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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科 轉(zhuǎn)載自搜狐網(wǎng)同名文章二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)——法國紫丁香從毒草到神藥圖1致敬！為二甲雙胍努力過的科學家們二甲雙胍（dimethylbiguanide，metformin）是抗糖尿病藥物，也是經(jīng)典口服降糖藥老牌選手，自1957年問世，應用于臨床已有60多年的歷史，是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。如今，二甲雙胍更是被國內(nèi)外主流指南列為Ⅱ型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）首選藥物，然而，“抗糖尿病大佬”的發(fā)現(xiàn)、上市和廣泛應用的過程并不是一帆風順的，甚至可以說是曲折的，那就讓我們來回顧一下吧。法國紫丁香（山羊豆），植物降糖種子選手首先要出場的當然是二甲雙胍的始祖——一種名為山羊豆的牧草，其原產(chǎn)于歐洲、亞洲西南部與非洲北部，現(xiàn)在已經(jīng)遍布世界各地。圖2山羊豆山羊豆（galegaofficinalis），又稱山羊蕓香、西班牙三葉草、意大利艾鼬、法國紫丁香和教授雜草。在中世紀的歐洲，野生的山羊豆是一種動物催奶劑（Galega在希臘語中是“牛奶興奮劑”的意思）。山羊豆還具有廣泛的藥用價值，人們將山羊豆的地上部分作為草藥用于緩解多尿，這正是糖尿病的典型癥狀之一。其實，早在公元前1500年，人們就已經(jīng)認識到糖尿病的基本臨床特征——煩渴、多尿和體重下降，尿液的甜味能吸引蒼蠅和螞蟻。1891年，山羊豆還被用作飼料而被引入美國，在畜牧業(yè)中用于牲畜催乳，提高產(chǎn)乳量。然而有一天，食用山羊豆的牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀，更有甚者因此而死亡，人們才意識到這牧草有毒，并將其列入了《聯(lián)邦有害雜草名單》（FederalNoxiousWeedList）。為了鏟除它，美國花費了大量的人力和物力。那為什么如此夢幻如此溫柔的法國紫丁香是一朵“帶刺的玫瑰”呢？那是因為其中含有大量的胍類化合物（guanidines），這是一類含有3個N原子、堿性極強的小分子物質(zhì)。19世紀初，動物研究發(fā)現(xiàn)胍類物質(zhì)具有降血糖功效，但最初的樂觀被失望所沖平，胍類物質(zhì)毒性極強，不適合用于臨床。后來，一位名為GeogesTanret的科學家在山羊豆中發(fā)現(xiàn)了一種低毒性的胍類生物堿，即山羊豆素。但是由于一戰(zhàn)的爆發(fā)，研究不得不中止，戰(zhàn)后，Tanret又重新開始了對山羊豆素的研究，1927年，他發(fā)表了在兔和狗中所進行的關于山羊豆素的臨床前研究。實際上，此項研究已經(jīng)很類似于現(xiàn)代的毒理學研究。在研究中，不斷增加山羊豆素的劑量，直到動物出現(xiàn)類似低血糖的癥狀。結(jié)果中可以看出：山羊豆素和血糖的量效反應關系是陡直的。注射較高劑量的山羊豆堿，的確具有降血糖的作用，隨后進行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。然而，“豆無完豆”，由于山羊豆堿的個體治療效果反應不一以及降糖持續(xù)時間較短，山羊豆堿也沒有成功應用于臨床。圖3山羊豆素和二甲雙胍化學結(jié)構(gòu)式1922年，愛爾蘭都柏林化學家Emil，Werner和JamesBell首次成功合成了二甲雙胍。直到1929年，德國的2篇報道偶然發(fā)現(xiàn)，在伴有發(fā)熱的動物模型（兔子和狗）中使用這種化合物具有降血糖的生物學作用。然而，由于在非糖尿病動物中需要高劑量才能達到適度的降糖作用，二甲雙胍不被看好，雙胍類藥物也沒有被開發(fā)用于糖尿病治療，在隨后的十年中被漸漸遺忘。后來的后來，人們才對二甲雙胍的研究越來越深入的時候，才知道二甲雙胍的實際潛力在當時是被低估了的。幾乎同時期，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來，但這些研究主要關注的是胍類化合物的合成問題。德國科學家Hesse和Taubmann則關注了這些化合物的藥理作用，他們對烷基取代的雙胍類的生物學作用進行了更為全面的研究，并用狗和兔進行了藥理學方面的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試化合物中二甲雙胍的降糖效果最強，對某些動物藥效甚至可以延續(xù)到第2日。通過瘧疾和流感，再次被發(fā)現(xiàn)雖然二甲雙胍出生于1922年，卻沒能趁早出名，只奈何生不逢時，被同時代誕生的胰島素搶去了光芒。在這樣的潮流下，二甲雙胍岌岌無名過了數(shù)十年，天無絕人之路，在其他醫(yī)學領域的一次偶然，使人們重新關注起抗糖尿病治療的藥理學研究，關注到二甲雙胍。20世紀40年代中期，一種名為proguanil（白樂君）的胍類抗瘧藥的研發(fā)與使用，將重新燃起希望。據(jù)報道，這種藥物在動物實驗中可以降低血糖含量。無獨有偶，在地球的另一邊，在對其他胍類抗瘧藥物的研究中，菲律賓的EusebioGarcia醫(yī)生在進行抗瘧活性實驗時使用了二甲雙胍。1949年，二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)有助于治療當?shù)乇l(fā)的流感。這就導致了鹽酸二甲雙胍被作為一種名為氟胺的抗流感藥物被使用，在治療過程中，部分流感患者出現(xiàn)了低血糖的癥狀。這接二連三的“意外的低血糖事件”，仿佛不像是偶然，激起了人們在更大范圍內(nèi)研究抗糖尿病藥物的興趣。JeanSterne的一大步二甲雙胍的“貴人”當屬是法國糖尿病學家的JeanSterne，是他慧眼識英雄，將二甲雙胍由降血糖潛能轉(zhuǎn)化為治療現(xiàn)實。1956年，在實驗室老板JanAron的鼓勵下，Sterne對氟胺的數(shù)據(jù)進行了批判性的評估，并回憶起他多年前作為實習生時參與的一項失敗了的關于山羊豆堿的研究。也許二甲雙胍會更好？于是，他同實驗室的藥劑師DeniseDuval合作，首次對二甲雙胍進行了基礎和臨床研究。首先，他們對一系列的胍類化合物在正常動物模型和糖尿病動物模型中的藥效學進行了嚴格而系統(tǒng)的研究。在不知不覺中，他們重復并擴大了對胍類化合物的研究，并指出了胍類化合物具有高劑量、有限的降糖性能和高毒性等問題。事實上，這一問題早有人已經(jīng)提出，如果Sterne在進行早期研究時，閱讀了Hesse和Taubmann研究的相關文獻，很可能不必費力重復這些工作。他們之所以挑選二甲雙胍作為臨床研究的對象，是因為其在正常和糖尿病動物模型中的降糖效果好且副作用最小，更重要的是，已經(jīng)有報道人使用氟胺治療疾病的案例。試驗對象有了，那到哪里去找合適的受試患者呢？這就不得不提起Sterne的另一份在巴黎Laennec醫(yī)院的工作，不僅如此，他還說服了就職于Beaujon醫(yī)院的ElieAzerad博士一起合作完成二甲雙胍的臨床研究。萬事俱備了，試驗就如期開始了。試驗主要針對的是接受胰島素治療的患者，包括青少年糖尿病和成年后出現(xiàn)糖尿病的患者。結(jié)果表明，二甲雙胍可以替代部分成年期糖尿病患者對胰島素的需求，降低其他糖尿病患者的胰島素水平，但不能滿足青少年發(fā)病患者對胰島素的需求。