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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 MELAS是線粒體腦肌病中較常見的一種類型，其臨床主征是高乳酸血癥、腦卒中樣發(fā)作和癲癇。該病系線粒體遺傳性疾病，沒有治愈的方法，目前臨床主要采用改善代謝的“雞尾酒”療法（見下圖）以及對癥支持治療。?附病例小A，女，8歲，4天前出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39℃，沒有其他不適，每天發(fā)熱3~4次，服用退熱藥后體溫可以下降至正常。2天后，到當?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)及CRP大致正常，給予“感冒藥”治療。本來以為就是感冒相關的頭痛，可又過了1天，小A出現(xiàn)走路不穩(wěn)，東倒西歪，伴有反應遲鈍，表情呆滯，但沒有抽搐、口角歪斜和肢體麻木。次日，出現(xiàn)頭痛，以右側額顳部為主，發(fā)熱時疼痛明顯，疼痛劇烈時伴有嘔吐，熱退后頭痛緩解，不伴有頭暈，偶有視物模糊，無重影。當?shù)蒯t(yī)生認為，小A感冒后出現(xiàn)走路不穩(wěn)、表情呆滯和頭痛，要警惕顱腦疾病，又因為有嘔吐，因此同時做了頭顱、腹部及盆腔CT掃描，但結果顯示未見異常。此外，血常規(guī)、CRP、PCT、生化、尿液分析、腹部彩超、心電圖等檢查均未見異常。醫(yī)生給小A體格檢查發(fā)現(xiàn)，小A身高和體重都明顯落后于同齡人，均低于-3SD水平。但是，家長說，小A早產(chǎn)，出生后呼吸困難，在新生兒科住院40天，期間還曾使用有創(chuàng)呼吸肌輔助通氣。因此，家長說小A早產(chǎn)，從小抵抗力就不好，吃飯也比別人差一些，所以一直都瘦瘦小小的。醫(yī)生問，以前曾有頭痛發(fā)作嗎？沒有感冒的時候有沒有頭痛發(fā)作？小A父母說，孩子平時偶爾也有說頭痛，半年前曾因“頭痛和嘔吐”就診，期間也是做了頭顱CT檢查未見異常，住院治療3天后好轉。說當時沒有感冒癥狀，只是單純頭痛。1個月前出現(xiàn)“近視”，看東西不清楚，測視力約近視250°。父母也覺得很奇怪，小A是個一年級的小孩，還沒有讀多少書，怎么就近視了，難道是因為經(jīng)常給小A看手機導致的？也不對啊，父母從小擔心小A眼睛受近視影響，有意控制看手機的時間。醫(yī)生給小A體格檢查發(fā)現(xiàn)，入院時小A身高及體重嚴重落后于同齡人-3個標準差，精神、反應差，營養(yǎng)不良貌，雙眼對光反射稍遲鈍，走路不穩(wěn)，位置覺可疑異常（不能正確定位趾指），踝反射稍亢進，雙側巴氏征可疑陽性，腦膜刺激征陰性。頭痛、視力改變、走路不穩(wěn)以及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常，醫(yī)生認為小A不是單純感冒，很可能是神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)問題了。小A頭痛劇烈、持續(xù)，以頭痛為切入點分析。小兒頭痛的病因很多，一般看歸納為顱內疾病、顱外疾病和全身性病變。從上面的分析看，小A似乎是顱內疾病可能性大。導致頭痛的顱內疾病包括：（1）感染性：如病毒腦、化腦、結核桿菌引起的結腦以及寄生蟲引起的感染；（2）非感染性：如外傷、腫瘤、腦積水、良性顱內壓增高或減低、腦血管畸形、自免腦、脫髓鞘病變、遺傳代謝缺陷病和其他（如偏頭痛等）。小A先有發(fā)熱癥狀，醫(yī)生自然要首先排除感染性病因。小A外周血血常規(guī)、CRP、PCT等感染指標不高，腦脊液檢查正常（常規(guī)、生化、病原及涂片均未見異常），這些檢查初步排除化腦和結腦的可能性。寄生蟲腦炎也可以引起頭痛劇烈，常見如廣州管圓線蟲感染，小A沒有接觸此類病原體的流行病學史，外周血及腦脊液的嗜酸性粒細胞也不高，因此也不支持。病毒引起的腦炎，腦脊液一般會有輕微改變，但也可以完全正常。小A腦脊液病毒病原學檢查也未見異常，雖然不能完全排除病毒腦，但目前也沒有支持的證據(jù)。此外，小A此前曾有多次在沒有感冒的情況下出現(xiàn)頭痛，特別是半年前那次，還因此住院數(shù)天。