特納綜合征（Turnersyndrome，TS）是我在內(nèi)分泌門(mén)診上，在女孩矮小患者中經(jīng)常診斷的一個(gè)疾病，今天就這一疾病做簡(jiǎn)單科普，希望能給家長(zhǎng)帶去些有用信息。一、什么是特納綜合征從根本上講，特納綜合征是一種先天性遺傳性的疾病，具體來(lái)時(shí)是一種性染色體疾病！正常女性是46條染色體，其中2條X染色體，也就是46,XX核型。特納綜合征患者會(huì)缺失1條X染色體，或者缺失1條X染色體上的一部分，再或者是1條X染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異（倒位、異位等），因?yàn)檫@一條X染色體出了問(wèn)題，從而出現(xiàn)一種或多種臨床表現(xiàn)?？偨Y(jié)，特納綜合征是影響具有一條完整X染色體且完全或部分缺失第二性染色體的表型女性個(gè)體，這些個(gè)體與一種或多種臨床表現(xiàn)相關(guān)。二、特納綜合征的發(fā)病情況特納綜合征發(fā)病率為50/100000（1/2000），也就是約兩千人中有一個(gè)，所以它的發(fā)病率并不低，我們才會(huì)在門(mén)診上經(jīng)常診斷到。雖然特納綜合征會(huì)有一些特征性的臨床表型，但它的識(shí)別比以前預(yù)期的要困難，一些患者可能在一生中從未得到診斷。目前來(lái)看診斷的中位年齡約在15歲，有三個(gè)診斷高峰，第一個(gè)診斷高峰是產(chǎn)前和圍產(chǎn)期；下一個(gè)診斷峰出現(xiàn)在5至20歲之間，主要是由于身高不足、青春期延遲、閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)（也就是我門(mén)診經(jīng)常診斷年齡范圍）；第三個(gè)診斷高峰在30歲至40歲之間，因不孕不育到診所診斷為特納綜合征。三、臨床表現(xiàn)特納綜合征的臨床表現(xiàn)真的是典型但又多變，累積多個(gè)系統(tǒng)，和其他一些綜合征（歌舞伎綜合征、努南綜合征等）會(huì)有重合，有時(shí)也不是那么容易分辨。具體包括：身材矮小：是特納綜合征最常見(jiàn)的特征，90%以上患者的成年身高顯著低于正常女性平均值，通常在140-150厘米之間。這是由于患者體內(nèi)的SHOX基因單倍體劑量不足所致，該基因位于性染色體的假常染色體區(qū)域。性腺發(fā)育不全：患者的卵巢功能通常受損，表現(xiàn)為性腺發(fā)育不全。青春期缺乏第二性征發(fā)育，如乳房發(fā)育不良、月經(jīng)初潮延遲或完全缺失（原發(fā)性閉經(jīng)）?；颊叨鄶?shù)伴有不孕癥，但嵌合型核型患者偶爾可能具有生育能力。外貌特征：面部多痣，睫毛濃密，眼瞼外翻，低后發(fā)際；頸蹼（頸部皮膚褶皺加厚）；乳距寬、盾狀胸；四肢腫脹（淋巴水腫），肘外翻，第四掌骨短，高弓足等。心血管異常：常見(jiàn)異常包括主動(dòng)脈縮窄、二葉式主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈擴(kuò)張。這些心血管異?？娠@著影響患者的預(yù)后，是特納綜合征患者死亡率增加的主要原因之一。其他表現(xiàn)：腎臟畸形（如馬蹄腎）；甲狀腺功能異常（通常為自身免疫性甲狀腺炎）；代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加，包括胰島素抵抗甚至糖尿病和脂代謝紊亂；聽(tīng)力損失、學(xué)習(xí)困難或輕度認(rèn)知障礙（所以，特納綜合征孩子普遍數(shù)學(xué)成績(jī)不好）；肝酶異常、維生素B12缺乏癥、乳糜瀉、牛皮癬、白癜風(fēng)和炎癥性腸病等。四、診斷與評(píng)估診斷上主要靠染色體檢查，染色體檢查需要一定的時(shí)間，一般要2周。染色體分型是診斷特納綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試，建議在染色體分析中至少計(jì)算30個(gè)中期，作為一線測(cè)試。也可以用新的方法診斷，如微陣列、外顯子組和基因組測(cè)序。與核型相比，微陣列可以提供更好的分辨率。外顯子組/基因組測(cè)序有可能檢測(cè)到低至5%的鑲嵌現(xiàn)象，并且能夠檢測(cè)到較小的Y染色體物質(zhì)。對(duì)于一些倒位異位問(wèn)題，也可以去做染色體的空間結(jié)構(gòu)檢查。同時(shí)，也會(huì)做心血管彩超、泌尿系彩超等評(píng)估有無(wú)合并心臟和腎臟的問(wèn)題；子宮卵巢乳腺彩超及AMH評(píng)估性腺發(fā)育及潛在生育能力；智力測(cè)試評(píng)估孩子的智力受累情況；甲狀腺功能評(píng)估甲狀腺的情況；生化等檢查評(píng)估代謝情況；生長(zhǎng)因子評(píng)估生長(zhǎng)激素分泌情況等……總之，診斷后會(huì)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，評(píng)價(jià)患者目前的情況。五、治療特納綜合征目前無(wú)法根治，但針對(duì)其各系統(tǒng)癥狀的綜合治療能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。生長(zhǎng)激素治療：早期診斷后，在兒童期使用重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療能夠有效改善身高。常規(guī)推薦在4-6歲開(kāi)始治療，早的可以在2歲后開(kāi)始治療，并根據(jù)患者的骨齡調(diào)整劑量。多項(xiàng)研究表明，生長(zhǎng)激素治療顯著改善了特納綜合征患者的成年身高，與未治療的患者相比，平均增加約7-10厘米。生長(zhǎng)激素治療還顯示出對(duì)患者體成分的積極影響，包括增加瘦體質(zhì)量和改善脂肪分布。但必須要講的是不同患者對(duì)治療的反應(yīng)差異較大，這與核型、起始治療年齡、骨齡及其他遺傳因素相關(guān)。從個(gè)人經(jīng)驗(yàn)講，一般年齡小的、遺傳身高高的、嵌合的、治療時(shí)間長(zhǎng)的身高獲益要更好一些。