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張立琴主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 兒童保健科 果果（化名）1周歲了，全家人正在高高興興為他過生日?？粗顫娍蓯鄣膶殞?，回想起這一年來的治療之路，媽媽感慨萬千，淚花瞬間噴涌而出。原來，果果出生后第3天足跟部采血，進(jìn)行了免費(fèi)“四病”篩查。第12天，家人接到新生兒疾病篩查中心的電話，說孩子被懷疑患有“先天性腎上腺皮脂增生癥”，需要立刻到醫(yī)院化驗檢查。家人立刻帶孩子到醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步診斷，生后15天被確診為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（失鹽型）。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是一組由腎上腺皮質(zhì)類固醇合成通路各階段各類催化酶的缺陷，引起以皮質(zhì)類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳性疾病。CAH以21羥化酶缺陷癥(21-hydroxylasedeficiency，21-OHD)最常見，有發(fā)生致命的腎上腺失鹽危象風(fēng)險，高雄激素血癥致生長和性腺軸紊亂，通過新生兒疾病篩查可以早期診斷和治療。這種病被列為我國第一批罕見病目錄的第1位，發(fā)病率約1/20000～1/10000）。如果不及時治療，孩子就會出現(xiàn)代謝紊亂，引起嘔吐、喂養(yǎng)困難、體重不增、脫水、酸中毒等表現(xiàn)，甚至?xí)＜吧Ｐ枰L期服用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素治療。果果開始服藥了。醫(yī)生告訴果果媽媽，孩子需要口服醋酸氫化可的松（每日三次，每8小時一次）、9a氟氫可的松（每日兩次，上下午各一次），每天1支10%氯化鈉（分5-6次服用）。服藥半月、一月、二月、三月.....，果果的化驗檢查逐漸正常了，體重也在正常增長，皮膚也比以前白了許多?？粗饾u好轉(zhuǎn)的果果，媽媽的心情逐漸變好?？墒且幌氲揭⒆有枰K生服藥，再加上購買9a氟氫可的松困難（沒有國產(chǎn)藥和正常購藥途徑，被稱為“孤兒藥”），心里總不是滋味。也曾偷偷少喂藥，但是稍有漏服，化驗檢查就不正常，只能繼續(xù)服藥。2月前，果果再次到醫(yī)院里就診，孩子的體格發(fā)育和化驗指標(biāo)都是同齡兒中上水平，而且醫(yī)生還告訴果果媽媽一個好消息：有國產(chǎn)醋酸氟氫可的松片了（依米特，國藥準(zhǔn)字H20234082）。購藥問題終于解決了，懸在果果媽媽心里的弦也放松了。今天，恰逢果果周歲生日，大家格外高興。先天性腎上腺皮脂增生癥（失鹽型），需要終生長期服藥，只是服藥的劑量和種類需要醫(yī)生根據(jù)臨床觀察隨時調(diào)整，長期監(jiān)測。后面的治療之路還很長。但是有家人的關(guān)愛，醫(yī)生的幫助，相信果果一定會健康成長！一、分類21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）分為兩大類型：(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分為失鹽型(WS，約占75％)和單純男性化型(SV，約占25％)，(2)非典21-OHD(NCAH)。二、治療21-OHD治療目的在于糾正腎上腺皮質(zhì)功能減退危象，維持機(jī)體正常的生理代謝，降低死亡率；抑制垂體ACTH分泌，從而抑制腎上腺雄激素的過度分泌，延緩骨成熟，使患者能達(dá)到正常的生長及青春發(fā)育，提高生活質(zhì)量。在停止生長和青春發(fā)育完成后保護(hù)生育能力，預(yù)防骨質(zhì)疏松和減少心血管的風(fēng)險。目前應(yīng)用于兒童和青春期替代治療的皮質(zhì)醇制劑包括了糖皮質(zhì)激素（氫化可的松(hydrocortisone，HC)）和鹽皮質(zhì)激素（9a氟氫可的松(flurinef，F(xiàn)C)）。劑量不足不能有效抑制高雄激素血癥，而劑量過度又會抑制生長。因此，維持抑制雄激素和不抑制生長間的平衡是治療的挑戰(zhàn)和難點。1.?糖皮質(zhì)激素治療新生兒或小嬰兒經(jīng)典型(尤其失鹽型)患兒開始?xì)浠傻乃蓜┝靠善骩25～50mg／(m2-d)]，以盡快控制代謝紊亂，并監(jiān)測電解質(zhì)及血壓，數(shù)日至1周后待臨床癥狀好轉(zhuǎn)、電解質(zhì)正常后則盡快減少氫化可的松劑量至維持量，嬰兒期維持量8～12mg／(m2·d)，甚至更低的劑量[6-8mg／(m2·d)]。大于1歲至青春期前10-15mg／(m2·d)，控制雄激素在青春前期正常范圍內(nèi)。青春期氫化可的松清除率增高，尤其是女孩，劑量需相對大，但為避免對生長的負(fù)面影響，建議不超過17mg／m2·d。任何年齡均需個體化用盡可能低的劑量，成年身高與氫化可的松劑量呈負(fù)性關(guān)系。一般每日氫化可的松總量平均分3次(每8小時)口服，或可根據(jù)患者療效，適當(dāng)調(diào)整早上或睡前劑量。在發(fā)熱超過38.5℃、腸胃炎伴脫水、全麻手術(shù)、嚴(yán)重外傷等應(yīng)激情況下，為預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能危象發(fā)生，需要增加氫化可的松劑量為原劑量的2-3倍，如服藥后出現(xiàn)嘔吐，則在嘔吐后30分鐘補(bǔ)服藥物，如不能口服可采用肌注；危重情況下也可增加氫化可的松劑量至50—100mg／(m2·d)。對需要手術(shù)患者，可根據(jù)手術(shù)的大小調(diào)整靜脈用藥的時間和劑量。2..?鹽皮質(zhì)激素治療典型(失鹽型及單純男性化型)CAH，尤其在新生兒期及嬰兒早期，均需要同時給予鹽皮質(zhì)激素，以改善失鹽狀態(tài)。鹽皮質(zhì)激素也可用于非經(jīng)典型(輕度)患者，有助于減少氫化可的松的劑量。臨床上選用9a氟氫化可的松0．1～0．2mg／d，分2次口服，通常治療數(shù)日后電解質(zhì)水平趨于正常，維持量為0．05～0.1mg／d。應(yīng)激狀態(tài)下，通常不需要增加9a氟氫化可的松的劑量。3.?補(bǔ)充氯化鈉：失鹽型患兒在嬰兒期對失鹽耐受性差，另需每日補(bǔ)充氯化鈉l-2g。4．急性腎上腺皮質(zhì)功能危象處理：(1)糾正脫水及電解質(zhì)紊亂：失鹽型患兒多為輕、中度脫水，嚴(yán)重脫水可在頭2h內(nèi)靜滴5％葡萄糖生理鹽水20ml／kg擴(kuò)容，以后根據(jù)脫水糾正情況適當(dāng)補(bǔ)液糾正。對低血鈉、高血鉀患兒可先給予靜脈補(bǔ)鈉，盡快給予口服9a氟氫化可的松，電解質(zhì)正常后可停止靜脈補(bǔ)鈉。(2)?糖皮質(zhì)激素：靜脈輸注大劑量的氫化可的松50～100mg／(m2·d)，分2次，電解質(zhì)及血氣恢復(fù)正常后，可改口服氫化可的松，約2周左右減量至維持量。5．外生殖器矯形治療：對陰蒂肥大明顯的女性患者，在代謝紊亂控制后，應(yīng)盡早在出生3～12個月時，由一定手術(shù)經(jīng)驗的泌尿外科醫(yī)師實行陰蒂整形手術(shù)。