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2022年05月27日
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楊希山主任醫(yī)師 南方醫(yī)院白云分院 消化內(nèi)科 中華消化雜志. 2019 H．pylori多次根除失敗患者的再次治療是目前H.pylori根除中的難點，在不能獲得細(xì)菌耐藥信息時，經(jīng)驗性治療是可選方法。本研究比較了2種方案(含利福布?。秽蛲娜?lián)方案與含米諾環(huán)素＋呋喃唑酮的四聯(lián)方案)對難治性H.pylori感染的根除率、安全性和費效比，2種方案均取得了較好的效果，有一定的臨床意義，但尚存在一些不足。首先，未說明前2次根除失敗所用的抗菌藥，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》提出，經(jīng)驗性補救治療應(yīng)避免重復(fù)使用曾用過的抗菌藥，但阿莫西林除外，因目前我國H.pylori感染患者對阿莫西林的耐藥率很低。其次，H. pylori根除失敗原因除了細(xì)菌耐藥外，CYP2C19基因多態(tài)性也是重要原因之一，但本研究并未對CYP2C19進(jìn)行基因多態(tài)性分析。此外，利福布汀是抗結(jié)核藥物，而我國是結(jié)核感染大國，結(jié)核菌耐藥的情況也非常嚴(yán)峻，故利福布汀方案要謹(jǐn)慎應(yīng)用?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》沒有推薦含利福布汀的方案正是基于此因。 目前我國H.pylori耐藥形勢嚴(yán)峻，規(guī)范診治是克服耐藥的關(guān)鍵。因此，希望參與診治的廣大臨床醫(yī)師要遵循《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》推薦的7個四聯(lián)方案進(jìn)行初次和補救治療。同時，期待進(jìn)一步設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)和完善的H.pylori感染治療失敗后補救治療的臨床研究。 根除H.pylori是預(yù)防或治療H.pylori相關(guān)性疾?。曰顒有晕秆住⑾詽?、胃癌、胃MALT淋巴瘤等）的主要措施之一，國內(nèi)外有關(guān)共識對根除H.pylori均持積極態(tài)度。然而，在臨床上，隨著抗菌藥物的耐藥率增高，確有少數(shù)H.pylori感染患者經(jīng)過≥2次規(guī)范的四聯(lián)方案治療仍難以根除（稱為難治性H.pylori感染 ），這一直是H.pylori感染治療中的難點。近年來，本課題組仔細(xì)研讀國內(nèi)外文獻(xiàn)、反復(fù)探索實踐，發(fā)現(xiàn)含米諾環(huán)素＋呋喃唑酮的四聯(lián)方案和含利福布?。秽蛲娜?lián)方案根除難治性H.pylori感染有良好的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。 研究采取了什么方案？ 一、研究對象 本研究采用簡單隨機抽樣法，選擇2015年10月至2018年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科專家門診就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的146例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②既往≥2次H.pylori感染經(jīng)規(guī)范的四聯(lián)方案治療均失?。虎垡话闱闆r良好，心、肺、肝、腎功能正常；④對研究藥物無過敏史；⑤簽字同意自愿參加本研究，積極配合隨訪并負(fù)擔(dān)相關(guān)診療費用。排除妊娠期、哺乳期婦女，以及各種慢性疾病的活動期患者。 二、H.pylori感染和根除的判斷標(biāo)準(zhǔn) H.pylori感染：13C或14C呼氣試驗、胃鏡下活組織檢查（以下簡稱活檢）、胃黏膜快速尿激酶試驗、活檢胃黏膜涂片培養(yǎng)或組織學(xué)檢查中的任意一項檢查結(jié)果顯示H.pylori為陽性。H.pylori根除：抗H.pylori治療后停藥1個月以上、復(fù)查前2周內(nèi)未服用PPI或H2受體拮抗劑、復(fù)查前30d內(nèi)未服用抗菌藥物或鉍劑的前提下，復(fù)查13C或14C呼氣試驗為陰性。 三、治療方案和分組 將研究對象隨機分入埃索美拉唑＋利福布?。秽蛲桨福òＫ髅览?0mg，2次/d＋利福布汀150mg，2次/d＋呋喃唑酮100mg，3次/d，口服，療程10d）治療組（以下簡稱ERF組，74例）和埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案（埃索美拉唑20mg，2次/d＋米諾環(huán)素100mg，2次/d＋呋喃唑酮100mg，3次/d＋枸櫞酸鉍鉀110mg，4次/d，口服，療程10d）治療組（以下簡稱EM FB組，72例）。 