對(duì)身高改善的治療其實(shí)和患者后續(xù)的生活質(zhì)量是非常相關(guān)的，大家想想，如果走在路上，看到一個(gè)女生140，你是不是可能會(huì)不自主的盯著她看一下，這種看不一定帶有惡意，可能只是出于好奇的本能，但老被看的人難免會(huì)有壓力和不適。雌激素替代治療（ERT）：針對(duì)性腺發(fā)育不全，建議在11歲至12歲之間開(kāi)始低劑量雌激素替代治療，對(duì)診斷較晚，特別是青春期年齡診斷的患者，可權(quán)衡生長(zhǎng)潛能和性發(fā)育的情況后，采取個(gè)體化治療；后期雌激素和孕激素聯(lián)合使用有助于維持正常的月經(jīng)周期和骨密度。其實(shí)雌激素替代治療的主要目的還是讓孩子更趨于正常化，女孩子到了該發(fā)育的年齡，乳房、月經(jīng)周期這些女性特征要有的，不然就會(huì)顯得另類，從而可能會(huì)有一些生活上的苦惱。此外，關(guān)于特納綜合征生育力保護(hù)，也是近年來(lái)比較熱的話題。具有適當(dāng)心理成熟度的初潮后個(gè)體，以及具有足夠特納綜合征專業(yè)知識(shí)和獲得社會(huì)心理支持的中心中，建議具有生育潛力的女性，將可控的卵巢刺激和卵母細(xì)胞冷凍保存，作為主要生育保存選擇。心血管疾病管理：定期進(jìn)行心臟超聲和影像學(xué)檢查。對(duì)于主動(dòng)脈縮窄和其他結(jié)構(gòu)性心臟病，必要時(shí)可通過(guò)外科手術(shù)或介入治療進(jìn)行糾正。其他治療措施：針對(duì)甲狀腺功能異常的患者，對(duì)癥處理；聽(tīng)力障礙者可配備助聽(tīng)器或進(jìn)行相關(guān)聽(tīng)力康復(fù)；為學(xué)習(xí)困難或認(rèn)知障礙患者提供特殊教育支持等；有生育可能得患者輔助生殖，但t特納綜合征的孕婦，主動(dòng)脈破裂或夾層、妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板低）風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加，妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺功能減退及其相關(guān)的母胎并發(fā)癥增加。六、預(yù)后盡管特納綜合征無(wú)法治愈，得益于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量顯著提高。然而，仍需注意以下問(wèn)題：心血管疾病是特納綜合征患者的主要死亡原因，需終身監(jiān)測(cè)并管理。代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)需要通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物干預(yù)控制體重和血糖。心理支持特納綜合征患者可能面臨心理和社交方面的挑戰(zhàn)，需關(guān)注其心理健康，提供適當(dāng)?shù)男睦碜稍兒椭С?。生育?wèn)題對(duì)于有生育意愿的患者，可以考慮卵子捐贈(zèng)和輔助生殖技術(shù)。七、總結(jié)特納綜合征是一種復(fù)雜的遺傳疾病，其影響廣泛且涉及多個(gè)系統(tǒng)。通過(guò)早期診斷和綜合管理，包括生長(zhǎng)激素治療、性腺功能替代、心血管管理等措施，患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命能夠顯著改善。醫(yī)患合作及多學(xué)科聯(lián)合管理是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵。最后，希望家長(zhǎng)對(duì)特納綜合征的治療要有信心、有耐心、有包容心，醫(yī)患合作，醫(yī)患共決策，我們一起為孩子謀求更正?；某赡晟睿。ú糠謭D片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

代婧，劉永健前言：每年寒暑假，很多家長(zhǎng)會(huì)因?yàn)楹⒆影〉絻?nèi)分泌科、兒科或生長(zhǎng)發(fā)育門(mén)診咨詢。小李中考結(jié)束后，媽媽帶著她到我院生殖生長(zhǎng)發(fā)育專病門(mén)診就診，小李媽媽擔(dān)心的問(wèn)題是：怎么我們小李都15歲了，身高只有145厘米，月經(jīng)也沒(méi)來(lái)呀？我和他爸爸也不算矮呀？我們對(duì)小李進(jìn)行了詳細(xì)病史詢問(wèn)、體格檢查后，考慮小李可能患有特納綜合征，通過(guò)進(jìn)一步染色體檢查證實(shí)了該診斷。1.什么是特納綜合征？特納綜合征（TurnerSyndrome,TS），又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，屬于性染色體異常疾病，其發(fā)病率在活產(chǎn)女?huà)胫屑s為1/4000-1/2500。特納綜合征的病理基礎(chǔ)是由于患者的一條X染色體完整，另一條性染色體完全或部分缺失，或者發(fā)生結(jié)構(gòu)異常所致，患者卵巢被條索狀纖維組織所取代，導(dǎo)致原發(fā)性性腺發(fā)育不全、身材矮小，以及特殊的一些軀體特征如頸蹼、盾狀胸、肘外翻等。2.特納綜合征的臨床表現(xiàn)1)特納綜合征最突出的臨床表現(xiàn)就是身材矮小，很多家長(zhǎng)就是因?yàn)榘Ш⒆觼?lái)就診。未治療患者成年后身高常低于正常人平均身高20cm左右，成年終身高一般不超過(guò)150cm。2)特納綜合征患者常伴有原發(fā)性性腺發(fā)育不良，女性幼稚外陰，第二性征發(fā)育不能正常啟動(dòng)，乳房無(wú)發(fā)育，無(wú)陰毛及腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)不來(lái)潮。小部分患者最初有乳房發(fā)育，后續(xù)出現(xiàn)繼發(fā)性第二性征發(fā)育遲緩，進(jìn)而發(fā)生卵巢早衰。