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周俊主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 2021年7月2-3日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）聯(lián)合北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)共同主辦的“2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨Best of ASCO 2021 China”在天府之國(guó)成都盛大召開。在本次會(huì)議上，醫(yī)脈通有幸邀請(qǐng)到上海阿特蒙醫(yī)院周俊教授，為我們分享晚期胃癌治療進(jìn)展。 醫(yī)脈通：針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2b（FGFR2b）的單克隆抗體Bemarituzumab（以下簡(jiǎn)稱Bema）是今年備受關(guān)注的一個(gè)胃癌晚期新藥。本次ASCO年會(huì)上更新的FIGHT研究結(jié)果對(duì)臨床有何啟示？周俊教授：FGFR2b受體拮抗劑Bema在FIGHT研究中取得良好數(shù)據(jù)，對(duì)將來Ⅲ期臨床研究的開展以及FGFR2b陽性患者的治療具有指導(dǎo)意義。FIGHT研究顯示，Bema聯(lián)合化療組可使FGFR2b陽性患者的中位總生存期（OS）達(dá)19.2個(gè)月，而對(duì)照組僅13.5個(gè)月，這是非常亮眼的數(shù)據(jù)。 同時(shí)，該研究還顯示Bema的不良反應(yīng)可控。與其他FGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相比，Bema通過與FGFR2b高選擇性地結(jié)合，降低了高磷血癥、高鈣血癥以及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，盡管Bema組的角膜事件較常見，但該不良反應(yīng)可控，總體而言，Bema的毒性在FGFR TKIs里相對(duì)較小。 醫(yī)脈通：免疫治療時(shí)代的來臨為HER-2陽性胃癌治療帶來了新的機(jī)遇，我們希望進(jìn)一步探索在靶向和化療基礎(chǔ)上加上免疫治療能否進(jìn)一步提高療效。KEYNOTE-811研究帶來了哪些突破？周俊教授：前期小樣本Ⅱ期研究顯示，在抗HER-2治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，加上PD-1單抗，可大幅提高HER-2陽性人群的獲益。在此背景下，開展了Ⅲ期臨床研究，也就是KEYNOTE-811研究。2021 ASCO大會(huì)上公布的第一階段分析結(jié)果（IA1）顯示，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組的客觀緩解率（ORR）達(dá)到74.4%，令人驚喜。并且，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)和既往報(bào)道的帕博利珠單抗的不良反應(yīng)相似，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。 醫(yī)脈通：在晚期胃癌的一線治療中，CheckMate-649研究也證實(shí)了免疫聯(lián)合化療在胃癌一線治療中的價(jià)值，晚期胃癌的治療格局會(huì)產(chǎn)生什么樣的變化？周俊教授：胃癌具有高發(fā)病率、高死亡率以及高度異質(zhì)性的特點(diǎn)，晚期胃癌的研究領(lǐng)域非常廣闊。在消化道腫瘤領(lǐng)域，肝癌的研究進(jìn)展緩慢，是由于還沒有發(fā)現(xiàn)肝癌的驅(qū)動(dòng)基因突變，在第一個(gè)靶向藥索拉非尼出現(xiàn)后，經(jīng)過十余年發(fā)展，才陸續(xù)出現(xiàn)侖伐替尼、瑞戈非尼等靶向藥。同樣，由于胃癌也沒有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，且高度異質(zhì)性，胃體、胃竇、賁門以及胃食管結(jié)合處等部位的生物學(xué)特性不同，胃癌的研究進(jìn)展也非常緩慢。 在涵蓋中國(guó)大陸患者的胃癌及胃食管連接部癌免疫治療臨床研究中，CheckMate-649研究是目前首個(gè)取得陽性結(jié)果的一線治療Ⅲ期臨床研究，對(duì)于既往未接受過治療的HER-2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）、胃食管連接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）患者，納武利尤單抗聯(lián)合化療顯示出優(yōu)于化療的顯著療效。 無論是CheckMate-649研究，還是KEYNOTE-811研究，免疫治療的加入均給晚期胃癌的治療格局帶來巨大改變。由于免疫單藥治療的療效較低，聯(lián)合用藥可顯著提高療效，因而免疫治療在胃癌的應(yīng)用主要是聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥主要包括三個(gè)方面 免疫聯(lián)合抗HER-2/其他靶點(diǎn)治療和化療。對(duì)于HER-2陽性胃癌患者，可聯(lián)合抗HER-2治療和化療；對(duì)于HER-2陰性胃癌患者，可檢測(cè)有無其他靶點(diǎn)，如Bema在FGFR2b陽性、HER-2陰性胃癌患者中療效顯著。HER-2陽性患者僅占晚期胃癌患者的15%，F(xiàn)GFR2b陽性患者占HER-2陰性患者的30%，因此，Bema的出現(xiàn)，提高了靶向藥物在人群中的覆蓋率。 免疫聯(lián)合抗血管生成藥物?？寡苌伤幬镌谖赴╊I(lǐng)域的研究中，大多是三線研究結(jié)果，也包括小樣本的二線研究結(jié)果，其中一部分試驗(yàn)已取得陽性結(jié)果。隨著多靶點(diǎn)抗血管生成藥物的研發(fā)，必將給胃癌療效的突破帶來更多機(jī)會(huì)。 免疫聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。ADC與PD-1單抗的聯(lián)用將是未來胃癌治療的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。 除免疫聯(lián)合治療外，目前晚期胃癌的很多研究是二線、三線等后線研究，未來將逐步前移至一線研究。2021年07月15日
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崔文瑤主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 疼痛舒緩科 遼寧省腫瘤醫(yī)院疼痛康復(fù)科即日起開始預(yù)約此項(xiàng)治療，有意向患者可以到疼痛門診咨詢。 “癌癥”這個(gè)病，自被發(fā)現(xiàn)之日起，科學(xué)家們就一直在想各種辦法攻克它，但是這條路走得相當(dāng)艱辛，雖然許多癌癥已經(jīng)被現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)治愈，但它們往往是偏早期的癌癥，對(duì)于晚期癌癥的治療，完全攻克在目前來說還只是幻想，但是為了延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間、減輕腫瘤并發(fā)癥，提升腫瘤患者生存質(zhì)量發(fā)面，科學(xué)家們還是做了很大的努力的。針對(duì)中晚期腹腔癌癥，科學(xué)家們想出了一個(gè)看似簡(jiǎn)單的好辦法，“燙死”癌細(xì)胞，這就是腹腔熱灌注化療（簡(jiǎn)稱HIPEC）。 在很久很久以前，有醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞不咋耐熱，我們?nèi)梭w的正常組織可以在一定時(shí)間內(nèi)耐受45°左右的溫度，但是癌細(xì)胞大概就只能耐受40°左右，腹腔熱灌注化療就是利用癌細(xì)胞和人體的溫度耐受差來進(jìn)行治療。在國(guó)外這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床已經(jīng)有幾十年的歷史了，我們國(guó)內(nèi)也有10年左右的時(shí)間了，當(dāng)然比起最開始的技術(shù)，現(xiàn)在的設(shè)備更先進(jìn)了，講究“精準(zhǔn)”2個(gè)字，具體操作就是在患者肚肚里頭用2根管子建立一個(gè)循環(huán)水通道，讓設(shè)備“精準(zhǔn)控溫”在43°左右，把熱水或者是化療藥物在患者肚子里面循環(huán)清洗或者是進(jìn)行化療治療。 治療方式主要有3個(gè)目的 01利用癌細(xì)胞不耐受的溫度在確保正常組織安全的情況下，用高溫燙死癌細(xì)胞 02在水循環(huán)的過程中把脫落的癌細(xì)胞沖刷帶出體外，降低癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn) 03在熱灌注的過程中加入化療藥物對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，以達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。 看到這兒，大家是不是覺得這是一個(gè)很好的技術(shù)??？技術(shù)確實(shí)的個(gè)好技術(shù)，但我們也要知道它適用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌癥晚期，特別是已經(jīng)發(fā)生腹膜播散種植轉(zhuǎn)移的患者。比如胃癌、結(jié)腸癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、假性粘膜腫瘤等等這些長(zhǎng)在肚肚里頭的腫瘤。啥子是播散性轉(zhuǎn)移呢？就是腫瘤到中晚期的時(shí)候，癌細(xì)胞會(huì)像播撒種子一樣在肚子里到處生根發(fā)芽，一旦播散轉(zhuǎn)移啟動(dòng)，我的天啊，那個(gè)場(chǎng)面密集恐懼癥的人簡(jiǎn)直不敢看。當(dāng)然最關(guān)鍵的是，癌細(xì)胞大規(guī)模轉(zhuǎn)移了，病情就會(huì)快速進(jìn)展，而且會(huì)伴隨各種各樣的痛苦。 中晚期還沒有出現(xiàn)腹膜播散轉(zhuǎn)移的患者也是可以接受腹腔熱灌注化療的，我們都知道，癌癥是從小長(zhǎng)到大，從看不見長(zhǎng)到看得見，也就是說中晚期癌癥患者手術(shù)切除腫瘤的時(shí)候，很可能在我們看不見的咔咔角角會(huì)有癌細(xì)胞躲藏起來，等待機(jī)會(huì)興風(fēng)作浪。這也就是說為什么有的患者手術(shù)后仍然可能會(huì)出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)，化療雖然可以殺死一部分殘留的癌細(xì)胞，但脫落的癌細(xì)胞往往潛伏在血液供應(yīng)不豐富的角落，而這些區(qū)域正是熱灌注化療所擅長(zhǎng)的范圍。 所以這項(xiàng)技術(shù)，一般是用于中晚期腫瘤患者。我們醫(yī)生是希望癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，不僅患者可以花費(fèi)更少的費(fèi)用、承受更少的痛苦，還能獲得很大概率的治愈。但現(xiàn)階段我們?cè)S多老百姓還不能做到定期體檢，胃腸鏡和CT等檢查手段還沒有在體檢中心被充分應(yīng)用，癌癥患者往往以中晚期為主，我們國(guó)家現(xiàn)在胃癌的5年生存率在36%左右，而我們的鄰國(guó)韓國(guó)、日本已經(jīng)達(dá)到了60%以上，癌癥的治療任重道遠(yuǎn)，腹腔熱灌注化療為中晚期患者增加了多一項(xiàng)治療的選擇和延長(zhǎng)生命的希望。2021年06月25日2617
