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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）是一種起源于非成熟前體T淋巴細(xì)胞的高度侵襲性腫瘤，惡性程度高，異質(zhì)性強(qiáng)。年發(fā)病率為1~5/10萬(wàn)，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~4%，占兒童NHL的40%左右，亞洲的發(fā)病率較歐美高，尤以我國(guó)和其他東亞國(guó)家為著。目前認(rèn)為T(mén)-LBL與急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）是具有不同臨床表現(xiàn)、處于不同發(fā)展階段的同一類(lèi)疾病，2022年版《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)》將骨髓中原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例≥25%定義為ALL[1]。T-LBL的治療目前尚不統(tǒng)一，總體緩解率（ORR）可達(dá)70%~90%，3~5年無(wú)病生存（DFS）率僅30%~60%，復(fù)發(fā)后只有不到20%的患者可以長(zhǎng)期生存，診治策略有待進(jìn)一步規(guī)范和完善，因此在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)指導(dǎo)下制定本共識(shí)。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）是一種起源于非成熟前體T淋巴細(xì)胞的高度侵襲性腫瘤，惡性程度高，異質(zhì)性強(qiáng)。年發(fā)病率為1~5/10萬(wàn)，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~4%，占兒童NHL的40%左右，亞洲的發(fā)病率較歐美高，尤以我國(guó)和其他東亞國(guó)家為著。目前認(rèn)為T(mén)-LBL與急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）是具有不同臨床表現(xiàn)、處于不同發(fā)展階段的同一類(lèi)疾病，2022年版《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)》將骨髓中原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例≥25%定義為ALL[1]。T-LBL的治療目前尚不統(tǒng)一，總體緩解率（ORR）可達(dá)70%~90%，3~5年無(wú)病生存（DFS）率僅30%~60%，復(fù)發(fā)后只有不到20%的患者可以長(zhǎng)期生存，診治策略有待進(jìn)一步規(guī)范和完善，因此在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)指導(dǎo)下制定本共識(shí)。一、臨床表現(xiàn)T-LBL的臨床表現(xiàn)與T-ALL不盡相同（表1），常伴有前縱隔巨大包塊，典型臨床表現(xiàn)為前縱隔巨大腫塊所致的上腔靜脈綜合征、氣道壓迫所致的咳嗽、呼吸困難等，部分患者可伴有胸腔或心包積液，15%~20%的患者初診時(shí)合并骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）浸潤(rùn)。部分患者確診時(shí)可表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，大部分患者確診時(shí)合并B癥狀[2]。表1.成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）與急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）常見(jiàn)臨床特征二、診斷1．病理診斷：組織病理是診斷T-LBL的金標(biāo)準(zhǔn)。①細(xì)胞形態(tài)：T-LBL主要表現(xiàn)為中等大小的腫瘤細(xì)胞呈彌漫性生長(zhǎng)；細(xì)胞核圓形、不規(guī)則或扭曲，染色質(zhì)細(xì)，核仁不明顯，核分裂象易見(jiàn)；細(xì)胞質(zhì)較少。②免疫組化：主要標(biāo)志包括CD3、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD99、TdT等；90%的病例TdT、CD3、CD7陽(yáng)性；近半數(shù)的病例CD4和CD8同時(shí)陽(yáng)性，CD10、CD34、CD1a及CD99也常呈陽(yáng)性；同時(shí)檢測(cè)CD33、CD117、MPO、Lysozyme等有助于與急性髓系白血病鑒別，需注意少數(shù)T-LBL亦可表達(dá)部分髓系標(biāo)志；縱隔腫塊患者，建議增加AE1/AE3和CK19等檢測(cè)與胸腺瘤鑒別[6]。T-LBL通常LMO2陽(yáng)性，也有助于和胸腺瘤鑒別。