3)特納綜合征患者更容易發(fā)生自身免疫性疾病，最常見(jiàn)的是自身免疫性甲狀腺炎，小李既往有橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能減退的病史也是一個(gè)輔佐的診斷依據(jù)。4)除了一些特殊的軀體特征如頸蹼、盾狀胸、肘外翻以外，特納綜合征患者在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)可能會(huì)出現(xiàn)脊柱側(cè)彎和脊柱后凸、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加；心血管系統(tǒng)可能存在先天性畸形，如主動(dòng)脈縮窄等；30%～40%患者存在先天性泌尿系統(tǒng)畸形。大部分患者智力正常，部分可能伴有學(xué)習(xí)障礙。3.特納綜合征的診斷盡管特納綜合征的確診時(shí)間已逐步提前，大部分患者通常因身材矮小及青春期延遲在兒童期或青少年期才被確診，部分患者至成年時(shí)才被確診。醫(yī)生會(huì)通過(guò)患者病史、體格檢查等情況，做肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血常規(guī)等常規(guī)檢查，做性激素、甲狀腺功能、IGF1等激素水平檢查，為進(jìn)一步明確卵巢發(fā)育情況及明確是否存在并發(fā)癥，還需要完善婦科腹部彩超、甲狀腺彩超、心臟彩超等檢查。特納綜合征的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是外周血染色體核型分析，對(duì)于有表一臨床特征的患者，需完善染色體檢查明確診斷。4.特納綜合征的治療特納綜合征治療的目的是提高患者成人身高，誘導(dǎo)性發(fā)育及維持第二性征，提高患者骨密度，同時(shí)防治各種并發(fā)癥。治療過(guò)程是不可一蹴而就的，由于可累及多器官多系統(tǒng)，并且部分并發(fā)癥隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，治療需多學(xué)科共同參與。使用重組人生長(zhǎng)激素促生長(zhǎng)治療，讓患者達(dá)到遺傳靶身高，使其成人終身高適度增加，但身高的獲益程度取決于治療開(kāi)始時(shí)的身高、遺傳身高、治療時(shí)的年齡、療程以及劑量等因素，當(dāng)患者達(dá)到滿意身高、骨齡＞13歲、其年生長(zhǎng)速率＜2cm/年時(shí)可以考慮停止用藥，治療期間需監(jiān)測(cè)血糖、胰島素、甲狀腺功能、IGF-1等水平；早期診斷的患者，建議在骨齡11～12歲時(shí)就可以開(kāi)始性激素補(bǔ)充治療，可誘導(dǎo)患者性發(fā)育，維持第二性征，還可提高患者骨密度，提高患者生活質(zhì)量。特納綜合征是常見(jiàn)的導(dǎo)致早發(fā)性卵巢功能不全的疾病之一，大約90%的特納綜合征女性的卵巢儲(chǔ)備會(huì)在成年前耗盡，僅約有2%～5%的特納綜合征女性可成功自然受孕。卵巢組織凍存，是特納綜合征青春期前女孩保護(hù)生育力的唯一方法。總之，特納綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜，不典型者常誤診、漏診或診斷較晚，如果家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)兒童身材矮小或特殊體貌體征，請(qǐng)盡早到正規(guī)醫(yī)院內(nèi)分泌科、兒科、生長(zhǎng)發(fā)育?？啤D科等科室就診。本文首發(fā)于“重醫(yī)附二院內(nèi)分泌代謝病科”官方公眾號(hào)，歡迎大家關(guān)注！

一旦通過(guò)染色體檢查確診為特納綜合征后，可以用生長(zhǎng)激素進(jìn)行替代治療，促進(jìn)孩子身高增長(zhǎng)直至達(dá)到理想身高；在達(dá)到青春期性發(fā)育啟動(dòng)年齡后，可以采用性激素進(jìn)行替代治療，促進(jìn)第二性征的發(fā)育。使用生長(zhǎng)激素治療特納綜合征患者的目的或者說(shuō)要達(dá)到的治療目標(biāo)是：盡早獲得與年齡匹配的正常身高、重塑青春期生長(zhǎng)加速、最終達(dá)到正常成年身高。目前已經(jīng)有大量的研究證實(shí)早期注射重組人生長(zhǎng)激素可以明顯增加患兒的最終成人身高，干預(yù)得早的話甚至可以完全達(dá)到正常身高。在進(jìn)入青春發(fā)育的年齡，可以聯(lián)合使用生長(zhǎng)激素和性激素，不僅可以進(jìn)一步增加身高，而且可以逐步使患兒出現(xiàn)女性第二性征，并通過(guò)藥物實(shí)現(xiàn)月經(jīng)來(lái)潮。

患者卵巢存在發(fā)育缺陷，導(dǎo)致成年后外陰幼稚，乳腺及乳頭無(wú)發(fā)育，乳距增寬，無(wú)陰毛及腋毛生長(zhǎng)，原發(fā)性閉經(jīng)，無(wú)生育能力。大部分特的綜合征患者身材矮小，母孕期及出生后生長(zhǎng)明顯緩慢，且沒(méi)有青春期身高突增現(xiàn)象，未經(jīng)治療的患者終身高一般不超過(guò)143cm?；颊呙?、頸、胸和背部皮膚常有黑痣，通貫手掌紋；表現(xiàn)為特殊面容，常有內(nèi)眥贅皮和眼距過(guò)寬、塌鼻梁、有時(shí)耳輪突出、鯊魚(yú)樣口、腭弓高尖、小下頜，可伴有牙床發(fā)育不良；常見(jiàn)頸蹼、頸粗短和后發(fā)際低；部分存在言語(yǔ)障礙；部分患者表現(xiàn)為肘外翻、第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良，偶爾可見(jiàn)膝外翻和脊柱側(cè)彎現(xiàn)象；可合并心血管畸形以及泌尿系統(tǒng)畸形。

