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李錚主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 男科 原創(chuàng)?姚晨成張雨翔徐帥合作共贏，再創(chuàng)佳績：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團隊、山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院郭婷教授團隊及上?？萍即髮W(xué)周智教授通力合作，闡明無精子癥與卵巢早衰致病新基因。前言當(dāng)前，全球范圍內(nèi)育齡人群生育力呈現(xiàn)整體下降趨勢，據(jù)人口協(xié)會公布的《中國不孕不育現(xiàn)狀調(diào)研報告》，我國不孕不育率已高達?15%-20%，不孕夫婦約為?2000萬對，其中男性和女性因素各占50%。其中最嚴(yán)重類型為非梗阻性無精子癥（Non-obstructiveazoospermia,NOA）或卵巢早衰（Prematureovarianinsufficiency,POI），其發(fā)病機制復(fù)雜，絕大多數(shù)不孕不育患者發(fā)病原因仍不明確，然而隨著技術(shù)發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)單基因變異導(dǎo)致的不孕不育占有相當(dāng)比例[1]。目前，在人類中已被鑒定出30余個基因與NOA或POI相關(guān)，且部分基因變異可以同時導(dǎo)致NOA及POI[2]。近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團隊、山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院郭婷教授團隊及上?？萍即髮W(xué)周智教授合作，在國際知名遺傳學(xué)雜志《ClinicalGenetics》發(fā)表題為“Bi-allelic?SPATA22?variantscauseprematureovarianinsufficiencyandnonobstructiveazoospermiaduetomeioticarrest”的文章（圖1）。本文報道了SPATA22雙等位基因變異導(dǎo)致DNA同源重組異常和減數(shù)分裂停滯，最終導(dǎo)致NOA和POI。01???文章基本概述???Basicoverviewofpaper首先，團隊利用全外顯子組測序在一個近親結(jié)婚家系的兩位NOA患者和兩位POI患者中鑒定出減數(shù)分裂DNA雙鏈斷裂（DSBs）同源重組修復(fù)關(guān)鍵基因SPATA22純合stopgain點變異（c.400C>T:p.R134X）。Sanger測序進一步證實該變異在所有家系成員中的傳遞符合孟德爾遺傳規(guī)律。隨后，作者又在一個散發(fā)POI患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的復(fù)合雜合變異，即一個stopgain變異（c.31C>T:p.R11X）和一個剪接位點變異（c.1180-3C>G）（圖2）。致病性預(yù)測提示3個變異位點均為致病性變異，stopgain變異導(dǎo)致截短蛋白產(chǎn)生，Minigene實驗證實剪接位點變異導(dǎo)致pre-mRNA剪接異常，均在不同程度上導(dǎo)致SPATA22蛋白關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域功能缺失（圖3）。本研究進一步使用HE染色、免疫熒光及精母細(xì)胞染色體鋪展等技術(shù)，證實無精子癥家系先證者精子發(fā)生停滯在精母細(xì)胞減數(shù)分裂偶線期，為SPATA22雙等位基因變異引起人精母細(xì)胞減數(shù)分裂停滯提供重要實驗依據(jù)（圖4）。SPATA22位于人17號染色體短臂，具有9個外顯子，編碼363個氨基酸。作為減數(shù)分裂特異性蛋白，SPATA22和MEIOB形成復(fù)合體，通過和RPA蛋白相互作用，主要在維持減數(shù)分裂同源染色體重組中間體的穩(wěn)定中發(fā)揮重要功能。既往研究表明Spata22基因缺陷小鼠的配子發(fā)育在減數(shù)分裂階段出現(xiàn)異常[3]，人SPATA22基因的變異與NOA相關(guān)[4]，而與POI相關(guān)本文為首次報道。本研究通過個體化精準(zhǔn)診斷，共發(fā)現(xiàn)SPATA22基因的3個變異位點與人NOA和POI相關(guān)，豐富了對其致病性變異位點的認(rèn)識，為后續(xù)探索生精障礙發(fā)病機制及精準(zhǔn)治療提供分子靶點，也為深入了解人配子細(xì)胞減數(shù)分裂奠定重要基礎(chǔ)。李錚團隊近年在生殖領(lǐng)域先后與山東大學(xué)、北京大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)、南方科技大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、同濟大學(xué)等若干不育癥重點研究單位，進行深入合作。近年先后進行睪丸全生命周期單細(xì)胞組學(xué)、無精子致病基因、單根生精小管凍融等領(lǐng)域取得豐碩成果，發(fā)表SCI文章17篇，申請發(fā)明專利8項，與數(shù)十家單位進行科研協(xié)作與數(shù)據(jù)共享（圖5）。讓我們一起努力，揭示精子發(fā)生障礙之謎，為健康中國埋頭苦干。