CD7、CD43不能單獨(dú)作為T(mén)淋巴細(xì)胞標(biāo)志；T-LBL與T-ALL免疫表型基本相同，但T-LBL更傾向于成熟胸腺表型，更少表達(dá)髓系抗原[7]。2．骨髓細(xì)胞學(xué)和免疫分型：部分患者合并骨髓侵犯。①細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓有核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍，伴原始細(xì)胞增生，但比例<25%。瘤細(xì)胞形態(tài)異常，呈圓形、橢圓形或有尾狀突起；細(xì)胞核多為圓形，核大，核染色質(zhì)粗細(xì)不均、排列不規(guī)則，核可見(jiàn)凹陷、折疊、切跡及裂痕等；細(xì)胞質(zhì)量少，核質(zhì)比高。②免疫分型：多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，T-LBL表達(dá)T細(xì)胞特異性抗原CD3（sCD3或cCD3）；常表達(dá)CD38、CD7、CD99、cTdT、CD2，不同程度表達(dá)CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8；共表達(dá)CD4、CD8。根據(jù)抗原的表達(dá)，T-LBL又可分類(lèi)為：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T，早期T前體淋巴母細(xì)胞白血病（ETP-ALL/LBL）由于具有特殊的細(xì)胞形態(tài)及免疫表型，應(yīng)作為建議的分類(lèi)亞型。20%~30%的T-ALL/LBL可見(jiàn)髓系標(biāo)志CD13、CD33。CD117偶爾陽(yáng)性，可能與FLT3突變相關(guān)。不能因此排除T-ALL/LBL診斷，也不能確診為混合細(xì)胞白血病。3．細(xì)胞遺傳學(xué)：T-LBL常見(jiàn)主要基因突變：NOTCH1（>50%）[8]、FBXW7（11%~31%）、LOH6q（13%）、PHF6（青少年16%，成人39%）[9]、IL7R、JAK1、JAK3（青少年35%，成人26%）[10]、NRAS/KRAS（成人10%）[11]和PTEN[11,12]等。T-LBL染色體重組特征：9q34重組占10%，主要涉及t（9;17）（q34;q22-23），導(dǎo)致SET、ABL1、NUP214及NOTCH1基因表達(dá)異常[13]；19%的T-LBL發(fā)生6號(hào)染色體雜合缺失（LOH6q），導(dǎo)致GRIK2、CASP8AP2、EPHA7基因表達(dá)異常[14]。T-LBL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征：與血管生成、細(xì)胞黏附及趨化、腫瘤轉(zhuǎn)移等相關(guān)的基因在T-LBL中高表達(dá)[15]。T-LBL與T-ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)具有很多相似之處；兒童T-LBL的染色體易位和T-ALL較相似。4．分期與預(yù)后：所有確診患者在治療前均應(yīng)進(jìn)行常規(guī)生化檢查、骨髓穿刺及活檢、增強(qiáng)CT或PET/CT以明確患者分期及危險(xiǎn)度分層（表2）。成人危險(xiǎn)度分層常參考國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）（表3），IPI評(píng)分0~1分定義為低危組，2~3分定義為中危組，4~5分定義為高危組。表2.AnnArbor分期表3.國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）T-LBL預(yù)后不良相關(guān)臨床特征包括Ⅲ/Ⅳ期、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀況（ECOG-PS）評(píng)分≥2、LDH升高、CNS受累等。近年來(lái)，針對(duì)基因突變、基因表達(dá)譜[16]、miRNA表達(dá)譜等探索的T-LBL新型分子預(yù)后標(biāo)志受到關(guān)注，如有研究發(fā)現(xiàn)NOTCH1/FBXW7突變（N/F突變）、PHF6突變等與T-LBL預(yù)后良好相關(guān)，BRD2表達(dá)上調(diào)[17]和miR-374b表達(dá)降低[18]與T-LBL耐藥相關(guān)。三、治療1．治療原則：所有患者一經(jīng)確診均應(yīng)按照全身性疾病治療，T-LBL的治療過(guò)程包括誘導(dǎo)治療、鞏固強(qiáng)化、維持治療等階段。應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)度選擇合適的治療策略和方案。對(duì)于年輕的成人患者，參照兒童ALL方案治療的療效優(yōu)于NHL經(jīng)典方案；對(duì)于肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯，或有發(fā)生腫瘤溶解傾向的患者可給予預(yù)治療。預(yù)治療可采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）。