因此，醫(yī)生考慮為非感染性顱腦疾病可能性大。沒有外傷史，外院頭顱CT未見異常，腦脊液壓力正常，結合臨床表現(xiàn)，因此初步排除腫瘤、腦積水、外傷和偏頭痛等顱腦病變。腦脊液免疫學檢查陰性，也初步排除自免腦。那么，就剩下兩種可能性比較大的病因：顱腦血管畸形和遺傳代謝缺陷病。醫(yī)生給小A進一步做頭顱MR平掃+增強、MRA檢查，發(fā)現(xiàn)頭顱血管未見異常，但是MR掃描發(fā)現(xiàn)：右側頂顳枕葉大片皮層及皮層下白質改變。因此，考慮遺傳代謝缺陷病導致的腦白質病變？兒童遺傳代謝缺陷病相關腦白質病變的病因有很多，多數(shù)屬于大分子病或重金屬代謝異常所致，包括亞歷山大病、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、異染性腦白質營養(yǎng)不良、球形性腦白質營養(yǎng)不良和佩梅病。但是小A不僅有腦白質的改變，病變還廣泛累及皮層及皮層下組織，而且是單側的，這一點與上述常見的腦白質病變所有不同。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小A多次血氣分析提示高乳酸血癥：高乳酸血癥（lacticacidemia,LA):乳酸生成過多或乳酸代謝障礙等引起血乳酸水平升高(＞1.8mmol/L)。當乳酸>5mmol/L，伴代謝性酸中毒（血漿PH<7.25)，稱之為乳酸性酸中毒。高乳酸血癥在兒童非常常見，多數(shù)假性高乳酸血癥，即由于哭鬧、止血帶加壓抽血、抗凝劑（用肝素-氟化鈉較好）和送檢時間過長有關系。這種情況，在小嬰兒尤其常見。有些時候，甚至需要鎮(zhèn)靜下抽血，以減少由于哭鬧引起的假性乳酸增高。小A已經(jīng)8歲，抽血時很配合，沒有哭鬧，血氣抽完及時檢測，因此初步排除假性高乳酸血癥。真性高乳酸血癥分為原發(fā)性高乳酸血癥和繼發(fā)性高乳酸血癥：原發(fā)性LA：由于丙酮酸進行氧化代謝或糖異生過程中的酶先天性缺陷所致。丙酮酸氧化代謝過程分3個階段：丙酮酸氧化脫羧、三羧酸循環(huán)(TCA）、電子呼吸鏈（ETC)及氧化磷酸化作用。繼發(fā)性LA：其他先天性疾病包括脂肪酸β氧化障礙、有機酸尿癥、糖原累積病等所致。非先天性因素如窒息、感染、血管阻塞、肝病、藥物等。那么，如何區(qū)分這些不同原因的先天性高乳酸血癥呢？可以根據(jù)個人史、病史及輔助檢查初步判定。此外，通過檢測乳酸/丙酮酸，輔助判斷。小A的乳酸/丙酮酸檢查如下：圖：根據(jù)不同的生化特點判別具體代謝疾?。ㄔ搱D來自廣婦兒遺傳與內分泌科，李秀珍的主任課件）圖：高乳酸血癥的診治思路（注：該圖來自廣婦兒遺傳與內分泌科，李秀珍主任課件）根據(jù)上述結果及診斷圖表，小A外周血的乳酸和丙酮酸含量升高，乳酸/丙酮酸比值偏高，提示機體氧化壓力偏高，考慮以下原因引起：線粒體能量代謝障礙（線粒體呼吸鏈異?；蛉人嵫h(huán)酶異常）?；谝陨贤普摚瑢π進行線粒體腦肌病進行基因檢測發(fā)現(xiàn)該患者為線粒體基因m.3243A>G突變，為已知致病的熱點突變。由此，結合臨床診斷：線粒體腦肌病并發(fā)高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）。許多疾病都可以出現(xiàn)頭痛癥狀，甚至是感冒頭痛也很常見。那么，如何識別線粒體腦肌病呢？包括以下征象：體格及大運動里程碑發(fā)育遲緩，身高及體重落后于同齡人，通常瘦小，大運動里程碑落后；運動不耐受，容易疲勞，懶動，乏力；運動和智力倒退，倒退比落后更有意義；非感染性頭痛，伴有精神反應差、四肢肌力下降，甚至視力和聽力下降或喪失；身體多毛，尤其是軀干和四肢多毛；不明原因的高乳酸血癥，排除哭鬧、止血帶和送檢的影響；頭顱MR出現(xiàn)腦卒中樣改變，可以是對稱性，也可以是非對稱性；頭痛，但是排除常見的感染性疾病，影像學具有上述特點；家族曾有類似病史的病患，或者夭折。如果頭痛兒童，出現(xiàn)以上征象的一條或多條，需要考慮線粒體腦肌病的可能性。2022年07月02日
