外周T細胞淋巴瘤-非特異型(peripheralT-celllymphoma,unspecifed,PTCL-U)是PTCL中最常見的亞型，它包括了大部分淋巴結性的(偶爾也有結外的)未能獨立分型的PTCL，還包括T區(qū)(Tzone)和淋巴上皮樣細胞(Lennert淋巴瘤)兩種形態(tài)學變異型。所謂“非特異型”，即強調(diào)這一-類疾病與已明確的各種獨立的T細胞淋巴瘤的定義都不符合。PTCL-U是一類異質(zhì)性疾病，在排除其他特殊類型T細胞淋巴瘤后，方可診斷PTCL-U。臨床上表現(xiàn)為侵襲性的病程，對化療不敏感，易復發(fā)，5年生存率為25%~47%。一、流行病學和病因?qū)WPTCL-U有明顯地域和種族分布差異，亞洲東方人較歐美白種人發(fā)病率高(1.4:1),黑種人較白種人發(fā)病率高(1.3:1)。在西方國家，PTCL-U的發(fā)病率低，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘slymphoma,NHL)發(fā)病的7%~10%，占PTCL發(fā)病的25%~40%。在亞洲國家，PTCL-U發(fā)病率較高，占NHL發(fā)病的15%~22%，約占PTCL的50%。PTCL-U是最常見的T細胞淋巴瘤亞型。PTCL-U患者以中老年人多見，中位年齡約為55歲，兒童少見，國內(nèi)幾組報道的中位年齡為39~43歲，較國外報告的年齡小。男性多見，男女比例約為2:1。PTCL-U的病因尚不明確。病毒感染是一些T細胞淋巴瘤的病因，例如嗜人類T淋巴細胞病毒I型(humanTlymphotrophicvirusI,HTLV-I)是成人T細胞白血病/淋巴瘤(adutT-cellleukemia,ATL)的病因。EB病毒感染與B細胞淋巴瘤的發(fā)生有關，這種聯(lián)系也發(fā)現(xiàn)存在于一些T細胞淋巴瘤類型中。有研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒感染與PTCL侵犯的部位相當一致。當然，PTCL-U主要的病因還不清楚。二、細胞形態(tài)學和組織病理學PTCL-U的病理診斷是排除性診斷，除外了已經(jīng)明確分類的T細胞淋巴瘤，才歸入此類。其病理表現(xiàn)多樣，最常累及淋巴結，也可累及骨髓、脾臟和結外組織，結外受累多見于皮膚和胃腸道。(一)淋巴結受累淋巴結彌漫性腫大，魚肉樣，質(zhì)脆嫩。鏡下見淋巴結結構部分或全部破壞，副皮質(zhì)區(qū)異型淋巴細胞彌漫浸潤。病變發(fā)展可累及整個淋巴結乃至淋巴結被膜及周圍軟組織。異型淋巴細胞形態(tài)多樣，從小、中到大細胞，比例不等，范圍寬廣，可以高度多形性，也可以單一-性。大部分病例的核中等或偏大，呈不規(guī)則多形性、染色質(zhì)粗或泡狀核，核仁突出，核分裂多見。小T瘤細胞仍可見核形不規(guī)則，但異型性較小，染色質(zhì)濃染、核仁通常較小，胞質(zhì)少、嗜堿性。中型細胞與大型T瘤細胞核異型性明顯，可見呈所謂海蜇及胚胎樣、腦回樣核和泡狀核，染色質(zhì)粗，核仁大、胞質(zhì)多豐富，嗜堿性。大細胞型T免疫母細胞核橢圓形或圓形，染色質(zhì)粗，有-到數(shù)個中等大小明顯的核仁，胞質(zhì)嗜堿性。此外，常見透明細胞和R-S樣細胞。該類型淋巴瘤背景雜，可見小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞和成簇的上皮樣組織細胞等炎癥樣背景。上皮樣組織細胞在淋巴上皮樣細胞的變異類型中多見。高內(nèi)皮靜脈小血管可以增生，內(nèi)皮細胞腫脹，也可見到分支狀血管。(二)結外病變結外主要累及脾臟和皮膚，表現(xiàn)為相似的腫瘤細胞浸潤。1.脾臟以白髓受累為主，白髓處腫瘤細胞彌漫浸潤，同時可見血管周圍腫瘤細胞群(正常對應為淋巴細胞鞘所在處),形成大體所見單個或多個瘤結。2.皮膚累及皮膚時，病變主要位于真皮及皮下組織內(nèi)，以血管為中心浸潤及附件受累明顯，也可見到腫瘤細胞浸潤表皮層。(三)變異型1.淋巴上皮樣細胞變異型(Lennert淋巴瘤)(1)組織病理:淋巴結的基本結構被破壞，特征性的類上皮細胞簇散布整個淋巴結，濾泡間見小淋巴樣腫瘤浸潤，混雜有不等量的免疫母細胞樣大細胞。透明細胞及R-S樣細胞相對少見，炎細胞背景及高內(nèi)皮靜脈增生可見。無明顯纖維化及壞死。(2)免疫表型:與普通型相似，但粒酶B及TIA-1可陽性。(3)基因重排:TCRaβ陽性，偶見TCRYδ陽性，免疫球蛋白基因顯示為胚細胞型;3號染色體呈三倍體。2.T區(qū)變異型淋巴瘤(1)組織病理:病變主要位于T區(qū)。淋巴結副皮質(zhì)區(qū)擴大，淋巴濾泡多萎縮，僅見部分殘留濾泡，但在病變早期濾泡可增生。小型及中型T細胞成片或彌漫浸潤，腫瘤細胞異型性不大。常見透明細胞及R-S樣細胞。內(nèi)皮細胞肥大的小血管增多，可見炎性背景。(2)免疫表型:與普通型相似(3)基因重排:與普通型相似。免疫球蛋白基因顯示為胚細胞型。需通過遺傳學法與T區(qū)增生進行鑒別。3.濾泡樣型淋巴瘤這是2008年WHO新提出的一個變異型。(1)組織病理:異型透明細胞在濾泡內(nèi)浸潤，類似于濾泡淋巴瘤，或以轉化的生發(fā)中心為背景見異型透明細胞呈小結節(jié)狀，類似結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤，或者在增生的濾泡旁區(qū)見腫瘤細胞浸潤類似邊緣區(qū)淋巴瘤。無明顯的高內(nèi)皮血管增生，缺乏增大的濾泡樹突狀網(wǎng)狀組織，據(jù)此可與血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤相鑒別。(2)免疫表型:無特殊。(3)遺傳學:最近報道t(5;9)異位與該腫瘤的發(fā)生有關。三、細胞免疫學腫瘤細胞可能起源于外周T淋巴細胞的各個分化階段，表達:種或多種T細胞相關抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等;部分病例丟失一種或多種T細胞相關抗原。CD4常為陽性，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時陽性的病例罕見;缺乏濾泡輔助T細胞表型(CDI0、BCL6、PDI、CxCL13);Ki-67陽性細胞超過70%與預后差相關:大部分大細胞型腫瘤細胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此可與間變性大細胞淋巴瘤鑒別。部分結外病變CD56陽性，并常伴細胞毒性T細胞表型，但EBV陰性。四、細胞和分子遺傳學1.原位雜交EBV多數(shù)情況下陰性，但R-S樣細胞陽性，類似霍奇金淋巴瘤。2.基因重排多數(shù)病例TCRaβ陽性、TCRyδ陰性。3.分子遺傳學異常有關非特異型外周T細胞淋巴瘤的遺傳學研究很多，而且發(fā)現(xiàn)高度異常而復雜的核型，如染色體7q、8q、17q和22q等;有失去染色體的如4q、5q、6q、9p、10q、12q和13q。如果有5q、10q和12q的缺失，常有較好的預后。染色體的異常表明與另外類型的PTCL如AITL和ALCL是有區(qū)別的。有報道3號染色體三倍體在Lennert淋巴瘤常見。五、臨床表現(xiàn)PTCL-U最常見的癥狀是無痛性淋巴結腫大，伴或不伴結外受侵，常有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢)。淋巴結腫大以頸部和頜下淋巴結最常見，其次為腋窩和腹股溝淋巴結?；颊呔歪t(yī)的首要原因為無痛性淺表淋巴結腫大和B癥狀。超過50%的PTCL-U患者出現(xiàn)淋巴結外侵犯，結外受侵的范圍較廣，常見的部位為脾臟、肝臟、骨髓、皮膚，其他的受侵部位包括鼻腔、鼻咽部、骨、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及睪丸等?；颊叱Ｓ休p度貧血、血小板減少、乳酸脫氫酶增高。也有少數(shù)患者臨床不表現(xiàn)為淋巴結腫大，僅有全身癥狀、肝功能異常和結外組織器官侵犯，尤其對持續(xù)非感染性發(fā)熱的患者要考慮到PTCL-U的診斷。患者的全身癥狀與腫瘤分泌過多細胞因子而產(chǎn)生的副腫瘤綜合征有關?；颊呖砂橛惺裳毎C合征、嗜伊紅細胞增多癥、瘙癢綜合征。患者出現(xiàn)噬血細胞綜合征時，預后極差，中位生存時間約40天，絕大多數(shù)在一年內(nèi)死亡，早期行血漿置換可能改善頂后。PTCL-U是一組異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為T細胞淋巴瘤的癥狀，沒有獨特的臨床特征六、診斷及鑒別診斷由于PTCL-U在細胞形態(tài)學、細胞免疫學、細胞和分子遺傳學以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其他獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-U的診斷。隨著免疫形態(tài)學和分子遺傳學研究的深入，PTCL-U的范圍可能會逐漸縮小。需與其鑒別的疾病有:血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、霍奇金淋巴瘤、富含T細胞的大B細胞淋巴瘤、彌漫性反應性增生、淋巴結T區(qū)良性增生等。(-)血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤來源于濾泡T輔助細胞，以濾泡樹突狀網(wǎng)狀組織為支架，見較多胞漿透亮的大淋巴細胞(免疫母細胞)，伴分支狀小血管增生，內(nèi)皮細胞突出。免疫組化表達濾泡樣T細胞輔助表型(CD10、BCL6、PDI、CXCL13)，異常血管周圍有CD21或CD23陽性的樹突狀網(wǎng)狀細胞網(wǎng)。(二)霍奇金淋巴瘤-混合細胞型以混合性炎性細胞為背景，伴有較多嗜酸性粒細胞。R-S細胞數(shù)量較多，免疫組化T細胞抗原陰性，CD30及CDI5陽性，EBV也常見陽性。(三)彌漫性大B細胞淋巴瘤-富于T細胞/組織細胞亞型也可以出現(xiàn)類上皮反應，但小淋巴細胞為形態(tài)正常的成熟T細胞，大淋巴細胞有異型性，表達B細胞抗原(如CD20、CD79a等)，而T細胞抗原陰性(如CD3、CD45RO等)。(四)彌漫性反應性增生淋巴結構基本保存，增生的細胞多為小淋巴細胞，無明顯異型性，伴有散在的反應性淋巴細胞及網(wǎng)狀細胞。基因重排可鑒別。氟18-去氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像是利用正電子發(fā)射體標記的葡萄糖等藥物為示蹤劑，從分子水平顯示細胞的代謝及增殖狀況的核醫(yī)學新技術。FDG-PET技術在淋巴瘤方面的應用及研究多集中在霍奇金淋巴瘤和B細胞淋巴瘤上，對T細胞淋巴瘤的相關研究較少見。現(xiàn)已證明大多數(shù)PTCL-U細胞是攝取FDG的，在PTCL-U患者中FDG-PET檢查的陽性率約為91%，但顯示骨髓受累的陽性率僅為20%~50%。雖然FDG-PET不能明確診斷PTCL-U,但在良惡性病變的鑒別、分期及療效監(jiān)測方面有一定優(yōu)勢。七、治療由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復雜多變、診斷困難、缺乏隨機對照的研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案一直有爭議。目前PTCL-U的治療仍借鑒于DLBCL,即以CHOP為基礎的方案。但是采用CHOP方案治療的長期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高劑量強度的聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢，如歐洲的LNH方案和MDAnderson癌癥中心的Hyper-CVAD或ACVBP等，因此推薦參加臨床試驗或采用強烈的化療方案。