所有患者均需進(jìn)行CNS預(yù)防性治療，且應(yīng)盡早開(kāi)始。2．成人T-LBL治療方案：由于缺乏特異性的治療靶點(diǎn)，目前T-LBL的誘導(dǎo)治療仍以多藥聯(lián)合的治療方案為主，主要包括的藥物如：糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）、蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、長(zhǎng)春新堿（VCR）或長(zhǎng)春地辛、門(mén)冬酰胺酶（ASP，大腸桿菌或歐文氏菌來(lái)源，或培門(mén)冬酰胺酶）、CTX、阿糖胞苷（Ara-C）及甲氨蝶呤（MTX）等。常用的經(jīng)典誘導(dǎo)方案主要有：ALL樣方案[19]、BFM-90/95[20]、hyper-CVAD[21]、兒童樣ALL方案[3]，常用的治療方案見(jiàn)表4。另外對(duì)于身體虛弱或老年患者應(yīng)結(jié)合患者的基本情況采用減低劑量的方案進(jìn)行化療。為降低復(fù)發(fā)率、提高生存率，誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開(kāi)始緩解后的鞏固強(qiáng)化治療，但最佳鞏固治療方案尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，根據(jù)兒童ALL方案的設(shè)計(jì)，緩解后治療可包括1~2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案（如VDLP方案），以MTX和Ara-C為基礎(chǔ)的方案各2~4個(gè)療程。推薦有條件的患者選擇造血干細(xì)胞移植，自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）和異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）各有利弊。除接受allo-HSCT的患者外，其余患者均應(yīng)接受維持治療，基本方案為：6-巰基嘌呤（6-MP）60~75mg/m2每日1次，MTX15~20mg/m2每周1次。亦可選擇POMP方案，每個(gè)月1次，共維持24個(gè)月。表觀遺傳學(xué)藥物（如西達(dá)本胺）值得嘗試，需要更多的臨床研究來(lái)證明其有效性。表4.成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的常用化療方案3．放療：縱隔是T-LBL最常見(jiàn)復(fù)發(fā)部位之一，縱隔放療是降低縱隔復(fù)發(fā)的重要手段，但是由于縱隔放療存在心臟損傷、甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)，同時(shí)也可導(dǎo)致化療的延遲，因此在成人的治療方案中，縱隔放療的必要性存在較大爭(zhēng)議。有研究指出，在Hyper-CVAD方案的基礎(chǔ)上加上縱隔放療不僅可以降低患者縱隔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，亦可提高患者的生存率[22]；也有回顧性分析結(jié)果表明，縱隔放療可顯著降低患者縱隔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)患者的總生存（OS）率及DFS率無(wú)明顯影響[23]。因此，基于降低患者縱隔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)而言，縱隔放療在成人T-LBL中仍值得推薦，而生存是否能夠獲益可能與縱隔放療出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。對(duì)于原發(fā)結(jié)外或者淋巴結(jié)的患者，治療結(jié)束后可考慮行受累區(qū)域放射治療。4．CNS預(yù)防：在NHL-BFM-90方案中，對(duì)所有初診、CNS無(wú)侵犯的T-LBL患者均需行頭顱12Gy預(yù)防照射。但NHL-BFM-95方案中取消了CNS陰性患者的預(yù)防性頭顱照射，且CNS復(fù)發(fā)亦未見(jiàn)增加，因此，目前T-LBL患者的治療可采用鞘內(nèi)注射化療藥物取代頭顱預(yù)防照射。誘導(dǎo)治療過(guò)程中沒(méi)有CNS癥狀者可以在血細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)安全水平后行鞘內(nèi)注射。鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的CNS預(yù)防，鞘內(nèi)注射頻率一般不超過(guò)2次/周（鞘注次數(shù)一般應(yīng)達(dá)6次以上，高危組患者可達(dá)12次以上）。鞘內(nèi)注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10~15mg/次、Ara-C30~50mg/次、地塞米松5~10mg/次，三聯(lián)（或兩聯(lián)）用藥。5．