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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）是一種起源于非成熟前體T淋巴細胞的高度侵襲性腫瘤，惡性程度高，異質(zhì)性強。年發(fā)病率為1~5/10萬，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~4%，占兒童NHL的40%左右，亞洲的發(fā)病率較歐美高，尤以我國和其他東亞國家為著。目前認為T-LBL與急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）是具有不同臨床表現(xiàn)、處于不同發(fā)展階段的同一類疾病，2022年版《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類》將骨髓中原始和幼稚淋巴細胞比例≥25%定義為ALL[1]。T-LBL的治療目前尚不統(tǒng)一，總體緩解率（ORR）可達70%~90%，3~5年無病生存（DFS）率僅30%~60%，復發(fā)后只有不到20%的患者可以長期生存，診治策略有待進一步規(guī)范和完善，因此在中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會指導下制定本共識。T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）是一種起源于非成熟前體T淋巴細胞的高度侵襲性腫瘤，惡性程度高，異質(zhì)性強。年發(fā)病率為1~5/10萬，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~4%，占兒童NHL的40%左右，亞洲的發(fā)病率較歐美高，尤以我國和其他東亞國家為著。目前認為T-LBL與急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）是具有不同臨床表現(xiàn)、處于不同發(fā)展階段的同一類疾病，2022年版《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類》將骨髓中原始和幼稚淋巴細胞比例≥25%定義為ALL[1]。T-LBL的治療目前尚不統(tǒng)一，總體緩解率（ORR）可達70%~90%，3~5年無病生存（DFS）率僅30%~60%，復發(fā)后只有不到20%的患者可以長期生存，診治策略有待進一步規(guī)范和完善，因此在中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會指導下制定本共識。一、臨床表現(xiàn)T-LBL的臨床表現(xiàn)與T-ALL不盡相同（表1），常伴有前縱隔巨大包塊，典型臨床表現(xiàn)為前縱隔巨大腫塊所致的上腔靜脈綜合征、氣道壓迫所致的咳嗽、呼吸困難等，部分患者可伴有胸腔或心包積液，15%~20%的患者初診時合并骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）浸潤。部分患者確診時可表現(xiàn)為白細胞計數(shù)增高，大部分患者確診時合并B癥狀[2]。表1.成人T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）與急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）常見臨床特征二、診斷1．病理診斷：組織病理是診斷T-LBL的金標準。①細胞形態(tài)：T-LBL主要表現(xiàn)為中等大小的腫瘤細胞呈彌漫性生長；細胞核圓形、不規(guī)則或扭曲，染色質(zhì)細，核仁不明顯，核分裂象易見；細胞質(zhì)較少。②免疫組化：主要標志包括CD3、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD99、TdT等；90%的病例TdT、CD3、CD7陽性；近半數(shù)的病例CD4和CD8同時陽性，CD10、CD34、CD1a及CD99也常呈陽性；同時檢測CD33、CD117、MPO、Lysozyme等有助于與急性髓系白血病鑒別，需注意少數(shù)T-LBL亦可表達部分髓系標志；縱隔腫塊患者，建議增加AE1/AE3和CK19等檢測與胸腺瘤鑒別[6]。T-LBL通常LMO2陽性，也有助于和胸腺瘤鑒別。CD7、CD43不能單獨作為T淋巴細胞標志；T-LBL與T-ALL免疫表型基本相同，但T-LBL更傾向于成熟胸腺表型，更少表達髓系抗原[7]。2．骨髓細胞學和免疫分型：部分患者合并骨髓侵犯。①細胞形態(tài)學：骨髓有核細胞增生活躍或明顯活躍，伴原始細胞增生，但比例<25%。瘤細胞形態(tài)異常，呈圓形、橢圓形或有尾狀突起；細胞核多為圓形，核大，核染色質(zhì)粗細不均、排列不規(guī)則，核可見凹陷、折疊、切跡及裂痕等；細胞質(zhì)量少，核質(zhì)比高。②免疫分型：多參數(shù)流式細胞術檢測，T-LBL表達T細胞特異性抗原CD3（sCD3或cCD3）；常表達CD38、CD7、CD99、cTdT、CD2，不同程度表達CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8；共表達CD4、CD8。