性發(fā)育異常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一種先天性異常，表現(xiàn)為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產(chǎn)科的患者，社會(huì)性別均為女性。DSD的發(fā)生率為新生兒的?1/4,500～5,000，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，對(duì)于不熟悉DSD的臨床醫(yī)生而言往往難以診斷和治療[2]。人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質(zhì)決定內(nèi)外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發(fā)育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個(gè)層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內(nèi)外生殖器官發(fā)育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫(yī)生，尤其是婦產(chǎn)科醫(yī)生，能正確認(rèn)識(shí)DSD、發(fā)現(xiàn)臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，特制定本共識(shí)，推薦適合于國(guó)內(nèi)的DSD分類與診斷流程。一、DSD的分類長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)此類疾病的診斷分類及命名一直難以統(tǒng)一，常以性腺的性質(zhì)作為分類標(biāo)準(zhǔn)，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國(guó)芝加哥國(guó)際會(huì)議上發(fā)布了DSD診治共識(shí)，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉(zhuǎn)”“XX男性”“XY女性”等詞匯。進(jìn)而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46,XYDSD（主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用障礙有關(guān)）和46,XXDSD（主要與卵巢發(fā)育障礙、雄激素過(guò)多等有關(guān)）三大類[1]（表1），這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時(shí)給臨床醫(yī)師提供診療方向，是目前國(guó)際上認(rèn)同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡(jiǎn)單，但46,XYDSD和46,XXDSD兩類中重復(fù)疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46,XXDSD中MRKH綜合征和泄殖腔發(fā)育異常等疾病屬于生殖道發(fā)育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性發(fā)育異常診治共識(shí)推薦的分類法[1,3-5]（一）性染色體異常DSD45,X（特納綜合征和變異）47,XXY（Klinefelter綜合征和變異）45,X/46,XY（混合性性腺發(fā)育不全，卵睪性DSD）46,XX/46,XY（嵌合體，卵睪性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睪丸）發(fā)育異常：?(1)?完全型性腺發(fā)育不全(Swyer綜合征)(2)?部分型性腺發(fā)育不良(3)?性腺退化(4)?卵睪性DSD雄激素合成或作用障礙：?(1)?雄激素生物合成缺陷a.?LH受體突變（LHCGR）（如Leydig細(xì)胞發(fā)育不全或無(wú)發(fā)育）b.?Smith-Lemli-Opitz綜合征（DHCR7）c.?先天性磷脂增生（StAR突變）d.?膽固醇側(cè)鏈裂解酶突變（CYP11A1）e.?3β羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）f.?17羥基類固醇脫氫酶缺乏（HSD17B3）g.?5α還原酶2缺乏（SRD5A2）(2)?雄激素作用缺陷（AR）a.??完全型雄激素不敏感綜合征（CAIS）b.??部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）其他類別：?(1)?綜合征相關(guān)的男性生殖道發(fā)育異常（如泄殖腔異常，Robinow綜合征，Aarskog綜合征，手-足-生殖器綜合征，腘翼狀贅肉綜合征）(2)?持續(xù)性苗勒管綜合征（AMH，AMHR2）(3)?睪丸退化綜合征(4)?與激素缺陷無(wú)關(guān)的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5)?先天性低促性腺激素性性腺功能減退(6)?隱睪癥（INSL3，GREAT）(7)?環(huán)境影響（三）46,XXDSD性腺（卵巢）發(fā)育障礙：(1)?卵睪性DSD；(2)?睪丸性DSD（如SRY+，重復(fù)SOX9，RSP01）(3)?性腺發(fā)育不全雄激素過(guò)多：?(1)?胎兒腎上腺a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏（POR）e.?糖皮質(zhì)激素受體突變(2)?胎兒胎盤(pán)a.?芳香化酶缺乏（CYP19）b.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)；(3)?母體a.?男性化腫瘤（如黃體瘤）b.?外源性雄激素藥物其他類別(1)?綜合征相關(guān)（如泄殖腔異常）(2)?陰道閉鎖（MRKH綜合征）；(3)?MURCS(苗勒管，腎，頸胸部軀體異常)，其他綜合征(4)?子宮異常（如MODY5）(5)?陰唇粘連?