NCCN2009推薦的治療原則:對經(jīng)年齡調(diào)整的IPI(age-adjustedIPI,aalIPI)低?；虻椭形５腎、II期患者推薦臨床試驗(首選)或聯(lián)合化療6~8個周期加受累野局部放療30~40Gy;對于aaIPI高?；蚋咧形５腎NII期及I、V期患者推薦臨床試驗(首選)或聯(lián)合化療6~8個周期加或不加局部放療。對于復發(fā)難治的PTCL-U患者，則推薦臨床試驗或二線治療方案或姑息性放療。NCCN2009推薦的一線化療方案有CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/MTX-AraC;適合大劑量治療患者的二線方案有DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、miniBEAM和MINE;不適合大劑量治療患者的二線方案有阿侖單抗(alemtuzumab,Campath1-H)、硼替佐米(bortezomib,Velcade)、地尼白介素-白喉毒素連接物(denileukindiftitox,ONTAK)、吉西他濱和放射治療。(一）常規(guī)化療自從20世紀90年代確立CHOP為大細胞淋巴瘤的標準化療方案，多數(shù)學者認為對于任何亞型的大細胞淋巴瘤，沒有優(yōu)于CHOP的化療方案，但是當時的研究并未區(qū)分B細胞和T細胞NHL,因此對于某一特定類型NHL,不同化療方案的療效可能有所區(qū)別。由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復雜多變、診斷困難、缺乏隨機對照研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案--直有爭議。目前PTCL-U的治療仍借鑒DLBCL,即以CHOP為基礎的方案。CHOP方案治療PTCL-U的CR率為35%~56%，但其遠期效果不佳，5年生存率為20%~35%，這促使學者們不斷探索其他的治療方案，如以鉑類藥物為基礎的ESHAP方案、持續(xù)靜脈灌注EPOCH方案、高劑量強度方案如Hyper-CVAD等。Gutierrez等報道131例復發(fā)/難治NHL(僅1例PTCL)行ECHOP方案治療，CR率為24%，PR率為50%，中位隨訪76個月，OS和EFS分別為17.5個月和7個月，5年OS率為37%。MDAnderson腫瘤中心報道接受Hyper-CVAD、Hyper-CHOP、MINE等強化治療的患者和接受常規(guī)CHOP治療的患者相比，3年OS率分別為49%和43%，差異沒有統(tǒng)計學意義。法國GELA協(xié)作組分別對＞60歲的PTCL患者用ESHAP聯(lián)合13-順式維A酸治療及≤＜60歲的患者的誘導治療中加人足葉乙甙或大劑量阿糖胞苷，兩組患者的CR率分別為3%和51%。國際PTCL臨床/病理回顧計劃組在2005年ASH會議上回顧性分析了1162例PTCL患者，其中PTCL-U占2.6%，6全組患者5年無失敗生存率為23%，5年OS率為36%，對于任何一種PTCL亞型，是否接受蒽環(huán)類藥物治療對OS都沒有顯著影響。盡管部分臨床研究顯示高劑量強度的聯(lián)合化療可能有一定的生存優(yōu)勢，但這些研究病例數(shù)都偏少且缺乏隨機對照研究。自前多數(shù)研究者認為，不論是否接受蒽環(huán)類藥物治療或加大化療藥物劑量或延長維持化療時間，對PTCL-U患者的長期生存都沒有顯著影響然而CHOP類方案的療效又不滿意,因此多推薦患者參加臨床試驗，積極探索新的化療方案。(二)造血干細胞移植1.自體造血干細胞移植(atologouosstemcelltapanation,ASCT)高劑量化療（highdosechemoherpy.HDC)聯(lián)合ASCT對敏感復發(fā)PTCL-U的療效已得到多數(shù)臨床試驗證實，但在PTCL-U一線治療中的意義尚有爭議。GEL/TAMO對123例復發(fā)/難治的PTCL進行ASCT挽救治療，其中PTCL-U患者70例(57%），結果全組患者5年05和PFS分別為45%和134%，移植后73%的患者取得CR，這些CR的患者5年PFS可達47%。初次誘導化療達PR即行ASCT和再次誘導后達CR再行移植的兩組患者療效類似，但對于多次誘導后仍為PR或移植前處于難治狀態(tài)的患者療效差，提示這一類患者對化療不敏感，可能不能從移植中獲益，需嘗試其他治療方法。GEL/TAMO的ASCT一線治療PTCL前瞻性研究:26例初治高危的結性侵襲性PTCL患者(其中11例PTCL-U)接受MegaCHOP方案及IFE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)方案化療，達CR或PR者行ASCT,19例患者符合條件接受ASCT治療。結果全部患者3年OS、PFS分別為73%、53%，而19例行ASCT的患者的3年OS、PFS和DFS分別為84%、56%和63%，研究結果表明，HDC+ASCT作為高危PTCL患者的一線治療可以改善預后。2009年，Reimer等報道了HDC+ASCT-線治療PTCL的前瞻性臨床試驗，83例PTCL患者(其中PTCL-U32例)接受4-6個療程的CHOP方案化療，達CR或PR的患者接受ASCT治療，其中s5例患者接受了ASCT治療，中位隨訪33個月，43例患者仍然存活，預計移植患者的3年os和PFS分別為48%、36%，移植達到CR的患者的無疾病生存率為53%。此，HDC+ASCT作為PTCL患者的一線治療是值得考慮的。綜合上述，化療敏感復發(fā)的PTCL-U患者采用HDC+ASCT治療可以獲得生存益處，但原發(fā)難治患者，特別一線化療未獲得PR的患者，并不能從HDC+ASCT中獲益。在PTCL-U的一線治療中，能夠接文HDC+ASCT治療的患者療效要好于傳統(tǒng)化療。2.異基因造血干細胞移植雖然Allo-HSCT具有移植物抗腫瘤(graftversustumor,GVT)作用和復發(fā)率低的特點，但有高達40%的治療相關死亡率(treatmentrelatedmortality,TRM),而ASCI的TRM＜5%，使得Allo-HSCT在PTCL中的應用遠不如ASCT廣泛。2008年，Gouil等回顧性分析AloHISCT治療77例侵襲性T細胞淋巴瘤，其中PTCL-U27例，全部患有的TRM為3%，5年的os和EFS分別為57%和53%，PTCL-U患者的5年OS為63為減少TRM,低劑量強度的非清髓性Al-HSCT在PTCL中的應用逐漸增多。已有研究顯示，非清髓性Allo-HSCT無論在總生存和無進展生存上均優(yōu)于清髓性Allo-HSCT.Corradini等報道了17例PTCL(含PTCL-U9例)患者接受非清髓性Allo-HSCT治療，17例中有2例原發(fā)化療耐藥，15例為復發(fā)患者。中位隨訪28個月，17例中有14位患有口生存，2年的無復發(fā)死亡率僅6%，全組患者預計的3年OS和PFS分別為81%和64%，認為非清髓性Allo-HSCT有較低的TRM.可以作為復發(fā)難治PTCL的挽救治療。當然，目前Allo-HSCT治療PTCL的經(jīng)驗很有限，來自德國和意大利的兩個協(xié)作組正在進行比較ASCT和清髓性Allo-HSCT作為PTCL的一-線治療的隨機對照研究，其結果令人期待。(三)其他新藥1.抗代謝藥核苷類似物如噴司他于、氟達拉濱、2-氯脫氧腺苷等多用于治療皮膚淋巴瘤，關于PTCL-U的報道較少，噴司他丁對PTCL-U的反應率的報道差異較大(15%~100%)。吉西他濱是一一種在實體瘤中廣泛應用的阿糖胞苷類似物，有單中心研究報道吉西他濱治療復發(fā)難治的PTCL,顯示出令人鼓舞的療效，獲得60%的反應率，CR率為10%~20%。NCCN推薦吉西他濱單藥和以吉西他濱為基礎組成的聯(lián)合化療方案如GDP、GemOx作為PTCL-U的二線方案。奈拉濱(nelarabine)是細胞毒索脫氧鳥音的水溶性前藥，由于能和嘌呤核苷磷酸化酶反應而表現(xiàn)出對T細胞的選擇性，已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準用于治療急性T細胞淋巴母細胞白血病和T細胞淋巴母細胞淋巴瘤，但遺憾的是對PTCL沒有顯示良好的作用。forodesine(immucillinH,BCX-1777)與奈拉濱作用機制相似，在皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)中的研究結果令人鼓舞，對PTCL的研究正在進行中。10-脫氮氨基蝶呤(pralatrexate)是一種與葉酸還原型載體-1有高度親和力的新型葉酸拮抗劑。Connor等報道用Pralatrexate單藥治療49例復發(fā)/難治性T細胞淋巴瘤和T淋巴母細胞淋巴瘤，有效率為63%，其中9例達CR,是值得期待的細胞毒新藥。2.單克隆抗體和免疫毒素PTCL細胞表面的某些抗原可以成為單克隆抗體和免疫毒素的治療靶點，如CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。阿侖單抗是人源化的抗CD52單克隆抗體，對不同亞型的PTCL同樣有效。Enblad等報道應用阿侖單抗單藥治療14例復發(fā)/難治的PTCL患者，其中10例為PTCL-U，第1周內(nèi)先從小劑量開始(第1天3mg,第3天10mg),然后30mg，每周3次，最多用至12周;中位治療療程為6周(3~11周)。結果，3例CR,2例PR，全部患者的有效率為36%，其中PTCL-U患者的有效率為40%。但研究同時也觀察到了較為嚴重的血液學毒性和感染并發(fā)癥，僅有I例患者完成了12周的治療，5例患者死于感染并發(fā)癥。為此，Zinzani等探索減少劑量的阿侖單抗治療10例復發(fā)/難治T細胞淋巴瘤，其中6例為PTCL-U,阿侖單抗的劑量減至每次10mg,每周3次，最多用4周，PTCL-U組患者的反應率為50%，甚至高于Enblad等的報道。本組患者無一例發(fā)生3~4度血液學毒性，亦無感染相關死亡。因此，Zinzani等認為低劑量的阿侖單抗治療取得同樣的效果而且減輕了毒副作用。除了阿侖單抗單藥治療以外，聯(lián)合化療藥物組成的方案也在探索中。一項意大利GITIL阿侖單抗聯(lián)合CHOP方案的前瞻性研究，24例PTCL患者(其中PTCL-U14例)人組，阿侖單抗30mg,化療前1天用，皮下注射，CHOP方案為標準劑量，28天一個療程，中位療程數(shù)為8。結果全部患者的CR率為71%(17例)，中位隨訪16個月，14例患者存活，9例死于疾病進展，1例死于肺炎。在14例PTCL-U患者中，7例取得CR,1例取得PR，1例取得MR,5例PD，至隨訪結束，5例患者仍然存活。Kim等報道阿侖單抗+CHOP治療20例初治的PTCL患者，結果10例PTCL-U中8例取得CR，2例取得PR。還有研究報道，阿侖單抗聯(lián)合EPOCH、2周CHOP、DHAP及FCA等方案治療PTCL-U,結果都顯示CR率明顯高于單用化療方案的患者。但是由于病例數(shù)比較少，缺乏前瞻性對照研究，阿侖單抗在PTCL-U治療中的地位尚難確定。阿侖單抗聯(lián)合化療引起嚴重粒細胞減少和感染的不良反應值得注意，最近阿侖單抗聯(lián)合化療繼發(fā)的EB病毒相關性B細胞淋巴瘤也引起了學者的關注，Weisel等和Kluin-Nelemans等各報道了1例PTCL-U患者在接受阿侖單抗+FCD、阿侖單抗+CHOP方案后發(fā)生EB病毒相關性B細胞淋巴瘤。Zanolimumab(HuMax-CD4)是一種人源化的抗CD4單克隆抗體，對CD4陽性的驅(qū)性T淋巴細胞有殺傷作用。AmoreF等報道用Zanolimumab單藥治療21例CD4陽性的復發(fā)/難治性非皮膚T細胞淋巴瘤患者，其中PTCL-U7例。Zanolimumab980mg,每周1次靜脈注射，連續(xù)12周，總反應率23.8%，1例PTCL-U患者達到CR。