參考文獻[1]Zorrilla,M.,andYatsenko,A.N.TheGeneticsofInfertility:CurrentStatusoftheField.Curr.Genet.Med.Rep.2013,1:247-260.[2]FanS,JiaoY,KhanR,etal.HomozygousmutationsinC14orf39/SIX6OS1causenon-obstructiveazoospermiaandprematureovarianinsufficiencyinhumans.AmJHumGenet.2021Feb4;108(2):324-336.[3]HaysE,MajchrzakN,DanielV,etal.Spermatogenesisassociated22isrequiredforDNArepairandsynapsisofhomologouschromosomesinmousegermcells.Andrology.2017;5:299-312.[4]WuY,LiY,MurtazaG,etal.Whole-exomesequencingofconsanguineousfamilieswithinfertilemenandwomenidentifieshomologousmutationsinSPATA22andMEIOB.HumReprod.2021;36:2793-2804.02???研究團隊???Researchteam【第一作者介紹】醫(yī)學(xué)博士、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院住院醫(yī)師。長期致力于生精障礙的遺傳學(xué)以及表觀遺傳學(xué)病因研究，已在精子發(fā)生和男性不育研究領(lǐng)域中發(fā)表SCI論文25篇，其中第一作者/共同第一作者12篇，相關(guān)文章發(fā)表于NatureCommunications、JMedGenetics、MolecularTherapy-NucleicAcid等生殖重要雜志，獲得2020年“上海市揚帆計劃”，以第五完成人獲得2018年教育部高等學(xué)校科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎1項，以第五完成人獲得2018年上海市醫(yī)學(xué)科技獎一等獎1項?！就ㄓ嵶髡呓榻B】上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，泌尿中心副主任、男科主任、輔助生殖科副主任。先后作為高級訪問學(xué)者留學(xué)美國、加拿大與與香港地區(qū)?，F(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會男科與性醫(yī)學(xué)分會常委兼總干事，上海醫(yī)學(xué)會男科學(xué)分會前任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委兼男科學(xué)副組長，亞洲男科學(xué)協(xié)會常委兼秘書長，上海醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)師分會副會長，國家衛(wèi)健委輔助生殖技術(shù)評審專家。擔(dān)任國內(nèi)外男性生殖領(lǐng)域重要期刊10本雜志編委或特邀編輯。聚焦精子發(fā)生機制與干細(xì)胞向精子誘導(dǎo)分化，國際上首次實現(xiàn)從患者睪丸中獲取精原干細(xì)胞，體外誘導(dǎo)分化為精子細(xì)胞，并具有受精潛能。國際上首次證明單精子凍融可安全用于臨床，并出生健康子代。目前承擔(dān)國家重大課題子課題一項；自然基金面上項目二項。作為第一完成人，榮獲教育部科技進步二等獎，上海醫(yī)學(xué)科技一等獎，亞洲男科學(xué)協(xié)會“杰出學(xué)術(shù)貢獻獎”，上海醫(yī)學(xué)會“領(lǐng)軍人物獎”，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“卓越教師獎”。醫(yī)學(xué)博士，山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。主要從事早發(fā)性卵巢功能不全的遺傳學(xué)致病機制研究，關(guān)注DNA損傷修復(fù)基因和減數(shù)分裂基因在早發(fā)性卵巢功能不全中的作用和致病機制，以第一作者或通訊作者在GeneticsinMedicine、PLoSGenetics、FertilityandSterility等雜志發(fā)表SCI論文14篇。作為學(xué)術(shù)骨干參與國家重點研發(fā)計劃1項，主持國家自然科學(xué)基金項目2項，山東省重點研發(fā)計劃1項。兼任婦幼健康研究會生殖內(nèi)分泌學(xué)專業(yè)委員會委員。上海科技大學(xué)，研究員，博士生導(dǎo)師中國生理學(xué)會生殖分會理事，中國動物學(xué)會生殖科理事。從事哺乳動物性別決定、精原干細(xì)胞自我更新調(diào)控研究，承擔(dān)和參與國家重點研發(fā)項目、干細(xì)胞重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金面上項目等項目，在NatureCommun、DevCell、PlosBiol、EMBORep等頂級期刊發(fā)表論文近20篇。2022年05月10日
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