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)與基礎(chǔ)研究，于1994年提出根據(jù)性發(fā)育過(guò)程中三個(gè)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)：性染色體、性腺和性激素作為分類的基礎(chǔ)，將此類復(fù)雜疾病按病因分為三大類的方法[6]（表2），相比之下，我們認(rèn)為葛氏分類法更簡(jiǎn)單、更實(shí)用、更方便，邏輯性也更強(qiáng)，推薦國(guó)內(nèi)同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據(jù)疾病病因進(jìn)行分類，并可據(jù)此進(jìn)行相關(guān)病因的基礎(chǔ)研究，避免了資源浪費(fèi)，相比芝加哥共識(shí)，這一觀念提前了10多年。1975年～2018年間，北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組共收集了臨床所見(jiàn)各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行分類，在實(shí)際應(yīng)用中證明了此分類法條理清晰，簡(jiǎn)單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開(kāi)放的分類法，雖未包括所有罕見(jiàn)類型，但亦不外乎這三個(gè)層次。表2?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生性發(fā)育異常分類（一）性染色體異常：包括性染色體數(shù)與結(jié)構(gòu)異常1.?特納綜合征2.XO/XY性腺發(fā)育不全3.超雌（47,XXX等）4.真兩性畸形（嵌合型性染色體）5.曲細(xì)精管發(fā)育不良（Klinefelter）綜合征（二）性腺發(fā)育異常1.XX單純性腺發(fā)育不全2.XY單純性腺發(fā)育不全（完全型與部分型）3.真兩性畸形（46,XX或46,XY）4.睪丸退化（三）性激素量與功能異常1.雄激素過(guò)多1)?先天性腎上腺皮質(zhì)增生a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)2)?芳香化酶缺乏（CYP19）?3)?早孕期外源性雄激素過(guò)多4)?孕母男性化腫瘤（如黃體瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1)?17α-羥化酶缺乏（完全型與部分型）2)?5α-還原酶缺乏3)?Leydig細(xì)胞發(fā)育不全4)?類脂性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（StAR突變）5)?膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏（CYP11A1）3.?雄激素功能異常（雄激素不敏感綜合征）1)?完全型2)?部分型二、DSD的診斷流程臨床上遇到下列情況：原發(fā)閉經(jīng)、身高過(guò)矮或過(guò)高、第二性征不發(fā)育、外生殖器性別不清和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能，需通過(guò)以下流程，進(jìn)行診斷與鑒別診斷。（一）病史詢問(wèn)圍繞患者的主訴,仔細(xì)了解現(xiàn)病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問(wèn)外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無(wú)高血壓病史。外生殖器出生后就發(fā)現(xiàn)異常，以后未再進(jìn)展，常見(jiàn)于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發(fā)現(xiàn)異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見(jiàn)于21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生（Congenital?adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感綜合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真兩性畸形(或卵巢-睪丸型DSD)等。青春期后有自動(dòng)乳房發(fā)育，提示有內(nèi)源性雌激素作用；如是用藥后發(fā)育或乳房整形，病因等同于無(wú)發(fā)育；乳房無(wú)發(fā)育，提示缺乏內(nèi)源性雌激素作用，常見(jiàn)于性腺發(fā)育不全；乳房有發(fā)育、但乳頭發(fā)育不良，常見(jiàn)于AIS。身高從小一直偏矮見(jiàn)于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現(xiàn)的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過(guò)同齡人者合并乳房不發(fā)育，提示缺乏雌激素作用，常見(jiàn)于性腺發(fā)育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導(dǎo)致出生后外生殖器異常，如陰蒂長(zhǎng)大、后聯(lián)合融合，但出生以后不會(huì)再進(jìn)展發(fā)育。有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見(jiàn)于母系家族。（二）體格檢查要注意觀察身高、膚色、喉結(jié)、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯(lián)合高低、性腺部位和盆腔檢查。檢查有無(wú)血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴(yán)重的高血壓，但患者及家屬可能從未發(fā)現(xiàn)或重視。