對陰蒂輕度肥大、隨著年齡增大外陰發(fā)育正常而外觀未顯異常者，可無需手術(shù)。參考文獻(xiàn)：1.?先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺陷診治共識。中華兒科雜志，2016年8月第8期。2.?先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥新生兒篩查共識。中華兒科雜志，2016年6月第6期。（以上內(nèi)容僅供參考，請聽從您的接診醫(yī)生的治療建議）2024年07月23日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 ???一、概述腎上腺皮質(zhì)功能不全是由于腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇或(和)醛固酮不足引起，病因可分為先天性和后天性兩類。前者包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生,腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，先天性腎上腺發(fā)育不良等；后者包括垂體破壞性病變。根據(jù)遺傳方式及臨床特點，先天性腎上腺發(fā)育不良可分為3種類型。第1類：為X連鎖的隱性遺傳，DAX1基因突變所致。第2類：常染色體隱性遺傳,可能與SF1突變有關(guān)。第3類：散發(fā)性或常染色體隱形遺傳，為TPIT基因突變"，其中以X連鎖的隱性遺傳為多見。X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥(AHC)為先天性腎上腺發(fā)育不良癥的一個亞型，是一種少見的X連鎖隱性遺傳性疾病，出生時即出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能不全。致病性基因是DAX1，即DAXI突變導(dǎo)致的遺傳性疾病。DAXI為劑量敏感基因，即先天性腎上腺發(fā)育不良的性別反轉(zhuǎn)基因，又稱NROBI。X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥的發(fā)病率不詳，在兒童中可能的發(fā)病率為1/200000~1/140000，在男性中發(fā)病率為1/600000~1/70000。該病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。二、臨床特征X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥大多數(shù)為嬰兒期急性發(fā)病，表現(xiàn)為急性腎上腺皮質(zhì)功能不全，平均發(fā)病年齡為3周(大約占60%)；約40%的患兒在兒童期發(fā)病，極少數(shù)患者成年發(fā)病?；颊叽蠖鄶?shù)為男性。（一）臨床表現(xiàn)1.鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀?如厭食、惡心、低血壓、脫水等。2.糖皮質(zhì)激素缺乏表現(xiàn)?如皮膚黏膜色素沉著、低血糖等。3.性發(fā)育問題?不同年齡段表現(xiàn)不同。（二）發(fā)育階段性發(fā)育異常臨床上X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥患者不同時期發(fā)病表現(xiàn)有所不同。1.嬰兒期?主要臨床表現(xiàn)為失鹽，如嘔吐、喂養(yǎng)困難、脫水以及休克等。嬰兒期或兒童早期出現(xiàn)暫時的性早熟，是X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥的顯著特征。2.兒童期?表現(xiàn)為性反轉(zhuǎn)或性腺發(fā)育不良，小陰莖等;易患病，應(yīng)激能力差，如不及時治療，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)危象，威脅生命。3.青春期?為低促性腺激素性性腺功能減退，無青春期發(fā)育。4.成年期?以不育為主要表現(xiàn)。三、致病基因X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥為X-連鎖隱性遺傳病。1994年發(fā)現(xiàn)該病的致病基因是DAX1，屬于孤核受體超家族，定位于Xp21.2區(qū)域。DAX1編碼細(xì)胞核受體超家族的“孤兒蛋白”，稱DAXI蛋白。DAX1在腎上腺皮質(zhì)、下丘腦、垂體、睪丸及卵巢廣泛表達(dá)，在腎上腺皮質(zhì)軸和下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)生、分化過程中起關(guān)鍵作用。直接影響到類固醇激素的合成及相關(guān)器官發(fā)育。DAXI突變主要為框架移位和無義突變，少數(shù)為錯義突變，單堿基缺失或堿基插人、點突變、移碼突變、堿基缺失、堿基插人等250余種，導(dǎo)致蛋白折疊或結(jié)構(gòu)的改變，使蛋白生物學(xué)活性及轉(zhuǎn)錄功能異常，最終導(dǎo)致腎上腺發(fā)育障礙。在卵巢、睪丸、下丘腦及垂體組織中，DAXI表達(dá)阻斷，可引起低促性腺激素性性腺功能減退。?四、實驗室檢查1.血生化、電解質(zhì)及血氣分析測定?高鉀血癥、低鈉血癥，代謝性酸中毒。2.激素測定?腎素、血管緊張素、醛固酮、ACTH、皮質(zhì)醇、促黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睪酮等性激素及前體物質(zhì)，包括孕酮、17a-羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮，雄烯二酮等。3.腎上腺彩超、CT或MRI掃描。4.基因檢測?檢測DAXI有無突變。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床表現(xiàn)?主要臨床表現(xiàn)符合該病的發(fā)病特點。2.影像學(xué)診斷?腎上腺腺體體積較小或正常，MRI上顯示垂體多無明顯異常。3.實驗室診斷?（1）血清中ACTH顯著升高，皮質(zhì)醇及醛固酮水平低下或正常偏低。（2）17α-羥孕酮在正常范圍或低于正常范圍。不典型有高度懷疑的，需做ACTH或甲吡酮等激發(fā)實驗，明確腎上腺軸功能狀況。4.基因診斷?DAXI有250余種變異與X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥相關(guān)，大多數(shù)患者為缺失(重復(fù))或點變異，少部分可能由DAXI位點重排或來自調(diào)節(jié)區(qū)域上游的中斷所致。六、治療與預(yù)后1.急性發(fā)作急性腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)作時需要及時治療；需要密切監(jiān)測患兒血壓、血糖、電解質(zhì)等，糾正高血鉀。2.長期治療應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療及對癥治療。3.應(yīng)激期的治療?