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滕月娥主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 腫瘤內(nèi)科 隨著時(shí)代進(jìn)步和科技的發(fā)展，抗腫瘤治療的藥物也日新月異。新藥不斷問世，藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)也就越來越多。但同時(shí)，患者及家屬對(duì)于臨床試驗(yàn)的疑惑也越發(fā)顯著，臨床試驗(yàn)是把患者當(dāng)作小白鼠嗎？ 首先，國(guó)家對(duì)于臨床試驗(yàn)的監(jiān)管是非常嚴(yán)格的，對(duì)患者開放的臨床試驗(yàn)，都是在臨床試驗(yàn)前經(jīng)過I期及II期臨床研究，在充分保證試驗(yàn)藥物的安全性和治療療效的基礎(chǔ)上，才大規(guī)模招募患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所以療效和安全性是完全沒有問題的。還有部分臨床試驗(yàn)的藥物是已經(jīng)上市的藥物，可以通過正常途徑購買的。所以大家可以對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)的研究藥物放心。 其次，臨床試驗(yàn)也是為了比較新藥或新的治療方案對(duì)比老藥或傳統(tǒng)方案的差別，該藥物或者該方案很大幾率會(huì)成為此領(lǐng)域未來的優(yōu)選方案,如果您有機(jī)會(huì)參加臨床研究，您最有可能優(yōu)先接受更優(yōu)效的，更先進(jìn)的治療手段。 再者，參與臨床試驗(yàn)的患者，相關(guān)治療和檢查的費(fèi)用都是免費(fèi)的，可以為患者及其家庭省下很大一部分開銷，并且很有可能在讓患者在免費(fèi)的治療中獲得最佳的治療療效。 另外，為了保證上市藥物或治療方案的質(zhì)量，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量嚴(yán)格把控，保證了患者治療效果評(píng)估的準(zhǔn)確性和嚴(yán)謹(jǐn)性，確?；颊咴谂R床試驗(yàn)中獲得最大的利益。 最后，針對(duì)藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，我們有相關(guān)人員對(duì)藥物的安全性和不良反應(yīng)進(jìn)行全面的監(jiān)管，保證了溝通的及時(shí)性。若患者出現(xiàn)相關(guān)問題，管理人員會(huì)在第一時(shí)間和醫(yī)生進(jìn)行匯報(bào)，并進(jìn)行相應(yīng)的處理，盡最大的努力盡早將問題解決，保證患者的及時(shí)治療和不良反應(yīng)的處理。因此，臨床試驗(yàn)并不是把患者當(dāng)成小白鼠，而是從患者的角度出發(fā)，讓患者能夠從新藥的臨床試驗(yàn)中獲得最大的利益。2021年03月14日1811
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匡山 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 放療科 為時(shí)3天的2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議已經(jīng)圓滿結(jié)束。本次會(huì)議上，眾多期待已久的重磅研究公布了結(jié)果，可以說為2020下半年腫瘤內(nèi)科診療進(jìn)展迎來大更新。在盛會(huì)落幕之際，小編給大家匯總了9大癌種的會(huì)議進(jìn)展重點(diǎn)，一起學(xué)習(xí)。北京309醫(yī)院放療科匡山一句道精華非小細(xì)胞肺癌：奧希替尼耐藥有救了，“國(guó)藥之光”閃爍胃食管癌：免疫扎堆沖擊一線，驚喜不斷乳腺癌：三陰性乳腺癌迎來兩項(xiàng)重大成果前列腺癌：精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代到來，治療思路革新肝癌：國(guó)藥齊發(fā)力，中國(guó)癌中國(guó)治！尿路上皮癌：PD-1耐藥有新方案婦科腫瘤：“中國(guó)方案”來了，新藥有奇效腎癌：靶向+免疫沖擊一線黑色素瘤：免疫治療耐藥？不怕，“王炸組合”來救1、非小細(xì)胞肺癌1. EGFR一線驚現(xiàn)雙靶向口服藥，還能延長(zhǎng)PFS！在ESMO大會(huì)上公布了雙口服酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯(lián)合一線治療EGFR突變晚期患者的研究，為EGFR治療帶來嶄新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在今年ESMO大會(huì)上進(jìn)行報(bào)道。在這項(xiàng)III期研究中，納入了EGFR突變初治晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，一線使用一代EGFR抑制劑吉非替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗血管靶向藥阿帕替尼進(jìn)行治療，對(duì)照組為吉非替尼單藥。結(jié)果顯示，根據(jù)獨(dú)立放射學(xué)評(píng)估委員會(huì)（IRRC），雙靶向藥組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于單藥組，為13.7 vs 10.2個(gè)月（P=0.0189），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。根據(jù)研究者評(píng)估，雙口服TKI的中位PFS同樣得到延長(zhǎng)（13.8 vs 12.0個(gè)月，P=0.0186）。兩組的客觀緩解率（ORR）相似，但值得注意的是，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到12.9個(gè)月，而吉非替尼組為9.3個(gè)月（P=0.005）。驚喜的是，亞組分析顯示，雙TKI方案在合并TP53突變的亞組人群中展現(xiàn)了獲益趨勢(shì)，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且兩組的T790M突變率也相似，雙TKI在耐藥后也能較好地序貫使用奧希替尼。2. EGFR/MET雙抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI猛進(jìn)，攻克奧希替尼耐藥在今年ESMO大會(huì)上，公布了許多針對(duì)第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的解決新方案。其中一項(xiàng)研究使用EGFR/MET雙功能抗體amivantamab聯(lián)合另一種三代EGFR抑制劑lazertinib用于治療初治或奧希替尼耐藥的患者。結(jié)果顯示，在奧希替尼耐藥的患者中，該方案的ORR達(dá)到36%，臨床獲益率（CBR）達(dá)到60%，對(duì)于奧希替尼耐藥的患者，已經(jīng)算是可觀的療效。在初治患者中，該方案的ORR達(dá)到100%。將EGFR/MET抑制劑與三代EGFR-TKI，初步研究顯示能克服奧希替尼耐藥，在不化療的情況下達(dá)到了36%的ORR，未來可期。3. 奧希替尼輔助治療早期NSCLC，可預(yù)防腦轉(zhuǎn)移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可說是今年最火的早期肺癌研究。該研究納入了IB-IIIA期EGFR突變?cè)缙贜SCLC患者，在術(shù)后接受或不接受輔助化療之后，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續(xù)3年。既往公布的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長(zhǎng)了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達(dá)到 vs 20.4個(gè)月（P＜0.0001），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.17），達(dá)到主要研究終點(diǎn)。在本次ESMO大會(huì)上，ADAURA研究進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)的亞組結(jié)果報(bào)道。經(jīng)過22個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復(fù)發(fā)率（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內(nèi)中位DFS未達(dá)到，安慰劑組為48.2個(gè)月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再報(bào)數(shù)據(jù)，疾病控制率達(dá)91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家對(duì)這個(gè)藥并不陌生，它開創(chuàng)了歷史先河，在去年首次公布了對(duì)“不可攻克”靶點(diǎn)KRAS突變治療的驚人療效。今年ESMO大會(huì)更新了AMG510治療KRAS突變晚期NSCLC的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在59例患者中，確認(rèn)的ORR為32.2%，共有71.2%患者在治療第一周就出現(xiàn)腫瘤縮??！總?cè)巳杭膊】刂坡剩―CR）為88.1%。在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。根據(jù)基線情況，這些患者的既往治療中位線數(shù)為3，能得出如此結(jié)果，已經(jīng)非常不錯(cuò)。5. 三代ALK-TKI沖擊一線，延長(zhǎng)PFS，提高顱內(nèi)療效ALK-TKI已經(jīng)從一代研發(fā)到三代，并都在國(guó)外獲批上市。從適應(yīng)證和指南推薦來看，一代、二代ALK-TKI都可用于一線治療，其中二代藥阿來替尼為優(yōu)選。在ESMO大會(huì)上公布了CROWN研究結(jié)果，三代ALK-TKI也向一線進(jìn)擊，ALK重排一線治療即將呈現(xiàn)“三代同堂”之勢(shì)。這項(xiàng)III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用勞拉替尼或克唑替尼進(jìn)行治療。經(jīng)過18.3個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，結(jié)果顯示，根據(jù)盲化的獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估，勞拉替尼顯著性延長(zhǎng)了中位PFS（未達(dá)到 vs 9.3個(gè)月），降低了72%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.28，P＜0.001）。根據(jù)研究者分析，勞拉替尼同樣延長(zhǎng)了中位PFS（未達(dá)到 vs 9.1個(gè)月，HR 0.21），并且顱內(nèi)的ORR達(dá)到83%之高，遠(yuǎn)超過克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達(dá)到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。