此時，他們還注意到，試驗過程中沒有發(fā)生明顯的低血糖，(當時有報道稱使用磺脲類藥物發(fā)生了嚴重低血糖事件)，可見二甲雙胍對非糖尿病患者沒有或幾乎沒有影響。對于二甲雙胍的基礎研究，他們從一開始就是嚴格而系統(tǒng)的，不像其他早期研究者那么隨意。他們十分關注化合物的合成和提純、給藥途徑（口服比靜脈給藥有更好的耐受性）、治療的劑量和療程等。Aron實驗室第一次確認了血糖下降和二甲雙胍毒性與藥物劑量之間存在的關系，發(fā)現(xiàn)該藥治療的安全劑量窗口很寬，在嚙齒類動物狗和兔中進行了長期（1—2年）的、大劑量藥物的安全性研究。Sterne的研究工作的重點部分是研究二甲雙胍的作用機制，其中最最重大發(fā)現(xiàn)是證實二甲雙胍降糖作用的前提是動物或人的胰腺要有一定功能。以往的研究者對血糖正常的動物要使用非常大劑量的二甲雙胍才能看到降糖效果，而這劑量很可能會引起糖尿病動物的毒副反應。而且以往的研究均在血糖正常的動物中進行，低估了二甲雙胍真正的安全有效劑量范圍。Sterne的研究結(jié)果顯示：與血糖正常的動物相比，二甲雙胍對因胰腺被部分破壞而導致糖尿病的動物具有更強的降糖效果。也就是說，二甲雙胍在非糖尿病患者中并沒有降糖效應。該研究結(jié)果于1961年發(fā)表于法國。在15名血糖控制不佳的糖尿病患者中，3000mg單劑量二甲雙胍能顯著降低血糖；而對于7名使用胰島素治療、血糖控制良好的糖尿病患者和10名非糖尿病受試者，二甲雙胍?guī)缀鯖]有降糖作用。圖41961年Sterne研究結(jié)果這是一個的突破性成就！只有認識到二甲雙胍具有選擇降糖的能力，才能真正地確定它的有效降糖的劑量范圍，這對于界定二甲雙胍的有效治療劑量和中毒劑量是多么可喜可賀的事。在以胰島素或胰島素促分泌劑的糖尿病治療時代，Sterne、Aron及Aron實驗室繼承人充滿熱情、檢測和科學的態(tài)度為二甲雙胍的研究做出了卓越突出的貢獻，可以說，沒有Sterne，就沒有今天的格華止！Sterne醫(yī)生一生發(fā)表過很多關于二甲雙胍的文章，其中最最著名的就是1957年研究論文，首次將“氯胺”應用于糖尿病的臨床治療，并為其更名為“Glucophage”意為“噬葡萄糖者（glucoseeater)”,中文譯作“格華止”。Sterne還曾預言：“二甲雙胍口服耐受性很好，即使在長期應用后，也不會引起臟器的損害。小劑量口服具有抗高血糖作用，至于它的作用機制及其在糖尿病治療中的最終地位還有待進一步的研究。”這是一篇里程碑的飛躍——二甲雙胍作為一種糖尿病治療方法出現(xiàn)了！Sterne在研究和醫(yī)師教育中發(fā)揮了突出的作用，幫助將二甲雙胍從實驗室階段引入歐洲臨床實踐。歷史可能會傾向于認為二甲雙胍的糖尿病癥狀是偶然發(fā)現(xiàn)的，但我們必須感激Sterne敏銳的求知欲、他的遠見卓識、他驚人的實驗技能和他敏銳的臨床第六感。一時間“一種新的可替代胰島素的降糖口服藥”風靡全球。圖5格華止外包裝圖雙胍類的選擇盡管二甲雙胍于1958年在英國上市，1972年在加拿大上市，卻在歐洲沒有得到應有的重視。上市的同一年，二甲雙胍的兄弟們——苯乙雙胍在美國上市，商品名DBI；丁二胍在德國成功上市，商品名為Silubin。由于苯乙雙胍降糖效果較強：口服苯乙雙胍100mg即有顯著的降糖效果，而二甲雙胍每日的用量則需要1000~2000mg。因此風靡一時，相比之下，二甲雙胍僅在法國得到應用，關注的目光少之又少。然而，令誰都沒想到的是，成功，對于苯乙雙胍來說可能只是黃粱一夢，上市后的第二年被報道其導致乳酸性酸中毒，盡管發(fā)生率低，但死亡率極高，而后在絕大多數(shù)國家逐漸被停用，而作為同一族系的手足兄弟，二甲雙胍也受到人們對其可能也具有乳酸性中毒的猜測與質(zhì)疑，名譽有損，在停藥的邊緣徘徊。具有諷刺意味的是，在停用苯乙雙胍后不久，發(fā)現(xiàn)約9%的歐洲人的CYP2D6基因是突變型，該基因編碼的細胞色素CYP2D6酶，可能會導致未代謝苯乙雙胍的積聚，從而引起乳酸酸中毒：這是一個現(xiàn)代藥物基因組學可以解決的問題啊。（能解決為什么要退市？冤不冤？還不是沒趕上好時候）不同于傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學，在這個反正都要講證據(jù)的循證醫(yī)學的時代，細致的觀察性研究無疑是伸在二甲雙胍面前的一雙援助之手。具有諷刺意味的是，一項大型臨床研究——美國大學糖尿病研究（UGDP）的結(jié)果卻是給二甲雙胍的臨床應用帶來了生存的威脅。這項隨機研究以安慰劑加飲食控制為對照組，評估在2型糖尿病患者中使用甲苯磺丁脲、苯乙雙胍或胰島素對血管終點事件的影響。在隨訪7年后發(fā)現(xiàn)，甲苯磺丁脲組和苯乙雙胍組的死亡例數(shù)明顯增加。毫無疑問，UGDP研究加速了在臨床上淘汰苯乙雙胍，但也引起了人們對應用雙胍類和磺脲類藥物治療2型糖尿病的擔憂。直到30年后，1998年，糖尿病研究領域著名的“英國前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,UKPDS）”計劃中，大量的臨床試驗充分肯定了二甲雙胍的降血糖作用。而且出減輕高血糖所致的糖毒性外，二甲雙胍還具有心血管保護作用。不僅如此，二甲雙胍還是目前唯一在隨機對照研究中被證明具有明確心血管保護的口服降糖藥。因苯乙雙胍的退市，美國食品和藥物管理局(FDA)曾對二甲雙胍猶豫不決，但最終還是批準了，1994年12月29日，二甲雙胍由百時美施貴寶公司生產(chǎn)正式在美國上市。醫(yī)生們使用后贊不絕口，二甲雙胍作為一種安全、有效的降糖藥物逐漸被醫(yī)學界所認可。2000年，二甲雙胍緩釋制劑獲得批準，緩釋制劑相比于普通制劑胃腸道副作用有所減輕。此外，二甲雙胍與磺脲類藥物的新組合，以及后來與其他類口服降糖藥的新組合也出現(xiàn)了，當這些藥物以不同的作用模式聯(lián)合使用時，意想不到的療效好。與之前的聯(lián)合用藥的關鍵性的區(qū)別是，新組合是以二甲雙胍為主要成分的，而其他藥物的劑量則是為輔助二甲雙胍和最大程度降低低血糖而量身打造的。二甲雙胍是目前最廣泛使用的口服降糖藥，2011年，被納入WHO基本藥物示范目錄。2012年，二甲雙胍被美國糖尿病協(xié)會（AmericanDiabetesAssociation,ADA）與歐洲糖尿病研究協(xié)會（EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes,EASD）的專家聯(lián)合推薦為治療T2DM的一線首選藥物。圖6二甲雙胍發(fā)現(xiàn)時間軸其他適應癥圖7二甲雙胍的降糖機制二甲雙胍在降糖治療中是不尋常的，因為它似乎沒有一個單一的機制靶點；相反，它能通過多個單獨但總體上很重要的效應，影響胰島素抵抗和代謝、血管和其他生理功能。除了降血糖以外，二甲雙胍在多個其他醫(yī)學領域也展現(xiàn)了自己的風采。其中較早被注意到的是其對心血管的保護作用。T2DM與心血管疾病終點時間緊密相關，UKPDS研究及其隨后10年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍主要通過降糖作用，改善胰島素抵抗（insulinresistance,IR），降低基礎與負荷后胰島素水平，直接或間接地起到心血管保護作用。多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome,PCOS)是導致育齡婦女不孕的最常見內(nèi)分泌疾病。