HSCT：auto-HSCT和allo-HSCT各有優(yōu)劣，auto-HSCT復(fù)發(fā)率高，allo-HSCT治療相關(guān)死亡率高，3~5年生存獲益（DFS、OS）并無(wú)差異，因此，對(duì)于T-LBL患者優(yōu)先選擇何種移植方式仍不明確。推薦：①非第一次完全緩解（CR）狀態(tài)、疾病更晚期或骨髓受累患者，應(yīng)在充分評(píng)估安全性的基礎(chǔ)上選擇allo-HSCT，理由是allo-HSCT具有移植物抗腫瘤效應(yīng)優(yōu)勢(shì)。②第一次CR且沒(méi)有骨髓受累患者，優(yōu)先推薦auto-HSCT。我國(guó)學(xué)者基于多中心臨床樣本構(gòu)建了miRNA分子標(biāo)簽、DNA甲基化組學(xué)的綜合模型，可精準(zhǔn)鑒定出誘導(dǎo)化療第一次CR后造血干細(xì)胞移植的獲益人群[24]，輔助對(duì)移植方式的選擇和評(píng)判。auto-HSCT：T-LBL患者auto-HSCT后3年DFS率波動(dòng)在62%左右，中高?；颊叩寞熜э@著低于低危患者，首次達(dá)到CR后接受auto-HSCT的患者療效優(yōu)于其他類(lèi)型的患者[20,25,26,27,28]；對(duì)中高?；颊叨?，復(fù)發(fā)是該類(lèi)型患者移植失敗的主要原因，改變移植預(yù)處理方案或移植策略（如雙次auto-HSCT）可克服復(fù)發(fā)率高的臨床問(wèn)題，雙次auto-HSCT的1年及3年復(fù)發(fā)率為12.1%和26.5%，3年無(wú)進(jìn)展生存率為73.5%，OS率為76.3%，顯著優(yōu)于化療及單次auto-HSCT，是值得推薦的療法[29,30]。常用的預(yù)處理方案包括BEAM方案[卡莫司汀、依托泊苷（VP16）、Ara-C和美法侖]、BEAC方案（卡莫司汀、VP16、Ara-C和CTX）、CBV方案（CTX、VP16和卡莫司?。┖桶矸派渲委煟═BI）的方案，具體可參考《造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018版）》。allo-HSCT：可顯著降低患者的復(fù)發(fā)率，但各中心數(shù)據(jù)顯示生存率差異較大，3年DFS率波動(dòng)在39%~79%，平均約64%，移植相關(guān)死亡率為25%~28%，是影響療效的重要因素，因此選擇合適的移植患者和供者尤為重要，建議根據(jù)患者的年齡、一般情況、供者條件和移植風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合評(píng)判[31,32,33,34,35]。6．復(fù)發(fā)難治（R/R）T-LBL的治療：治療方案優(yōu)先推薦參加臨床研究，再次誘導(dǎo)達(dá)到CR后行allo-HSCT，而化療敏感的患者亦可以選擇auto-HSCT。推薦的再誘導(dǎo)方案有：①以中大劑量Ara-C為主的聯(lián)合化療方案；②Hyper-CVAD；③新藥聯(lián)合化療方案：如奈拉濱聯(lián)合方案治療R/RT-ALL/T-LBL患者，CR率36%，PR率14%[36]；維奈克拉組合方案，CR率61%[37]，維奈克拉、小劑量的Navitoclax聯(lián)合化療，CR率66.7%[38]；西達(dá)本胺聯(lián)合方案，ORR71%，CR率47%，兩個(gè)療程CR率達(dá)65%[39]；臨床試驗(yàn)：靶向CD7的CAR-T細(xì)胞治療采用無(wú)需基因編輯的自然選擇CD7CAR-T細(xì)胞治療R/RT-ALL/LBL，94.12%的骨髓受累患者28d實(shí)現(xiàn)了微小殘留病陰性的CR[40]，可考慮橋接造血干細(xì)胞移植鞏固療效[41]；自體CD7CAR-T細(xì)胞治療8例R/RT-LBL患者，3個(gè)月緩解率87.5%[42]。四、療效評(píng)判T-LBL療效評(píng)判目前主要參考Lugano2014淋巴瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)液體活檢技術(shù)在淋巴瘤的診斷和輔助治療選擇中展現(xiàn)出獨(dú)特的作用[43]，有條件的中心可開(kāi)展液體活檢的方法進(jìn)行疾病狀態(tài)的輔助監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估，但尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。五、治療流程為進(jìn)一步規(guī)范成人T-LBL的治療，本共識(shí)建議各中心按如下流程進(jìn)行治療（圖1）。圖1.T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）治療流程圖引自：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)T細(xì)胞淋巴瘤工作組.成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(05)：353-358.2024年12月09日
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