6. “中國(guó)方案”閃耀ESMO，信迪利單抗+吉西他濱+鉑類取得一線成功同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在大會(huì)上匯報(bào)了ORIENT-12研究。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期對(duì)照臨床研究，納入了357例初治晚期肺鱗癌患者，隨機(jī)分別接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯(lián)合GP進(jìn)行治療。與既往不同的是，這項(xiàng)研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫發(fā)。最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長(zhǎng)了由IRRC評(píng)估的中位PFS，分別為5.5個(gè)月和4.9個(gè)月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者評(píng)估的中位PFS分別為6.7個(gè)月和4.9個(gè)月（HR 0.532，P< 0.00001），達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)。兩組的中位OS未達(dá)到，但信迪利單抗組較安慰劑組OS有獲益趨勢(shì)（HR 0.567，P=0.01701）。兩組出現(xiàn)3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號(hào)。7. PD-1+貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗，NSCLC，顯著延長(zhǎng)PFSTASUKI-52研究納入了EGFR/ALK初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑或貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，在550例患者中，免疫聯(lián)合組顯著延長(zhǎng)了中位PFS，為12.12 vs 8.11個(gè)月（HR 0.56，P＜0.0001），兩組1年的PFS率為50.1%和30.2%，ORR為61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 兩項(xiàng)III期研究重磅登場(chǎng)，納武利尤單抗成功，進(jìn)階胃食管癌一線治療在今年ESMO大會(huì)上，消化道腫瘤的進(jìn)展可說是光彩奪目，成為大會(huì)今年最大亮點(diǎn)之一。其中，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同時(shí)公布了研究結(jié)果。兩項(xiàng)研究分別是：CheckMate 649研究評(píng)估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；ATTRACTION-4研究評(píng)估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的療效。CheckMate 649研究結(jié)果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS5患者中顯著延長(zhǎng)了中位PFS（7.7 vs 6.1個(gè)月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個(gè)月，P＜0.0001），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長(zhǎng)！ATTRACTION-4研究共納入了724例亞洲患者，結(jié)果顯示，納武利尤單抗+化療組較化療組顯著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3個(gè)月，P=0.0007），達(dá)到主要研究終點(diǎn)。這兩項(xiàng)研究的成功為納武利尤單抗+化療組合奠定了一線治療胃食管癌的地位。2. 另一勝利，帕博利珠單抗+化療一線治療，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究評(píng)估了帕博利珠單抗+化療 vs 化療一線治療晚期食管癌（鱗癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界處腺癌）的療效，共納入了749例患者。結(jié)果顯示，在食管鱗癌CPS10的患者中，帕博利珠單抗+化療組較化療組顯著延長(zhǎng)了中位OS（13.9 vs 8.8個(gè)月，P＜0.0001），在食管鱗癌總?cè)巳褐幸惭娱L(zhǎng)了OS（12.6 vs 9.8個(gè)月，P=0.0006），在CPS10人群中延長(zhǎng)了OS（13.5 vs 9.4個(gè)月，P＜0.0001）以及在總?cè)巳褐醒娱L(zhǎng)了OS（12.4 vs 9.8個(gè)月，P＜0.0001）。同時(shí)，在食管鱗癌、CPS10人群和總?cè)巳褐?，PD-1單抗+化療延長(zhǎng)了PFS，分別為6.3 vs 5.8個(gè)月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5個(gè)月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8個(gè)月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指標(biāo)正是該研究的所有共同主要研究終點(diǎn)，帕博利珠單抗+化療治療都成功達(dá)到。在總?cè)巳褐?，ORR為45.0% vs 29.3%，中位DOR為8.3 vs 6.0個(gè)月。研究數(shù)據(jù)來看，該方案做到了不同人群的全指標(biāo)獲益。3、乳腺癌1. 將中位OS延長(zhǎng)7.5個(gè)月，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇取代一線化療地位晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點(diǎn)，只能用傳統(tǒng)化療進(jìn)行治療，但療效欠佳。在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，IMpassion130公布了PFS結(jié)果，改寫了晚期TNBC的一線用藥格局，隨后迅速獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于PD-L1表達(dá)陽性的晚期TNBC一線治療。在今年ESMO大會(huì)上，該研究OS數(shù)據(jù)的更新再次為TNBC治療帶來震撼消息。這項(xiàng)III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機(jī)分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組。既往研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐校庖呗?lián)合組成功延長(zhǎng)了中位PFS（7.2 vs 5.5個(gè)月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表達(dá)陽性亞組中更是降低了38%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位PFS為7.5 vs 5.0個(gè)月，HR 0.62，P＜0.001）。本次結(jié)果更新顯示，中位隨訪時(shí)間達(dá)到18.8個(gè)月時(shí)，在總?cè)巳褐忻庖呗?lián)合組延長(zhǎng)了中位OS（21 vs 18.7個(gè)月，HR 0.87，P=0.0770），展現(xiàn)出生存獲益的趨勢(shì)。在PD-L1表達(dá)陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長(zhǎng)了7.5個(gè)月（25.4 vs 17.9個(gè)月），降低了33%死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.67），并將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對(duì)于TNBC而言是個(gè)重大突破。2. TNBC后線不再無藥可治，新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可將OS延長(zhǎng)近一倍今年ESMO大會(huì)上公布了新型ADC藥物sacituzumab govitecan（SG），出色的療效為TNBC后線治療帶來新希望。SG是一款針對(duì)Trop-2靶點(diǎn)的ADC藥物。在ASCENT III期研究中納入了529例既往接受過二線及以上化療的晚期TNBC患者，隨機(jī)接受SG或單藥化療（卡培他濱、艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）治療。在納入的患者中，既往中位治療線數(shù)為4。結(jié)果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，SG成功將中位PFS延長(zhǎng)了數(shù)倍（5.6 vs 1.7個(gè)月，HR 0.41，P＜0.0001），同時(shí)還延長(zhǎng)了5.4個(gè)月的中位OS（12.1 vs 6.7個(gè)月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG組的ORR達(dá)到了35%，相比之下化療組只有5%。在III期臨床研究中，抗Trop-2新型ADC藥物能在TNBC保底治療中取得優(yōu)異的成績(jī)，未來發(fā)展前景值得期待。04前列腺癌1. 奧拉帕利治療前列腺癌取得重大突破，顯著延長(zhǎng)OS2020ESMO大會(huì)上，奧拉帕利治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗(yàn)（PROfound）結(jié)果公布，達(dá)到了主要終點(diǎn)。研究表明，相比于恩扎盧胺或阿比特龍，奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的OS。PROfound研究針對(duì)先前接受過恩扎盧胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。這些患者被隨機(jī)2:1分為兩組，接受奧拉帕利或標(biāo)準(zhǔn)治療，當(dāng)對(duì)照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)也會(huì)接受奧拉帕利治療。結(jié)果顯示，對(duì)于攜帶BRCA1, BRCA2 或ATM突變的mCRPC患者，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的中位OS（14.7 vs 19.1個(gè)月）。同樣地，對(duì)于所有患者來說，奧拉帕利同樣延長(zhǎng)了患者的中位OS（14.0 vs 17.3個(gè)月）?？偟膩碚f，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧拉帕利顯著了延長(zhǎng)了mCRPC患者的OS，尤其對(duì)于攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的mCRPC患者來說，效果更明顯。2. Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍延長(zhǎng)PTEN丟失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC的療效。1101名患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松，另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療。結(jié)果顯示，在PTEN丟失的患者中，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組患者的中位影像學(xué)PFS（rPFS）為18.5個(gè)月，明顯優(yōu)于安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個(gè)月。這一研究表明，對(duì)于PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長(zhǎng)患者的PFS。5、肝癌1. 國(guó)產(chǎn)靶向藥物多納非尼數(shù)據(jù)更新，一線治療晚期肝癌療效可觀索拉非尼是可以有效延長(zhǎng)晚期肝癌患者的靶向藥物。而在本次ESMO大會(huì)上，國(guó)產(chǎn)靶向藥多納非尼與索拉非尼相比治療晚期肝癌，效果良好。在這項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)于之前沒有接受過系統(tǒng)治療的、Child-Pugh評(píng)分7的患者的、不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，隨機(jī)按1:1分為兩組，一組接受多納非尼，一組接受索拉非尼治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受多納非尼和索拉非尼治療的患者，6、9、12以及18個(gè)月的生存率分別為73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同時(shí)，亞組分析也顯示，多納非尼顯著延長(zhǎng)了晚期HCC患者的OS。這一結(jié)果表明，相比于索拉非尼，多納非尼用于晚期HCC患者的一線治療可以帶來更好的生存獲益。2. 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結(jié)果公布，患者持續(xù)緩解，生存獲益此前，一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的II期臨床研究顯示，對(duì)于此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個(gè)月生存率74.4%）以及良好的安全性。而現(xiàn)在，該研究2年的隨訪結(jié)果也在此次ESMO大會(huì)上公布。結(jié)果顯示，患者DoR率在12、18、24個(gè)月時(shí)，分別為68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存時(shí)間為14.2個(gè)月(95%CI 11.516.3)。18個(gè)月和24個(gè)月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。這一結(jié)果表明，在之后的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現(xiàn)出持續(xù)緩解、長(zhǎng)期生存的潛力。6、尿路上皮癌1. 對(duì)于化療和PD-1單抗無效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯(lián)藥物。TROPHY-U-01是一項(xiàng)全球、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列的II期臨床研究，旨在評(píng)估sacituzumab govitecan治療晚期尿路上皮癌（mUC）的療效。而本次研究的結(jié)果主要針對(duì)其中的隊(duì)列1，即此前接受過鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療的患者。在113例接受治療的患者中，6例出現(xiàn)完全緩解（CR），25例部分緩解（PR），同時(shí)在肝轉(zhuǎn)移的患者中，ORR也達(dá)到了25%。中位緩解持續(xù)時(shí)間5.9個(gè)月(95%CI 4.78.6)，臨床獲益率37%，中位PFS和OS分別為5.4個(gè)月(95%CI 3.5-6.9)和10.5個(gè)月(95%CI 8.212.3)。不良反應(yīng)耐受良好。這一研究結(jié)果表明，sacituzumab govitecan治療晚期mUC患者安全、有效，或許是mUC患者可能的選擇，不過下一步還需要III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持。7、婦科腫瘤1.尼拉帕利治療中國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，中位PFS達(dá)18.3個(gè)NORA研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國(guó)30家醫(yī)療中心開展，共納入265例以高級(jí)別漿液性復(fù)發(fā)性卵巢癌為主的鉑敏感患者，隨機(jī)接受尼拉帕利或安慰劑治療。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，尼拉帕利組顯著延長(zhǎng)了中位PFS：18.3 vs 5.4個(gè)月（HR 0.32，P2020年11月10日3303
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孫立新主治醫(yī)師 哈醫(yī)大四院 胸外科 卡瑞利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結(jié)合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2之間的相互作用而恢復(fù)機(jī)體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用1。 目前卡瑞利珠單抗已正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌及食管癌等領(lǐng)域的治療。除此之外，該藥在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力2。 2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗共有10項(xiàng)研究入選，包括2項(xiàng)mini oral、以及8項(xiàng)e-poster；涵蓋的治療領(lǐng)域包括：肺癌、肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等，既往研究表明卡瑞利珠單抗對(duì)多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的疾病顯示了良好的療效和安全性。本次ESMO大會(huì)展示了卡瑞利珠單抗在多個(gè)腫瘤疾病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，讓我們具體了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比化療組， ORR為60% vs 39.1%，mPFS為11.3個(gè)月 vs. 8.3個(gè)月，其中在PD-L1陽性人群中的mPFS為15.2個(gè)月 vs. 9.9個(gè)月。研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)EGFR及ALK陰性的非鱗NSCLC的療效。 基于卡瑞利珠單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效，對(duì)于預(yù)后相對(duì)更差的晚期鱗狀NSCLC，是否同樣具有療效呢？本次大會(huì)中將展示一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期鱗狀NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法二線治療晚期鱗狀的療效。 肝細(xì)胞癌 既往發(fā)表在《The Lancet Oncology》上的一篇關(guān)于卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心、開放標(biāo)簽、平行分組、隨機(jī)、II期試驗(yàn)4，研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗在中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌患者中顯示出較高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像學(xué)顯示疾病進(jìn)展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍然能夠?yàn)榛颊邘砩娅@益。本次恒瑞入選的“卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的II期研究：RECIST定義進(jìn)展后持續(xù)治療2年結(jié)果”，將披露更新的隨訪數(shù)據(jù)。 2016年，徐建明教授牽頭開展了“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌：一項(xiàng)開放標(biāo)簽的劑量遞增和擴(kuò)展研究”5。該I期研究已發(fā)表在《Clinical Cancer Research》，結(jié)果顯示：采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼這一組合，在16例可評(píng)估的晚期肝細(xì)胞癌患者中客觀緩解率達(dá)50%。隨后的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌(RESCUE)：開放標(biāo)簽、多中心、II期研究”入組了更多的患者，且包含一線治療組和二線治療組。該研究入選了本次ESMO會(huì)議的e-poster環(huán)節(jié)，結(jié)果即將公布。 食管癌 本次恒瑞入選的關(guān)于食管癌的研究為一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性隊(duì)列研究。已有研究顯示，卡瑞利珠單抗作為單一療法治療晚期ESCC患者的療效優(yōu)于化療，其聯(lián)合化療或阿帕替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC可能是一種比單獨(dú)使用這兩種藥物具有更好的抗腫瘤活性的可行方法，但是目前支持相關(guān)聯(lián)合治療策略的數(shù)據(jù)有限?；诖耍敬螘?huì)議上的該項(xiàng)研究旨在為卡瑞利珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCC提供研究證據(jù)支持，并探索其聯(lián)合方案的可行性。 此外，本次入選的還包括“應(yīng)用不同的新輔助方案治療食管鱗癌的腫瘤免疫微環(huán)境的改變”。 