其發(fā)病機制是胰島素抵抗作用，而二甲雙胍恰是胰島素增敏劑，可降低患者胰島素水平，較少胰島素對卵巢的刺激；還可以改善卵巢血供、改善月經(jīng)周期及促進排卵等。在英國，一項大型對照研究顯示，二甲雙胍治療與降低癌癥的發(fā)生風險具有相關性。目前，關于二甲雙胍的抗腫瘤機制還在研究和討論中。2009年，currie對62809例糖尿病患者進行回顧性隊列研究時發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的腫瘤患病率均比其他各組底，提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療比胰島素彈藥治療更能延緩癌癥發(fā)展。其后，更多的研究發(fā)現(xiàn)其還可以降低許多消化道腫瘤和前列腺終究等腫瘤風險。二甲雙胍對下丘腦中樞的直接調(diào)控作用表現(xiàn)為攝食量的減少和體中的減輕，除此之外二甲雙胍還可能影響衰老過程中的分子和細胞機制，從而推遲機體老化并增加壽命，在自發(fā)性高血壓鼠中，長期食物中加入二甲雙胍能延長雌性雜交小鼠近40%，有望成為抗衰老藥物。更有甚者“使用二甲雙胍能活到120！”的說法。二甲雙胍的功效不可枚舉，此處篇幅有限，就不一一列出了。如今，二甲雙胍已經(jīng)上市62年了。從草藥到受人尊敬的治療藥物的驚人之旅一直動蕩不安。它被發(fā)現(xiàn)，被遺忘，被重新發(fā)現(xiàn)，被重新利用，被拒絕，被拯救，被證明無罪，并且可能有更多的秘密等待解開。每一個成功者的背后都有許多個不為人知的努力，JeanSterne的一大步，是二甲雙胍的關鍵性的一步。如今，我們提到二甲雙胍，就會想到“經(jīng)典藥物”“金標準”這些光環(huán)名詞。然而，拋開這些，僅從二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)、埋沒又發(fā)現(xiàn)的過程中，我們可以學習到什么呢？也許這個問題是一個哈姆雷特式的問題，答案可能有一千種。但，我們都得思考，為什么它是經(jīng)典，是金標準？怎么發(fā)現(xiàn)下一個經(jīng)典？參考文獻：[1]CliffordJBailey，IanWCampbell，JulianaCNChan等編；余學鋒譯.二甲雙胍金標準[M].上海：上海科學技術出版社.2009.[2]WongE.Metformin:ItsHistory,Safety,andUpdatedLabelingRecommendations[J].TheJournalforNursePractitioners,2017,13(9):643-644.[3]BaileyCJ.Metformin:historicaloverview[J].Diabetologia,2017,60(9):1566-1576.[5]WittersLA.ThebloomingoftheFrenchlilac[J].JClinInvest,2001,108(8):1105-1107.[6]SterneJ.DunouveaudanslesantidiabétiquesleNN-diméthyl-diguanidine[J].MarocMédical,1957,6:1295.[7]InzucchiSE,BergenstalRM,BuseJB,etal.Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:apatient-centeredapproach:PositionstatementoftheAmericandiabetesassociation(ADA)andtheEuropeanassociationforthestudyofdiabetes(EASD)[J].DiabCare,2012,35(6):1364-1379.[8]張素琴,劉峰.二甲雙胍降糖外作用的研究進展[J].實用醫(yī)藥雜志,2017(08):84-87.[9]潘小康.二甲雙胍降糖機制研究進展[J].中國糖尿病雜志,2016,24(7).[10]母義明,紀立農(nóng),寧光,等.二甲雙胍臨床應用專家共識(2016年版)[J].中國糖尿病雜志,2016,24(10):871-8842024年11月27日
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孫香蘭主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 吃二甲雙胍身體消瘦怎么辦呀，我們糖尿病病人啊，很多人會吃了二甲雙胍之后呢，會出現(xiàn)一個消瘦，那是因為呀，二甲雙胍除了降糖之外呢，也有能夠改善病人體重的一個作用，但是如果你已經(jīng)出現(xiàn)消瘦的病人，那么再吃點雙胍，那可能就會越來越瘦，那么這個時候我們可以采用一下這些方法進行處理，首先第一條就是加強營養(yǎng)，可以適當?shù)娜ザ喑砸恍┦澄?，觀察體重是否有所增加，那如果在多吃食物之后，血糖出現(xiàn)異常了，那我們就可以調(diào)整藥物治療方案，比如說加用一些啊控制餐后血糖的降糖藥，來保證血糖的一個正常，那第二呢，就是把二甲雙胍停掉，那可以改用增加體重的藥物，那么2型糖尿病病人呢，增加體重的藥物，常見的就是磺脲類的藥物哈，格列奈類的藥物和和胰島素，那么磺脲類的藥物和格列奈類的藥物都可以促進我們自身的胰島素去分泌。那么胰島素分泌。 增多，就能促進身體當中的物質(zhì)合成增多，從而就可以使身體里多余的這個熱量合成脂肪儲存于皮下，這樣糖尿病的病人體重就會有所增加，那胰島素同樣也是通過這個原理來幫助我們增加糖尿病患者的體重的。2024年11月22日16
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2024年10月31日83
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 糖尿病人如何選擇適合自己的降糖藥？經(jīng)常有患者問到降糖藥的使用問題，今天就跟大家聊一聊我們平時經(jīng)常使用的幾類降糖藥。糖尿病有個特點：不同的糖尿病人，血糖升高的原因都不盡相同。所以，對別人效果好的藥，不見得對自己效果好，反之亦然。之所以會這樣，就是因為它的發(fā)病原因比較復雜。除胰島素外，我們常用的降糖藥有7大類，它們的降糖原理就各不相同。目前醫(yī)學界認為，糖尿病的發(fā)病有8種不同的機制，它們分別是：胰島β細胞功能受損、肝糖輸出增加、外周組織對葡萄糖利用減少、脂肪組織對葡萄糖攝取減少、腸促胰島素效應減弱、胰高血糖素水平升高、腎臟對葡萄糖的重吸收增加和大腦神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂。這8種機制被稱為2型糖尿病發(fā)病的“八重奏”，降糖藥就是針對其中的一種或者多種機制發(fā)揮作用，從而起到降糖效果。下面我們分別來講一講這7類降糖藥。1、雙胍類目前常用的雙胍類降糖藥只有一種——二甲雙胍。它可以同時改善3種不同的發(fā)病機制：減少肝糖原的輸出、改善胰島素抵抗、增加機體對葡萄糖的攝取和利用。除了降糖作用，二甲雙胍還有改善血脂、減輕體重的作用，并且能顯著減少心血管事件的發(fā)生率。正因為它優(yōu)秀的降糖效果和出色的綜合作用，二甲雙胍長期被國內(nèi)外指南列為一線降糖藥。二甲雙胍的不良反應較少，肝腎毒性較小，也較少引起低血糖，它的主要不良反應是胃腸道反應，一般堅持服用會慢慢減輕。也可以從小劑量開始并逐漸加量，可以減少不良反應的發(fā)生。長期吃二甲雙胍容易引起維生素B12降低，因此需要定期抽血化驗維生素B12水平，必要時及時補充。