根據(jù)抗原的表達，T-LBL又可分類為：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T，早期T前體淋巴母細胞白血病（ETP-ALL/LBL）由于具有特殊的細胞形態(tài)及免疫表型，應作為建議的分類亞型。20%~30%的T-ALL/LBL可見髓系標志CD13、CD33。CD117偶爾陽性，可能與FLT3突變相關。不能因此排除T-ALL/LBL診斷，也不能確診為混合細胞白血病。3．細胞遺傳學：T-LBL常見主要基因突變：NOTCH1（>50%）[8]、FBXW7（11%~31%）、LOH6q（13%）、PHF6（青少年16%，成人39%）[9]、IL7R、JAK1、JAK3（青少年35%，成人26%）[10]、NRAS/KRAS（成人10%）[11]和PTEN[11,12]等。T-LBL染色體重組特征：9q34重組占10%，主要涉及t（9;17）（q34;q22-23），導致SET、ABL1、NUP214及NOTCH1基因表達異常[13]；19%的T-LBL發(fā)生6號染色體雜合缺失（LOH6q），導致GRIK2、CASP8AP2、EPHA7基因表達異常[14]。T-LBL的細胞遺傳學特征：與血管生成、細胞黏附及趨化、腫瘤轉移等相關的基因在T-LBL中高表達[15]。T-LBL與T-ALL的細胞遺傳學具有很多相似之處；兒童T-LBL的染色體易位和T-ALL較相似。4．分期與預后：所有確診患者在治療前均應進行常規(guī)生化檢查、骨髓穿刺及活檢、增強CT或PET/CT以明確患者分期及危險度分層（表2）。成人危險度分層常參考國際預后指數(shù)（IPI）（表3），IPI評分0~1分定義為低危組，2~3分定義為中危組，4~5分定義為高危組。表2.AnnArbor分期表3.國際預后指數(shù)（IPI）T-LBL預后不良相關臨床特征包括Ⅲ/Ⅳ期、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況（ECOG-PS）評分≥2、LDH升高、CNS受累等。近年來，針對基因突變、基因表達譜[16]、miRNA表達譜等探索的T-LBL新型分子預后標志受到關注，如有研究發(fā)現(xiàn)NOTCH1/FBXW7突變（N/F突變）、PHF6突變等與T-LBL預后良好相關，BRD2表達上調(diào)[17]和miR-374b表達降低[18]與T-LBL耐藥相關。三、治療1．治療原則：所有患者一經(jīng)確診均應按照全身性疾病治療，T-LBL的治療過程包括誘導治療、鞏固強化、維持治療等階段。應根據(jù)患者的危險度選擇合適的治療策略和方案。對于年輕的成人患者，參照兒童ALL方案治療的療效優(yōu)于NHL經(jīng)典方案；對于肝、脾、淋巴結腫大明顯，或有發(fā)生腫瘤溶解傾向的患者可給予預治療。預治療可采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）。所有患者均需進行CNS預防性治療，且應盡早開始。2．成人T-LBL治療方案：由于缺乏特異性的治療靶點，目前T-LBL的誘導治療仍以多藥聯(lián)合的治療方案為主，主要包括的藥物如：糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、長春新堿（VCR）或長春地辛、門冬酰胺酶（ASP，大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酰胺酶）、CTX、阿糖胞苷（Ara-C）及甲氨蝶呤（MTX）等。常用的經(jīng)典誘導方案主要有：ALL樣方案[19]、BFM-90/95[20]、hyper-CVAD[21]、兒童樣ALL方案[3]，常用的治療方案見表4。另外對于身體虛弱或老年患者應結合患者的基本情況采用減低劑量的方案進行化療。為降低復發(fā)率、提高生存率，誘導治療結束后應盡快開始緩解后的鞏固強化治療，但最佳鞏固治療方案尚無統(tǒng)一意見，根據(jù)兒童ALL方案的設計，緩解后治療可包括1~2個療程再誘導方案（如VDLP方案），以MTX和Ara-C為基礎的方案各2~4個療程。推薦有條件的患者選擇造血干細胞移植，自體造血干細胞移植（auto-HSCT）和異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）各有利弊。除接受allo-HSCT的患者外，其余患者均應接受維持治療，基本方案為：6-巰基嘌呤（6-MP）60~75mg/m2每日1次，MTX15~20mg/m2每周1次。亦可選擇POMP方案，每個月1次，共維持24個月。表觀遺傳學藥物（如西達本胺）值得嘗試，需要更多的臨床研究來證明其有效性。表4.成人T淋巴母細胞淋巴瘤的常用化療方案3．放療：縱隔是T-LBL最常見復發(fā)部位之一，縱隔放療是降低縱隔復發(fā)的重要手段，但是由于縱隔放療存在心臟損傷、甲狀腺功能異常等不良反應，同時也可導致化療的延遲，因此在成人的治療方案中，縱隔放療的必要性存在較大爭議。有研究指出，在Hyper-CVAD方案的基礎上加上縱隔放療不僅可以降低患者縱隔復發(fā)的風險，亦可提高患者的生存率[22]；也有回顧性分析結果表明，縱隔放療可顯著降低患者縱隔復發(fā)的風險，但對患者的總生存（OS）率及DFS率無明顯影響[23]。因此，基于降低患者縱隔復發(fā)的風險而言，縱隔放療在成人T-LBL中仍值得推薦，而生存是否能夠獲益可能與縱隔放療出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥有關。對于原發(fā)結外或者淋巴結的患者，治療結束后可考慮行受累區(qū)域放射治療。