胃癌和結(jié)直腸癌 本次恒瑞入選的關(guān)于胃癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域的為一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的單臂探索性臨床研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的療效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO會(huì)議中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗共有2項(xiàng)mini oral研究入選。其中一項(xiàng)涉及淋巴瘤領(lǐng)域，由北大腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入選本次大會(huì)的mini oral環(huán)節(jié)，該Ⅱ期單中心的單臂試驗(yàn)旨在探究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠單抗作為國(guó)產(chǎn)PD-1的優(yōu)秀代表已顯示出良好的抗腫瘤活性。此次入選mini oral的另一篇研究同樣是由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的卡瑞利珠單抗治療接受過2線及以上化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)患者的單臂、開放標(biāo)簽、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠單抗在2線及以上化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介紹的領(lǐng)域外，本次ESMO大會(huì)中，恒瑞醫(yī)藥入選的關(guān)于卡瑞利珠單抗的研究還涉及膽管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠單抗作為一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體，在既往研究中表現(xiàn)出了對(duì)肺癌、肝細(xì)胞癌等多個(gè)惡性腫瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大會(huì)，恒瑞醫(yī)藥入選的多項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗在多個(gè)腫瘤疾病領(lǐng)域的最新研究，進(jìn)一步分析了卡瑞利珠單抗的臨床療效和安全性，為其在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供了最新依據(jù)，同時(shí)也促進(jìn)了腫瘤學(xué)疾病領(lǐng)域的研究發(fā)展！ 參考文獻(xiàn) 1. 羅詳沖, 李高峰. PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15227
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 侖伐替尼（Lenvatinib）是一種多激酶抑制劑，能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶。帕博利珠單抗（K藥）是我們所熟知的抗PD-1抗體。研究表明，侖伐替尼與k藥二者有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用不僅可以阻斷PD-1的免疫逃逸通路，還能抑制單核細(xì)胞分化成腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸“幫兇”-TAM同時(shí)侖伐替尼競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF和相應(yīng)受體結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞和TAM的生長(zhǎng)分化此外，侖伐替尼還能通過通過降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的水平和提高CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，增強(qiáng)PD-1抑制劑的抗腫瘤活性。EPOC1706研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂的II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估“K藥+侖伐替尼”在晚期胃癌和食管-胃結(jié)合部腺癌患者中的療效和安全性。研究總共入組了29例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的胃癌患者（27例pMMR，2例dMMR；14例為一線治療，15例為二線治療），沒有HER2陰性、PD-L1表達(dá)水平陽性等限定。中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月。患者每天口服20mg侖伐替尼+每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。為了評(píng)價(jià)抗腫瘤效果，研究將客觀緩解率（ORR）作為主要終點(diǎn)。29例患者中有20例（69%）的病情達(dá)到了客觀緩解。排除兩例dMMR（注：dMMR錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者，理論上更適合免疫治療）患者，剩余27名患者的ORR仍然達(dá)到了70%。且接受一線和二線治療患者的ORR相似。29例患者中1例（3％）患者達(dá)到了完全緩解，19例（66％）患者達(dá)到了部分緩解，其余的9例（31％）患者病情穩(wěn)定，且這9例患者中8例的腫瘤大小有所減小。即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率高達(dá)到100％。中位總生存期尚未達(dá)到，但治療12個(gè)月的生存率已超過70%。這一生存率也已經(jīng)高于目前各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，展示了免疫治療獲得長(zhǎng)期生存的特點(diǎn)。研究的探索性分析顯示PD-L1陽性評(píng)分CPS≥10、CPS≥1和CPS＜1的患者，ORR分別為100％、84％和40％。有21例患者的腫瘤負(fù)荷（TMB）可以被評(píng)估，高TMB（TMB>10）的患者比低TMB的患者的ORR更高，分別為82％和60％。值得注意的是，K藥單藥一線治療PD-L1陽性晚期胃癌的III期臨床研究（KEYNOTE-062）中，ORR只有16%，PFS只有2.0個(gè)月。單藥侖伐替尼的1期臨床試驗(yàn)中沒有患者獲得客觀緩解。然而將這兩款藥物聯(lián)用，卻大大提高了臨床療效，獲得了令人驚艷的結(jié)果。這充分說明了，與單藥療法此前的臨床結(jié)果相比，聯(lián)合療法的優(yōu)越性。安全性分析：聯(lián)合治療3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為48%，最常見的是高血壓（11例，38%），蛋白尿（5例，17%），大多數(shù)可逆。未發(fā)生4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)事件。出現(xiàn)的不良反應(yīng)基本都可以通過劑量調(diào)整、對(duì)癥用藥等方式解決，說明聯(lián)合治療的安全性是有保障的。“K藥+侖伐替尼”對(duì)晚期胃癌患者的治療展示了優(yōu)異的抗腫瘤活性和良好的安全性雖然因?yàn)闃颖緮?shù)目較少，仍需更多的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，但值得一提的是，入組人群是以日本為主的東亞人群，中日韓本來就是全球胃癌高發(fā)區(qū)，因此數(shù)據(jù)更加值得期待?！翱蓸方M合”在國(guó)內(nèi)開展了多項(xiàng)臨床研究，在子宮內(nèi)膜癌、NSCLC及肝癌的一線臨床試驗(yàn)已進(jìn)入III期，通過大量臨床研究檢驗(yàn)它們的療效。The combination of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab and the multikinase inhibitor lenvatinib provides objective response rates in many patients with advanced gastric cancer, according to results from an early single-arm trial."Based on these results, we feel this combination warrants further evaluation in a larger cohort in first-line treatment," Dr. Kohei Shitara of National Cancer Center Hospital East, in Chiba, Japan, told Reuters Health by email.In earlier trials, pembrolizumab provided response rates of around 15% in patients with advanced gastric cancer but failed to demonstrate a survival benefit compared with standard chemotherapies.Lenvatinib monotherapy was associated with durably stable disease in a phase-1 study of patients with solid tumors, and the combination of lenvatinib plus pembrolizumab has shown promising antitumor activity with manageable safety profiles for several malignanciesDr. Shitara and colleagues in the phase-2 EPOC1706 trial evaluated the antitumor activity and safety of daily oral lenvatinib plus intravenous pembrolizumab every three weeks in 29 patients with advanced gastric cancer (14 receiving treatment as first-line and 15 receiving treatment as second-line).After a median follow-up of 12.6 months, eight patients were still undergoing treatment and 21 had discontinued treatment mostly due to disease progression.Twenty patients (69%) achieved an objective response, including one patient who was mismatch repair (MMR)-deficient, the researchers report in the Lancet Oncology.Objective-response rates were similar in patients receiving the study treatment