二甲雙胍本身對肝臟和腎臟的影響較小，但存在肝功能不全、腎功能不全、嚴重感染、大手術前后和懷孕等情況的患者不建議選擇。2、磺脲類磺脲類屬于促泌劑。它降糖的主要機制是刺激胰島β細胞分泌胰島素，也有一定的增強胰島素敏感性的作用。所以對胰島β細胞功能良好的糖尿病患者效果較好。除了降糖作用，磺脲類藥物還能降低大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險?；请孱愃幬锏慕堤切Ч容^強，據(jù)統(tǒng)計，它平均可以降低糖化血紅蛋白1.0%-1.5%。但這也同時增加了低血糖的發(fā)生風險，特別是高齡糖友和肝腎功能不全的糖友?；请孱愃幬锎碳ひ葝u素分泌的同時也增加了血糖的代謝和利用，容易導致體重增加，肥胖的糖友選擇這類藥需要注意這一點。目前常用的磺脲類藥物有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮格、列美脲5種。其中前4種屬于第二代，格列美脲屬于第三代（第一代副作用太大，已經(jīng)淘汰）。3、格列奈類格列奈類也屬于促泌劑。它的作用原理和磺脲類相似，不同的是，它的降糖作用起效更快，作用時間更短，所以一般餐前服用，降低餐后血糖。目前常用的有瑞格列奈、那格列奈、米格列奈3種。由于作用原理相似，格列奈類一般不建議與磺脲類降糖藥聯(lián)用，但可以與其他類型的降糖藥聯(lián)用。格列奈類的不良反應也和磺脲類相似，主要是低血糖和體重增加，不過它的低血糖風險比磺脲類藥物輕。4、格列酮類格列酮類屬于增敏劑。主要通過增加細胞對胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用。常用的格列酮類藥物有如羅格列酮、吡格列酮2種。格列酮類藥物單獨使用一般不會引起低血糖，但如果與胰島素或者促泌劑聯(lián)合使用，就會增加低血糖風險。另外，長期吃格列酮類容易引起體重增加和水腫，也可能會增加骨質(zhì)疏松和心衰的風險。因此有心功能不全、嚴重骨質(zhì)疏松、骨折病史的糖友禁止使用這類藥物。5、α-糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑主要通過抑制碳水化合物在小腸的吸收而發(fā)揮降糖作用。常用的α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇3種。由于這類藥物是的降糖原理是抑制碳水化合物的吸收，所以比較適合碳水比例高的糖友和餐后血糖容易升高的糖友。要更好地發(fā)揮它的降糖效果，最好服藥后馬上吃飯，或者與第一口食物一起嚼服。這類藥物有改善體重的作用，尤其適合管不住嘴的肥胖型糖友。α-糖苷酶抑制劑可以與胰島素及其它口服降糖藥聯(lián)用。它最常見不良反應是腹脹、消化不良等胃腸道反應，一般不會引起低血糖。不過需要注意的是，由于α-糖苷酶抑制劑會抑制淀粉吸收，服用這類藥的糖友如果出現(xiàn)低血糖，吃餅干面包等淀粉類食物和蔗糖效果很差，必須喝葡萄糖或者蜂蜜才能快速糾正。6、列汀類列汀類藥物屬于“二肽基肽酶-4”抑制劑，簡稱DPP-4抑制劑。它的主要降糖機制是抑制體內(nèi)的一種酶——二肽基肽酶-4，間接增加胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，從而發(fā)揮降糖作用。目前常用的有沙格列汀、西格列汀、利格列汀、維格列汀、阿格列汀等。列汀類藥物有個特點：平均血糖水平越高，它的降糖效果越好，反之亦然，所以單獨使用一般不會引起低血糖，安全性較好。腎功能不全的糖友使用這類藥需要減量。但利格列汀是個例外，肝、腎功能不全的糖友也可以正常使用，不需要調(diào)整劑量。7、列凈類糖尿病人吃“列凈”類降糖藥需要注意什么？降糖原理我把這類降糖藥歸為“列凈”類，只是為了大家理解方便，并非它的正式分類。這類藥物的正式名稱叫“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑”，簡稱“SGLT2抑制劑”，名字都是以“列凈”結(jié)尾，比如達格列凈、恩格列凈、卡格列凈等。它的降糖原理，是抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖。人體內(nèi)有兩種負責轉(zhuǎn)運葡萄糖的蛋白，分別叫SGLT-1和SGLT-2，腎臟中的主要是SGLT-2。血液經(jīng)過腎小球時，其中葡萄糖會進入腎小管，在SGLT-2的幫助下，腎小管中的葡萄糖又重新吸收回到血液中。“列凈”類藥可以抑制SGLT-2對葡萄糖的轉(zhuǎn)運作用，使多余的葡萄糖從尿液的排出，從而起到降糖作用。優(yōu)點列凈類降糖藥是近些年的明星降糖藥，因為近些年的研究發(fā)現(xiàn)，它除了能降糖，對多種慢性病都有益處，比如下面幾種：1）心血管保護作用列凈類降糖藥對心血管有保護作用，它可以降低心衰惡化發(fā)生率以及心血管死亡率，延長心臟病患者的生存期。2）腎臟保護作用?它對糖尿病腎病和非糖尿病腎病都有保護作用。國外最新的指南推薦把列凈類降糖藥用于普通的2型糖尿病患者和輕度腎功能損害的糖尿病患者。3）改善體重列凈類藥物增加尿糖排泄，就相當于增加了熱量丟失，所以能夠降低體重。越是肥胖的糖友，減重效果越好。并且它的減重作用還能與其他具有減重作用的降糖藥疊加，比如二甲雙胍、阿卡波糖等。4）降尿酸列凈類藥物在排泄葡萄糖的同時，也能夠增加尿酸排泄，從而降低尿酸。有研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈、卡格列凈、恩格列凈都有降尿酸效果，其中恩格列凈的效果最顯著。5）降血壓列凈類藥物有降壓作用，對高血壓患者是好事，但是血壓偏低的糖友反而需要注意。昨天在留言區(qū)咨詢的那位糖友，就是因為服藥后出現(xiàn)了低血壓而停藥。目前市面上的幾種列凈類藥物均有不同程度的降壓作用，具體降壓效果大同小異。四種列凈類藥物的適用范圍注意事項監(jiān)測腎功能“列凈”類藥物有一個很有意思的特點：它對腎臟有保護作用，但是如果腎功能太差，卻不能吃。我們從上面講的降糖原理可以知道，血液經(jīng)過腎臟的時候，血液中的葡萄糖會先從腎小球濾過進入腎小管，再被重吸收進入血液。如果腎功能太差，進入腎小管的葡萄糖量很少，藥物沒有用武之地，降糖效果就會大打折扣。所以，吃這類藥之前需要查腎功能，并且定期復查，腎功能太差不能吃。預防酮癥酸中毒糖尿病人如果血糖持續(xù)過高，會出現(xiàn)“酮癥”甚至“酮癥酸中毒”。但是列凈類藥物由于它的“滲透性利尿”作用，容易導致糖尿病人缺水，即使血糖不高也可能發(fā)生酮癥。服藥過程中如果出現(xiàn)全身乏力、極度口渴、惡心嘔吐、神志不清等癥狀，要馬上停藥，并且立即就醫(yī)，明確是否出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒。預防尿道感染吃“列凈”類藥物會使尿液含糖量增加，細菌容易繁殖，所以容易發(fā)生尿道感染，尤其是女性糖友。所以，如果吃藥期間出現(xiàn)嚴重泌尿道感染、生殖道感染時，建議停藥，更換為其他降糖藥。禁止飲酒過量飲酒會增加列凈類藥物發(fā)生酮癥酸中毒的風險。禁止生酮飲食生酮飲食是這些年比較流行的一種飲食模式，主要特點是多吃肉，少吃或幾乎不吃主食。這種飲食模式碳水化合物比例過低，身體需要分解脂肪提供熱量，容易生成大量的酮體，容易增加糖尿病酮癥酸中毒的風險。這么多降糖藥，醫(yī)生一般是如何選擇的呢？按照《中國2型糖尿病防治指南》中的用藥建議：7大類降糖藥中，二甲雙胍是首選，推薦作為一線治療用藥，并且如果沒有禁忌癥，建議一直保留在治療方案中。不適合吃二甲雙胍的患者，可根據(jù)各自不同的情況選擇促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、格列酮類、列汀類、列凈類藥物。比如：如果是經(jīng)常出現(xiàn)低血糖的老人，盡量選擇低血糖風險小的藥物，如α-糖苷酶抑制劑、列汀類、列凈類藥物；如果有超重或肥胖的問題，可以選擇有改善體重作用的藥物；如果是有冠心病、腎病的糖友，優(yōu)先選擇列汀類、列凈類藥物，它們對心臟和腎臟都有保護作用。當然，以上只是簡單舉幾個例子，每位糖友的情況千差萬別，用藥方案也不會完全相同，大家最好不要按圖索驥自行買藥，而要由專業(yè)的內(nèi)分泌醫(yī)生來制定治療方案。來源呂大夫公眾號2024年10月27日33