當(dāng)患者處于應(yīng)激狀態(tài)時，如生病、創(chuàng)傷、手術(shù)等，類固醇激素劑量需加倍。4.腺功能減退患者的臨床表現(xiàn)提示為低促性腺激素性性腺功能減退時，應(yīng)進(jìn)行干預(yù)。目前認(rèn)為，X連鎖的AHC患者的性發(fā)育不全是因為下丘腦促性腺激素釋放激素的釋放失敗和垂體促性腺激素分泌缺陷導(dǎo)致，并因青春期促性腺激素?zé)o序釋放，精子發(fā)生障礙，導(dǎo)致不孕不育。因此對于該癥患者的治療，除皮質(zhì)激素替代外，其低促性腺激素所致青春期發(fā)育延遲的治療也十分重要。七、遺傳咨詢1.確定咨詢者家系?家系中是否有先天性腎上腺發(fā)育不良癥臨床確診的患者，建立遺傳咨詢檔案。如無確診者，應(yīng)根據(jù)該病的臨床特點及實驗室檢查報告，予以仔細(xì)詢問。2.繪制咨詢者家系圖觀察遺傳規(guī)律是否符合X-連鎖隱性遺傳。3.先證者DAX1基因檢測明確致病位點。4.如果先證者致病位點明確?對其母親進(jìn)行相關(guān)位點的驗證。5.如母親為攜帶者?在下一次懷孕時，生男孩患該病的概率為50%，50%正常；生女孩50%的概率為該病基因攜帶者，50%正常。6.女方DAXI基因攜帶者也可能有腎上腺皮質(zhì)功能不全及低促性腺激素性性功能不全的表現(xiàn)，則可能是未攜帶變異的X染色體失活或Xp21上有鄰近基因缺失導(dǎo)致。八、產(chǎn)前診斷1.先證者?確認(rèn)先證者的臨床表型和DAX1致病基因突變，后者是重點。2.母親家族確認(rèn)母親家族有無先天性腎上腺發(fā)育不良癥病史及母親是否攜帶相同DAX1突變。3.在攜帶者妊娠期羊水穿刺檢查?做胎兒羊水細(xì)胞的DAX1檢測（驗證）；如果胚胎是男孩，同時是DAX1陽性的，則是患兒，應(yīng)建議孕婦及其家屬終止妊娠；如果是女性胎兒DAXI基因陽性時，則為攜帶者，可繼續(xù)妊娠。4.確認(rèn)攜帶者可選擇進(jìn)行植人前遺傳學(xué)檢測，規(guī)避該病的遺傳。2023年03月17日197
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 ?一、概述細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(PORD)是一種較罕見的常染色體隱性遺傳病,是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中較為罕見的一類，其典型表現(xiàn)有類固醇合成異常、男和女外生殖器不明、原發(fā)性閉經(jīng)和卵巢囊腫、青春期男性男性化較差及Antley-Bixler綜合征(ABS)樣骨骼畸形等。細(xì)胞色素P450氧化還原酶(POR)是一種黃素蛋白，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為電子轉(zhuǎn)運(yùn)體，將來自NADPH的2個電子由FAD結(jié)合域傳到FMN結(jié)合域，最終傳遞給P450氧化還原酶(CYP)，參與膽固醇、類固醇激素、臨床藥物等生理物質(zhì)和毒性致癌物的代謝與轉(zhuǎn)化。PORD可導(dǎo)致性激素和糖皮質(zhì)激素合成障礙，屬于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)的一種亞型。該綜合征的基因突變是POR。臨床表現(xiàn)多樣，主要是類固醇激素合成障礙伴或不伴類Antley-Bixler綜合征，其診斷依賴于類固醇激素檢查和POR檢測。?????二、臨床表現(xiàn)總體而言，女性多于男性，多數(shù)為新生兒或胎兒，成人較少，其臨床表現(xiàn)包括類固醇激素水平異常、兩性畸形、ABS樣骨骼畸形、腎上腺功能不足或危象、卵巢囊腫、母體男性化等。（一）腎上腺功能不全的表現(xiàn)1.類固醇激素分泌異常?由于電子供體酶POR突變，間接影響多種類固醇合成酶的功能，導(dǎo)致腎上腺激素合成異常。21-羥化酶活性下降可引起皮質(zhì)醇合成障礙?；颊呋A(chǔ)皮質(zhì)醇水平通常在正常范圍，大多數(shù)對ACTH刺激試驗反應(yīng)不足。部分患兒因17α羥化酶活性下降，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素過量而出現(xiàn)高血壓。17α羥化酶／17，21﹣裂解酶活性下降，可引起雄激素合成障礙；芳香化酶活性下降，進(jìn)一步導(dǎo)致雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素途徑受阻。患兒性激素水平降低或?qū)CTH刺激試驗反應(yīng)不足。2.生殖器畸形?本病患者，無論男女，都易出現(xiàn)較其他CAH患者更為嚴(yán)重的外生殖器異常。胎兒在宮內(nèi)暴露于過高的雄激素水平，患女出生時外陰男性化，如陰蒂肥大、陰唇融合等。出生后，因胎兒腎上腺表達(dá)多種合成酶的變化和17-羥孕酮水平下降，患兒男性化不再進(jìn)展。PORD男孩出生時表現(xiàn)為小陰莖、尿道下裂或隱睪等。???3.青春期發(fā)育延遲?女孩因CYP17A1和CYP19A1活性下降，導(dǎo)致雌激素合成障礙，青春期發(fā)育延遲，表現(xiàn)為乳腺發(fā)育不良、閉經(jīng)等。男孩青春期時，因CYP17A1活性下降，雄激素合成異常，可有小陰莖、小睪丸等表現(xiàn)。由于雌激素合成過程受更多酶的影響，導(dǎo)致女孩比男孩青春期發(fā)育延遲更為嚴(yán)重。4.母體男性化?部分懷有PORD胎兒的母親，在妊娠期間有男性化表現(xiàn)，包括聲音低沉、面部痤瘡、多毛及胡須長等。結(jié)合女孩出生時外生殖器有男性化表現(xiàn)，提示母及胎兒均受到高雄激素影響。胎兒出生后，孕婦體內(nèi)雄激素水平迅速下降，男性化表現(xiàn)逐漸緩解。5.卵巢囊腫與不孕?患者因性激素合成不足，導(dǎo)致垂體黃體生成素增加，刺激卵巢產(chǎn)生多囊樣改變。此外，由于CYP51A1活性降低，造成促減數(shù)分裂甾醇（機(jī)制）合成減少，使卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和成熟障礙，可能引起卵巢囊腫。女患者因閉經(jīng)、卵巢囊腫等引起不孕。（二）骨格畸形部分有特征性面容改變和骨盛畸形，如顱縫早閉、面中部發(fā)育不全。短頭、梨形鼻、耳發(fā)育不良、橈骨肱骨骨結(jié)合、關(guān)節(jié)攣縮及蜘蛛腳樣指（趾）。股骨彎曲等嚴(yán)重畸形，可導(dǎo)致上氣道阻塞，造成呼吸國難，危及生命。POR依賴的CP51A1功能缺陷，是引起骨骼畸形的主要原國。（三）生長發(fā)育等后??患者可有明顯的骨齡落后及矮小，發(fā)育遲緩。主要是語言表達(dá)和精細(xì)運(yùn)動落后，可能是繼發(fā)于傳導(dǎo)性聽力喪失、骨骼異常等。三、分子基礎(chǔ)POR屬黃素蛋白家族。人類POR基因位于7號染色體7q11.23，總長71754bp，含16個外顯子，其中2-16外顯子參與編碼蛋白。已知POR突變和單核苷酸多態(tài)性（SNPs)約有200種，包含60余種變義突變。POR有遺傳多態(tài)性及明顯的個體和種族差異。在錯義突變類型中，R457H在日本和中國人群中高發(fā)。POR屬黃素蛋白家族，共含680個氨基酸，主要包含6個結(jié)構(gòu)域﹣N端膜結(jié)合城、FAD結(jié)合域、FMN結(jié)合域、中間連接域、NADPH結(jié)合域及CYP450底物結(jié)合域。