Zanolimumab的遠期療效尚需進一步觀察。地尼白介素-毒索連接物為白喉毒素蛋白片段與IL-2重組的融合蛋白，可與T細胞上的IL-2受體結合誘導凋亡。PTCL-U淋巴瘤細胞表達IL-2受體，因此可以用地尼白介素治療。Dang等報道用地尼白介素單藥治療27例復發(fā)1難治性T細胞NHL,其中19例為PTCL。地尼白介素181ugkg，第1~5天，靜脈滴注，每3周1療程，最多至8療程，總反應率為48.1%，PTCL患者反應率為42.1%(4例CR，4例PR)。地尼白介素的臨床反應與CD25的表達有關，高表達CD25的臨床反應率明顯高于低表達CD25的患者。FossF等報道了41例PTCL患者以地尼白介素聯(lián)合CHOP方案為一線治療，其中PTCL-U20例(療效可評價的15例),地尼白介素18μg/kg,第1、2天，靜脈滴注，第3天開始CHOP方案，每3周1療程，最多至6個療程，PTCL-U的患者有3例CR,5例CRu,4例PR，2例SD,1例PD，總反應率為80%，中位反應持續(xù)時間13個月，副作用多為1~2級，不需要調(diào)整劑量。其他針對CD25單抗(如人抗TAC單抗，declizumab)和放射性核素釔-90標記的抗CD25重組免疫毒素治療PTCL-U目前正在療效評價中。3.抗血管新生的藥物AITL的病理特征為明顯的高內(nèi)皮小靜脈增生，淋巴瘤細胞和內(nèi)皮細胞上都有VEGF-A的高表達，因此抗血管新生類藥物在AITL上應用較多，如沙利度胺和貝伐單抗都顯示有一一定活性。但PTCL-U的血管增生并不顯著，應用此類藥物的研究很少，ECOG正在進行貝伐單抗聯(lián)合CHOP方案(A-CHOP)治療PTCL或NK細胞淋巴瘤的臨床試驗，結果令人期待。雷利度胺(lenalidomide,Revlimid)治療PTCL-U也有個案報道，療效需更多臨床試驗進一步研究。4.蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有抗多種腫瘤的活性，其抗增殖活性與抑制NF-KB通路有關，而多種亞型的PTCL,包括PTCL-U,都發(fā)現(xiàn)有NF-KB通路的異常，這是硼替佐米在PTCL中應用的理論依據(jù)。FDA已批準硼替佐米治療套細胞淋巴瘤的適應證，但在PTCL-U中治療的報道很少。Zinzani等報道硼替佐米單藥治療2例僅有皮膚孤立病灶的復發(fā)/難治性PTCLU,1例患者達CR,另1例患者無反應。硼替佐米治療復發(fā)1難治性T細胞淋巴瘤(主要為PTCL-U和CTCL)的II期臨床試驗、法國GELA協(xié)作組硼替佐米聯(lián)合ACVBP(阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博來霉索和潑尼松)一線治療PTCL的臨下試驗正在進行，這些臨床試驗的結果令人期待。5.組蛋白去乙?；敢种苿?histonedeacetylaseinhibitors,HDI)在很多腫瘤，包括PTCL中都發(fā)現(xiàn)異常的組蛋白去乙?；F(xiàn)象，而組蛋白去乙酰化的活性受到組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)的調(diào)節(jié)。HDAC抑制劑(HDI)通過增加細胞內(nèi)組蛋白的乙?；饔?，修復腫瘤抑制基因和(或)細胞調(diào)節(jié)基因的表達，從而抑制腫瘤留的增殖，誘導細胞的分化和(或)凋亡。HDI具有廣譜抗腫瘤特點，對多種腫瘤都顯示有效，同時它又是抑制腫瘤基因轉錄的藥物，針對腫瘤細胞有特異性，不殺傷正常細胞。HDI藥物如Romidepsin(depsipeptide,FK228)用于PTCL的治療。Piekarz等報道Romidepsin治療PTCL的II期臨床試驗，共43例患者人組，給予Romidepsin14mg/m‘,第1、8、15天，靜脈輸注4小時，每28天為一療程，中位療程數(shù)6.8,反應率為39%，反應維持時間為8.3個月，不良反應多較輕。6.其他新藥Plitdepsin(Aplidin)最初是從海洋被囊動物地中海短腹海鞘(Aplidiumalbicans)中提取出的一種環(huán)羧酚酸肽，現(xiàn)已可人工合成，并發(fā)現(xiàn)有廣譜抗腫瘤活性。在歐美國家已被批準為治療多發(fā)性骨髓瘤和急性淋巴母細胞白血病的罕用藥。FermeC等在2008年ASH會議上報道了Pltidepsin治療14例復發(fā)1難治性非皮膚型PTCL患者的前瞻性期臨床試驗，其中PTCLU患者8例，Plidepsin3.2mgm‘,第1、8、15天，靜脈滴注1小時以上，每4周為一療程。結果顯示，總反應率36%，副作用主要是輕度的血液學毒性，多數(shù)可耐受。八、預后因素PTCL-U的預后在PTCL各亞型中居中等，5年生存率為25%~47%。T細胞免疫表型本身就是不良預后因素之一，但不同臨床和分子生物學特征的PTCL-U患者還是有明顯不同的治療效果。因此明確預后因素，進行分層個體化的治療有利于提高療效。(一)臨床預后因素國際預后指數(shù)(internationalprognosticindex,IPI)適用于PTCL-U的預后判斷。2005年，一項加拿大的研究證實了IPI在117例PTCL-U患者中的意義，結果顯示，IPI可以將PTCL-U患者分為2個不同的預后組:低危組(30%，IPI0~1分)和高危組(70%，IPI≥2分),兩組患者的5年生存率分別為64%和30%。在我國，60%的PTCL-U患者診斷時已為晚期，53%的患者為IPI高危，治療難度大，需要高劑量化療和新的治療方法。V目前NCCN還推薦了PTCL-U預后指數(shù)(prognosticindexforPTCL-U,PIT)。PIT包括4個預后危險因素:年齡＞60歲一般狀況(PS)≥2分血清LDH＞正常和骨髓浸潤Gallamini等采用PIT對385例PTCL-U進行評分，結果PIT≥3個、2個、1個和無任何危險因素的患者的5年OS分別為18.3%、32.9%、52.9%、62.3%;10年OS率分別為12.6%、18.0%、38.8%、54.9%，顯示這4項指標是PTCL-U生存的獨立預測因素。近來，WentP等又提出了新的預后指數(shù)，包括年齡＞60歲、PS≥2分、LDH＞正常、Ki-67≥80%4個危險因素，生存期從63%(無上述預后危險因素)到12%(3個或4個預后危險因素)(P＜0.0001),似乎比PIT更有預后指導意義。(二)生物和分子預后因素由于PTCL-U是一組異質(zhì)性的疾病，基于臨床特征和簡單的實驗室檢查的PIT評分仍不能十分精確地判斷預后，因此不斷有學者試圖從生物學角度提出新的預后因素。有研究表明，CD15陽性、Ki-67≥80%、P53陽性、細胞色素P4503A4(cytochromeP4503A4，CYP3A4)高表達與PTCL-U的預后不良相關。有研究提示，EB病毒編碼的RNA(EBV-encodedRNA,EBER)表達的PTCL-U預后較差。T淋巴細胞嗜天青顆粒中細胞毒分子(CM)包括T細胞胞內(nèi)抗原1(TIA-1)、顆粒酶B和穿孔素，Asano等研究發(fā)現(xiàn)CM陽性的PTCL-U患者生存率較陰性者低。日本學者Kitagawa等研究發(fā)現(xiàn)，血清白介素-2兩1(interleukin-2receptor,IL-2)升高是PTCL-U預后不良的因素。細胞趨化因子受體(cellchemokinereceptor,CCR):Tshida等研究表明，表達CCR5、ST2(L)、CXCR3的PTCL-U患者預后良好，無上述分子表達或表達CXCR4的患者預后不良。隨著基因芯片等技術的進展，有學者發(fā)現(xiàn)NFxKB表達的下降及細胞周期蛋白D2的過表達與預后不良相關，但這些新的預后因素尚需更大規(guī)模的臨床研究來證實。此外，在霍奇金淋巴瘤和B細胞淋巴瘤方面有定預后判斷價值的FDG-PET顯像技術運用在T細胞淋巴瘤，特別對PTCL-U的價值有待進一步研究。九、展望PICLU實際上是一類異質(zhì)性疾病，隨著免疫學、分子生物學等學科的進展，必有新的疾病類型從中分離出來，PTCLU的范圍將不斷縮小。盡管新藥不斷涌現(xiàn)，但目前多種治療手段的結果仍不盡人意，從NCCN指南推薦治療首選臨床試驗就可以看出這一點，更好的治療方案尚需多中心、大規(guī)模、前瞻性的隨機對照研究。

原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病primarycutaneouslymphomaslymphomatoidpapulosismycosisfungoides(MF)原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病是由來源于皮膚的CD30抗原表達陽性的成熟淋巴細胞的一組疾病組成。原發(fā)皮膚淋巴瘤是指在診斷時只有皮膚而無皮膚之外臟器的淋巴瘤病灶，這種淋巴瘤與相應淋巴結的淋巴瘤相比具有完全不同的生物學行為、臨床表現(xiàn)以及預后。皮膚病灶的大小不一，淋巴瘤樣丘疹病多為2cm以下的丘疹狀或小結節(jié)病灶，間變性大細胞淋巴瘤則可大如腫塊。交界性病變是指介于淋巴瘤樣丘疹病和間變性大細胞淋巴瘤之間未能明確分類的皮膚淋巴瘤。皮膚病灶的自然消退是淋巴瘤樣丘疹病的常見現(xiàn)象，也可見于25%左右的皮膚間變性大細胞淋巴瘤患者。盡管如此，淋巴瘤樣丘疹病組織學上看仍是惡性的，因此Macaulay教授對這種疾病最早的描述是“組織學上惡性臨床表現(xiàn)為良性”。淋巴瘤樣丘疹病因表現(xiàn)為皮膚CD30陽性細胞的反復增殖而被認為與皮膚CD30陽性淋巴瘤密切相關，而且難以在這兩種疾病之間劃清界限，因而目前在概念上統(tǒng)稱為皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病。系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤絕大部分來源于淋巴結且ALK常為陽性，后者可促進淋巴瘤細胞的生長;這種淋巴瘤有40%左右會出現(xiàn)淋巴結以外的浸潤，其中皮膚受累最常見。系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤累及皮膚時，與原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤之間的鑒別極為困難，通常需要全面的臨床評估包括影像學檢查、ALK等免疫組化染色，才能使大部分病例的鑒別成為可能。一、流行病學Willemze估計原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病在歐洲約占皮膚T細胞淋巴瘤的1/5。Fink-Puches等通過收集1960~1999年奧地利東南部城市格拉茨的一系列原發(fā)皮膚淋巴瘤的資料，發(fā)現(xiàn)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病與覃樣霉菌病一樣約占所有病例的1/5。在美國，基于1980年的人口普查，淋巴瘤樣丘疹病的期間患病率在馬薩諸塞州估計為1.9/100萬(男性2.1,女性1.6)，在賓夕法尼亞州為1.2/100萬(男女均為1.2)。目前認為，在美國原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病的期間患病率最低估計，1.2%~1.9%，主要是因為這類疾病診斷困難，大部分皮膚病專家、腫瘤專家及病理學家對這類疾病缺乏了解。隨著人們認識水平的提高，可以預計原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病的發(fā)生率仍將上升。原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病已見于所有的人種及地區(qū)。