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陳善聞副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 在患有2型糖尿病的男性中，雄性激素（睪酮）缺乏的發(fā)生率顯著升高。睪酮不僅是維持男性性功能的重要激素，還具有改善胰島素抵抗和血糖控制的作用。但是在糖尿病治療的過程中睪酮水平的變化往往被忽視。一．睪酮水平和血糖密切相關2型糖尿病/糖尿病前期的男性患者通常伴有較低的睪酮水平。2004年，紐約州立大學PareshDandona研究團隊率先發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。═2DM）患者表現(xiàn)出性腺功能減退綜合征的癥狀。?另一方面，低的睪酮水平又會增加進展為糖尿病前期/糖尿病的風險。一項基于伊朗社區(qū)人群的前瞻性研究顯示：在12年的中位隨訪期內(nèi)，睪酮濃度每增加1單位（ng/mL），從正常血糖轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∏捌诘娘L險下降6%。另外的研究顯示：存在性腺功能減退的糖尿病前期男性患者，接受長期睪酮治療（TTh）治療能有效阻止T2D的進展（229名糖尿病前期參與者，治療組無人進展為T2D，而對照組40.2%患者進展為T2D）。特別值得注意的是，治療組中絕大多數(shù)患者（90%）血糖恢復到正常范圍內(nèi)（HbA1c＜5.7%），這提示針對性腺功能減退的糖尿病前期男性患者，長期TTh可逆轉(zhuǎn)糖尿病前期。?二．中國新診斷的2型糖尿病男性患者睪酮缺乏呈早發(fā)趨勢在中國<40歲的糖尿病前期患者的患病率高達40-50%。研究探索早發(fā)和遲發(fā)糖尿病患者的睪酮缺乏的患病率。?三．糖尿病導致睪酮水平下降原因在糖尿病患者中，尤其是那些處于糖尿病前期或已經(jīng)發(fā)展為2型糖尿病的男性，常常會出現(xiàn)睪酮水平下降的情況。這種下降可能與多種因素有關。1.肥胖：流行病學證據(jù)表明，85%的成年T2DM患者伴有肥胖，在我國腹型肥胖T2DM患者占45.4%，肥胖是T2DM主要病因之一，而且與男性性腺功能減退密切相關。一項對423例T2DM男性患者14年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，睪酮水平與體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）呈顯著負相關。肥胖者體內(nèi)白色脂肪組織增加，含有的芳香化酶水平較高，該酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的重要限速酶，導致雌激素轉(zhuǎn)化增加，升高的雌激素抑制下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）軸，下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）以及黃體生成素（luteinizinghormone，LH）/促卵泡激素（follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）脈沖波幅明顯下降，睪酮生成減少，這種HPG軸損傷機制在青春期肥胖男孩中已經(jīng)存在，尤其在重度肥胖者中，多種激素，如雌二醇、胰島素、瘦素等，胰島素抵抗（insulinresistance，IR）在其中發(fā)揮重要作用。?2.炎癥介質(zhì)：炎癥介質(zhì)在T2DM及性腺疾病發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮著重要作用。Giagulli等報道炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6能夠抑制GnRH和LH的分泌，并參與睪丸形態(tài)的破壞、生精管直徑的減小、上皮和生殖細胞萎縮和凋亡；TNF-α和IL-6影響睪丸間質(zhì)細胞類固醇激素和睪酮合成；其他細胞因子如抵抗素和內(nèi)脂素，可能通過誘導IR抑制HPG軸；Kupelian等研究顯示，游離睪酮濃度與C反應蛋白濃度呈負相關，這些都表明炎癥介質(zhì)在性腺疾病中起著重要作用。?3.血糖波動：睪酮水平與血糖波動呈顯著負相關。血糖波動大引起機體氧化應激反應增強，糖基化終末產(chǎn)物大量形成，抑制氧自由基清除，大量氧自由基在體內(nèi)堆積破壞睪丸組織，干擾睪酮合成和分泌，減少間質(zhì)細胞與生精細胞的數(shù)量，導致睪酮下降；血糖波動容易出現(xiàn)各種糖尿病并發(fā)癥，而并發(fā)癥如終末期腎病對性腺功能也會產(chǎn)生影響，文獻報道，終末期腎病可以導致HPG軸功能減退，睪酮水平降低，同時合并抗苗勒氏管激素水平的降低，睪丸支持細胞、間質(zhì)細胞功能障礙。四．低睪酮與糖尿病發(fā)生的機制睪酮缺乏與糖尿病發(fā)病或惡化之間的機制可能包括如下幾個方面：1.睪酮可調(diào)節(jié)在葡萄糖表達、合成和轉(zhuǎn)運中的作用轉(zhuǎn)運蛋白，在葡萄糖的利用和代謝中發(fā)揮重要作用：睪酮通過LKB1/AMPK-信號通路增加了GLUT4依賴性葡萄糖攝取；2.睪酮在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）中的作用：睪酮治療有助于激活GLP-1R基因表達和翻譯-成蛋白質(zhì)，促進葡萄糖的攝取和利用，從而減少胰島素分泌和胰島素抵抗。3.睪酮可維持胰腺β細胞的功能：睪酮治療導致額外胰島素抵抗的逆轉(zhuǎn)和IRβ、IRS-1、AKT-1和GLUT4的表達恢復24.睪酮可減少炎癥介導的胰島素抵抗作用：白細胞介素（IL）-1β是一種促炎細胞因子，可能損害T2DM。睪酮給藥可抑制TD患者的IL-1β。5.糖尿病人的脂肪組織和骨骼肌中AMP激酶和磷酸化AMP激酶的表達減少，磷酸化AMP激酶表達在睪酮治療后增加。??五.治療方法1.睪酮治療：無論HH還是高促性腺激素性性腺功能減退癥都表現(xiàn)為睪酮水平下降，而睪酮下降是男性性腺功能減退的重要指標。國際男科協(xié)會推薦以12nmol/L為分割點，血清總睪酮水平>12nmol/L不需治療，≤12nmol/L伴雄激素減退癥狀的男性患者應當考慮睪酮替代治療（testosteronesupplementationtherapy，TST）。?TST優(yōu)點：（1）改善血糖，Heufelder等對32例代謝綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合睪酮治療組的胰島素敏感性較單純飲食運動組大幅提高，穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)下降15%，餐后血糖及T2DM患者的比例都得到了不同程度下降；（2）改善男性勃起功能、性欲，提高性生活質(zhì)量；（3）改善大血管不良事件。