NADPH釋放2個電子，從FAD結(jié)合域傳遞至FMN結(jié)合域，再轉(zhuǎn)至CYP血紅素鐵，使CYP與底物發(fā)生氧化還原反應(yīng)。POR作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CYP的電子供體，主要作用是把NADPH的電子傳遞給CYP（包括CYP21A2）與類固醇激素水平有明顯聯(lián)系。???四、檢查與診斷???PORD幾乎均有CYP17A1和CYP21A2聯(lián)合缺陷的生化特怔，如血清或尿孕酮和17-羥孕酮等升高，皮質(zhì)醇、雌激素等下降。新生兒CAH篩查時，患兒17-羥孕酮可輕至中度升高。孕中期超聲檢，可發(fā)現(xiàn)兒骨硫畸形，有助于早期診斷；如果伴有孕母男性化時，可行羊水穿刺進(jìn)行POR基因檢測，為新生兒疾病風(fēng)險評估提供依據(jù)。實驗室檢查提示CYP17A1和CYP21A2聯(lián)合缺陷時，應(yīng)考慮PORD，需進(jìn)一步行基因檢測響診。五、治療1.藥物治療?對性激素和腎上腺皮質(zhì)激素絕對或相對缺乏者，應(yīng)給予相應(yīng)激素替代治療。通過補(bǔ)充外源性核黃素，促進(jìn)外部FIN產(chǎn)生，有可能改善因POR中黃素單核苷（FMN）異常引起的電子傳遞障礙。2.外科治療?有嚴(yán)重外陰男性化的女童有早期手術(shù)指征。最佳手術(shù)時間為生后2-6個月，此時組織可型性較強(qiáng)，對患兒﹣心理創(chuàng)傷最小。出生后6-12個月，手術(shù)治療面中部發(fā)育不良和顱縫早閉是最理想的年齡，可保證足夠的腦發(fā)育空問。PORD是一種因POR基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，需結(jié)合激素特點、基因分析等進(jìn)行診斷。對該病的基因型、酶活性及臨床表型相關(guān)性研究有利于疾病診療。2022年10月19日1040
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田秦杰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內(nèi)分泌與生殖中心 性發(fā)育異常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一種先天性異常，表現(xiàn)為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產(chǎn)科的患者，社會性別均為女性。DSD的發(fā)生率為新生兒的?1/4,500～5,000，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，對于不熟悉DSD的臨床醫(yī)生而言往往難以診斷和治療[2]。人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質(zhì)決定內(nèi)外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發(fā)育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內(nèi)外生殖器官發(fā)育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫(yī)生，尤其是婦產(chǎn)科醫(yī)生，能正確認(rèn)識DSD、發(fā)現(xiàn)臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，特制定本共識，推薦適合于國內(nèi)的DSD分類與診斷流程。一、DSD的分類長期以來，對此類疾病的診斷分類及命名一直難以統(tǒng)一，常以性腺的性質(zhì)作為分類標(biāo)準(zhǔn)，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國芝加哥國際會議上發(fā)布了DSD診治共識，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉(zhuǎn)”“XX男性”“XY女性”等詞匯。進(jìn)而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46,XYDSD（主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用障礙有關(guān)）和46,XXDSD（主要與卵巢發(fā)育障礙、雄激素過多等有關(guān)）三大類[1]（表1），這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時給臨床醫(yī)師提供診療方向，是目前國際上認(rèn)同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡單，但46,XYDSD和46,XXDSD兩類中重復(fù)疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46,XXDSD中MRKH綜合征和泄殖腔發(fā)育異常等疾病屬于生殖道發(fā)育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性發(fā)育異常診治共識推薦的分類法[1,3-5]（一）性染色體異常DSD45,X（特納綜合征和變異）47,XXY（Klinefelter綜合征和變異）45,X/46,XY（混合性性腺發(fā)育不全，卵睪性DSD）46,XX/46,XY（嵌合體，卵睪性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睪丸）發(fā)育異常：?(1)?完全型性腺發(fā)育不全(Swyer綜合征)(2)?部分型性腺發(fā)育不良(3)?性腺退化(4)?卵睪性DSD雄激素合成或作用障礙：?(1)?雄激素生物合成缺陷a.?LH受體突變（LHCGR）（如Leydig細(xì)胞發(fā)育不全或無發(fā)育）b.?Smith-Lemli-Opitz綜合征（DHCR7）c.?先天性磷脂增生（StAR突變）d.?膽固醇側(cè)鏈裂解酶突變（CYP11A1）e.?3β羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）f.?17羥基類固醇脫氫酶缺乏（HSD17B3）g.?5α還原酶2缺乏（SRD5A2）(2)?雄激素作用缺陷（AR）a.??完全型雄激素不敏感綜合征（CAIS）b.??部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）其他類別：?(1)?綜合征相關(guān)的男性生殖道發(fā)育異常（如泄殖腔異常，Robinow綜合征，Aarskog綜合征，手-足-生殖器綜合征，腘翼狀贅肉綜合征）(2)?持續(xù)性苗勒管綜合征（AMH，AMHR2）(3)?睪丸退化綜合征(4)?與激素缺陷無關(guān)的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5)?先天性低促性腺激素性性腺功能減退(6)?