as first-line and in those receiving it as second-line.An immune-related objective response was achieved by 20 patients (69%), disease control was observed in all 29 patients, and eight of nine patients with stable disease showed initial tumor shrinkage from baseline.The median progression-free survival was 7.1 months, and median overall survival was not reached. At the data cutoff, 20 patients were still alive and nine had died.In exploratory analyses, objective response rates were higher in patients with at least 1% PD-L1-positive tumor cells (84%) than in patients with fewer PD-L1-positive cells (40%).Higher tumor mutational burden was also associated with higher objective-response rates.All 29 patients experienced treatment-related adverse events, and 14 patients (48%) experienced grade-3 treatment-related adverse events. There were no treatment-related deaths.There were no study discontinuations resulting from treatment-related adverse events, but such events led to dose interruptions in 28 patients and at least one dose reduction of lenvatinib in all 29 patients."Although small sample size is a major limitation of this study, the combination of lenvatinib plus pembrolizumab had promising antitumor activity and a manageable safety profile," Dr. Shitara said. "We are now planning the next study to confirm these results."Dr. Stefano Cascinu of Universita Vita-Salute, IRCCS-San Raffaele Hospital, in Milan, Italy, who wrote an accompanying editorial, told Reuters Health by email, "This trial brings new opportunities in the treatment of patients with advanced gastric cancer and potentially also for treatment of other tumor types. This trial is relevant because it shows how immune microenvironment may play a crucial role in the response to immunotherapy and how this may be modified.""These results should be confirmed in a trial enrolling Western patients since there could be some differences in terms of results between Asian and non-Asian patients due to different immunity signatures," he said. "If these results are confirmed, this combination may become a standard of care in gastric cancer in first and second line."SOURCE: https://bit.ly/2BvOJUR and https://bit.ly/2NLRpQT Lancet Oncology, online June 23, 20202020年08月02日5586
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。胃癌是全球第5位常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在各類腫瘤中位列第 2 位，而胃癌死亡率高居第3位。目前，胃癌的治療方式主要有外科手術(shù) 治療、內(nèi)鏡治療、化學(xué)治療、基因治療、綜合治療，但是由于我國(guó)早期胃癌篩查的重視度仍然不夠，很多胃癌患者在初次就診時(shí)就已處于中晚期，其療效有限。目前研究如火如荼的腫瘤免疫治療為晚期胃癌患者的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療旨在通過解除免疫抑制、誘導(dǎo)激活免疫細(xì)胞以及促進(jìn)免疫細(xì)胞的功能，從而促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用。目前的腫瘤免疫治療主要分為免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子、共刺激 體激動(dòng)劑、嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法（CAR- T）、腫瘤疫苗 5 大類，其具體作用機(jī)制及代表性藥物。目前研究較多的高質(zhì)量程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD- 1）及其配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑相關(guān)臨床取得了階段性的成功，但也暴露出來諸多問題。1、PD-1/PD-L1抑制劑作用機(jī)制及臨床研究免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)分子 PD-L1 分布在癌細(xì)胞表面，通 過與 T 細(xì)胞表面上的 PD-1 結(jié)合，抑制 T 細(xì)胞的免疫活性，幫助腫瘤細(xì)胞躲避免疫細(xì)胞的攻擊。利用 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體，可阻斷 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，從而激活 T 細(xì)胞、殺滅腫瘤細(xì)胞。免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制劑是截至目前免疫治療中研究的熱點(diǎn)，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制劑、細(xì)胞毒性 T 淋 巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4）抑制劑。目前臨床研 較多的 PD - 1/PD - L1 抑制劑有派姆單抗 （pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab），研究較 多的 CTLA-4 抑制劑有 ipilimumab。派姆單抗已被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于 PD-L1 陽性即聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥1 分的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部 腺癌的三線治療。2015 年發(fā)布的一項(xiàng)國(guó)際多中心 臨床研究 KEYNOTE-012中，PD-L1 陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)事件，在最終納入治療組的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治療后至少有 1 次評(píng)估過腫瘤大小，其中 17 例（53%）發(fā)生了腫瘤退縮；36 例可評(píng)估療效的患者中，8 例 （22%）確認(rèn)獲得影像學(xué)部分緩解，4 例（11%）患者直到報(bào)告結(jié)果時(shí)未發(fā)生進(jìn)展；該研究的中位反應(yīng)時(shí)間為 40 周，亞洲和非亞洲地區(qū)的結(jié)果一致。該 研究證明了免疫抑制劑療法可以應(yīng)用于胃癌患者的治療，從而叩開了免疫抑制劑在胃癌研究中的大門。納武單抗在韓國(guó)等國(guó)家被批準(zhǔn)可以應(yīng)用于晚期胃或胃食管連接部腫瘤的三線治療，此是基于 ATTRACTION-2 研究的陽性結(jié)果，其研究結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長(zhǎng)，1 年以上患者 生存率分別為 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。 此陽性研究結(jié)果無疑為胃癌免疫治療提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。2、目前存在的關(guān)鍵問題目前免疫抑制劑治療主要存在以下幾大關(guān)鍵問題亟待解決。首先，如何篩選最佳受益人群。 目前文獻(xiàn)中報(bào)道的免疫抑制劑治療人群篩選指標(biāo) 主要有 PD-1/L1 表達(dá)水平、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性水平 、腫瘤突變負(fù)荷、1 型人白細(xì)胞抗原等，但尚 無精準(zhǔn)的篩選標(biāo)準(zhǔn)。其次，如何增加實(shí)體瘤免疫細(xì)胞，尤其是 T 淋巴細(xì)胞的豐度，從而提高免疫抑制劑的療效。實(shí)體瘤內(nèi)抗腫瘤免疫細(xì)胞豐度較低是免疫治療應(yīng)用受限的重要原因。盡管納米包裹藥物傳輸技術(shù)在部分實(shí)體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性，但其效果并不理想，仍需更深入的研究。最后，如何預(yù)測(cè)及防治腫瘤免疫治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。腫瘤免疫治療副反應(yīng)主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結(jié)腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報(bào)道的腫瘤超進(jìn)展也是免疫治療的重要不良反應(yīng)之一。 3、展望——未來可期令人欣喜的是，免疫抑制劑基礎(chǔ)研究取得了突 破性進(jìn)展，如聯(lián)合 PD-1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑 治療，同時(shí)阻斷參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)（腫瘤 壞死因子），從而可將聯(lián)合免疫療法的療效和毒性 分離開來，該研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得了較好的結(jié)果。通過敲除調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）中 CARMA1 基因（一種可調(diào)節(jié)免疫活性的免疫細(xì)胞蛋 白簇中的關(guān)鍵蛋白編碼基因），重新編程 Treg 細(xì)胞可解除 Treg 細(xì)胞所致的免疫抑制，促進(jìn)細(xì)胞毒性 CD8 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)一步用 PD-1 抗體 可使荷瘤小鼠腫瘤完全消失，這讓我們有理由相信，隨著研究的不斷深入，免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制劑治療必將在晚期胃癌治療中發(fā)揮重要作用。更多文章點(diǎn)擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長(zhǎng)期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實(shí)用科普免疫治療的十萬個(gè)為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼2020年03月10日3495