如身高低于150cm，高度懷疑特納綜合征或常見(jiàn)的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過(guò)高提示患者有男性XY染色體或多個(gè)X染色體（如超雌）存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂肥大等。注意腋毛、陰毛的發(fā)育，沒(méi)有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過(guò)多則提示雄激素過(guò)高或作用過(guò)強(qiáng)。陰蒂增大、后聯(lián)合融合提示雄激素作用過(guò)強(qiáng)、較久。檢查腹股溝或大陰唇內(nèi)是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會(huì)下降到此。注意檢查有無(wú)陰道、盲端陰道、有無(wú)宮頸、子宮。（三）輔助檢查1.?生殖激素測(cè)定DSD患者通常都需要檢測(cè)生殖激素六項(xiàng)，包括黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。首先可以根據(jù)促性腺激素（LH、FSH）的水平區(qū)分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見(jiàn)的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雙氫睪酮（DHT）等。孕酮水平持續(xù)升高（任何時(shí)間點(diǎn)測(cè)定P均超過(guò)排卵后的水平?3ng/ml），排除常見(jiàn)的懷孕、妊娠產(chǎn)物殘留、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過(guò)檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、17-羥孕酮（17OHP）加以驗(yàn)證。涉及CAH相關(guān)的其他代謝酶缺乏，可通過(guò)質(zhì)譜法檢測(cè)的類固醇激素譜對(duì)比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。對(duì)于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來(lái)源的高雄激素血癥，有時(shí)會(huì)采用地塞米松抑制試驗(yàn)進(jìn)行鑒別診斷。2.?血清電解質(zhì)檢查包括K+、Na+、Cl-測(cè)定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3.?影像學(xué)檢查最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經(jīng)直腸超聲較經(jīng)腹超聲好，了解子宮及性腺的結(jié)構(gòu)和位置，必要時(shí)腹股溝區(qū)B超，及腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)不足，可能存在誤報(bào)（超聲報(bào)告有子宮而實(shí)際無(wú)子宮、報(bào)卵巢組織實(shí)際可能是睪丸組織等）和漏報(bào)（超聲報(bào)告未見(jiàn)子宮而實(shí)際上有小子宮、未見(jiàn)到性腺組織等）的可能，還需結(jié)合其他臨床信息綜合判斷。MRI?對(duì)DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93％左右，陰道在95％，陰莖在100％，睪丸在88％，卵巢在74％[7]，但對(duì)于排除腹腔內(nèi)性腺仍然不是絕對(duì)可靠[8]。有無(wú)子宮取決于胚胎發(fā)育早期有無(wú)睪丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian?hormone,?AMH），對(duì)于缺乏AMH的DSD個(gè)體，絕大多數(shù)是會(huì)有子宮的，即使檢查時(shí)偏小，多數(shù)是缺乏性激素所致，具有后天發(fā)育的潛能，所以對(duì)疾病的病因確認(rèn)才能保證不錯(cuò)誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。4.?染色體核型及基因檢測(cè)染色體核型的檢測(cè)對(duì)于DSD的診斷至關(guān)重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測(cè)染色體數(shù)目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復(fù)、倒位、異位等結(jié)構(gòu)上的異常。染色體的檢測(cè)結(jié)果不僅與診斷歸類密切相關(guān)，更重要的是識(shí)別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進(jìn)行性腺切除以預(yù)防腫瘤的發(fā)生[9]，關(guān)乎治療決策和預(yù)后。值得注意的是，少數(shù)病例的核型檢測(cè)雖然沒(méi)有Y染色體，但存在標(biāo)記染色體成分，需要進(jìn)一步行SRY基因的檢測(cè)，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色體性別決定區(qū)）基因陽(yáng)性，應(yīng)按含Y染色體成分處理[10]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展和對(duì)DSD作為公共衛(wèi)生問(wèn)題的認(rèn)識(shí)提高，在過(guò)去10年中對(duì)DSD分子水平的病因認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。