淋巴瘤樣丘疹病在60歲有一個發(fā)病高峰，但也可見于兒童、年輕人或60歲以上的人;在美國黑人中所占比例約為12.5%;些病例研究發(fā)現(xiàn)男性稍多于女性，也有相反的。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤患者的發(fā)病年齡更大些，在70歲左右有一個發(fā)病高峰，男性多于女性，比例為15:1-3:1;兒童病例較成人更少見而且應該與全身性間變性大細胞淋巴瘤的皮聯(lián)得潤相鑒別，后者預后不佳。二、病因?qū)W原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病的病因目前未知。曾有報告某種病毒可能是病因之但至今未獲證實。最令人感興趣的是，淋巴瘤樣丘疹病與蕈樣霉菌?。∕F）及霍奇金琳巴瘤(HL)密切相關，后兩者常在淋巴瘤樣丘疹病反復發(fā)作后出現(xiàn)，但大約10%的患者在診斷淋巴瘤樣丘疹病之前就先診斷有整樣霉菌病或霍奇金淋巴瘤。另外，有人報道20例患者同時罹患蕈樣霉菌病和霍奇金淋巴瘤。這些都提示蕈樣霉菌病、霍奇金淋巴瘤及淋巴瘤樣丘疹病三者之間存在某種聯(lián)系。有1例患者被發(fā)現(xiàn)同時患有這三種疾病，人們因此推測可能的原因是早期的淋巴祖細胞發(fā)生了基因突變。CD30是淋巴祖細胞發(fā)生突變的候選基因。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD30啟動子的抑制片段的微衛(wèi)星多態(tài)性可以調(diào)節(jié)CD30的表達。轉錄因子Spl和Ets家族成員誘導CD30的表達。病毒感染可上調(diào)Sp1,因此淋巴細胞的病毒感染導致CD30的過表達，后者在霍奇金淋巴瘤的發(fā)生過程中扮演重要角色。CD30的高表達引起核因子NF-KB的活化及核轉移并與霍奇金細胞的存活有關，而NF-KB的結構性過表達可見于蕈樣霉菌病的瘤細胞。綜上所述，可以從基因水平上評估發(fā)生霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病及蕈樣霉菌病的風險，這值得進一步研究。三、病理診斷(一)淋巴瘤樣丘疹病1.形態(tài)學鏡下LYP病變極度多樣，有3種組織學亞型:即A、B、C型。相互有重疊。A型:在多種炎細胞背景中散在或小群大、多核或RS樣CD30陽性細胞。C型:單形性或大群大的CD30陽性T細胞和較少的混合性炎細胞組成。B型:少見＜10%，病變嗜表皮性小的非典型細胞，腦回狀核相似于MF。2.免疫表型：非典型性大細胞，CD30陽性、CD4陽性、細胞毒蛋白陽性、CD2多數(shù)陽性、CD5多數(shù)陽性、CD3多數(shù)陽性、CD8多數(shù)陽性、CD56多數(shù)陽性、EMA陰性、ALK陰性、CD15陰性、TCR蛋白陰性。腦回狀細胞大多數(shù)為CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性、CD30陰性，少數(shù)為CD8陽性與CD56陽性。3.遺傳學：60%的Lyp克隆性、TCR基因重排。(二)原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤1.診斷(1)形態(tài)學:大體:好發(fā)于軀干、臉部、四肢及臀部。孤立或局限性結節(jié)或瘤塊，可發(fā)生潰瘍。20%為多發(fā)性病損。鏡下:大部分病變?yōu)榉怯H表皮，真皮及皮下見瘤細胞彌漫性浸潤，瘤細胞間變明顯。反應性淋巴細胞常在病變周邊多見。(2)免疫表型:CD30陽性，CD4陽性，細胞毒蛋白陽性，CD2多數(shù)陽性，CD5多數(shù)陽性，CD3多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，CD56多數(shù)陽性，EMA陰性，ALK陰性，CDI5陰性，TCR蛋白陰性。(3)遺傳學:TCR基因重排大部分陽性，無ALK基因易位。2.鑒別診斷(1)C-ALCL與系統(tǒng)性ALK陽性ALCL侵犯皮膚的鑒別:二者單從形態(tài)學方面區(qū)別十分困難，但免疫表型方面者有所不同，前者ALK陰性，EMA陰性，而后者ALK陽性，EMA常陽性。并且二者臨床病程差別較大，C-ALCL為惰性病變，而系統(tǒng)性性ALCL病程發(fā)展快，侵襲性強。(2)C-ALCL與系統(tǒng)性ALK陰性ALCL侵犯皮膚的鑒別:二者從形態(tài)學和免疫表型方面區(qū)別十分困難，但二者臨床病程差別較大，C-ALCL為惰性病變，而后者病程發(fā)展快，侵襲性強。四、臨床表現(xiàn)原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病表現(xiàn)為僅見于皮膚的單個或多發(fā)病灶，無皮膚之外器官或組織的累及。全身癥狀如發(fā)熱、消瘦、盜汗在淋巴瘤樣丘疹病及局限性的皮膚間變性大細胞淋巴瘤中罕見甚至沒有，但可見于多發(fā)的皮膚間變性大細胞淋巴瘤。淋巴瘤樣丘疹病常表現(xiàn)為多發(fā)的丘疹樣病灶，持續(xù)4~6周后可自然消退，常留有瘢痕及色素沉著(或色素減退);大部分患者病灶重新出現(xiàn)無任何先兆，間隔時間也不等。對大部分患者來說，淋巴瘤樣丘疹病病程較長，病情簡單，但有10%~20%的患者因伴發(fā)“二重淋巴瘤”而使病情復雜化，其中最常見的“二重淋巴瘤”類型是蕈樣霉菌病、間變性大細胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。最嚴重的情形則是伴發(fā)的間變性大細胞淋巴瘤侵犯到了內(nèi)臟器官。罹患淋巴瘤樣丘疹病的女性患者常在懷孕期或經(jīng)期見到皮膚損害好轉或加重。這提示影響免疫系統(tǒng)的女性激素可能對這種疾病有一定影響。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤常表現(xiàn)為單個或少數(shù)幾個集聚的較大的皮膚病灶，后者可形成腫塊并破潰。這類患者有多達25%可出現(xiàn)疾病的自然消退。區(qū)域淋巴結是這種淋巴瘤浸潤或播散最常見的皮膚以外的部位，但是其他器官如肝、脾和骨骼也可以被累及。處于晚期的患者表現(xiàn)復雜，可有免疫抑制和惡病質(zhì)以及由此引起的感染。五、臨床分期對初診的淋巴瘤樣丘疹病患者，其臨床分期應建立在仔細地體格檢查、實驗室篩檢以及胸部影響學檢查，因為這種疾病常與其他淋巴瘤相關聯(lián)。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤的患者也應進行胸、腹及盆腔的CT掃描，以進一步除外皮膚以外的病灶。例行骨髓活檢的意義目前未明確。對于原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病，目前沒有可推薦的分期系統(tǒng)。由于淋巴瘤樣丘疹病常是多發(fā)性的而且預后極佳，因此分期系統(tǒng)其實并不需要:原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤可應用AnnArbor分期系統(tǒng)，或者只簡單地以“局限性”或“多發(fā)性”描述其特點。曾輝醫(yī)生按;淋巴瘤診斷與治療療效應該把PET/CT納入常規(guī)，如論經(jīng)費情況如，因為研究與實踐表明，這是最經(jīng)濟的檢查手段。六、預后及預測因素總的來說，原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病的預后很好。然而，如前所述，有10%-20%的淋巴瘤樣丘疹病患者會發(fā)展成另種淋巴瘤如專樣霉菌病、間變性大細胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。迄今尚未鑒別出哪些因素能預測淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展為上述的淋巴瘤的風險最大，已進行研究的因素包括年齡、種族、性別、皮膚病變的范圍、組織學類利(包括C型)、DNA流式細胞儀檢測結果、T細胞受體基因重排等。然而，惡性的臨床表現(xiàn)如明顯的腫瘤性的皮膚病變和異常的DNA柱形圖提示發(fā)展成淋巴瘤的風險較高。淋巴瘤樣丘疹病對與之并存的蕈樣霉菌病的病程有何影響目前未知，但是有人研究了淋巴瘤樣丘疹病合并眼眶及牙周覃樣霉菌病的患者，發(fā)現(xiàn)他們的草樣霉菌病的侵襲性更低。淋巴瘤樣丘疹病的患者若發(fā)展為原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤，后者的侵襲性并不比一開始就診斷的原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤更高。關于交界性的原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病的研究資料有限，一般認為他們的預后與淋巴瘤樣丘疹病相似。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤需具備兩個特點:75%以上腫瘤細胞的CD30抗原陽性，6個月內(nèi)無皮膚以外組織器官受累的證據(jù)。在數(shù)個研究中，原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤總體的預后很好，5年無病生存率為85%~100%，顯著優(yōu)于CD30陰性的皮膚工細胞淋巴瘤或系統(tǒng)性的間變性大細胞淋巴瘤。有人認為年齡小于60歲以及有病灶自然消退現(xiàn)象的患者可能預后更佳，另外的研究則發(fā)現(xiàn)這兩個因素對預后沒有顯著影響。其他因素如種族、性別、皮膚病變范圍、病灶的類型、受累的皮膚部位、初始治療方式或初治的療效、不典型淋巴細胞的形態(tài)學、有絲分裂細胞數(shù)以及皮膚組織學改變等均未能預測生存。淋巴瘤樣丘疹病在兒童中罕見，他們發(fā)展為“二重淋巴瘤”的風險與成人淋巴瘤樣丘疹病相似。有一個研究發(fā)現(xiàn)，35例淋巴瘤樣丘疹病的患兒有3例發(fā)展為非霍奇金氏淋巴瘤。與普通人群相比，罹患淋巴瘤樣丘疹病的患者發(fā)生惡性淋巴瘤的風險顯著升高(相對風險=226.2;95%CI:73.4~697.0)。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤在小兒中也罕見，其預后仍較好。七、治療要對原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病進行恰當?shù)闹委熗Q于多個因素，包括病理類型、病變范圍及治療目的等。對于原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤患者治療的目的常是根治性的，然而對淋巴瘤樣丘疹病患者而言，治療的目的多為級解癥狀或是改靜容貌。大部分淋巴瘤樣丘疹病患者不需要進行治療，除非他們的病灶眾多，或位于臉、手腿、外陰及其他部位引起了不適或瘢痕形成。如需要治療，常選擇補骨脂素聯(lián)合A波長的紫外線、小劑量甲氨蝶呤，局部治療如氮芥、卡莫司汀或皮質(zhì)激素。其他治療包括視素、干擾索、抗生素、體外光量子療法及FK506。目前沒有數(shù)據(jù)能明確這此不同的療法時臨床緩解率或無進展時間，也沒有數(shù)據(jù)說明某種療法優(yōu)于另外一種;不論哪種治療，反復復發(fā)總難以避免。對于淋巴瘤樣丘疹病，多藥聯(lián)合的化療未被認可，因為盡管給予了強烈的化療仍難免復發(fā)。局部使用皮質(zhì)激素可在一些淋巴瘤樣丘疹病患者獲得一定緩解，但長期使用可能導致皮膚菱縮、毛細血管擴張以及皮膚裂紋，也可能因激素吸收入血而導致全身癥狀，這取決于該藥物的效力、用量及使用的頻率。局部使用化療藥如卡莫司汀或氮芥常用來治療淋巴瘤樣丘疹病合并蕈樣霉菌病患者，在這些患者常觀察到淋巴瘤樣丘疹涂藥后消退。