四、服藥要求與注意事項 由于抗H.pylori藥物相對較多，且每種藥物服藥時間段不同，為方便患者服藥，采用非盲法（開放試驗），給予其"抗H.pylori用藥說明"。服藥要求與注意事項：①餐前30～60min服藥，2次服藥至少間隔4h；②每次服藥用溫開水50～100mL送服，不大量飲水；③服藥期間禁止飲酒；④出現(xiàn)糞便淺黑、尿色較黃均屬正?，F(xiàn)象，無須擔(dān)憂和停藥；⑤服藥療程結(jié)束后，一般不良反應(yīng)（如惡心、納差、上腹部不適等）會自動消失，無須停藥；⑥服藥期間如出現(xiàn)皮疹，則停藥并就診。 五、隨訪觀察 于療程結(jié)束后3d內(nèi)復(fù)查肝腎功能指標(biāo)（包括ALT、AST、血肌酐、尿素氮等），開始服藥后第2、4、6周門診或電話隨訪，制訂《難治性H.pylori感染治療研究隨訪觀察表》，詳細(xì)記錄患者肝腎功能、不良反應(yīng)和服藥情況，并回答患者提出的有關(guān)問題。 六、結(jié)果分析 對比分析兩組患者的依從性和不良反應(yīng)發(fā)生率，采用意向性治療分析（intention-to- treat，ITT）和符合方案分析（per- protocol，PP）兩種方法比較兩組間和組內(nèi)各亞組的H.pylori根除率。采用成本-效果分析（cost effectiveness analysis, CEA）對兩個方案進(jìn)行成本-效果評價。采用PP方法計算成本效果比（cost/effectiveness，C/E），C/E＝ 每例患者根治H.pylori1個療程的總費用/H.pylori的根除率。 研究得出了哪些結(jié)果？ 一、ERF組與EMFB組患者的一般情況比較 ERF組74例，其中男36例，女38例，年齡范圍為20.0～80.0歲，年齡（55.0±13.9）歲，80.0%，采用PP方法計算則均>90.0%。從絕對值看，EMFB組及其亞組的根除率均高于ERF組及其亞組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）；兩組女性亞組的根除率分別有高于組內(nèi)男性亞組的趨勢，≥60歲亞組的根除率分別有高于組內(nèi)0.05）。 四、兩種方案不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 146例患者均獲得隨訪，其不良反應(yīng)均被完整記錄。ERF組主要不良反應(yīng)為肝功能異常、流感樣癥狀、乏力、發(fā)熱和上腹部不適等，其中2例中途停藥；EMFB組主要不良反應(yīng)為皮疹、惡心等，其中1例中途停藥。肝功能異常主要表現(xiàn)為ALT升高（范圍為42～119 U/L，正常值參考范圍為0～40 U/L）。皮疹在停藥和服用抗過敏藥物后1周內(nèi)消失，ALT升高后2周內(nèi)復(fù)查均恢復(fù)正常，其他不良反應(yīng)均在停藥1周內(nèi)消失。兩組間及組內(nèi)不同性別、年齡亞組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。 五、兩種方案的成本-效果比較 ERF組中每例患者的日費用、總費用和C/E值分別為59.0元、590.5元和648.9，根除率為91.0%（61/67）。EMFB組中每例患者的日費用、總費用和C/E值分別為32.9元、329.1元和350.9，根除率為93.8%（61/65）。ERF組治療方案的C/E值高于EMFB組，提示埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。 研究結(jié)果給了我們哪些提示？ 按照Maastricht Ⅴ和《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》的建議，對于多次H.pylori根除失敗的患者應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果制定合適的方案進(jìn)行再次治療，但H.pylori培養(yǎng)和藥敏試驗需侵入性取材、耗時長、陽性率低、費用高，患者的依從性低，臨床實際應(yīng)用的可行性較差。因此，本課題組近幾年來致力于探索難治性H. pylori感染的經(jīng)驗性治療方案?？咕幬锏倪x擇是個難點，利福布汀是一種新型的抗分枝桿菌藥物，早在10余年前國外就有將其用于抗H. pylori治療的報道，該藥在大范圍pH值環(huán)境中能保持穩(wěn)定藥效，對H.pylori有較強的抗菌活性，抑菌濃度（0.007 mg/L）極低，但由于其可通過誘導(dǎo)CYP450產(chǎn)生繼發(fā)耐藥性，因此有學(xué)者建議利福布汀限用于H.pylori感染的補救或三、四線治療。