4．CNS預防：在NHL-BFM-90方案中，對所有初診、CNS無侵犯的T-LBL患者均需行頭顱12Gy預防照射。但NHL-BFM-95方案中取消了CNS陰性患者的預防性頭顱照射，且CNS復發(fā)亦未見增加，因此，目前T-LBL患者的治療可采用鞘內(nèi)注射化療藥物取代頭顱預防照射。誘導治療過程中沒有CNS癥狀者可以在血細胞計數(shù)達安全水平后行鞘內(nèi)注射。鞏固強化治療中也應進行積極的CNS預防，鞘內(nèi)注射頻率一般不超過2次/周（鞘注次數(shù)一般應達6次以上，高危組患者可達12次以上）。鞘內(nèi)注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10~15mg/次、Ara-C30~50mg/次、地塞米松5~10mg/次，三聯(lián)（或兩聯(lián)）用藥。5．HSCT：auto-HSCT和allo-HSCT各有優(yōu)劣，auto-HSCT復發(fā)率高，allo-HSCT治療相關死亡率高，3~5年生存獲益（DFS、OS）并無差異，因此，對于T-LBL患者優(yōu)先選擇何種移植方式仍不明確。推薦：①非第一次完全緩解（CR）狀態(tài)、疾病更晚期或骨髓受累患者，應在充分評估安全性的基礎上選擇allo-HSCT，理由是allo-HSCT具有移植物抗腫瘤效應優(yōu)勢。②第一次CR且沒有骨髓受累患者，優(yōu)先推薦auto-HSCT。我國學者基于多中心臨床樣本構建了miRNA分子標簽、DNA甲基化組學的綜合模型，可精準鑒定出誘導化療第一次CR后造血干細胞移植的獲益人群[24]，輔助對移植方式的選擇和評判。auto-HSCT：T-LBL患者auto-HSCT后3年DFS率波動在62%左右，中高?；颊叩寞熜э@著低于低?；颊撸状芜_到CR后接受auto-HSCT的患者療效優(yōu)于其他類型的患者[20,25,26,27,28]；對中高?；颊叨?，復發(fā)是該類型患者移植失敗的主要原因，改變移植預處理方案或移植策略（如雙次auto-HSCT）可克服復發(fā)率高的臨床問題，雙次auto-HSCT的1年及3年復發(fā)率為12.1%和26.5%，3年無進展生存率為73.5%，OS率為76.3%，顯著優(yōu)于化療及單次auto-HSCT，是值得推薦的療法[29,30]。常用的預處理方案包括BEAM方案[卡莫司汀、依托泊苷（VP16）、Ara-C和美法侖]、BEAC方案（卡莫司汀、VP16、Ara-C和CTX）、CBV方案（CTX、VP16和卡莫司?。┖桶矸派渲委煟═BI）的方案，具體可參考《造血干細胞移植治療淋巴瘤中國專家共識（2018版）》。allo-HSCT：可顯著降低患者的復發(fā)率，但各中心數(shù)據(jù)顯示生存率差異較大，3年DFS率波動在39%~79%，平均約64%，移植相關死亡率為25%~28%，是影響療效的重要因素，因此選擇合適的移植患者和供者尤為重要，建議根據(jù)患者的年齡、一般情況、供者條件和移植風險評估綜合評判[31,32,33,34,35]。6．復發(fā)難治（R/R）T-LBL的治療：治療方案優(yōu)先推薦參加臨床研究，再次誘導達到CR后行allo-HSCT，而化療敏感的患者亦可以選擇auto-HSCT。推薦的再誘導方案有：①以中大劑量Ara-C為主的聯(lián)合化療方案；②Hyper-CVAD；③新藥聯(lián)合化療方案：如奈拉濱聯(lián)合方案治療R/RT-ALL/T-LBL患者，CR率36%，PR率14%[36]；維奈克拉組合方案，CR率61%[37]，維奈克拉、小劑量的Navitoclax聯(lián)合化療，CR率66.7%[38]；西達本胺聯(lián)合方案，ORR71%，CR率47%，兩個療程CR率達65%[39]；臨床試驗：靶向CD7的CAR-T細胞治療采用無需基因編輯的自然選擇CD7CAR-T細胞治療R/RT-ALL/LBL，94.12%的骨髓受累患者28d實現(xiàn)了微小殘留病陰性的CR[40]，可考慮橋接造血干細胞移植鞏固療效[41]；自體CD7CAR-T細胞治療8例R/RT-LBL患者，3個月緩解率87.5%[42]。四、療效評判T-LBL療效評判目前主要參考Lugano2014淋巴瘤治療效果評價標準。近年來液體活檢技術在淋巴瘤的診斷和輔助治療選擇中展現(xiàn)出獨特的作用[43]，有條件的中心可開展液體活檢的方法進行疾病狀態(tài)的輔助監(jiān)測和療效評估，但尚需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。五、治療流程為進一步規(guī)范成人T-LBL的治療，本共識建議各中心按如下流程進行治療（圖1）。圖1.T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）治療流程圖引自：中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會血液學分會,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會T細胞淋巴瘤工作組.成人T淋巴母細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2023年版）[J].中華血液學雜志,2023,44(05)：353-358.2024年12月09日
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