補骨脂素聯(lián)合A波長的紫外線是治療淋巴瘤樣丘疹病的另一種常用方法。典型的用法是在開始階段每周2~3次。盡管它對消除一般的皮膚病變相當有效，但復發(fā)很常見，而且罕有持續(xù)緩解的患者。這種療法最嚴重的潛在并發(fā)癥是鱗狀細胞增殖性病變及白內(nèi)障。小劑量的甲氨蝶呤(10~25mg,每周或每兩周1次)一直被用來治療淋巴瘤樣丘疹價病。藥量應調(diào)到最小以能抑制皮膚病變的活躍為度。大部分患者對本療法耐受良好，但甲氨蝶呤不宜用于有肝損害或骨髓造血功能不佳的思者。另外，對于甲氨蝶嶺累積用量達到1g的患者、建議進行肝穿活檢以除外肝損害。對罹患淋巴瘤樣丘疹病的小兒患者，最常用的療法是口服抗生素或局部涂抹皮質(zhì)激素。其他藥物因存在全身性危害的風險而一直未被使用。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤的治療視病變累及的范圍而定。比如，對局限的皮膚浸潤病灶而言強烈的全身治療就不適宜。對治療效果的研究報告不常見，更沒有哪項研究顯示某種療法可帶來生存上的獲益。對于病灶局限的患者應首先考慮局部治療，其中局部切除及局部放療最為常用。如果技術上可行，手術切緣距病灶應有0.5cm,以保證切除完整徹底。局部放療常用電子線照射36~44Gy,放射野邊緣距病灶2cm或更遠;完全緩解率接近100%，但常見放射野之外皮膚部位的復發(fā)，發(fā)生率為30%一40%。將局部手術切除與局部放療進行比較的研究資料為數(shù)不多，不過看起來這兩種治療方法的復發(fā)率相近。對于病灶局限的患者還可考慮“二線”療法，如局部化療、局部應用皮質(zhì)激素或視黃素，然而這些療法效果如何，因數(shù)據(jù)有限尚不得而知。病變范圍較廣的原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤患者可考慮全身治療，常聯(lián)合局部治療。主要的全身治療有單藥或多藥聯(lián)合的化療以及生物反應調(diào)節(jié)劑。由于研究資料本身數(shù)量有限，而且未能顯示這些療法在改善無病生存或復發(fā)率方面哪種更好，所以常將生物反應調(diào)節(jié)劑作為一線治療，其中IFN-2α和口服貝沙羅汀(bexarotene)最常用，另外還有IFN-γ和IL-12。也有人將幾種生物反應調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，如干擾素聯(lián)合口服貝沙羅汀。單藥化療包括甲氨蝶呤、阿霉素、依托泊苷、噴司他丁(pentostatin)及吉西他濱，用得最多的是甲氨蝶呤。最常用的聯(lián)合方案是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松。其他以阿霉素為基礎的方案包括阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松，阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松+甲氨蝶呤。這些聯(lián)合方案看起來沒有哪個更優(yōu)，而且盡管進行強烈的化療，復發(fā)率仍高達60%~80%。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤在兒童罕見，其臨床過程與成人患者相似?？偟膩碚f預后較好，但即便經(jīng)受了強烈治療其皮膚病變的復發(fā)率仍居高不下。原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤如果出現(xiàn)皮膚以外膽器的侵犯就需要更強烈的治療，幾乎每例患者都需接受阿霉素為悲礎的聯(lián)合化療。通常，類似于非皮膚型間變性大細胞淋巴瘤的治療原則也適用于這些患者，包括使用生物制劑。八、展望(一)明確病因淋巴瘤樣丘疹病的病因仍是一個謎。迄今未有證據(jù)表明感染會導致淋巴瘤樣丘疹病流行病學研究正在進行以期能找到病因方面的線索。淋巴瘤樣丘疹病與其他類型淋巴瘤的關聯(lián)性提示早期的淋巴祖細胞可能發(fā)生了基因改變，這可能是淋巴瘤樣丘疹病病因方面的一個早期事件。(二)明確發(fā)生淋巴瘤的危險因素Bekkenk及其同事的研究未能鑒別出淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展成淋巴瘤有哪些危險因素已有人發(fā)現(xiàn)淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展為與其細胞克隆相關的間變性大細胞淋巴瘤與轉化生長因子-β抑制腫瘤細胞生長功能的喪失有關，這種抑制功能的喪失源于轉化生長因子-β受體復合體的失活突變。間變細胞淋巴瘤激酶基因的表達未見于淋巴瘤樣丘疹病，但可見于部分原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤患者，因此間變細胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤樣丘疹病進展為間變性大細胞淋巴瘤患者，因此間變細胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤樣丘疹病進展為間變性大細胞淋巴瘤的另一個危險因素。淋巴瘤樣丘疹病患者發(fā)生霍奇金淋巴瘤及蕈樣霉菌病的風險如何更難以評估，尤其是人們發(fā)現(xiàn)大約10%的患者在有淋巴瘤樣丘疹病的臨床表現(xiàn)之前就發(fā)生了這兩種淋巴瘤:發(fā)生霍奇金淋巴瘤的一個可能危險因素是CD30表達的失調(diào)，因為CD30的高表達與霍奇金淋巴瘤R-S細胞的存活及增殖有關。R-S細胞的存活受NF-KB的活化及核轉移所調(diào)節(jié)，覃樣霉菌病的瘤細胞也是如此。因此，一個合理的假設就是，CD30高表達或其他途徑導致NF-KB異常激活，從而使淋巴瘤樣丘疹病患者發(fā)生霍奇金淋巴瘤及草樣霉菌病的風險提高了。(三)生物治療根據(jù)實驗數(shù)據(jù)及既往經(jīng)驗，有三種生物治療模式值得進一步研究。首先是細胞因子，它可能對CD30陽性淋巴瘤細胞的增殖具有抑制作用。Yagi等證實在原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞增殖性疾病可見Th2細胞因子mRNA的表達，據(jù)此，他們研究局部注射IFN-γ對皮膚病灶的療效。在1例CD30陽性間變性大細胞淋巴瘤及2例淋巴瘤樣丘疹病患者他們發(fā)現(xiàn)皮膚浸潤的CD30陽性細胞數(shù)減少了，Th2細胞因子IL4和IL-10的mRNA轉錄水平下調(diào)了:局部注射重組IFN-γ治療皮膚病灶有效的患者，靜脈用干擾素亦有效。反之亦然。其次是抗CD30抗體，單用或耦聯(lián)某種毒素。針對CD30陽性細胞的抗CD30抗體中用或抗體耦聯(lián)毒索可能成為有用的治療模式，實驗室及臨床數(shù)據(jù)已證實它們的療效。三是使用視黃素，如貝沙羅汀。目前認為視黃酸的作用機制是通過與RAR及PXR的相互作用而誘導瘤細胞的凋亡。

https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388990315少見的皮膚外周T細胞淋巴瘤外周T細胞淋巴瘤較少累及皮膚，不管原發(fā)性或繼發(fā)性均是如此。在WHO-EORTC分類中描述了3種罕見的皮膚淋巴瘤，它們是原發(fā)皮膚γδT細胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚侵襲性親上皮性CD8陽性細胞毒T細胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚CD4陽性小/中T細胞淋巴瘤。后兩種淋巴瘤的名稱是暫定的。需要強調(diào)的是：在考慮上述了種淋巴瘤時，必須通過全面的臨床檢查和準確的病史收集以除外蕈樣霉菌病。原發(fā)皮膚γδT細胞淋巴瘤1.定義原發(fā)皮膚γδT細胞淋巴瘤是由成熟、活化且具有細胞毒表型的γδT淋巴細胞克隆性增殖形成的一類淋巴瘤。它包括過去已知的具有γδT表型的皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤。這種淋巴瘤也可能始發(fā)于黏膜部位。2．流行病學原發(fā)皮膚1T細胞淋巴瘤罕見，占所有皮膚工細胞淋巴瘤的1%左右。大部分病例發(fā)生于成人，沒有性別差異。3．病因這種皮膚淋巴γδT細胞淋巴瘤經(jīng)常表現(xiàn)為廣泛的皮膚病變，尤多見于四肢。5.臨床特征原發(fā)皮膚γδT細胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，多是以皮膚的斑片狀病灶為主，有些患者有真皮深部或皮下的腫塊，伴或不伴有表皮的壞死或潰瘍。病灶最常見于手足的皮膚，但其他部位也可見到。常見該淋巴瘤播散至黏膜及其他結外臟器，但累及淋巴結、脾及骨髓不常見?？梢娛妊C合征。大部分患者表現(xiàn)有B癥狀，如發(fā)熱、盜汗及體重減輕。6.形態(tài)學特點(1)大體:可發(fā)生于全身皮膚，而四肢多見，呈斑片或斑塊，可發(fā)生潰瘍。(2)鏡下:①皮膚病變主要有3種浸潤方式:表皮、真皮及皮下。同一患者的不同活檢標本甚至同一標本可見一種以上浸潤方式。表皮型瘤細胞浸潤，可呈柏哲病樣(Pagetoid)網(wǎng)狀改變。皮下型瘤細胞浸潤與皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤相似，于皮下組織脂肪細胞間浸潤，但常累及真皮和表皮;②瘤細胞中至大，染色質(zhì)粗塊狀，而呈泡狀核及核仁明顯的母細胞樣大細胞少見:③瘤細胞凋亡及壞死常見。常見血管浸潤。7.免疫表型CD3陽性，CD2陽性，CD56陽性，TCR8陽性，TIA-1陽性，顆粒酶B陽性，穿孔素陽性，CD45RO陽性，CD7多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，βF1陰性，CD5陰性，CD4陰性。8.遺傳學TCRy和δ基因重排陽性，EBER陰性。9.推測的起源細胞可能起源于免疫系統(tǒng)功能上成熟、活化的細胞毒γδT細胞。10.預后及預測因素原發(fā)皮膚γδT細胞淋巴瘤對多種化療藥及射線均抗拒，預后不良，中位生存期僅15個月左右。有皮下脂肪組織浸潤的患者相對于僅有表皮或真皮病變的預后更差。一、放射治療的適應證與原則總的來說，原發(fā)皮膚的CD30陽性T細胞增殖性疾病及少見的皮膚外周T細胞淋巴瘤。對放射線均非常敏感，故放射治療是非常好的選擇之一，根據(jù)患者腫瘤分布部位可以酌情選擇局部電子線照射或全身電子線放療(TBSB)。局部放療適用于好發(fā)于四肢的單一病損、全身電子線照射后的腋窩、腹股溝等褶皺處或肩背部劑量欠缺處補量。局部放療后完全緩解率基本能達到100%，但是其野外皮膚復發(fā)率相當高，約30%~40%。全身電子線放療主要應用于蕈樣霉菌病，較少應用于上述幾類CTCL。但是如果是反復射野外皮膚復發(fā)者，可考慮行全身電子線放療的方法。二、放射治療技術與方法(一)局部放療1.放療設備與放射源一般采用4~9MV電子線。大多數(shù)(95%)病變不超過真皮層(一般≤5mm),因此4~9MV電子線95%的劑量能夠穿透2cm的深度，同時不會對深層組織造成損害。2.照射靶區(qū)射野邊緣應限制在肉眼可視病變范圍外1~2cm。3.照射劑量總劑量一般控制在36~44Gy。4.放射治療注意事項及處理應注意穿透性放療可能導致急性放療副作用，包括脫發(fā)、脫甲及放射性皮炎等，長期放療可能導致毛細血管擴張癥、局部皮膚干燥癥，甚至致癌。通?？梢杂萌掖及啡楦?比亞芬)對射野內(nèi)皮膚反應進行對癥處理。(二)全身電子線放療