隱睪癥（INSL3，GREAT）(7)?環(huán)境影響（三）46,XXDSD性腺（卵巢）發(fā)育障礙：(1)?卵睪性DSD；(2)?睪丸性DSD（如SRY+，重復(fù)SOX9，RSP01）(3)?性腺發(fā)育不全雄激素過多：?(1)?胎兒腎上腺a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏（POR）e.?糖皮質(zhì)激素受體突變(2)?胎兒胎盤a.?芳香化酶缺乏（CYP19）b.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)；(3)?母體a.?男性化腫瘤（如黃體瘤）b.?外源性雄激素藥物其他類別(1)?綜合征相關(guān)（如泄殖腔異常）(2)?陰道閉鎖（MRKH綜合征）；(3)?MURCS(苗勒管，腎，頸胸部軀體異常)，其他綜合征(4)?子宮異常（如MODY5）(5)?陰唇粘連?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗與基礎(chǔ)研究，于1994年提出根據(jù)性發(fā)育過程中三個最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)：性染色體、性腺和性激素作為分類的基礎(chǔ)，將此類復(fù)雜疾病按病因分為三大類的方法[6]（表2），相比之下，我們認(rèn)為葛氏分類法更簡單、更實用、更方便，邏輯性也更強(qiáng)，推薦國內(nèi)同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據(jù)疾病病因進(jìn)行分類，并可據(jù)此進(jìn)行相關(guān)病因的基礎(chǔ)研究，避免了資源浪費(fèi)，相比芝加哥共識，這一觀念提前了10多年。1975年～2018年間，北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組共收集了臨床所見各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行分類，在實際應(yīng)用中證明了此分類法條理清晰，簡單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開放的分類法，雖未包括所有罕見類型，但亦不外乎這三個層次。表2?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生性發(fā)育異常分類（一）性染色體異常：包括性染色體數(shù)與結(jié)構(gòu)異常1.?特納綜合征2.XO/XY性腺發(fā)育不全3.超雌（47,XXX等）4.真兩性畸形（嵌合型性染色體）5.曲細(xì)精管發(fā)育不良（Klinefelter）綜合征（二）性腺發(fā)育異常1.XX單純性腺發(fā)育不全2.XY單純性腺發(fā)育不全（完全型與部分型）3.真兩性畸形（46,XX或46,XY）4.睪丸退化（三）性激素量與功能異常1.雄激素過多1)?先天性腎上腺皮質(zhì)增生a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)2)?芳香化酶缺乏（CYP19）?3)?早孕期外源性雄激素過多4)?孕母男性化腫瘤（如黃體瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1)?17α-羥化酶缺乏（完全型與部分型）2)?5α-還原酶缺乏3)?Leydig細(xì)胞發(fā)育不全4)?類脂性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（StAR突變）5)?膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏（CYP11A1）3.?雄激素功能異常（雄激素不敏感綜合征）1)?完全型2)?部分型二、DSD的診斷流程臨床上遇到下列情況：原發(fā)閉經(jīng)、身高過矮或過高、第二性征不發(fā)育、外生殖器性別不清和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能，需通過以下流程，進(jìn)行診斷與鑒別診斷。（一）病史詢問圍繞患者的主訴,仔細(xì)了解現(xiàn)病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無高血壓病史。外生殖器出生后就發(fā)現(xiàn)異常，以后未再進(jìn)展，常見于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發(fā)現(xiàn)異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見于21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生（Congenital?adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感綜合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真兩性畸形(或卵巢-睪丸型DSD)等。青春期后有自動乳房發(fā)育，提示有內(nèi)源性雌激素作用；如是用藥后發(fā)育或乳房整形，病因等同于無發(fā)育；乳房無發(fā)育，提示缺乏內(nèi)源性雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全；乳房有發(fā)育、但乳頭發(fā)育不良，常見于AIS。身高從小一直偏矮見于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現(xiàn)的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過同齡人者合并乳房不發(fā)育，提示缺乏雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導(dǎo)致出生后外生殖器異常，如陰蒂長大、后聯(lián)合融合，但出生以后不會再進(jìn)展發(fā)育。有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見于母系家族。（二）體格檢查要注意觀察身高、膚色、喉結(jié)、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯(lián)合高低、性腺部位和盆腔檢查。檢查有無血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴(yán)重的高血壓，但患者及家屬可能從未發(fā)現(xiàn)或重視。如身高低于150cm，高度懷疑特納綜合征或常見的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過高提示患者有男性XY染色體或多個X染色體（如超雌）存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂肥大等。注意腋毛、陰毛的發(fā)育，沒有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過多則提示雄激素過高或作用過強(qiáng)。