本課題組長期關(guān)注呋喃唑酮在H. pylori根除中的應(yīng)用，有研究證明H.pylori在體內(nèi)外均對呋喃唑酮敏感，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)呋喃唑酮對H.pylori的原發(fā)耐藥率（1.7%）很低。Xie等進(jìn)行的多中心、大樣本、隨機對照研究結(jié)果顯示，采用PP方法計算含呋喃唑酮的四聯(lián)7d和10d方案的根除率均> 90 %，且不良反應(yīng)（主要為頭暈、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力）發(fā)生率均80.0%，采用PP計算則均>90.0%），較穩(wěn)定（兩組間及組內(nèi)各年齡和性別亞組間根除率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義），依從性良好（均>90.0%）；兩組患者的不良反應(yīng)輕微且可控，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，兩組及其各亞組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)≥60歲患者有更高的不良反應(yīng)發(fā)生率。埃索美拉唑＋利福布?。秽蛲桨傅牟涣挤磻?yīng)主要與利福布汀有關(guān)，埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案的不良反應(yīng)主要與米諾環(huán)素有關(guān)。多發(fā)性神經(jīng)炎是呋喃唑酮最棘手的不良反應(yīng)，但本研究的146例患者未發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎，再次證明將呋喃唑酮總劑量控制在3g以內(nèi)是安全的。本研究的CEA結(jié)果顯示，埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。綜合考慮藥物易得性、H.pylori根除率、安全性和費用，埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案更佳。2021年08月26日1170
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李思思醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 自1983年Marshall等人成功的從胃炎和消化性潰瘍患者的胃粘膜標(biāo)本中分離出幽門螺桿菌（Hp），消化性潰瘍成為了一種可徹底治愈的疾病，因其臨床貢獻(xiàn)巨大，Marshall獲得了2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。在隨后數(shù)十年的研究中發(fā)現(xiàn)，Hp感染與慢性胃炎、胃癌、胃粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、消化不良等疾病相關(guān)。2015年京都共識明確幽門螺桿菌胃炎是一種感染性疾病，強調(diào)除非存在抗衡因素，應(yīng)積極治療所有幽門螺桿菌陽性者。我國人群中Hp感染率人達(dá)40%~60%，因其高患病率和慢性性，給醫(yī)療資源帶來了巨大的成本負(fù)擔(dān)，Hp感染及其相關(guān)疾病的防治任務(wù)重大且艱巨。以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法是根除Hp的主要療法。然而，隨著Hp耐藥率逐步升高，根除率降低，亟待新的藥物和方法來根除Hp。Vonoprazan，一種新型的口服抑酸劑，為Hp根除治療提供了新的可能。 Vonoprazan，中文名伏諾拉生，是一種新型的鉀競爭性酸阻滯劑，與PPI一樣，它抑制胃H+，K+-ATP酶，然而，與PPI不同，Vonoprazan以K+競爭和可逆的方式抑制該酶，其抑酸作用不受環(huán)境pH值的影響。單劑量的Vonoprazan（1-120mg）在健康人群中耐受性良好，產(chǎn)生了與劑量相關(guān)的24小時抑酸作用。與埃索美拉唑20 mg或雷貝拉唑10 mg相比，20 mg Vonoprazan具有更快速和持續(xù)的抑酸作用，服藥24小時的胃內(nèi)pH值4的時間百分比（pH4-HTR）顯著高于埃索美拉唑或雷貝拉唑，Vonoprazan組第1天到第7天的24小時pH4-HTRs比值大于0.8，埃索美拉唑組為0.370，雷貝拉唑組為0.393。在一項3期隨機、雙盲、多中心、平行組比較研究中，基于20mg Vonoprazan的三聯(lián)療法（Vonoprazan/阿莫西林/克拉霉素）一線根除率為92.6%（95%可信區(qū)間89.2%至95.2%），而基于30mg蘭索拉唑的三聯(lián)療法（蘭索拉唑/阿莫西林/克拉霉素）一線根除率為75.9%（95%可信區(qū)間為70.9%至80.5%），兩組根除率相差16.7%，證實了Vonoprazan的非劣效性（p2020年12月26日22275