T細胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤的一種類型，異質(zhì)性非常強，整體預后較差。近年來，隨著復發(fā)/難治T系淋巴瘤患者數(shù)量逐年上升，如何改善這類患者的預后成為現(xiàn)階段臨床所面臨的一大難題。CAR-T細胞療法近幾年來在B細胞淋巴瘤患者的治療中大放異彩，對于T細胞淋巴瘤，CAR-T細胞療法同樣被寄予厚望，諸多研究陸續(xù)開展。在剛剛結束的第27屆歐洲血液學會（EHA）年會上，高博醫(yī)學（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院胡凱主任團隊匯報了CD7CAR-T細胞治療復發(fā)/難治T細胞淋巴瘤的療效與安全性（摘要號1236）。CAR-T細胞用于T細胞淋巴瘤，希望與挑戰(zhàn)并存在淋巴瘤領域，復發(fā)/難治T細胞淋巴瘤的治療是現(xiàn)階段臨床面臨的一大難題，一方面是因為近年來這類患者逐漸增多，給臨床治療帶來一定的挑戰(zhàn)；同時另一方面，在化療和靶向、免疫治療方面，T細胞淋巴瘤的進展仍落后于B細胞淋巴瘤，可供選擇的藥物有限。近年來，隨著CAR-T細胞治療在B細胞淋巴瘤中的應用逐漸成熟，將這一新型療法拓展至T細胞淋巴瘤，特別是復發(fā)難治患者，為臨床增加治療選擇，是領域內(nèi)專家學者關注的共同課題。但既往，受限于CAR-T細胞培養(yǎng)困難、體外自殺等問題，CAR-T細胞療法在T細胞淋巴瘤患者中的應用進展相對緩慢。即使隨著研究探索的不斷深入，技術的進步與發(fā)展，上述問題得到了解決，但不可否認的是，CAR-T細胞治療要成功用于T細胞淋巴瘤，仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)與困難，主要包括以下幾個方面：第一、需要解決CAR-T細胞來源的問題。很多T細胞淋巴瘤患者，尤其是T淋巴母細胞淋巴瘤患者，外周血存在腫瘤細胞污染，采集未被腫瘤細胞污染的T細胞非常困難，即使能采集到患者的T細胞，這些細胞往往已經(jīng)惡化，且功能受影響。因此，對于T細胞淋巴瘤患者來說，采集患者自身健康T細胞成為CAR-T在T細胞淋巴瘤中應用的一大難題。第二、CAR-T細胞回輸后，患者的T細胞在一段時間內(nèi)被清除，造成細胞免疫缺陷，這種免疫缺陷對患者的危害要比B細胞缺乏所帶來的體液免疫缺陷更加嚴重，對患者整體免疫功能的影響更大。帶來的直接后果是臨床需要處理患者在嚴重免疫缺陷時期的感染問題。這也是CAR-T細胞治療用于T細胞淋巴瘤的另一個困難。第三、與既往研究類似，團隊研究結果也提示，患者在接受CAR-T細胞治療之后出現(xiàn)血液學毒性，全血細胞減少的時間延長，這需要引起臨床的高度關注。第四，T細胞淋巴瘤相對惡性程度更高，在治療前的腫瘤負荷較高，CAR-T治療之后如何減少復發(fā)，延長CAR-T的療效，也是現(xiàn)階段臨床需要解決的問題。綜上，雖然目前CAR-T細胞治療的實驗室相關技術已經(jīng)相對成熟，但現(xiàn)階段要用于T細胞淋巴瘤患者，臨床仍面臨一系列需要逐一解決的實際問題。探索特色全流程管理，研究成果不負眾望團隊此次在EHA年會上展示的研究，納入了瘤種多樣、治療難度大的T細胞淋巴瘤患者，包括T淋巴母細胞淋巴瘤、成熟T細胞的淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤，這些患者多為造血干細胞移植之后復發(fā)，腫瘤負荷較高。但盡管如此，研究仍取得了較為滿意的成果。數(shù)據(jù)顯示ORR為100%，CR率為90%，PR率10%。由此可見，研究納入的所有患者均通過橋接化療+CAR-T治療后獲得了緩解。對于CAR-T細胞擴增過程，本研究中觀察到的CD7CAR-T細胞的擴增規(guī)律和CD19CAR-T細胞基本相似，但CD7CAR-T細胞擴增的峰值略有后延。在安全性方面，患者短期的CRS和ICANS等常見的CAR-T不良反應發(fā)生率與既往在B細胞淋巴瘤患者中觀察到的類似，短期的感染風險也未明顯增加，但血液學毒性的持續(xù)時間有延長趨勢。研究之所以能取得如此突出的效果，主要是團隊在以下幾個方面對患者進行了全流程的管理。1.在CAR-T細胞治療之前進行了以減瘤為目的的橋接治療，降低患者外周血的腫瘤負荷，使患者自身的T細胞計數(shù)達到被采集和使用的標準。這一治療方案也是研究的特色之一。在研究中，患者通過橋接治療，外周血達到CR狀態(tài)，為采集足夠的T細胞奠定了基礎。2.對于患者CAR-T細胞治療后的感染問題，研究團隊給予了患者相對較強的抗感染策略，同時參考異基因造血干細胞移植后免疫缺陷期的抗感染預防策略，對患者進行感染預防和保護，這使得短期內(nèi)，患者未出現(xiàn)嚴重感染事件。3.關于后期預防復發(fā)的問題，本研究采用了微小殘留?。∕RD）這一指標來對患者進行密切監(jiān)測。對于高危的患者，建議其在CAR-T治療后，再進行異基因造血干細胞移植，來降低復發(fā)可能性，以達到治愈的目標。未來可期，多層次探索持續(xù)優(yōu)化CAR-T治療T細胞淋巴瘤的全流程管理這一初步的研究探索對后續(xù)的臨床實踐帶來了有益啟示：首先，對于CD7陽性的復發(fā)/難治T細胞淋巴瘤患者，CAR-T治療是一條非常有效的治療途徑，且安全性較好，大部分患者可通過這一治療實現(xiàn)再次緩解。其次，考慮到T細胞淋巴瘤惡性度高，在CAR-T治療達到CR后，還要積極思考后續(xù)的維持治療，不能完全依賴于CAR-T細胞治療這一種治療方式實現(xiàn)治愈，CAR-T細胞治療更多的是給患者的后續(xù)治療提供較好的基礎。再者，由于CAR-T治療后期的反應時間較長，遠期不良事件的監(jiān)測對T細胞淋巴瘤的CAR-T治療尤為重要，重點需要關注以下三個方面。第一，針對CAR-T治療后遠期機會性感染，需要積極做好影像學、病原學監(jiān)測，當患者出現(xiàn)相關癥狀時，需要進行鑒別診斷，做到早發(fā)現(xiàn)早治療；第二，患者血象的延遲恢復需要臨床高度關注；第三，很多高度惡性的T細胞淋巴瘤在CAR-T治療后雖然可獲得較長的緩解期，但有復發(fā)的可能，需要密切監(jiān)測，建議在完全緩解期內(nèi)盡早做后續(xù)的治療?？偟膩碚f，在T細胞淋巴瘤患者中，CAR-T治療同樣具有較好的應用前景，是能使患者有效達到再次緩解的一個治療手段。未來CAR-T治療在T細胞淋巴瘤中應用和研究方向體現(xiàn)在以下三點：?1.在T細胞淋巴瘤患者的管理中，CAR-T治療應該作為整體綜合治療的部分之一，而不應完全依賴于這一種治療手段來實現(xiàn)腫瘤治愈的目標，對此，還需要進一步探索。2.CAR-T治療后T細胞淋巴瘤患者免疫重建機制的探索，以及如何促進患者免疫功能的恢復，同樣是一個重要課題。3.?對于CAR-T治療后復發(fā)患者的治療選擇，也是未來的研究方向，哪些患者可以選擇移植，哪些患者需要其他CAR-T治療靶點的序貫治療或者挽救性治療，這些個體化策略的制定需要更多的循證證據(jù)支持。附：研究簡介摘要號：P1236匯報人：高博醫(yī)學（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院楊帆研究方法：2017年8月至2022年1月，研究共納入10例復發(fā)/難治性T細胞淋巴瘤患者，中位年齡為32（19~72）歲。所有患者在CAR-T細胞輸注前均接受橋接治療。試驗前病理結果顯示腫瘤中的CD7抗原表達均為陽性?；颊咴贑AR-T細胞輸注前接受FC方案（氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）。研究采用定量PCR和流式細胞術監(jiān)測CAR-T細胞的動力學和功能。在進行CAR-T輸注后，每3個月進行PET-CT及骨髓穿刺檢查，以評價療效。研究結果：CAR-T細胞輸注后體內(nèi)擴增峰值時間中位數(shù)為輸注后14天（范圍為11~29天），CAR-T細胞峰值水平中位數(shù)為7.94×107/L（范圍為1.61×107/L~49×107/L）。（本研究CAR由上海雅科生物科技提供）。細胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率為90%（9/10），其中20%（2/10）為3級，嚴重免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率（4級）為10%（1/10）。在療效方面，10例患者的總緩解率（ORR）為100%，其中，9例（90%）患者達到完全緩解（CR），1例（10%）MEITL患者達到部分緩解（PR）。中位隨訪時間4.8個月（范圍為3.2~14個月）期間，8例患者存活（8/10，80%），其中，7例患者在截止日前保持CR（7/10，70%），1例T-LBL患者出現(xiàn)疾病進展（PD）并帶瘤存活（1/10，10%）。2例（2/11，20%）T-LBL患者死于感染。研究結論：CD7CAR-T細胞治療r/rT細胞淋巴瘤，療效較好，CRS也可管理。但需要密切關注持續(xù)性血細胞減少和感染的發(fā)生率，對患者進行長期隨訪。

NK-T淋巴瘤是淋巴瘤中預后較差的病種。常常發(fā)生在鼻咽部，也會發(fā)生在全身包括皮膚?；颊咄鶗驗楸乔换蛘呖谘什科茲⒍绊懨嫒莺瓦M食。很多機會也會引發(fā)噬血細胞綜合征，而出現(xiàn)高熱、血象異常和肝功能異常等，甚至危及生命。醫(yī)生對此也很無奈。NK-T局限期無發(fā)熱、盜汗及體重下降等有機會接受放療獲得較好療效。一旦出現(xiàn)轉移，一線治療往往是含培門冬酶類的聯(lián)合方案具有一定療效。二線常規(guī)化療或者西達苯胺等往往療效欠佳。2018年各種PD-1藥物陸續(xù)上市。有作者研究顯示該類藥治療復發(fā)NK-T淋巴瘤的有效率在60-100%，甚至有腫瘤完全消退的病例。我們使用了帕博利珠單抗單藥治療復發(fā)的NK-T患者，用藥2周后出現(xiàn)咽痛癥狀明顯緩解，3個月復查腫瘤明顯縮小。已經(jīng)用藥至9個月，目前無明顯副作用。NK-T淋巴瘤國外少發(fā)，因此沒有大規(guī)模臨床研究。僅能參考小樣本研究或者單例報道。然而，從這例患者的有效情況和生活質(zhì)量中，可以看出PD-1有望在復發(fā)NK-T淋巴瘤的治療中大展身手。

成人T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病是一種高度惡性的淋巴血液系統(tǒng)疾病，盡管早期患者對化療較為敏感，但是對于成人患者來說，原發(fā)耐藥和化療緩解后復發(fā)仍然很常見，因此高?；颊咄扇【徑夂筮M行異基因造血干細胞移植來獲得治愈的希望。然而臨床上存在一些非常難治的患者在異基因造血干細胞移植后再次出現(xiàn)疾病的復發(fā)，這類患者往往缺乏有效的治療手段，預后不佳。因此積極探索新的治療方法來挽救這類高難度的復發(fā)難治的患者是我們一直努力的方向。近日我們接診了這樣一例異基因造血干細胞移植后復發(fā)同時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病患者，現(xiàn)將其治療過程分享如下：確診，早期化療效果差患者，男，31歲，1年余前因反復胸悶、咳嗽就診于當?shù)蒯t(yī)院，初步超聲及胸部CT檢查提示：縱隔包塊及多發(fā)淺表淋巴結腫大。遂行右頸淋巴結穿刺,病理確診為：T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫組化示:CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,約80%)。外周血流式、骨髓活檢、骨髓形態(tài)學未見明顯異常，PET-CT提示：右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結,最大截面約7642mm,SUVmax17.69,符合淋巴瘤表現(xiàn)，右側枕后、雙側頸及右側鎖骨上、右肺局部胸膜、左側扁桃體受累及。確診后在外院開始化療：采用L2方案化療（CTX+VDS+阿霉素+強的松）。