陰蒂增大、后聯(lián)合融合提示雄激素作用過強(qiáng)、較久。檢查腹股溝或大陰唇內(nèi)是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會下降到此。注意檢查有無陰道、盲端陰道、有無宮頸、子宮。（三）輔助檢查1.?生殖激素測定DSD患者通常都需要檢測生殖激素六項，包括黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。首先可以根據(jù)促性腺激素（LH、FSH）的水平區(qū)分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雙氫睪酮（DHT）等。孕酮水平持續(xù)升高（任何時間點測定P均超過排卵后的水平?3ng/ml），排除常見的懷孕、妊娠產(chǎn)物殘留、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過檢測促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、17-羥孕酮（17OHP）加以驗證。涉及CAH相關(guān)的其他代謝酶缺乏，可通過質(zhì)譜法檢測的類固醇激素譜對比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。對于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激試驗對于評估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來源的高雄激素血癥，有時會采用地塞米松抑制試驗進(jìn)行鑒別診斷。2.?血清電解質(zhì)檢查包括K+、Na+、Cl-測定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3.?影像學(xué)檢查最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經(jīng)直腸超聲較經(jīng)腹超聲好，了解子宮及性腺的結(jié)構(gòu)和位置，必要時腹股溝區(qū)B超，及腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫(yī)生的經(jīng)驗不足，可能存在誤報（超聲報告有子宮而實際無子宮、報卵巢組織實際可能是睪丸組織等）和漏報（超聲報告未見子宮而實際上有小子宮、未見到性腺組織等）的可能，還需結(jié)合其他臨床信息綜合判斷。MRI?對DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93％左右，陰道在95％，陰莖在100％，睪丸在88％，卵巢在74％[7]，但對于排除腹腔內(nèi)性腺仍然不是絕對可靠[8]。有無子宮取決于胚胎發(fā)育早期有無睪丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian?hormone,?AMH），對于缺乏AMH的DSD個體，絕大多數(shù)是會有子宮的，即使檢查時偏小，多數(shù)是缺乏性激素所致，具有后天發(fā)育的潛能，所以對疾病的病因確認(rèn)才能保證不錯誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。4.?染色體核型及基因檢測染色體核型的檢測對于DSD的診斷至關(guān)重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測染色體數(shù)目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復(fù)、倒位、異位等結(jié)構(gòu)上的異常。染色體的檢測結(jié)果不僅與診斷歸類密切相關(guān)，更重要的是識別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進(jìn)行性腺切除以預(yù)防腫瘤的發(fā)生[9]，關(guān)乎治療決策和預(yù)后。值得注意的是，少數(shù)病例的核型檢測雖然沒有Y染色體，但存在標(biāo)記染色體成分，需要進(jìn)一步行SRY基因的檢測，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色體性別決定區(qū)）基因陽性，應(yīng)按含Y染色體成分處理[10]。隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展和對DSD作為公共衛(wèi)生問題的認(rèn)識提高，在過去10年中對DSD分子水平的病因認(rèn)識有了長足的進(jìn)步。對DSD患者進(jìn)行相關(guān)病因基因的檢測，為確定病因、鑒別診斷、改善預(yù)后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的基因檢測技術(shù)并不能全部發(fā)現(xiàn)其基因突變，故其在臨床的應(yīng)用與價值尚需進(jìn)一步的探索與研究，應(yīng)在專業(yè)人士的指導(dǎo)下，結(jié)合臨床診斷、有目的地開展與應(yīng)用。5.手術(shù)探查對診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術(shù)探查指征的DSD患者，手術(shù)探查對明確診斷、去除病灶、評估生殖預(yù)后有重要的意義[14]。真兩性畸形的確診，除個體有男女兩性的臨床表現(xiàn)外，還必須術(shù)中在一個個體中同時發(fā)現(xiàn)有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時見到卵泡和曲細(xì)精管。【共識要點】2?DSD的診斷從癥狀、體征入手，結(jié)合影像學(xué)、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數(shù)都可明確病因診斷、正確歸類（見圖）。?Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經(jīng)；CGD：完全型性腺發(fā)育不全；POI：早發(fā)性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質(zhì)激素；CAH：先天性腎上腺皮質(zhì)增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46,XX、46XY：染色體結(jié)果。2?對于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經(jīng)規(guī)范的治療后可有月經(jīng)，且通過輔助生育技術(shù)可實現(xiàn)生育。2?北京協(xié)和醫(yī)院葛氏分類法，經(jīng)過多年臨床驗證，簡潔實用，適于推廣，同時也具有開放性，新發(fā)現(xiàn)或罕見的病種也可歸入不同層次的類別中。參考文獻(xiàn)省略2022年10月13日1924