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孫翀醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內科 什么是線粒體腦肌??？線粒體是真核細胞的能量代謝中心，其內膜上富含呼吸鏈—氧化磷酸化的酶復合體，可以通過電子傳遞和氧化磷酸化生成ATP，為細胞提供進行各種生命活動所需要的能量。線粒體病就是一組由線粒體基因和/或核基因突變導致的線粒體呼吸鏈結構和功能異常的遺傳性疾病，常累及多系統(tǒng)，其中神經(jīng)及肌肉系統(tǒng)作為高耗能器官最容易受累，稱為線粒體肌?。X肌病。 MELAS的臨床特點MELAS是線粒體病最常見的一種之一，它好發(fā)于20歲以前的年輕人，中老年仍有發(fā)?。灰宰渲袠影l(fā)作為特征性表現(xiàn)，具有母系遺傳的特點。卒中樣發(fā)作是MELAS特征性的表現(xiàn)，約發(fā)生在84.4%-99%左右的病人中，包括失語、偏盲、偏癱、頭痛、癲癇等；病灶所累及的區(qū)域并不按照血管分布且主要分布于皮層，故稱為“卒中樣”發(fā)作。每次卒中樣發(fā)作可累及單側或雙側大腦皮層，病灶可與前次發(fā)作部位相同或不同，癥狀持續(xù)數(shù)天到數(shù)周后恢復，但常遺留有腦萎縮。多次卒中樣發(fā)作后往往會損害患者的運動能力、記憶力、智力、視力、語言能力等。其中癲癇發(fā)生在70.8%-96%左右的病人中，發(fā)作形式多樣，部分發(fā)作和全面發(fā)作均有發(fā)生。反復發(fā)作的頭痛在54-91%的病人中發(fā)生，常伴有嘔吐，在卒中樣發(fā)作的急性期頭痛加重。聽力損害發(fā)生在71-77%的病人中，常發(fā)生較早，多為感覺神經(jīng)性耳聾，隨著病程逐漸進展。雖然大多數(shù)患者早期生長發(fā)育正常，但是在55%-82%的患者中有身材矮小的癥狀。其他臨床癥狀還包括發(fā)作性的腦病、記憶力減退、學習能力下降、肌強直、共濟失調、眼外肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、周圍神經(jīng)損害、精神障礙等。 其他系統(tǒng)中，心臟病變在18-30%的患者中可以被發(fā)現(xiàn)。心律異常、預激綜合征、束支傳導阻滯為心電圖上常見的表現(xiàn)。部分患者心超可見左心室肥厚。胃腸道癥狀約發(fā)生在64-77%的患者中，食欲減退、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、假性腸梗阻、胰腺炎均有發(fā)生。21-33%的患者伴有糖尿病，一型二型均可，一型多見。腎臟方面，范可尼綜合征、腎炎性蛋白尿、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥也有報道。此外，患者還會有生長激素、甲狀腺激素、性腺激素以及甲狀旁腺素低下。 MELAS的實驗室檢查特點實驗室檢查中，血乳酸升高是線粒體腦肌病中常見的生化異常，與線粒體功能障礙無氧酵解增加有關。文獻報道最高達94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判斷靜脈血乳酸升高時需排除由于止血帶過緊或受試者過度活動造成的人為升高。乳酸升高的特異度在34%-62%之間，敏感度在83-100%之間。相較于血乳酸，腦脊液乳酸對于診斷線粒體病受人為影響小。血乳酸/丙酮酸比值對于判斷線粒體電子傳遞鏈障礙更有意義，但是只適用于血乳酸升高的情況。肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）是另一組需要關注的生化指標，其中LDH更易升高且更具有提示意義。 MELAS的影像學特點實驗室檢查中，血乳酸升高是線粒體腦肌病中常見的生化異常，與線粒體功能障礙無氧酵解增加有關。文獻報道最高達94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判斷靜脈血乳酸升高時需排除由于止血帶過緊或受試者過度活動造成的人為升高。乳酸升高的特異度在34%-62%之間，敏感度在83-100%之間。相較于血乳酸，腦脊液乳酸對于診斷線粒體病受人為影響小。血乳酸/丙酮酸比值對于判斷線粒體電子傳遞鏈障礙更有意義，但是只適用于血乳酸升高的情況。肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）是另一組需要關注的生化指標，其中LDH更易升高且更具有提示意義。 MELAS的肌肉病理和基因檢測特點肌肉活檢是MELAS確診的重要依據(jù)。改良Gomori染色（MGT）見肌纖維周邊線粒體異常沉積，表現(xiàn)為破碎紅纖維(RRF) ，這些異常沉積的纖維在SDH染色中表現(xiàn)為周邊藍色深染，HE中也可見周邊深染。另外，SDH強反應性血管(SSV)是較為特征性的表現(xiàn)。在COX中可見肌纖維活性增高，少量肌纖維活性降低或缺失。 基因檢測是MELAS確診的金標準。其中80%的MELAS與m.3243A>G突變有關，7.5%的MELAS與m.3271T>C有關，尚有10%MELAS基因突變不明。但需注意的是，并不是所有m.3243A>G突變均導致MELAS的發(fā)生，還其他表型或無癥狀的情況。 MELAS的治療現(xiàn)有治療方法主要針對改善線粒體氧化呼吸鏈功能、減少自由基損傷以及對癥治療，同時需要注意避免有害藥物及刺激，合理飲食與鍛煉及定期隨訪?，F(xiàn)研究表明精氨酸對于卒中樣發(fā)作的治療和預防可能有效。卒中樣發(fā)作的急性期靜脈應用可以緩解除頭痛和視野損害以外的所有卒中樣癥狀，間歇期口服精氨酸則可以減少卒中樣發(fā)作的頻率和嚴重程度。此外輔酶Q10、艾地苯醌、肌酸、左卡尼汀、維生素B、 C、E、硫辛酸、糖皮質激素等也認為有益于MELAS患者，但均缺乏臨床研究證據(jù)。對癥治療也十分必要。如抗癲癇治療、止痛藥的應用及營養(yǎng)支持。同時需要治療并發(fā)癥，包括心臟病、糖尿病、耳聾、精神障礙等。2020年04月19日7603
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都愛蓮主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 神經(jīng)內科 線粒體病是一組與線粒體氧化磷酸化功能異常相關的遺傳代謝性疾病。其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作 ( M E L A S ) 是最常見的類型。典型M E L A S的臨床表現(xiàn)包括 ：①青少年期腦卒中樣發(fā)作，發(fā)病多小于4 0 歲；腦卒中樣發(fā)作表現(xiàn)為：突然發(fā)生的一側肢體無力、精神癥狀、反應遲鈍、耳聾、視力減退、發(fā)熱頭痛嘔吐等；②癲癇發(fā)作和 ( 或 ) 癡呆為特點的腦??；③肌肉的表現(xiàn)有運動后易疲勞、運動后肌肉酸痛等，但肌病的臨床癥狀多不突出或被腦病癥狀所掩蓋；④骨骼肌活檢出現(xiàn)破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染的血管以及血乳酸酸中毒。其顯著的腦卒中樣發(fā)作最常影響枕葉，導致突發(fā)的局灶性腦神經(jīng)功能缺失。其他表現(xiàn)還有肌陣攣、共濟 失調、發(fā)作性昏迷、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病、眼外肌癱瘓、神經(jīng)性耳聾、心肌病、糖尿病、胃腸動力失常、腎臟病和身材矮小。兒童和成年人的線粒體基因A 3 2 4 3 G點突變性 M E L A S 的臨床表現(xiàn)有一 定的差異。兒童患者的首發(fā)癥狀多為偏頭痛和聽力喪失。主要癥狀是癲癇，其次為肌無力、多毛、頭痛伴嘔吐、癡呆或智能發(fā)育遲緩以及身材矮小，不足二分之一的患兒出現(xiàn)視力及聽力的改變。成年患者首發(fā)癥狀多為頭痛和失語， 其次是聽力下降、腎功能異常以及癲癇。主要癥狀是癡呆，其次為言語障礙及頭痛，約三分之二的患者出現(xiàn)其他癥狀如癲癇和精神癥狀，二分之一的患者出現(xiàn)視力下降、聽力減退以及偏癱，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱和共濟失調，四肢無力多不明顯。2014年11月01日5642
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