對(duì)DSD患者進(jìn)行相關(guān)病因基因的檢測(cè)，為確定病因、鑒別診斷、改善預(yù)后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的基因檢測(cè)技術(shù)并不能全部發(fā)現(xiàn)其基因突變，故其在臨床的應(yīng)用與價(jià)值尚需進(jìn)一步的探索與研究，應(yīng)在專業(yè)人士的指導(dǎo)下，結(jié)合臨床診斷、有目的地開(kāi)展與應(yīng)用。5.手術(shù)探查對(duì)診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術(shù)探查指征的DSD患者，手術(shù)探查對(duì)明確診斷、去除病灶、評(píng)估生殖預(yù)后有重要的意義[14]。真兩性畸形的確診，除個(gè)體有男女兩性的臨床表現(xiàn)外，還必須術(shù)中在一個(gè)個(gè)體中同時(shí)發(fā)現(xiàn)有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時(shí)見(jiàn)到卵泡和曲細(xì)精管?！竟沧R(shí)要點(diǎn)】2?DSD的診斷從癥狀、體征入手，結(jié)合影像學(xué)、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數(shù)都可明確病因診斷、正確歸類（見(jiàn)圖）。?Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經(jīng)；CGD：完全型性腺發(fā)育不全；POI：早發(fā)性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質(zhì)激素；CAH：先天性腎上腺皮質(zhì)增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46,XX、46XY：染色體結(jié)果。2?對(duì)于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經(jīng)規(guī)范的治療后可有月經(jīng)，且通過(guò)輔助生育技術(shù)可實(shí)現(xiàn)生育。2?北京協(xié)和醫(yī)院葛氏分類法，經(jīng)過(guò)多年臨床驗(yàn)證，簡(jiǎn)潔實(shí)用，適于推廣，同時(shí)也具有開(kāi)放性，新發(fā)現(xiàn)或罕見(jiàn)的病種也可歸入不同層次的類別中。參考文獻(xiàn)省略

特納綜合征中國(guó)專家共識(shí)（2022年版）為進(jìn)一步規(guī)范和提高臨床醫(yī)師對(duì)TS的診治水平，中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生育力保護(hù)與保存專業(yè)委員會(huì)組織專家進(jìn)行了專題討論，達(dá)成以下共識(shí)，以供臨床參考。什么是特納綜合征？特納綜合征（TS）是一種女性表型的先天性染色體異常疾病，其中一條X染色體完整，另一條性染色體完全或者部分缺失，其臨床表型多樣。TS的臨床表現(xiàn)TS是一種一條X染色體正常，另一條性染色體完全或部分缺失的先天性染色體異常疾病，臨床表現(xiàn)主要為身材矮小，原發(fā)性性腺發(fā)育不良及其他先天畸形如頭面部特殊面容、肘外翻等，并同時(shí)合并其他系統(tǒng)疾病。（A）身材矮小95%～100%的TS患者表現(xiàn)為身材矮小，通常在胎兒時(shí)期即出現(xiàn)宮內(nèi)輕度生長(zhǎng)受限；在嬰兒期和整個(gè)兒童期，身高增長(zhǎng)依然緩慢，且明顯低于同年齡正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）；無(wú)青春期身高突增；TS患者的成年身高與父母身高相關(guān)，但明顯低于正常女性。原發(fā)性性腺發(fā)育不良TS患者常伴有原發(fā)性性腺發(fā)育不良，表現(xiàn)為女性幼稚外陰、生殖器和第二性征不發(fā)育。15%～30%的TS患者最初有乳房發(fā)育，然而在青春期停滯；或者在青春期發(fā)育后，出現(xiàn)繼發(fā)性第二性征發(fā)育遲緩，進(jìn)而發(fā)生卵巢早衰。發(fā)育異常及先天畸形TS患者常具有特殊的軀體特征，如頸蹼、盾狀胸、肘外翻，皮膚黑痣，內(nèi)眥贅皮，上眼瞼下垂，下頜小，部分患者有第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良等。自身免疫性疾病TS患者更易發(fā)生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、糖尿病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、乳糜瀉等，且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加。智力及神經(jīng)認(rèn)知功能大部分TS患者智力正常，智力障礙的發(fā)生可能與小的環(huán)狀X染色體相關(guān)。部分TS患者可能伴有特殊類型的學(xué)習(xí)障礙，包括注意缺陷、多動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)障礙以及特異性的神經(jīng)心理缺陷，如視覺(jué)-空間組織缺陷、社會(huì)認(rèn)知障礙、執(zhí)行功能障礙、運(yùn)動(dòng)缺陷等。TS的診斷外周血染色體核型分析是診斷TS的金標(biāo)準(zhǔn)，此外需結(jié)合生長(zhǎng)緩慢的病史、第二性征發(fā)育不良的表型、性激素水平以及影像超聲檢查等輔助結(jié)果綜合診斷。（A）出生前診斷★染色體核型檢測(cè)所有疑似TS的患者均應(yīng)接受染色體核型檢測(cè)以明確TS的診斷。外周血染色體核型分析是診斷TS的金標(biāo)準(zhǔn)染色體核型分析篩查適應(yīng)證見(jiàn)表1?！