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 路人采訪記者：你知道哪些兒童內(nèi)分泌疾病嗎？路人甲：內(nèi)分泌？性早熟吧路人乙：我知道，生長發(fā)育障礙路人丙：矮小癥？路人?。禾悄虿】隙ㄊ牵瑳]跑了……記者：那你聽過先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥嗎？路人甲/乙/丙/丁：?。空媸且粋€“??？”字道盡深意！什么是腎上腺？腎上腺，顧名思義，是位于兩側(cè)腎臟上方的腺體。作為人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官，腎上腺分為皮質(zhì)（周圍部分）和髓質(zhì)（內(nèi)部）兩大部分。（圖片來源于百度）腎上腺皮質(zhì)1、腎上腺皮質(zhì)受下丘腦和垂體調(diào)控，分泌三大激素：皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素。l?皮質(zhì)醇：糖皮質(zhì)激素，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等。l?醛固酮：鹽皮質(zhì)激素，保鈉排鉀，調(diào)節(jié)水、鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡。l?雄激素：包括雄烯二酮、睪酮和脫氫表雄酮（DHEA）。2、腎上腺皮質(zhì)激素合成代謝途徑（圖片來源于文獻(xiàn)《先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診治現(xiàn)狀》[1]）腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)調(diào)控，分泌腎上腺素。什么是腎上腺素？腎上腺素是一種能讓你心跳加速、呼吸加快、血糖升高的激素。當(dāng)你受到刺激，比如興奮時，人體就會分泌腎上腺素，然后……好嗨哦，感覺人生已經(jīng)達(dá)到了高潮~~什么是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥？今天我們要說的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），就是一種因腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，是一種常染色體隱性遺傳病。病因分型根據(jù)酶缺乏，CAH可分為6型[1]：l?21-羥化酶缺乏（21-OHD）：最常見，占90%~95%l?11-羥化酶缺乏（11-OHD）：占3%~5%l?其他較少見臨床表現(xiàn)一、21-OHD根據(jù)患者基因突變類型，21-OHD又可以分為——失鹽型、單純男性化型、非經(jīng)典型3種。大部分患者ACTH顯著增高，會導(dǎo)致皮膚色素沉著，尤其是乳暈、皮膚皺褶處、陰囊、陰莖及大陰唇部位色素沉著明顯[1]。1、失鹽型（約占75%）（1）低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒：出生1~2周后萎靡、喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉、脫水及生長緩慢，嚴(yán)重時發(fā)生休克，多由于感染、外傷甚至預(yù)防接種誘發(fā)。（2）高雄激素血癥：女性陰蒂肥大明顯者，會被家長誤認(rèn)為陰莖，當(dāng)成男性撫養(yǎng)；男性表現(xiàn)為陰莖增大。2、單純男性化型（約占25%）無失鹽，以高雄激素血癥為主，電解質(zhì)水平正常。這類患兒若未治療，在幼兒期及兒童期可出現(xiàn)生長加速伴骨齡快速增長，骨骺提前閉合，導(dǎo)致成年矮小癥。（1）男性患者：出生時外生殖器多正常，少數(shù)有陰莖增大，若不及時治療，會因雄激素過早及較長時間的作用而出現(xiàn)性早熟。（2）女性患者：出生時多伴有外生殖器不同程度男性化（陰蒂肥大、陰唇融合），但“陰囊”內(nèi)無睪丸，腹腔B超可見卵巢和子宮。若不及時治療，隨著年齡增長，陰蒂繼續(xù)增大，且會出現(xiàn)體毛增多和陰毛早現(xiàn)、多痤瘡、女性第二性征發(fā)育不良甚至不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)，并可伴卵巢功能異常甚或不孕不育。3、非經(jīng)典型（少見）早期無癥狀，至兒童期或青春期出現(xiàn)高雄激素血癥癥狀，表現(xiàn)為陰毛早現(xiàn)、多毛、面部痤瘡增多或單純的骨齡加速。女性患者青春期或成年期月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。二、其它1、11-羥化酶缺乏該病也有17-OHP升高和高雄激素血癥，但表現(xiàn)為高血鈉、低血鉀和高血壓。2、3β-羥類固醇脫氫酶缺乏該病表現(xiàn)為低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。外生殖器表現(xiàn)為女性男性化、男性女性化。治療一、治療原理l?替代生理需要量的糖/鹽皮質(zhì)激素l?抑制ACTH過高，減少腎上腺來源的雄激素過多分泌二、治療方法1、皮質(zhì)激素替代治療（1）糖皮質(zhì)激素l?治療21-OHD首選，包括氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松。l?首選氫化可的松片。l?開始?xì)浠傻乃蓜┝恳似?，以盡快控制應(yīng)激狀態(tài)，但應(yīng)迅速降低，以防抑制生長。l?兒童不采用強(qiáng)的松或地塞米松，因為對生長抑制作用強(qiáng)。l?控制不理想可適當(dāng)增加劑量，激素水平正常后及時減量。（2）鹽皮質(zhì)激素l?失鹽型患者，除使用糖皮質(zhì)激素外，還需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素，如氟氫可的松。l?有利降低ACTH，減少氫化可的松劑量及激素副作用。l?失鹽者通常治療數(shù)日后電解質(zhì)水平趨于正常。l?新生兒及嬰兒期每日奶中分次補(bǔ)充1~2克氯化鈉。2、應(yīng)激處理l?應(yīng)激包括發(fā)熱（>38.5℃）、感染、手術(shù)、嚴(yán)重外傷、腸胃炎伴脫水等情況。l?增加糖皮質(zhì)激素劑量，不能口服是改為靜脈注射。l?手術(shù)者根據(jù)手術(shù)大小，調(diào)整靜脈糖皮質(zhì)激素劑量和時間，術(shù)后數(shù)日至一周減量至原維持劑量。3、治療隨訪（1）隨訪時間l?治療初期，密切隨訪，每2周~1個月一次；病情穩(wěn)定后，<2歲的每3個月一次；>2歲的每3~6個月一次。l?病情不穩(wěn)定或青春期（依從性可能下降）需嚴(yán)密隨訪。（2）隨訪內(nèi)容a.生長速率、骨齡若病情控制不佳或治療較晚，骨齡常加速，會導(dǎo)致患兒最終身高較矮，激素治療不當(dāng)也會影響最終身高。所以應(yīng)每3~6個月測量身高，每6~12個月評估骨齡。l?生長速率加快、骨齡加速提示治療劑量不足l?生長速率減慢、體重增加、骨齡延遲提示藥量過大b.第二性征對于接近青春發(fā)育期的男性，需關(guān)注睪丸大小，女性需關(guān)注乳房大小，鑒別是否為性早熟，若是，則及時使用促性腺激素釋放激素類似物治療。4、女性外生殖器矯形治療對陰蒂明顯肥大的女性患兒，代謝紊亂控制后，應(yīng)盡早行陰蒂矯形手術(shù)。手術(shù)前要將激素水平，尤其是睪酮水平，控制在正常范圍。寫在最后目前對于先天性腎上腺皮質(zhì)增多癥的治療還存在很多難點，比如生理劑量的氫化可的松難于抑制ACTH；外源性糖皮質(zhì)激素難于精準(zhǔn)模擬生理分泌模式；增生的腎上腺對升高的ACTH過度反應(yīng)等，這些都是亟待我們?nèi)ソ鉀Q的。下一期，我們將為大家繼續(xù)介紹兒童腎上腺疾病的另一個類型——腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，敬請關(guān)注。參考文獻(xiàn)：[1]韓連書.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診治現(xiàn)狀[J].中國實用兒科雜志,2016,31(6):410-413.2022年05月13日1629