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顧建春副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 腫瘤科 HER2在10-20%胃癌中存在過表達(dá)或擴(kuò)增。從部位來看，胃食管交界處腺癌（GEJ）中HER2陽性率高于其他部位。從病理分型來看，腸型胃癌中HER2陽性率明顯高于彌漫型胃癌。一線治療ToGA研究中，584例未經(jīng)化療的HER2陽性胃癌隨機(jī)分配接受氟尿嘧啶+順鉑+曲妥珠單抗或安慰劑治療，結(jié)果顯示，兩組的中位OS分別為13.8個(gè)月和11.1個(gè)月，中位PFS分別為6.7個(gè)月和5.5個(gè)月，ORR顯分別為47%和35%。曲妥珠單抗在HER2表達(dá)水平較高患者中尤其有效，這類患者的中位OS為16.0個(gè)月?；诖?，化療+曲妥珠單抗成為了HER2患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。III期JACOB研究評(píng)估了曲妥珠單抗+卡培他濱或氟尿嘧啶+順鉑±帕妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌或GEJ腺癌的療效，雖然帕妥珠單抗的使用劑量較高，但帕妥珠單抗組并沒有顯著改善OS，兩組中位OS分別為17.5個(gè)月和14.2個(gè)月（HR=0.84，P=0.057），但PFS和ORR有所改善，分別為8.5個(gè)月vs 7.0個(gè)月（P=0.0001），56.7% vs 48.3%（P=0.026）。TRIO-013/LOGiC研究中，545例HER2擴(kuò)增胃癌患者隨機(jī)分配接受卡培他濱+奧沙利鉑+拉帕替尼或安慰劑治療，中位OS未得到改善，PFS和ORR有所提高，分別為6.0個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，53% vs 39%。二線治療II期WJOG7112G（T-ACT）研究中，研究者探索了紫杉醇±曲妥珠單抗在99例HER2陽性一線治療進(jìn)展后的晚期胃癌中的療效，中位PFS分別為3.2個(gè)月和3.7個(gè)月，中位OS分別為10個(gè)月和10.2個(gè)月，PFS和OS均未能改善。研究進(jìn)一步分析了16例一線治療進(jìn)展患者的新鮮組織樣本以重新評(píng)估HER2狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在69%的患者中未發(fā)現(xiàn)HER2過表達(dá)，因此，HER2缺失可能是曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制之一，HER2缺失似乎也是乳腺癌患者的耐藥機(jī)制，有研究顯示，化療后HER2缺失的發(fā)生率為14.5%，在另一項(xiàng)研究中，HER2陽性乳腺癌接受曲妥珠單抗倆和化療新輔助治療后，32%患者為HER2陰性。III期TyTan研究中，261例HER2擴(kuò)增亞裔胃癌患者隨機(jī)分配接受紫杉醇±拉帕替尼二線治療，結(jié)果顯示，OS、PFS均未改善。在IHC3+陽性患者中，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.59，P=0.018），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低，中位PFS分別為5.6個(gè)月和4.2個(gè)月（HR=0.54，P=0.01），而在IHC2+/ IHC0/1亞組中，OS和PFS均沒有顯著差異。結(jié)果提示，拉帕替尼可能會(huì)使HER2 IHC3+胃癌患者獲益，遺憾的是，因主要終點(diǎn)未達(dá)到，該方案未被推薦用于臨床實(shí)踐。GATSBY研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽II/III期研究，旨在比較T-DM1對(duì)比紫杉醇用于經(jīng)治HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌患者的療效。在研究的第二階段，患者被隨機(jī)分配接受T-DM1(每周2.4 mg/kg)或紫杉烷治療，結(jié)果顯示，兩組的中位OS分別為7.9個(gè)月和8.6個(gè)月。如前所述，在接受過HER2靶向治療HER2陽性胃癌患者中，HER2缺失并不罕見，這也可能是T-DM1無應(yīng)答的原因所在。阿法替尼是一種有效的泛HER激酶抑制劑，有一項(xiàng)II期研究中評(píng)估了阿法替尼用于20例曲妥珠單抗治療進(jìn)展后HER2陽性患者中的療效。4個(gè)月時(shí)，2例患者產(chǎn)生部分緩解(PR)， 6例患者疾病穩(wěn)(SD)。結(jié)果顯示阿法替尼的療效似乎也很有限。圍手術(shù)期治療HER-FLOT研究是一項(xiàng)多中心II期研究，旨在評(píng)估圍手術(shù)期FLOT化療+曲妥珠單抗的療效和安全性，截止最新數(shù)據(jù)分析時(shí)，在45例患者中，R0切除率為93.3%。值得注意的是，22.2%和24.4%的患者分別表現(xiàn)病理完全緩解或接近完全的疾病退縮(定義為<10%的殘余腫瘤細(xì)胞)。正在進(jìn)行的INNOVATION研究(EORTC-1203-GITCG)中，HER2陽性(包含IHC 3 +、IHC 2+和ISH陽性)可切除胃癌或GEJ腺癌患者隨機(jī)分配（1:2:2）接受單獨(dú)圍手術(shù)期化療(FLOT或FOLFOX[歐洲]，卡培他濱/順鉑[亞洲])或化療+曲妥珠單抗或化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療，曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗輔助治療將持續(xù)至多17個(gè)周期。主要終點(diǎn)為是主要的病理緩解率?；谠撗芯康慕Y(jié)果，化療+曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或可成為HER2陽性胃癌圍手術(shù)期治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。未來研究Trastuzumab deruxtecan是一種新型抗體藥物偶聯(lián)物，通過酶可裂解的多肽將HER2抗體偶聯(lián)上拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd。一項(xiàng)正在進(jìn)行的包括乳腺癌或胃癌患者的研究中，在研究2b部分，44例HER2陽性曲妥珠單抗經(jīng)治胃癌或GEJ腺癌（IHC3+\IHC2+\ISH陽性）患者接受Trastuzumab deruxtecan治療，82%的患者為IHC3+，18%的患者為IHC3+或ISH陽性，患者接受之前治療的中位線數(shù)為3線，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.0個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月，在80%的患者中觀察到腫瘤退縮。一項(xiàng)II期隨機(jī)研究也正在進(jìn)行，旨在評(píng)估Trastuzumab deruxtecan對(duì)比醫(yī)生選擇的方案用于HER2陽性經(jīng)兩線治療后疾病進(jìn)展的晚期胃癌或GEJ腺癌的療效。ZW25是一種雙特異性抗體，同時(shí)與HER2上的兩個(gè)表位結(jié)合，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域4(包含曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn))和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域2(含帕妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)）。在一項(xiàng)籃子研究中，24例HER2陽性實(shí)體瘤入組，患者之前治療的中位線數(shù)為三線，71%的患者接受過曲妥珠單抗治療，總體上，中位PFS為6.2個(gè)月，在17例可評(píng)估的患者中，41%患者產(chǎn)生客觀緩解，另有41%疾病穩(wěn)定，疾病控制率為82%。一項(xiàng)Ib/II期研究正在評(píng)估m(xù)argetuximab+帕博利珠單抗用于經(jīng)治胃癌或GEJ腺癌中的療效(NCT02689284)。在85例患者中，19例患者產(chǎn)生應(yīng)答，ORR率為22.4%，疾病控制率為57.7%，中位PFS為2.7個(gè)月，中位OS 13.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月。在61例可評(píng)估胃癌患者中，18例患者產(chǎn)生客觀緩解，ORR為29.5%，IHC3+患者、ERBB2擴(kuò)增、PD-L1陽性、IHC3+且PD-L1陽性患者的ORR為32.7%、40.0%、46.2%和52.2%。在一項(xiàng)II期研究HER2陽性胃癌隊(duì)列中，正在評(píng)估帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+氟尿嘧啶+奧沙利鉑用于HER2陽性一線治療的療效和安全性(NCT02954536)。中期分析顯示，所有可評(píng)估患者(24例)均有腫瘤縮小，ORR為87%，中位PFS為11.4個(gè)月，1年OS率為76%，PD-L1陽性或陰性患者的PFS和OS類似。基于此研究者開展了一項(xiàng)III期研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗或安慰劑+曲妥珠單抗+化療在未經(jīng)化療的HER2陽性晚期胃癌中的療效(NCT03615326)2019年12月21日5654