锊∈窇?yīng)著重詢問(wèn)患者母親孕期超聲檢查有無(wú)水腫胎及胎兒頸部囊性淋巴瘤、漿膜腔積液、頸項(xiàng)透明層增厚等異常病史，有無(wú)身材矮小及青春期延遲等臨床表現(xiàn)。★體格檢查測(cè)量血壓、視力、聽(tīng)力、身高、體重指數(shù)及乳腺、外生殖器Tanner分期等，評(píng)估有無(wú)TS相關(guān)的發(fā)育異?；蛳忍旎??！镙o助檢查主要進(jìn)行肝腎功能、血糖等一般檢查，還應(yīng)進(jìn)行性激素、甲狀腺功能、心血管、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨密度檢查，全面了解患者的基本情況。產(chǎn)前診斷★超聲檢查超聲和母體血清篩查只能輔助診斷TS，最終仍需要染色體核型分析確診?！镞z傳學(xué)檢查羊水細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。約半數(shù)TS為X單體型（45，X0），20%～30%為嵌合型（45，X0/46，XX），其余多為另一條X染色體結(jié)構(gòu)異常?！餆o(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷當(dāng)懷疑TS時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步篩查母體染色體核型、羊膜穿刺術(shù)、胎兒超聲心動(dòng)圖和遺傳咨詢?！镏踩肭盎蚝Y查植入前基因篩查可以在胚胎植入前對(duì)胚胎進(jìn)行染色體異常的篩選，因此能提高體外受精的成功率。TS的治療促生長(zhǎng)治療促生長(zhǎng)治療的目標(biāo)是使患者達(dá)到遺傳靶身高；使其成人身高適度增加。rhGH治療建議從4～6歲開(kāi)始，推薦劑量0.35～0.42mg（/kg·周），不宜超過(guò)0.42mg/（kg·周），當(dāng)達(dá)到滿意身高、骨齡＞13歲或年生長(zhǎng)速率＜2cm/年，建議終止rhGH治療（表2）；當(dāng)治療效果欠佳時(shí)，可考慮聯(lián)合用藥，推薦司坦唑醇或氧雄龍。治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖、胰島素、甲狀腺功能、IGF-1水平。（A）性激素補(bǔ)充治療推薦性激素補(bǔ)充治療從TS患者骨齡11～12歲開(kāi)始（表3），雌激素劑量以成人生理劑量1/8開(kāi)始，2～3年內(nèi)逐步增加至成人生理劑量。當(dāng)出現(xiàn)突破性出血時(shí)，后半周期添加孕激素10～14d，優(yōu)先推薦天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微?；S體酮。（A）TS的生育力保護(hù)及生育策略目前TS患者的生育策略主要包括：（1）卵巢組織冷凍保存。（2）自然妊娠。（3）贈(zèng)卵輔助生殖技術(shù)。目前贈(zèng)卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途徑之一。卵巢組織凍存是一種新的被國(guó)際、國(guó)內(nèi)指南推薦的TS兒童及青春期前女孩唯一的一種生育力與卵巢功能保護(hù)方法。（A）TS的圍妊娠期管理TS患者生育前必須充分接受產(chǎn)前診斷、心血管科、內(nèi)分泌科、母胎醫(yī)學(xué)、生殖中心等多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估及圍妊娠期管理。（A）TS的中醫(yī)治療中醫(yī)治療在明確TS診斷后，根據(jù)患者的體質(zhì)、年齡、癥狀與舌脈，辨證論治，治療以補(bǔ)腎養(yǎng)肝益脾為主。（B）TS的并發(fā)癥TS患者的并發(fā)癥治療需關(guān)注多器官、多系統(tǒng)綜合診治，建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立多學(xué)科診療（MDT）門(mén)診，并進(jìn)行個(gè)體化監(jiān)測(cè)及長(zhǎng)期隨訪（A）。TS的隨訪TS的臨床表型復(fù)雜多樣，可累及多系統(tǒng)、多器官，部分并發(fā)癥的發(fā)生率如主動(dòng)脈擴(kuò)張、高血壓、糖尿病等隨年齡增長(zhǎng)而增加。因此，對(duì)TS的臨床監(jiān)測(cè)隨訪宜貫穿TS診治的整個(gè)過(guò)程。主要的基線評(píng)估和監(jiān)測(cè)頻率見(jiàn)表4。TS多學(xué)科診療模式的建立TS患者的合并癥在兒童或青少年期可能尚未出現(xiàn)，然而隨著年齡增長(zhǎng)，不僅合并癥發(fā)生率增高，還存在其他社會(huì)心理等問(wèn)題。因此，我們建議有條件的醫(yī)療中心進(jìn)行多學(xué)科一站式綜合診治。這些學(xué)科應(yīng)包括內(nèi)分泌科、婦科、心血管科、遺傳及產(chǎn)前診斷科、心理咨詢科、耳鼻喉科、皮膚病科和消化內(nèi)科等。同時(shí)應(yīng)對(duì)TS患者的生活方式（如運(yùn)動(dòng)、飲食和體重控制等）、社會(huì)心理和生育計(jì)劃等進(jìn)行健康宣教及專業(yè)評(píng)估，制定個(gè)性化診療方案。來(lái)源：中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38（4）：424-433.

夫婦及家庭以上幾代的染色體都正常，胎兒會(huì)發(fā)生染色體疾病嗎？ 胎兒期常見(jiàn)的染色體疾病包括唐氏綜合征（21三體綜合癥）、特納綜合征（45，X綜合癥）、18三體綜合征、13三體綜合征、16三體綜合癥、22三體綜合癥等。 上述綜合征的發(fā)生絕大多數(shù)與孕婦年齡有關(guān)，只有極少部分從上代遺傳而來(lái)，因此夫婦及家庭以上幾代的染色體都正常，不能保證胎兒不會(huì)生染色體疾病。 隨著孕婦年齡增大，卵細(xì)胞在成熟過(guò)程中染色體配對(duì)和分離會(huì)出現(xiàn)差錯(cuò)，帶有多余染色體的卵細(xì)胞與正常精子受精后將形成染色體不正常的胎兒。