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 一、細(xì)菌耐藥時代，二聯(lián)療法日益被關(guān)注 由于幽門螺桿菌對抗生素耐藥問題日益嚴(yán)重，臨床常用治療方案的根除療效降低，幽門螺桿菌對阿莫西林的耐藥率在多數(shù)國家和地區(qū)多仍處于較低水平，抑酸劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法近年來開始被日益關(guān)注，近期國際幽門螺桿菌研究領(lǐng)域的權(quán)威期刊“幽門螺桿菌”雜志發(fā)表了一篇基于系統(tǒng)回顧和薈萃分析的二聯(lián)療法臨床研究最新進(jìn)展文章。 二、來自大數(shù)據(jù)分析的新進(jìn)展 —— 療效明顯，不良反應(yīng)率低 這項分析研究納入了12項隨機對照研究（2249名患者），與當(dāng)前主流臨床指南推薦的各種傳統(tǒng)療法比較，抑酸劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法，不管是用于初始治療還是用于補救治療，二聯(lián)療法均可獲得較好的療效，其按方案分析根除率達(dá)到90.1%，與主流臨床指南推薦的傳統(tǒng)方案比較，二聯(lián)療法的不良反應(yīng)明顯低于傳統(tǒng)方案（二聯(lián)療法12.9%，傳統(tǒng)方案28%），由于不良反應(yīng)發(fā)生率低且多較輕微，因此患者對二聯(lián)療法也具有更好的治療依從性。 三、二聯(lián)療法的治療機制和特點 1、充分抑酸，提高療效： 阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌作用具有pH依賴性，當(dāng)胃內(nèi)胃酸被充分抑制、胃內(nèi)的pH值水平能夠持續(xù)或者在一天中大部分時間都能夠達(dá)到6以上的水平時，阿莫西林可以充分發(fā)揮其殺滅幽門螺桿菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。 通過增加抑酸劑的給藥劑量和頻率，可以增強抑酸劑的抑酸效果，從而使得阿莫西林可以發(fā)揮充分的抗菌效果。由于質(zhì)子泵抑制劑的療效受人體藥物代謝基因差異的影響，增加質(zhì)子泵抑制劑的給藥頻率和劑量可以減小人體基因?qū)λ幬镆炙嵝Ч挠绊?，從而提高抑酸效果，服用質(zhì)子泵抑制劑后，約需要3-5天的時間可以到達(dá)充分抑酸水平；新型鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生），其抑酸作用不受人體藥物代謝基因的影響，并具有首劑即可達(dá)到全效抑酸的特點，即服用一次藥物就可以達(dá)到充分的抑酸水平，其與阿莫西林聯(lián)合的二聯(lián)療法可以使阿莫西林的抗菌效果發(fā)揮的更早、更充分，從而還可以降低細(xì)菌對抗生素發(fā)生耐藥的幾率，提高治療的成功率。 臨床常用質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑 2、增加阿莫西林給藥劑量和頻率，提高療效： 阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌效果具有時間依賴性，即阿莫西林對細(xì)菌的作用時間越長，其抗菌效果越好，通過增加阿莫西林的給藥頻率，既可以增加阿莫西林與胃黏膜表面接觸的時間，還有利于維持血液中阿莫西林的有效藥物濃度，從而提高了阿莫西林對幽門螺桿菌的殺菌效果，提高了治療的成功率。 四、我們的研究：老年/合并基礎(chǔ)疾病患者，二聯(lián)療法同樣有效安全 我們整理了近些年一些患者的病歷資料，對特殊人群——老年患者及合并基礎(chǔ)疾病患者的資料進(jìn)行了分析，該研究結(jié)果已經(jīng)于近期發(fā)表于“幽門螺桿菌”雜志。研究中老年患者平均年齡69歲，常見合并基礎(chǔ)疾病包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、慢性肝腎疾病、腫瘤等，所有患者幽門螺桿菌的根除率91%；不良反應(yīng)發(fā)生率11%，主要表現(xiàn)為皮疹、腹痛、腹瀉，患者不良反應(yīng)癥狀輕微，均可自行緩解，其中多數(shù)患者完成了療程并獲得根除成功；治療失敗患者主要合并的基礎(chǔ)疾病有：糖尿病、自身免疫病、腎臟病。2020年08月25日17332
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