以上成人松果體囊腫患者的觀察研究（囊腫直徑至少要大于5mm）。在有完整隨訪資料的隊列中，囊腫增大的比例約為3%，如果把完整隊列加上，囊腫增大的比例低于1%。因此，對于無癥狀的成年人松果體囊腫可以不必采取密切觀察隨訪，或者僅在其發(fā)現(xiàn)后的1年做一次核磁。2021年06月10日2546
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張家墅副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經(jīng)外科 【疾病概述】 ● 松果體區(qū)腫瘤在兒童的發(fā)病率較成年人高，約占兒童顱內腫瘤的的3-8%，而成人占的比例≤1%。 ● 生殖細胞腫瘤，室管膜瘤以及松果體細胞腫瘤容易通過腦脊液發(fā)生轉移。 ● 松果體細胞腫瘤：松果體細胞瘤起源于松果體上皮細胞，是一種分化較好的腫瘤。松果體母細胞瘤是一種惡性腫瘤，認為是原始神經(jīng)外胚層腫瘤。此兩者都起源于松果體的腺組織，都能通過腦脊液發(fā)生轉移，對與放療都是敏感的。 ● 生殖細胞腫瘤：生殖細胞腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生時常位于中線部位如鞍上和松果體區(qū)，男性以松果體區(qū)多見，女性則以鞍上多見。除了良性（成熟）畸胎瘤以外，所有的顱內生殖細胞腫瘤都可能通過腦脊液發(fā)生轉移。（1）生殖細胞瘤：起源性腺或中樞神系統(tǒng)的的原始生殖細胞的惡性腫瘤。（2）非生殖細胞腫瘤包括：畸胎瘤、胚胎性癌、內胚竇瘤（卵黃囊瘤）及絨毛膜癌。 ● 腫瘤標記物：生殖細胞腫瘤在腦脊液中特征性產(chǎn)生腫瘤標記物，如βhCG和AFP。腦脊液中βhCG升高與絨毛膜癌、胚胎性癌相關。在生殖細胞瘤患者中部分(10%左右) 由于含有合胞體滋養(yǎng)層成份可出現(xiàn)βHCG 的輕度升高。 AFP的升高主要見于內胚竇瘤和卵黃囊瘤,也可出現(xiàn)于胚胎性癌和不成熟畸胎瘤。但是,許多腫瘤是混合細胞型，僅根據(jù)腫瘤標記物還不足以確診松果體區(qū)腫瘤。 【診斷要點】 ● 幾乎所有患者均出現(xiàn)顱內壓增高，可伴有腦積水。 ● Parinaud綜合征：1.瞳孔對光反射消失。2.眼球垂直同向運動障礙，特別是向上的凝視麻痹3.神經(jīng)性耳聾4.小腦性共濟失調[2]。 ● 性早熟：可能僅在患有絨毛膜癌或者生殖細胞瘤的男孩中出現(xiàn)，原因是腫瘤的合體滋養(yǎng)層細胞向腦脊液中分泌βhCG。 ● 影像學：松果體細胞瘤CT平掃為松果體區(qū)等或稍高密度腫塊,邊界較清楚,一般無鈣化、壞死及囊變,瘤周無水腫帶。MRI表現(xiàn)為T1、T2均為等信號或T2稍高信號,增強后腫瘤明顯均勻強化。生殖細胞瘤CT表現(xiàn)為邊界清楚的實性腫塊,平掃等或略高密度，可發(fā)現(xiàn)鈣化灶。MRI表現(xiàn)為T1等信號,T2稍高信號,增強明顯強化，信號均勻?；チ鲆蛲瑫r含有骨、軟骨、牙齒、毛發(fā)、脂肪等成分,CT顯示腫瘤邊界欠清,內有散在點狀、斑片狀鈣化影和低密度囊變壞死或脂肪影。MRI表現(xiàn)為T1、T2均呈混雜信號,增強腫塊不均勻強化。 【鑒別診斷】 ● 表皮樣囊腫:多位于橋小腦角區(qū),偶爾發(fā)生在松果體區(qū)。CT平掃表現(xiàn)為類圓形、分葉狀囊性低密度腫塊。MRI多數(shù)呈T1低信號、T2高信號，DWI表現(xiàn)為高信號。 ● 星形細胞瘤:腫瘤常起源于腦干四疊體板、丘腦或第三腦室壁,少數(shù)來源于松果體內的星形細胞成分。星形細胞瘤的病理分級不同,其影像學表現(xiàn)有較大差別,CT平掃多為低密度,MR掃描T1低信號,T2為稍高信號,腫瘤無或輕度強化,也可表現(xiàn)為不均勻或環(huán)狀強化。 ● 腦膜瘤：CT平掃為松果體區(qū)邊界清楚的圓形高密度影。有時可見弧形鈣化,增強掃描為均勻強化。MR呈稍長T1稍長T2信號,增強后掃描明顯均勻強化,可見到“腦膜尾征”。 【治療原則】 ● 松果體區(qū)腫瘤的最適方案至今尚存爭議。 ● 腦積水：患者因腦積水引起急性腦疝時，可先行腦室外引流術（EVD）。部分患者在腫瘤切除后不需要進行分流（大約90%松果體區(qū)生殖細胞腫瘤的患者術后需要做分流）。建議先進行腦室鏡下三腦室底造瘺及腫瘤活檢術，既可解決腦積水的問題，又能獲得病理診斷。 ● 立體定向技術：可以用于明確診斷（活檢），或者治療有癥狀的松果體區(qū)囊腫。 ● 放射治療：具有爭議。生殖細胞瘤對放療和化療非常敏感。對于高度惡性的腫瘤或者有證據(jù)證明有腦脊液的種植轉移時需行腦脊髓放療。對于患兒盡可能的避免放療，年齡小于3歲的患兒可以進行化療，等年齡增長能夠對放療耐受時，方可給予放射治療。 ● 手術治療 ■ 適應證：具有爭議。一些作者認為大部分的腫瘤均可進行開顱手術治療,(除了生殖細胞瘤，最好的治療是放射治療）。另外一些作者認為大約有25%的腫瘤適合行手術切除，例如： （1）對放療不敏感，如惡性的非生殖細胞瘤的生殖細胞腫瘤；松果體區(qū)腫瘤的 35-50%。 （2）良性腫瘤，如：腦膜瘤，畸胎瘤。 （3）包膜完整的腫瘤。 （4）沒有發(fā)生轉移的惡性生殖細胞腫瘤 【并發(fā)癥】 ● 感染。 ● 新發(fā)視野的缺損。 ● 硬膜外積液。 ● 小腦共濟失調。 ● 注意事項：松果體位于上丘腦的后上方，以柄附于第三腦室頂?shù)暮蟛?。上方為胼胝體的壓部，兩側為丘腦。松果體后下方是四疊體池。大腦深靜脈為此區(qū)域的主要障礙。 【實踐經(jīng)驗】 ● 患者常常以腦積水，顱內壓增高等臨床表現(xiàn)入院，更有甚者為昏迷狀態(tài)。入院后積極完善術前評估，行MRI T1和T2序列掃描，并進一步行頭顱三維質子加權快速自旋回波序列(3D SPACE)觀察中腦導水管的通暢情況。 ● 首先處理梗阻性腦積水：行內鏡輔助下三腦室底造瘺及腫瘤活檢術。 ● 根據(jù)病理結果確定下一步治療方案：如果是生殖細胞瘤，則進行PEB化療方案（P:順鉑，E：依托泊苷，B：博萊霉素）。一療程為4周，一般需6-8個療程?？筛鶕?jù)病例類型和病人情況酌情進行放療。 【推薦閱讀】 [1] 賈建平，神經(jīng)病學.第6版 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：13-14. [2] Youssef A S, Keller J T, van Loveren H R. Novel application of computer-assisted cisternalendoscopy for the biopsy of pineal region tumors: Cadaveric study. Acta Neurochir (Wien) ,2007,149 (4): 399-406. [3]Regis J, Bouillot P, Rouby-Volot F, et al. Pineal region tumors and the role of stereotacticbiopsy: Review of the mortality, morbidity, and diagnostic rates in 370 cases. Neurosurgery, 1996, 39: 907-14.2020年10月16日3535
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