俄羅斯的一項研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并性腺功能減退患者缺血性卒中發(fā)病率達66.3%，而TST明顯改善腦血管病變，降低CAD患者的全因心血管死亡率。??男性糖尿病患者睪酮替代治療的睪酮用法用量及療程??多數(shù)指南推薦TRT治療使血清睪酮水平維持在正常范圍中限較合適??2.?5型磷酸二酯酶抑制劑：5型磷酸二酯酶抑制劑是治療糖尿病合并男性勃起功能障礙的一線用藥，主要通過抑制5型磷酸二酯酶發(fā)揮作用。常用的藥物有西地那非、他達那非、阿伐那非和伐地那非。糖尿病合并性腺功能減退患者會出現(xiàn)一氧化氮的減少，這類藥物可以提高一氧化氮水平，改善血管內(nèi)皮細胞的功能，緩解全身慢性炎癥反應并增加血清中雄激素水平。?3.?GLP-1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA）：GLP-1是小腸L細胞分泌的一種腸道激素。GLP-1RA可降低血糖，改善胰島素敏感性，并且對肥胖的T2DM伴性腺功能減退患者有很好的減重效果，尤其適合PWS。研究發(fā)現(xiàn)，在GLP-1RA治療6個月后，51例PWS男性患者體重減少2.27kg，睪酮、糖化血紅蛋白均有改善。?4.其他：芳香化酶抑制劑可升高睪酮水平，但長期用藥對骨密度有一定影響，易引起骨代謝紊亂。另外一項研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并性腺功能減退的患者長期注射kisspeptin-10會引起血清睪酮水平升高。總結(jié)糖尿病與睪酮缺乏之間存在密切的聯(lián)系，睪酮水平的下降可能增加糖尿病的進展風險，并對患者的性功能和整體健康狀況產(chǎn)生不利影響。因此，建議在T2DM人群進行常規(guī)性激素檢查，尤其是睪酮測定，早期干預治療，對于改善患者勃起功能、性欲、降低心血管事件風險都有明顯獲益。2024年10月27日424
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歐陽阿娟副主任醫(yī)師 北京德勝門中醫(yī)院 呼吸科 你好醫(yī)生，我這個血糖高有一年了，然后現(xiàn)在吃著達格列凈，但是血糖一直控制的不太好，體重一直往下降，那你現(xiàn)在的體重是多少呢？體重是110斤，空腹血糖是9.7餐后14，你還有沒有其他的像心臟病腎病有沒有，我有高血壓，除了高血壓就是糖尿病，血脂也不高，對，那你目前這個體重按你身高來說是有點偏瘦，但是如果你沒有其他疾病的話，沒有冠心病啊，沒有腎病，這個達克列凈也可以不吃，就是說你的血糖沒控制好，再加上達克列鏡，它本身就可以減輕體重的，所以我把你這個藥給換了，或者給你美脲，給你美脲它不會降體重，再一個就是說給你美脲，它還可以刺激你胰腺分泌胰島素，輔助你降血糖，把你的血糖控制到正常的范圍之內(nèi)，好吧，好的，你也不用太擔心，這個血糖正常了，你的體重慢慢的也會達標的。2024年10月13日15
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2024年10月06日258
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）超詳細使用說明書請收好！我國已成為世界上糖尿病患者最多的國家，其防治工作仍然艱巨。一提到降糖藥，相信很多人都認識經(jīng)典降糖藥“二甲雙胍”，這是糖尿病患者最常使用的降糖藥物之一。事實上，不少新型降糖藥也被發(fā)現(xiàn)并廣泛應用于臨床，比如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。那么，具體都包含哪些藥物？不同的藥物都有什么特點？具體應該如何使用？下面結(jié)合最新發(fā)布的專家共識一起來學習，希望能對大家有所幫助！?01NO.1?GLP-1RA的作用機制和藥理效應胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）最早于1987年被發(fā)現(xiàn)，相較葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）能更有效地促進胰島素分泌、降低血糖峰濃度；在餐后數(shù)分鐘內(nèi)即可從遠端回腸和結(jié)腸處的L細胞分泌釋放，并以葡萄糖濃度依賴性的方式調(diào)節(jié)胰島素分泌。GLP-1的促胰效應為葡萄糖濃度依賴性的，效應強度與血糖水平關聯(lián)，不易誘發(fā)低血糖。此外，其還可以促進胰腺β細胞增殖和生長、減少胰高血糖素分泌、增加外周組織葡萄糖攝取和處理。目前，GLP-1成為血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的重要靶點。研究證實，GLP-1受體（GLP-1R）存在于胰腺、心臟、冠狀動脈血管、腎臟、胃腸道、大腦的下丘腦和海馬區(qū)等處。所以說，GLP-RA作用于受體后產(chǎn)生的藥理效應廣泛。GLP-1對代謝的影響GLP-1RA作為T2DM治療領域的一類新型降糖藥，可顯著改善T2DM患者的一些關鍵性病理生理缺陷。除降糖效應外，還可以減少心血管死亡、改善動脈粥樣硬化、增加飽腹感、減少攝食、減輕體質(zhì)量、降低收縮壓、改善血脂譜等。目前，此藥的發(fā)展已經(jīng)歷了從短效（每日2～3次注射）到長效（每日1次注射）再到超長效（每周1次注射）的發(fā)展歷程。02NO.2?GLP-1RA的分類和藥代動力學特點我國現(xiàn)已上市的GLP-1RA共有8種，均為注射劑型；尚未在國內(nèi)上市的口服司美格魯肽也顯示了良好的降糖療效和心血管安全性。盡管GLP-1RA共享相同的藥理作用機制，但不同GLP-1RA在藥物結(jié)構(gòu)、藥代動力學特征上存在較大差別，所能帶來的臨床獲益也不相同。注：司美格魯肽口服片劑暫未在國內(nèi)上市GLP-1RA的分類和藥代動力學特點03???NO.3?GLP-1RA的適應證和禁忌證GLP-1RA適應證國內(nèi)批準上市GLP-1RA的藥品說明書適應證：均為單用/聯(lián)用二甲雙胍、磺酰脲類口服降糖藥療效不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控制。其中，利拉魯肽和司美格魯肽注射液還被批準用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。而在美國，批準利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽注射液用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風險。此外，拉魯肽注射液（3.0mg）和司美格魯肽注射液（2.4mg）還被美國FDA批準用于成人體質(zhì)量管理，主要適用于體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30kg·m-2的患者，或是BMI≥27kg·m-2同時伴有并發(fā)癥的患者。禁忌證臨床前研究結(jié)果提示GLP-1RA可增加實驗動物甲狀腺髓樣癌（MTC）的風險。