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李威主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 腫瘤中心 從目前觀察研究來看，局部放療引起遠(yuǎn)位效應(yīng)僅在少數(shù)腫瘤患者中出現(xiàn)，但放療聯(lián)合應(yīng)用免疫治療可有效增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。在許多惡性腫瘤的治療中，局部放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可以增強(qiáng)局部療效和遠(yuǎn)位效應(yīng)。與單純放療相比，放療同步抗PD-1或PD-L1單抗均可顯著提高腫瘤控制率。還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌動(dòng)物模型中，多種放療分割模式聯(lián)合抗CTLA-4抗體均可觀察到遠(yuǎn)位效應(yīng)。有1例個(gè)案報(bào)道了1名廣泛轉(zhuǎn)移肺鱗癌患者，化療后疾病進(jìn)展，因其PD-L1陰性，所以使用4次PD-L1抑制劑后腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，后對(duì)胸腔腫瘤給予3 Gy 10次的姑息性放療，出人意料的是，放療部位及轉(zhuǎn)移瘤皆明顯縮小，這說明即使PD-L1表達(dá)陰性的患者，放療聯(lián)合PD-L1抑制劑治療仍可起到較好的效果。DSR-29133是一種特定的Toll樣受體7激動(dòng)劑，能激活急性免疫反應(yīng)，Dovedi等發(fā)現(xiàn)DSR-29133與低劑量分割放療的結(jié)合可顯著提高治療效果，此過程依賴于CD8＋T細(xì)胞的活性，但不依賴于CD4＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞。以往認(rèn)為，對(duì)于弱免疫原性的頭頸部腫瘤，免疫治療可能效果不佳，但在頭頸部腫瘤的小鼠模型中，放療聯(lián)合抗PD-L1單抗相比單一治療手段，可以顯著提高腫瘤控制率。無獨(dú)有偶，有臨床研究證明，全腦放療同步抗PD-1單抗相比單一放療或單一免疫治療可以提高腦轉(zhuǎn)移患者的局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。同樣，對(duì)于非轉(zhuǎn)移性頭部腫瘤－復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，放療聯(lián)合抗PD-1單抗可提高其治療效果。近日，在AACR年會(huì)上，中國(guó)專家吳一龍教授做了關(guān)于CheckMate-078試驗(yàn)研究結(jié)果的臨床口頭報(bào)告。該試驗(yàn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑二線治療晚期NSCLC的臨床研究，結(jié)果顯示PD-1抑制劑Nivolumab對(duì)比多西他賽，顯著延長(zhǎng)患者總生存期，且可有效降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象以東亞人群，特別是中國(guó)人群為主，得益于此，Nivolumab成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的PD-1抑制劑。2019年10月31日2220
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舒鵬主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科 9月27日至10月1日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO 2019）于西班牙巴塞羅那盛大召開。在今年的大會(huì)上，有兩項(xiàng)關(guān)于胃癌的最新研究結(jié)果公布，它們對(duì)臨床會(huì)帶來哪些啟示呢？我們一起來了解下！PRODIGY研究：加用新輔助化療可改善進(jìn)展期胃癌患者手術(shù)效果PRODIGY是一項(xiàng)新輔助化療（多西他賽+奧沙利鉑+S-1）（DOS）聯(lián)合手術(shù)及輔助S-1對(duì)比手術(shù)+輔助S-1治療可切除進(jìn)展期胃癌的III期隨機(jī)研究。來自韓國(guó)首爾蔚山醫(yī)學(xué)院峨山醫(yī)學(xué)中心的Yoon-Koo Kang教授匯報(bào)了該研究結(jié)果：在D2胃切除術(shù)和輔助S-1治療的基礎(chǔ)上，增加新輔助DOS可改善進(jìn)展期胃癌患者的無進(jìn)展生存（PFS）。D2胃切除術(shù)后輔助化療是亞洲可切除進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。PRODIGY研究針對(duì)增加新輔助化療能否進(jìn)一步改善該人群預(yù)后開展研究。該研究納入530例新診斷的局部進(jìn)展期胃或胃食管交界腺癌（cT2/3N+M0或cT4 / NM0，JCC第七版），PS 0-1，按1:1分入以下兩組：·CSC組：新輔助DOS、手術(shù)、輔助S-1（n=266）；·SC組：手術(shù)、輔助S-1（n=264）。新輔助化療方案：多西他賽50mg/m2iv d1，奧沙利鉑100mg/m2iv d1，S-1 40mg/m2po bid d1-14，每3周1次，共3個(gè)周期。標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是D2胃切除。輔助化療為S-1 40mg/m2po bid d1-28，每6周1次，共8個(gè)周期。主要終點(diǎn)：全分析集 （FAS，接受初始治療的患者）3年P(guān)FS率?！AS共484例患者（CSC組238例，SC組246例），基線特征基本平衡。在CSC組中，214例患者（90.0%）完成了3周期新輔助DOS。主要的3級(jí)及以上毒副反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少（12.6%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（9.2%）、腹瀉（5.0%），1例治療相關(guān)死亡。CSC組和SC組分別有222例（93.3%）和246例（100%）患者接受了手術(shù)。R0切除率：CSC組96.4%，高于SC組的85.8%，p<0.0001。主要手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率：6.3% vs 8.5%，CSC組有1例手術(shù)死亡。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)，CSC組有23例出現(xiàn)完全緩解（CR，10.4%）。·204例CSC患者開始輔助治療S-1，170例（83.3%）完成8個(gè)周期；SC組187例開始輔助治療S-1，157例（84.0%）完成8個(gè)周期。主要的3級(jí)及以上毒副反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少（CSC組6.4%，SC組5.4%），腹瀉（CSC組2.9%，SC組3.2%）。中位隨訪37.4個(gè)月，37.8%患者出現(xiàn)PFS事件。CSC組3年P(guān)FS率為66.3%，高于SC組的60.2%（HR0.70，95% CI0.52-0.95；p=0.023）。敏感性分析同時(shí)驗(yàn)證了該結(jié)果。Kang教授認(rèn)為，PRODIGY研究中，D2胃切除術(shù)和輔助S-1的基礎(chǔ)上增加新輔助DOS和可達(dá)到降期效果，同時(shí)改善患者PFS，安全性可接受。對(duì)于可切除的進(jìn)展期胃癌，應(yīng)考慮新輔助DOS化療+ D2胃切除+輔助S-1。特邀討論中，來自德國(guó)法蘭克福大學(xué)癌癥中心的S. Al-Batran教授認(rèn)為，S1已不再推薦用于病理分期III其的亞洲患者，而應(yīng)是XELOX或SOX。S1盡管是正確的，但采用DOS和SOX比較則更加具有可比性。Al-Batran教授討論治療效果增加的原因認(rèn)為，圍術(shù)期治療與術(shù)后輔助治療的差異以及三藥DOS對(duì)比單藥S-1可能是治療效果改善的原因。3年P(guān)FS率改善6%，但OS無差異，需要更長(zhǎng)時(shí)間的OS隨訪。二、KEYNOTE-062亞組分析，K藥對(duì)哪些患者更有效？KEYNOTE-062是一項(xiàng)對(duì)比帕博利珠單抗（俗稱K藥）單藥或聯(lián)合化療與單藥化療一線治療PD-L1+HER2-進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)試驗(yàn)。在此次會(huì)議上，來自日本東部國(guó)家癌癥中心醫(yī)院胃腸腫瘤科的K. Shitara教授帶來該研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗可顯著改善CPS≥10的患者的總生存（OS），同時(shí)其治療效果在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的患者中顯著增強(qiáng)。研究納入763例患者（281例CPS≥10），按照1:1:1隨機(jī)分配至以下3組：·P組（n=256）：帕博利珠單抗200mg Q3W最長(zhǎng)2年；·PC組（n=257）：P+順鉑（C）80mg/m2+5氟尿嘧啶800 mg/m2d1-5 Q3W（或卡培他濱1000mg/m2d1-14 Q3W）；·C組（250）：安慰劑+C Q3W。主要研究終點(diǎn)：OS及PFS；次要終點(diǎn)：ORR及安全性。中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月。最終分析日期為2019年3月26日?！PS≥10的患者中，P組與C組相比OS顯著延長(zhǎng)（中位17.4個(gè)月vs 10.8個(gè)月，HR：0.69，95% CI：0.49-0.97），但未按照分析計(jì)劃進(jìn)行檢測(cè)。PC組與C組相比，無論在CPS≥1還是CPS≥10的患者中，OS雖然有增加的趨勢(shì)，但無顯著性?！ぬ剿餍苑治鲋醒芯空甙l(fā)現(xiàn)，CPS≥1伴MSI-H的患者中（50例），P組與PC組中位OS尚未達(dá)到，C組中位OS為8.5個(gè)月。P組vs C組：HR0.29（95% CI0.11-0.81）；PC組vs C組：HR0.37（95% CI0.14-0.97）。PC組中位PFS尚未達(dá)到，P組為11.2個(gè)月，均高于C組的6.6個(gè)月。P組vs C組：HR0.72（95% CI0.31-1.68）；PC組vs C組：HR0.45（95% CI0.18-1.11）。P組ORR為57%，PC組為65%，均高于C組的37%。P組中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.2個(gè)月，PC組未達(dá)到，C組僅7.0個(gè)月。P組3-5級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為17%，PC組73%，C組69%。Shitara教授總結(jié)道，作為進(jìn)展期胃癌1線治療方案，CPS≥1患者中帕博利珠單抗不劣于單藥化療，而在CPS≥10的患者中帕博利珠單抗可顯著改善患者OS。在小部分MSI-H患者中，帕博利珠單抗臨床療效顯著增強(qiáng)。同時(shí)帕博利珠單抗與化療相比更具安全性。隨后的特邀討論中，來自日本的K. Muro教授認(rèn)為該研究具有良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但既往有研究報(bào)道MSI-H的患者化療效果不佳，這也可能成為帕博利珠單抗療效相對(duì)增強(qiáng)的原因之一。2019年10月09日3802
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