3療程后患者出現(xiàn)頭痛，吞咽困難，面癱，行腰穿檢查腦脊液流式可見44.32%的異常T淋巴細胞，考慮中樞累及，疾病進展。后改行大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化療，及腰穿+鞘注治療，面癱，頭痛，吞咽困難未好轉。伴中樞受累，調(diào)整化療方案完全緩解后行異基因造血干細胞移植11月前來我院就診。入我院時患者仍有面癱，吞咽嗆咳，右側眼視物不清，持續(xù)頭痛。入院后骨穿提示：骨髓未見異常細胞，腰穿提示：腦脊液異常幼稚細胞：98.37%。給予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊達比星+賽替哌+地塞米松方案化療?；熀蟑熜В和耆徑?，腦脊液未見異常細胞。10月前患者接受親緣半相合異基因造血干細胞移植，預處理采用含TBI方案，移植過程順利。移植后38天復查骨髓、腦脊液未見明顯異常，骨髓為完全供者型，提示原發(fā)病緩解。移植后2個月PET/CT評估提示影像學也達到完全緩解。隨后定期復查骨穿，腰穿，持續(xù)完全緩解。異基因造血干細胞移植7月后復發(fā)，伴高腫瘤負荷及中心神經(jīng)系統(tǒng)再次復發(fā)本次入院前1天（移植后7.5個月），患者出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑，查白細胞332.57×10^9/L，血小板32×10^9/L，血紅蛋白111g/L，考慮疾病復發(fā)，遂來我院。入院后骨髓檢查，骨髓形態(tài)學示原始及幼稚淋巴細胞占94%，外周血流式示可見91.92%異常表型的幼稚T淋巴細胞，考慮疾病復發(fā)。染色體核型分析結果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突變結果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突變。思考患者為T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病，早期治療效果不理想，同時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，來我院經(jīng)過調(diào)整化療方案后達到了完全緩解，化療緩解后行親緣半相合造血干細胞移植。然而移植后7個月，出現(xiàn)復發(fā)，伴有很高的腫瘤負荷以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)再次復發(fā)，腦脊液中腫瘤細胞比例極高。?由于患者在移植后同時堅持維持治療的情況下出現(xiàn)高腫瘤負荷復發(fā)，提示患者腫瘤對化療可能耐藥，腦脊液存在大量腫瘤細胞也為后續(xù)治療增加了更高的風險，治療極為困難，是否還有治療方法可能挽救患者生命？●T淋母的治療原則T淋巴母細胞淋巴瘤/白血?。═淋母,T-LBL）是一類高度惡性的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，整體發(fā)病年齡較輕?？v隔大包塊，全身淋巴結腫大，骨髓侵犯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累積，是常見的臨床特征。早期大多數(shù)患者對化療敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通過高劑量的化療達到治愈。但是還是有不少患者由于存在高危因素或是早期化療劑量不足，而導致無法緩解或緩解后很快復發(fā)，從而導致預后不佳。整體來說，T淋母目前的治療原則是：起病時就要探究并明確是否具有高危因素；早期化療采用高劑量的急性淋巴細胞白血病方案（不建議按照成熟T細胞淋巴瘤方案）進行規(guī)范，足量，足療程的化療；注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的預防和治療；對于有高危因素的患者，在緩解后要抓住機會進行異基因造血干細胞移植來達到治愈的目標?！馮系腫瘤CAR-T細胞治療近年來，與B淋巴母細胞淋巴瘤相比，無論從新化療藥，靶向藥，免疫治療等方面，復發(fā)難治T淋母的治療進展始終較少。HDAC抑制劑，Bcl2抑制劑，NOTCH1抑制劑，CD38單克隆抗體，奈拉濱，克拉屈濱等藥物的治療都在進行探索，整體而言尚未有能根本改善復發(fā)難治T淋母患者療效的突破性進展。隨著CART治療在B系腫瘤中取得了令人鼓舞的進展，針對T系腫瘤的CART治療也成為了研究熱點。目前T系腫瘤CAR-T細胞治療面臨的技術問題包括：1.采集患者自身T細胞可能存在腫瘤污染;2.培養(yǎng)制備中，CAR-T細胞作為一種T細胞，也表達目標靶點，可能出現(xiàn)互相攻擊的“自殺”現(xiàn)象；3.異體來源CAR-T細胞可能誘發(fā)嚴重的排異反應；4.T細胞被清除后帶來的免疫缺陷。該例患者復發(fā)后的治療選擇：靶向化療聯(lián)合供者CD7CAR-T針對以上問題，我們面對這位患者，由于常規(guī)化療移植均無效，因此我們試圖通過臨床策略選擇來克服一部分CAR-T治療的障礙，希望利用CAR-T治療來緩解患者病情：01由于患者為異體移植術后復發(fā)，我們可以利用同一個健康的移植供者的淋巴細胞來制備CAR-T，避免CAR-T細胞被腫瘤細胞污染；?02采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自殺”功能的CD7-CAR慢病毒載體，采用快速培養(yǎng)的方式，減少培養(yǎng)過程中CAR-T細胞的耗竭；03CAR-T治療后回輸部分健康供者的造血干細胞，促進造血及免疫重建；04CAR-T治療前設計合理的減瘤化療方案，減低血液及中樞的腫瘤負荷；05結合我們既往20例中樞B細胞淋巴瘤患者CAR-T治療防治中樞毒性的經(jīng)驗，充分做好中樞毒性的防治準備。經(jīng)過充分研究和討論，患者納入我科CD7-CAR-T治療臨床研究，首先進行了減瘤預處理化療，2020-11-18開始予包括西達本胺+BCL2-抑制劑+劑量調(diào)整CLAG（Ara-C+克拉屈濱+VP-16）方案化療。同時給與多次腰穿鞘內(nèi)注射MTX+Ara-c+地塞米松。經(jīng)過一療程治療后患者外周血及腦脊液腫瘤負荷有所下降，為CAR-T治療贏得了時間，也一定程度降低CAR-T治療可能的風險。經(jīng)過前期減瘤化療后，患者腫瘤負荷一定程度減低，經(jīng)過供者淋巴細胞采集及培養(yǎng)，也成功獲得符合要求的CD7-CAR-T細胞，經(jīng)過清淋預處理化療后，回輸人源化CD7-CAR-T。同時針對患者可能出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征（CRS）及免疫細胞治療相關神經(jīng)系統(tǒng)毒性（ICANS），給患者補充白蛋白，輸注血小板，使用甘露醇預防顱高壓等支持治療?；颊逤AR-T治療后CRS反應達3級（發(fā)熱，一過性低血壓及低氧血癥），經(jīng)過治療后好轉?；颊咴诨剌斨委熀蟮?1天，出現(xiàn)4級ICANS（持續(xù)性癲癇樣發(fā)作，認知障礙和語言障礙），經(jīng)過地塞米松，脫水，抗驚厥治療后3天，癥狀緩解，認知及語言逐漸恢復。CAR-T治療后21天，給予患者回輸供者造血干細胞29.3ml，其中CD34+細胞數(shù)0.25x106/kg。共計輸注MNC為1.06x108/kg。經(jīng)監(jiān)測，患者體內(nèi)CD7-CAR-T細胞擴增如下圖：患者體內(nèi)細胞因子四項變化如下圖：CAR-T治療后20天進行骨髓及腦脊液復查評估，患者達到完全緩解，骨髓及腦脊液微小殘留病檢測均轉陰，患者狀態(tài)明顯改善，順利出院。骨髓形態(tài)治療前骨髓形態(tài)治療后骨髓流式治療前骨髓流式治療后寫在診后從此例患者來看對于異基因移植后仍然復發(fā)的難治性T淋巴母細胞淋巴瘤患者，如果腫瘤細胞CD7表達為陽性，采用既往移植同一供者來源的淋巴細胞構建CD7-CAR-T細胞來進行免疫治療，有明確的腫瘤殺傷作用，同時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變也有良好的療效，說明CAR-T細胞能夠進入血腦屏障發(fā)揮清除腫瘤的效應。但值得注意的是，在高腫瘤負荷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中，CAR-T治療可能面臨較為嚴重的CRS及ICANS，需要有豐富的處理經(jīng)驗和治療預案來保障治療安全。CAR-T治療前采用有效的減瘤化療來降低腫瘤負荷，可能幫助爭取治療機會，降低治療風險，提高療效。當然，作為一種創(chuàng)新的治療方法，目前還有很多需要探索的問題，包括緩解后的維持治療，是否需要二次移植，治療后T細胞功能的重建，長期的感染防控等。

肝脾T細胞淋巴瘤是一種罕見的全身性成熟T細胞惡性淋巴瘤，常見的發(fā)病中位年齡為35歲，男性更常見。與其他常見淋巴瘤的表現(xiàn)不同，此種淋巴瘤淋巴結腫大并不常見，反而多以肝脾腫大，骨髓中出現(xiàn)腫瘤細胞，以及反復高熱等全身癥狀為主要表現(xiàn)，嚴重時可以快速導致肝功能異常，出現(xiàn)黃疸，凝血功能障礙，甚至出現(xiàn)造血衰竭或噬血細胞綜合征等極其嚴重的并發(fā)癥。這樣的患者往往因肝脾腫大，血常規(guī)異?；虿幻髟蚋邿崛ゾ驮\，但由于癥狀缺乏特征性，診斷常常會耗費較長的時間。最終多數(shù)患者靠腫大的肝臟或脾臟的穿刺活檢，或者骨髓穿刺活檢的病理檢查來確定診斷。由于該疾病惡性程度高，進展迅速，又沒有標準有效的化療方案，因此在治療上通常采用常規(guī)的多藥聯(lián)合化療，一旦獲得完全緩解，推薦盡早行異基因造血干細胞移植來爭取治愈的機會。然而有很大一部分患者無法達到緩解或是在異基因移植后再次復發(fā)，這類病人目前沒有有效的治療手段。面對這些難治復發(fā)、少見且兇險的肝脾T細胞淋巴瘤，是否還有挽救的機會？本中心近期收治了這樣一位經(jīng)過兩次異基因移植后仍復發(fā)的肝脾T細胞淋巴瘤患者，現(xiàn)將診治過程分享。｜發(fā)病及診斷｜患者，男，19歲，2年3個月前無明顯誘因出現(xiàn)反復發(fā)熱，體溫最高達39℃，就診于當?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細胞，血紅蛋白，血小板均顯著降低，B超發(fā)現(xiàn)脾腫大。進一步骨髓穿刺，在骨髓中發(fā)現(xiàn)了形態(tài)見分類不明的異常細胞，約占6%，免疫分型確定這些異常細胞為異常T淋巴細胞，于是考慮是淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。完善PET-CT示：巨脾，軀干骨、骨盆等部位的骨髓代謝均彌漫性增高，符合血液性疾病表現(xiàn)。后轉診于血液病研究所，再次復查骨穿，骨髓流式免疫分型提示：異常細胞群1.71%，表達CD56，CD2，CD3，CD7，TCRγδ，CD16；不表達CD5，CD57，CD4，CD8，Perforin，GranzymeB。結論：異常γδ+T細胞，SSC偏大，考慮肝脾T細胞淋巴瘤。基因檢測：基因重排TCRD陽性。淋巴瘤相關基因突變篩查檢測到STAT5B基因突變。綜合上述結果患者確診：肝脾T細胞淋巴瘤，IV期。｜外院前期治療｜一、三程化療，首次緩解患者確診后于2019-05-20起行EPOCH方案化療3療程，化療后體溫下降，脾臟縮小，患者復查骨髓穿刺：骨髓形態(tài)腫瘤細胞消失，但更敏感的流式細胞學檢測，仍發(fā)現(xiàn)1.6%的少量腫瘤細胞殘留。由于殘留腫瘤細胞極少，達到移植標準，患者治療進入異基因移植階段。二、父母接力，兩次移植2019-08-14患者進行了第一次異基因造血干細胞移植，患者父親為患者捐獻了造血干細胞。