美國FDA，禁止利拉魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制劑和司美格魯肽應用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者；度拉糖肽、艾塞那肽周制劑、司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽的國內(nèi)藥品說明書包含同樣的禁忌證說明。?04NO.4?GLP-1RA的臨床效應降糖作用GLP-1RA具有強效的降糖作用。研究發(fā)現(xiàn)其對患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）均有影響。在2023版ADA指南中，根據(jù)降糖藥物的降糖療效，將度拉糖肽（高劑量）和司美格魯肽列為“降糖療效非常高”的藥物，其他GLP-1RA列為“降糖療效高”的藥物。減重作用共識指出：GLP-1RA可使單純肥胖/超重的成年人獲得臨床上有效的減重作用。最近的臨床試驗證據(jù)也證實了GLP-1RA作為有效的減重藥品的有效性和耐受性。但需要注意的是，GLP-1RA用于減重時的劑量應更大。目前研究表明，司美格魯肽2.4mg/w、利拉魯肽3.0mg/d、艾塞那肽10μg/d、艾匹那肽6mg/w均顯示了良好的減重效果。心血管保護作用目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均具有心血管保護作用，其中利拉魯肽是第1個證實具有心血管獲益的GLP-1RA。2020年美國糖尿病協(xié)會《心血管疾病和風險管理：糖尿病醫(yī)療標準—2020》也建議：對于伴有動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）、心力衰竭（HF）、高血壓、血脂異常、冠心病家族史等多個危險因素的2型糖尿病患者，推薦使用具有心血管益處的GLP-1RA。腎臟保護作用共識指出：從腎臟保護、心血管保護和改善血糖控制的角度考慮，合并腎病的T2DM患者可以使用具有腎臟和心血管獲益的GLP-1RA進行治療（如利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽）。T2DM合并非酒精性脂肪性肝病治療作用對T2DM合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的治療以改善高血糖和減重為中心，吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉魯肽、司美格魯肽）被證實對治療脂肪肝有效，可減緩纖維化進程，且降低心血管風險。多囊卵巢綜合征治療作用GLP-1RA因其在減輕體質(zhì)量和相關高雄激素血癥和代謝參數(shù)改善方面的有效性，已被探索用于PCOS的治療。共識指出：在為超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴隨危險因素、和/或正在尋求不孕癥治療的PCOS女性制定治療策略時，艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1RA單獨使用或聯(lián)合二甲雙胍是較好的選擇。但應注意，GLP-1RA用于PCOS的治療屬于超說明書用藥的范疇，臨床應用時應注意做好備案同時做好知情同意。05NO.5?GLP-1RA在特殊人群中的使用老年T2DM患者共識指出：對沒有禁忌證的老年T2DM患者，合理使用GLP-1RA和SGLT2i在降糖的同時可能具有改善心、腎結(jié)局的作用。但當GLP-1RA與磺酰脲類降糖藥物合用的時候，應基于血糖水平、肥胖程度和聯(lián)合用藥進行個體化治療。兒童和青少年患者我國尚未批準任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童和青少年T2DM患者。妊娠或哺乳期婦女不推薦其在孕前或妊娠婦女中使用，服用該類藥物建議避孕。此外，部分GLP-1RA在動物實驗中被證實可經(jīng)乳汁分泌，故不推薦哺乳期婦女使用這類藥物。肝、腎功能不全的患者肝、腎功能不全的患者用藥?06?NO.6?GLP-1RA不良反應的監(jiān)測及處理胃腸道反應GLP-1RA的主要不良反應為輕到中度的胃腸道反應，包括腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，多見于治療初期，呈一過性，隨著使用時間延長逐漸減輕。胃腸道反應呈劑量依賴性，臨床使用可從小劑量起始，逐漸加量，在患者可耐受的情況下盡量避免停藥，不耐受者應停藥并及時更改為其他治療方案。低血糖GLP-1RA單獨使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降糖藥物（如磺脲類、胰島素）聯(lián)用時低血糖的發(fā)生風險增加。在聯(lián)合使用GLP-1RA與磺脲類藥物或胰島素時，應告知患者在高危作業(yè)時（如駕駛或操作機械）采取必要措施防止發(fā)生低血糖。其他少見或罕見不良反應其他少見或罕見不良反應?07NO.7?GLP-1RA的用藥指導患者用藥教育用藥前應重點告知患者或家屬GLP-1RA的使用方法和使用劑量，確?；颊呋蚣覍倏梢哉_進行注射。用藥期間囑監(jiān)測血糖變化情況并做好記錄，以便復診時醫(yī)生可以根據(jù)血糖狀況調(diào)整用藥；同時還應控制飲食結(jié)構(gòu)，低糖、低脂飲食，適當運動，以更好控制血糖和體質(zhì)量等。此外，還應告知患者或家屬可能發(fā)生的不良反應（包括相關癥狀），以及不良反應的預防和處理。最后要告知患者正確的藥品儲存方法，如冷藏于2℃～8℃冰箱中。注射方法的指導GLP-1RA的注射頻次根據(jù)藥代動力學特點各有不同，注射裝置也都不盡相同，使用前要根據(jù)說明書的詳細步驟教會患者或家屬進行正確的注射。藥品儲存方法的指導GLP-1RA應冷藏于2℃～8℃冰箱中，不可冷凍。首次使用后，一般可在室溫條件下貯藏或冷藏在2℃～8℃冰箱中，蓋上筆帽避光保存。寫在最后：GLP-1RA是一種相對安全有效的新型降糖藥物，隨著認識的逐漸加深，臨床地位不斷改變，應用范圍越來越廣。大家在使用前、使用過程中都應警惕，充分了解患者的情況、評估用藥安全性及有效性，合理的選擇藥物，更好的控制患者的血糖，提高生活質(zhì)量！來源??醫(yī)偉達內(nèi)分泌在線2024年09月28日2103
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孫香蘭主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 桑支總生物堿片兒對糖尿病的療效是怎樣的呢？我們目前在臨床當中啊，經(jīng)常常用的一種降糖藥物就是桑枝總生物堿片，那它是呢，從這個桑枝當中提取出來的，是屬于天然的降糖藥，那么這個桑枝總生物堿片呢，它就具有抑制阿爾法葡萄糖苷酶活性的作用啊，對阿爾法淀粉酶和麥芽糖酶都具有抑制作用，那么經(jīng)過大量的研究和臨床經(jīng)驗呢，那個發(fā)現(xiàn)這個藥呢，它是，呃，有助于降低我們餐后血糖的，所以說啊，三支總生物檢片呢，它是適用于2型糖尿病的，它的作用的機制呢，主要是通過跟小腸的這個糖苷酶結(jié)合，從而去抑制食物當中的糖分降解為葡萄糖，從而減少血糖升高的負重，并且呢，減少血糖波動的次數(shù)，所以說我們很多的二型糖病的患者，如果說哎餐后血糖波動比較。 大哈，餐后血糖比較高的情況下，我們是可以選擇像這種生物堿片來幫助去控制餐后血糖的。2024年09月11日17
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 二甲雙胍的用法用量和注意事項01、國內(nèi)批準適應癥普通膠囊劑、片劑：1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。3.對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。腸溶片、腸溶膠囊：用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素的用量。緩釋/控釋劑：1.本品作為單獨治療，建議聯(lián)合飲食和運動治療，達到控制2型糖尿病血糖作用。2.本品可以與磺脲類藥物和胰島素聯(lián)合使用，以控制成人血糖。02、國內(nèi)常規(guī)劑量普通膠囊劑、片劑：1.口服，成人開始一次0.25g，一日2～3次，以后根據(jù)療效逐漸加量，一般每日量1～1.5g，最多每日不超過2g。餐中或餐后即刻服用，可減輕胃腸道反應。應遵醫(yī)囑服藥。2.本品應從小劑量開始使用，根據(jù)病人狀況，逐漸增加劑量。通常本品（鹽酸二甲雙胍片）的起始劑量為0.5g，每日二次；或0.85g，每日一次；隨餐服用。可每周增加0.5g，或每2周增加0.85g，逐漸加至每日2克，分次服用。成人最大推薦劑量為每日2550mg。對需進一步控制血糖患者，劑量可以加至每日2550mg（即每次0.85g，每天三次）。每日劑量超過2g時，為了更好的耐受，藥物最好隨三餐分次服用。腸溶片、腸溶膠囊：糖尿病治療應根據(jù)血糖測定情況按個體化原則進行，從小劑量開始使用，根據(jù)病人情況，逐漸增加劑量。成人最大推薦劑量為每日1.8g。通常劑量為0.25g，每日二次，餐前服用。約一周后，如病情控制不滿意，可加至一日3次，每次0.25g，逐漸加至每日1.8g，分次服用。緩釋/控釋劑：必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000mg/日的情況下，劑量根據(jù)作用和耐受必須個體化。本品通常隨晚餐單次服藥，為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間，測定空腹血糖可用于確定本品治療反應，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應每隔三月測定糖化血紅蛋白，無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?；蚪咏Ｋ健１O(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發(fā)失效和繼發(fā)失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經(jīng)過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。對于通常單純飲食控制血糖良好而暫時血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。推薦服藥計劃：成人通常低于1500mg/日的劑量時，臨床上沒有明顯的反應。但是為了減少胃腸道不良反應，建議從小量開始服用，逐漸增加劑量。通常鹽酸二甲雙胍緩釋片的起始劑量為500mg，1次/日隨晚餐服用。每周劑量增加500mg，最大劑量至2000mg，1次/日隨晚餐服用。如果用至2000mg，1次/日，血糖仍沒控制滿意，可以考慮改用1000mg，2次/日試驗性治療。如果還需要更大量的二甲雙胍，應當使用鹽酸二甲雙胍片2550mg/日的最大劑量，分次服用。一項由使用鹽酸二甲雙胍片治療轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片治療的隨機實驗，結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片1次/日的治療，最高至2000mg，1次/日，轉(zhuǎn)變后要嚴密監(jiān)測血糖，并相應調(diào)整劑量。從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內(nèi)滯留時間長，易導致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。與磺脲類藥物聯(lián)合使用：如果服用最大推薦劑量的本品數(shù)周后仍無反應的患者，應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物原發(fā)或繼發(fā)失效，目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優(yōu)降糖）之間相互作用的臨床和藥代動力學的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險性持續(xù)存在，甚至有所增加，應當進行恰當?shù)念A防。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品、胰島素治療或胰島素單獨治療。與胰島素在成人中聯(lián)合使用：開始加用本品治療時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應為500mg，1次/日。如果患者的反應不夠時，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2000mg。當聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時，建議減低胰島素劑量的10%～25%?；蜃襻t(yī)囑。應當根據(jù)血糖降低的反應繼續(xù)進行個體化的調(diào)整。03、藥物警戒二甲雙胍：導致「維生素B12水平降低」的相關風險警示。常見不良反應胃腸道系統(tǒng)：腹瀉、惡心、嘔吐、腸胃氣脹、虛弱、消化不良、腹部不適。其他：頭、呼吸困難、皮疹、流感綜合癥。04、禁忌證1.腎臟疾病或腎功能不全（如血清肌酐水平1.5mg/dL[男性]，1.4mg/dL[女性]或異常肌酐清除）也可能由心血管衰竭（休克），急性心肌梗死和敗血癥等情況引起。2.已知對鹽酸二甲雙胍過敏的患者禁用。3.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒，伴或不伴昏迷。4.糖尿病酮癥酸中毒應用胰島素治療。鹽酸二甲雙胍片劑應該暫時停用，因為使用這些產(chǎn)品可能導致急性腎功能改變。05、注意事項1.乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝并發(fā)癥，因為鹽酸二甲雙胍片治療期間二甲雙胍的蓄積而可能發(fā)生。當它發(fā)生時，它在大約50%的情況下是致命的。乳酸性酸中毒還可能與多種病理生理狀況（包括糖尿?。┮约懊黠@的組織低灌注和低氧血癥相關。乳酸性酸中毒的特征是血液乳酸水平升高（>5mmol/L），血液pH降低，電解質(zhì)紊亂，陰離子間隙增加以及乳酸/丙酮酸比增加。乳酸性酸中毒是一種緊急醫(yī)療事件，必須在醫(yī)院中進行治療。對于正在服用鹽酸二甲雙胍片USP的乳酸性酸中毒患者，應馬上停用該藥物，并迅速采取一般支持措施。由于鹽酸二甲雙胍可透析（在良好的血液動力學條件下清除率高達170mL/min），所以建議立即進行血液透析以糾正酸中毒并清除累積的二甲雙胍。來源：丁香園用藥指南2024年08月27日1263
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