（父供子，HLA5/10半相合）；TBI+CY方案預處理；輸注單核8.4910^8/kg；CD34+造血干細胞0.7710^6/kg；由于患者父親年齡偏大，造血干細胞動員采集數(shù)量偏少?；颊咭浦财陂g出現(xiàn)了肛周感染、巨細胞病毒肺炎、彌漫性肺泡出血等并發(fā)癥，經(jīng)過治療后均好轉。移植后2月進行評估，雖然骨髓中腫瘤細胞檢測為陰性，但造血恢復不佳，血小板持續(xù)嚴重低下。為了恢復患者造血功能，患者于首次移植后4個月，進行了第二次異基因移植，患者母親為患者捐獻了造血干細胞（母供子，HLA5/10半相合）；二次移植預處理化療采用改良FLU/CY+CD25單抗預處理；本次造血干細胞輸注劑量達標CD34+細胞2.7810^6/kg；造血順利恢復。移植后9個月復查骨穿、PET-CT均未見異常，達到完全緩解。三、再次復發(fā)，化療失效移植后1年患者進行常規(guī)復查，再次在骨髓中發(fā)現(xiàn)了3.76%的腫瘤細胞，證明腫瘤再次復發(fā)。為了控制腫瘤進展，患者開始了化療：2020-12-30、2021-01-18分別予2療程GDP方案化療；骨髓內(nèi)腫瘤細胞降至0.64%；但化療后第三個月2021-04-29復查骨髓腫瘤細胞迅速回升至17.89%，患者再次接受了一療程化療，效果不明顯，出現(xiàn)了持續(xù)高熱，全血細胞減少，脾臟迅速增大等初發(fā)病時的各種癥狀，為了進一步治療，患者來到我們醫(yī)院。｜入院情況不容樂觀｜入院生命體征：體溫：40℃，脈搏：144次/分鐘，呼吸：22次/分鐘，血壓：110/64mmHg。查體：淋巴結無腫大，雙肺叩診呈清音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率144次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，肝肋下未觸及，脾明顯腫大，脾下緣達臍水平部位，質(zhì)硬，無觸痛。腹部CT：肝大，右肝長19.0cm，左肝長9.8cm。脾大，厚約8.7cm，肋下平臍。胸部CT：雙肺見斑片狀，結節(jié)狀陰影。印象：雙肺感染，機化性肺炎。血常規(guī)：白細胞0.97×10^9/L、中性粒細胞0.67×10^9/L、血紅蛋白55g/L、血小板3×10^9/L。乳酸脫氫酶：629.00U/L；鐵蛋白：86338ng/mL。入院后主要診斷：肝脾T細胞淋巴瘤IVB期，異基因造血干細胞移植后復發(fā)，繼發(fā)噬血細胞綜合征可能。該患者是一例較少見的肝脾γδT細胞淋巴瘤。正如前文所述，這類淋巴瘤進展迅速，惡性程度高，卻又沒有特別有效的治療策略。美國NCCN指南建議診斷后盡早給予較高強度的聯(lián)合化療，一旦取得完全緩解或部分緩解，需進行異基因造血干細胞移植。本例患者前期治療基本按此原則執(zhí)行，并且獲得了近1年的疾病穩(wěn)定緩解狀態(tài)。但是移植后一年左右，疾病再次進展，多次化療效果不佳，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，巨脾，全血減少等表現(xiàn)，似乎又回到了發(fā)病時的狀態(tài)。指南中對于難治復發(fā)或移植后復發(fā)的患者，沒有提出有效的治療策略和方案，通常建議參加新藥新治療的臨床試驗或不再采取積極治療，以姑息對癥治療為主。本例患者，作為19歲的年輕人，患者及患者父母都仍有強烈的治療愿望，需要我們積極尋找治療方法。分析患者情況，我們認為，治療困難主要包括：1.淋巴瘤在化療及兩次移植后復發(fā)，說明對化療具有很強的耐藥抵抗；2.目前疾病呈高度進展狀態(tài)，患者持續(xù)高熱，全血減少，對治療承受能力不佳；3.患者歷經(jīng)兩次異體移植，移植對身體的打擊較重，且移植后遺留感染及免疫相關并發(fā)癥，為后續(xù)治療帶來眾多障礙。但同樣患者也有一些對我們治療有益的方面：1.患者年僅19歲，臟器功能尚可；2.移植供者為患者母親，供者細胞來源有保障；3.目前骨髓嵌合率維持較好，仍然為供者型；4.患者并無移植后排異，無GVHD，也未使用免疫抑制劑；5.患者腫瘤細胞穩(wěn)定表達CD7，為CAR-T細胞治療提供了相應的靶點。綜合上述情況我們制定了“三步走”的治療計劃：第一步：首先用低劑量化療暫時抑制腫瘤進展，爭取控制住腫瘤繼發(fā)的噬血細胞綜合征等危及生命的并發(fā)癥；第二步：然后采用健康供者即患者母親的外周血淋巴細胞制備CD7-CAR-T細胞，進行供者CD7-CAR-T細胞的臨床研究治療；第三步：積極防控CAR-T治療后相關并發(fā)癥：感染，細胞因子釋放綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)毒性反應等。隨后我們將治療計劃與患者及家屬進行了充分的溝通，取得了患者及父母的一致同意和認可，患者母親義無反顧的愿意再次捐獻淋巴細胞用于治療。｜大膽計劃，謹慎施治｜第一療程誘導化療采用控制噬血細胞綜合征的方案：地塞米松，依托泊苷方案化療，化療后患者體溫有所改善，腫大的脾臟回縮，血常規(guī)好轉：白細胞0.82×10^9/L↓、中性粒細胞0.59×10^9/L，血紅蛋白回升至85g/L，血小板回升至21×10^9/L；乳酸脫氫酶下降357.60U/L；鐵蛋白從86338降至10104.2；外周血流式檢測仍可見0.26%腫瘤細胞。第二療程化療結合CAR-T治療前的清淋預處理：采用依托泊苷+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松+氟達拉濱的方案，治療中患者淋巴細胞降至0.09×10^9/L，患者體溫及癥狀進一步好轉。CAR-T回輸：患者在成功減瘤清淋化療后，回輸上海雅科生物科技公司提供載體制備的人源化CD7-CAR-T細胞1.6710^6/kg；由于患者既往反復感染，經(jīng)過前期化療后持續(xù)粒細胞缺乏，CD7-CAR-T后可能同時出現(xiàn)持續(xù)淋巴細胞缺乏，因此具有極大的感染風險，為了降低重癥感染導致的治療失敗，我們決定將患者轉入無菌層流病房進行隔離保護，同時采用異基因移植過程的感染預防策略對患者進行全面的感染防控。CAR-T并發(fā)癥的治療：CD7-CAR-T輸注后，患者出現(xiàn)了發(fā)熱，低氧血癥等細胞因子釋放綜合征(CRS)的表現(xiàn)。嚴重程度分級達3級；最高體溫39.7℃；低血氧：未吸氧情況下，血氧最低89%，面罩吸氧10L/min情況下血氧最低93%，CAR-T回輸?shù)?5天，未吸氧狀態(tài)下血氧97%以上。為了控制CRS反應，給CAR-T輸注后第6天，給予激素治療，療程16天，總劑量達地塞米松208mg?；颊邲]有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應（ICANS）。其他不良反應包括：肺部感染、毛細血管滲漏、口腔黏膜潰瘍伴感染（腦膜膿毒性黃桿菌）、右下肢皮膚軟組織感染、EB病毒血癥、巨細胞病毒血癥。其他臟器毒性評級：血液學毒性4級；非血液學毒性：肝臟1級，粘膜3級，心功能3級，呼吸系統(tǒng)3級。上述不良反應，經(jīng)治療后均逐漸好轉。CD7-CAR-T擴增再次接受造血干細胞輸注，治療血小板低下：患者CAR-T治療后，體溫逐漸恢復正常，狀態(tài)明顯改善，脾臟回縮至正常大小，順利從層流病房轉回至普通病房。患者雖然白細胞及血紅蛋白均有所恢復，但血小板持續(xù)低下，無法脫離血小板輸注。結合我們既往CD7-CAR-T治療的經(jīng)驗，考慮患者可能出現(xiàn)較長期的治療相關骨髓毒性。為了促進患者造血恢復，我們建議患者母親再次捐獻造血干細胞，進行純化CD34造血干細胞輸注?；颊吣赣H立即表示同意，隨后我們完成了采集，純化及治療，CD34+細胞輸注5.8310^8，CD34+細胞占全部有核細胞的94.65%。干細胞輸注后2周左右，患者血小板逐步回輸，達到接近正常水平。治療中血小板變化情況治療后隨訪：從患者CAR-T細胞輸注2周的淋巴細胞亞群可以看到，CD8+的淋巴細胞在第15天明顯占比增加，說明CAR-T的擴增在這時開始達峰，而對CD7+淋巴細胞的清除現(xiàn)象在第11天出現(xiàn)，后續(xù)的細胞亞群觀察，發(fā)現(xiàn)，在輸注后第60天，患者CD4+及CD8+T淋巴細胞基本恢復。治療后2個月進行的腫瘤殘留檢測，骨髓及外周血中腫瘤細胞全部清零，PET-CT檢查患者也未發(fā)現(xiàn)異常代謝的淋巴結，肝脾也表現(xiàn)正常。綜合評效達到了完全緩解！淋巴細胞亞群變化治療后60天PET-CT治療后60天細胞亞群治療后60天PET-CT治療后60天細胞亞群治療前及治療后60天骨髓流式MRD寫在診療后：CAR-T細胞治療在血液淋巴系統(tǒng)腫瘤的免疫治療領域的開發(fā)和應用越來越受到關注。在B細胞淋巴瘤及白血病的治療中，CAR-T技術日趨穩(wěn)定和成熟，而其他血液腫瘤例如T細胞淋巴瘤，髓系腫瘤領域也在積極研究和開發(fā)中。作為T細胞淋巴瘤，由于大多數(shù)類型具有高侵襲性，且都沒有標準的有效化療方案，因此一直是臨床治療的難點。復發(fā)難治的T細胞淋巴瘤更缺乏行之有效的治療方案。近年來，雖然CD30-ADC藥物，組蛋白去乙?；敢种苿琁TK抑制劑等新藥陸續(xù)出現(xiàn)，但所能覆蓋的T細胞淋巴瘤亞型和臨床有效率仍非常有限。在CAR-T治療方面，CD7，CD5，CD4等T細胞淋巴瘤常見的靶點，均成為CAR-T研究的熱點。雖然仍然存在：患者淋巴細胞功能不佳；自體外周血T淋巴細胞腫瘤污染；培養(yǎng)中CAR-T細胞“自殺”；治療后嚴重免疫缺陷等不同于B細胞CAR-T治療的眾多獨特問題還有待解決。但是由于臨床患者存在不同的個體化特征，所以可以利用不同患者的情況，在部分特定患者中開展個體化治療，用臨床治療策略來彌補技術上的不足。本例患者兩次異基因造血干細胞治療后腫瘤再次復發(fā)，由于這種少見的肝脾T細胞淋巴瘤惡性程度高，會迅速進展至危及患者生命，如不盡快開展治療，患者預后極差。由于患者為異基因造血干細胞移植后，雖然腫瘤復發(fā)，但骨髓檢查嵌合率仍為供者型，說明患者體內(nèi)仍存在供者為主的免疫平臺，為CAR-T細胞治療提供了先決條件；其次供者為患者母親，可以獲得健康的T細胞制備CAR-T細胞，天然解決了患者淋巴細胞來源不足和功能不良的問題；患者移植后沒有出現(xiàn)“排異反應”（GVHD），具有CAR-T細胞治療的條件。因此CD7-CAR-T細胞治療在理論上是可行的。更重要的是患者及患者家屬對治療抱有堅定的決心，對我們醫(yī)護團隊充分信任，作為供者的母親更是勇敢的反復三次捐獻淋巴細胞和造血干細胞，為治療所需的細胞來源提供了保障。治療中我們在處理CAR-T治療相關不良反應和感染防控方面的經(jīng)驗也發(fā)揮了重要的作用，CD7-CAR-T治療后造血恢復困難，再次的純化CD34+干細胞的輸注成功解決了這一問題。最終，患者安全完成了治療，腫瘤得到了控制，取得了完全緩解。當然，作為一種新的治療模式——異基因移植和異體來源CAR-T治療的配合應用，是目前T細胞淋巴瘤治療的一種臨床策略，還有很多問題仍有待解決，特別是遠期療效和免疫重建問題，是未來我們需要關注的重點問題。

幾年前的一個病例至今仍記憶猶新：一個年輕的新婚妻子，全身皮疹至皮膚科就診，后來白細胞、血小板進行性下降、反復高熱，經(jīng)過多方驗證，包括皮膚活檢，病理，骨髓流式免疫分型，受體基因重排，發(fā)現(xiàn)在患者的骨髓里存在一群少量的異常γδT細胞。診斷呼之欲出，治療迫在眉睫。 家屬非常焦急，要求至另一醫(yī)院就診。電話隨訪，可惜在外院后續(xù)的檢查中沒有發(fā)現(xiàn)類似的細胞。聽說，后來病情再次加重，到難以治療的地步。 皮膚γδT細胞淋巴瘤。這種疾病本身也沒有絕對有效、能保終身、平穩(wěn)又安全的治療手段。最近科室接診的1例輾轉全國數(shù)家大型腫瘤中心的同樣病癥患者的治療經(jīng)歷也印證了這一點。不過需要認識到的一點是，皮膚γδT細胞淋巴瘤，是皮膚淋巴瘤中有可能會合并噬血細胞綜合征的一種疾病類型。一旦懷疑皮膚腫瘤又同時存在噬血，需要有針對性的去尋找γδT細胞，盡早啟動治療甚至造血干細胞移植。