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一組腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中較為罕見的一類，是由于HSD3B2突變所致。該酶缺乏時醛固酮、皮質(zhì)醇、睪酮合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形；女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。在腎上腺，HSD3B催化生物活性較弱的5-類固醇轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的4-類固醇，該酶缺陷對所有類型類固醇激素均有影響。北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華二、臨床表現(xiàn)1.經(jīng)典型 男性患兒呈假兩性畸形，出生時外生殖器難辨性別、不同程度小陰莖、尿道下裂、陰唇陰囊皺襞部分融合，甚至可有一未分隔的泌尿生殖竇和盲端陰道。女性患兒外陰正常或輕度的男性化，因高水平的DHEA在外周轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雄激素使陰蒂增大，少數(shù)有陰唇陰囊皺襞融合，呈女性假兩性畸形。所有患兒均有不同程度的失鹽表現(xiàn)。2.非經(jīng)典型 失鹽不明顯，女性患者在腎上腺發(fā)動提前或在青春發(fā)育前后出現(xiàn)多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)(多囊卵巢綜合征)。三、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.男孩有不同程度的生殖器官發(fā)育不良（如小陰莖及尿道下裂）；女孩性分化正?；蜉p度男性化。-2.患兒出生后兩周左右，可出現(xiàn)失鹽及腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)。3.實驗室檢查 孕烯醇酮/羥孕酮、17-孕烯醇酮/17α-羥孕酮、脫氫表雄酮/雄烯二酮比值升高；ACTH升高；17α-羥孕酮正?；蛏?。4.常常染色體隱性遺傳。 四、臨床關(guān)鍵知識點1.男孩外生殖器不同程度女性化，女孩有不同程度的男性化或分化正常。2.臨床上有典型的失鹽與腎上腺皮質(zhì)功能不足癥狀。3.激素檢查與基因檢查是該病確證的兩個重要的檢查。4.該病為常染色體隱性遺傳，依其作遺傳咨詢。5.治療原則 氫化考地松替代療法；外生殖器異?？墒中g(shù)矯正。五、病因人體內(nèi)有兩種HSD3B同工酶，分為HSD3B1與HSD3B2。HSD3B1存在于胎盤和性腺，HSD3B2存在于腎上腺皮質(zhì)和性腺，兩種類型的酶蛋白有93.5%的高度同源性。兩種類型酶的基因HSD3B1與HSD3B2均位于第1號染色體p13.1區(qū)域。HSD3B缺陷癥由HSD3B2突變引起。 六、遺傳咨詢 1.按照成安色體隱性遺傳方式作遺傳咨詢。 2.患者父母風(fēng)險評估 患兒純合子隱性致病基因，父母均為該病致病基因雜合子攜帶者；再生育時，患兒的發(fā)病率為1/4；懷孕后應(yīng)做產(chǎn)前檢查。 3.患者同胞風(fēng)險評估 患者的同胞中，有1/4的概率發(fā)病，1/4的概率不是致病基因攜帶者，1/2的概率為攜帶致病基因的雜合子。 4.患者與同病基因攜帶者婚配，后代中1/2的為患者，1/2的為雜合子（基因攜帶者）。 5.患者與正常人婚配（不攜帶該病的治病基因） 后代中無患者，但都是致病基因攜帶者。2020年07月16日3559
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李明霞副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 21羥化酶缺乏癥（21-hydroxyulase deficiency）是最先發(fā)現(xiàn)、研究最多和最常見的一種先天性腎上腺皮質(zhì)增生，該酶缺乏導(dǎo)致糖皮質(zhì)和（或）鹽皮質(zhì)類固醇減少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出現(xiàn)男性化和失鹽癥狀，嚴(yán)重時威脅生命。發(fā)病率在愛斯基摩人約為1/500，白種人和黃種人為1/2萬~1/5萬。 2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，21羥化酶缺乏癥被收錄其中。 發(fā)病機(jī)理 1．CYP21酶的功能：CYP21即細(xì)胞色素450C羥化酶，它通過黃素蛋白-P450還原酶從NADPH獲得電子，將17-羥孕酮（17-OHP）氧化為11-去氧化皮質(zhì)醇，后者再經(jīng)11-羥化合成皮質(zhì)醇。在鹽皮質(zhì)激素合成過程中，CYP21催化孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)?1-去氧皮質(zhì)酮。 2．CYP21基因突變：CYP21基因定位于6p，位于HLA-B和HLA-DR基因之間。CYP21與HLA位點有連鎖優(yōu)勢遺傳現(xiàn)象，在受累家系中，通過分析HLA型可以認(rèn)證同型合子、異型合子或非受累個體。CYP21缺乏癥患者曾發(fā)現(xiàn)存在各種HLA抗原和單倍型，例如失鹽型CYP21缺乏癥患者中HLA-B47的頻率很高，而DR1，B14則多見于非經(jīng)典型患者。 CYP21在每條6號染色體中都有CYP21B和CYP21A兩個基因，只有CYP21B具有生物學(xué)功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因長約3.3 kb，有10個外顯子，98%的序列同源。它們的排列從染色體的遠(yuǎn)著絲粒端到近著絲粒端為：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB這種串連排列關(guān)系在減數(shù)分裂時會造成不平衡配對，出現(xiàn)重復(fù)或缺失錯誤。約95%的突變是CYP21B和CYP21A之間重組錯誤，約15%是CYP21A外顯子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同區(qū)域，約80%的患者有基因轉(zhuǎn)換突變，通常是CYP21A的片斷轉(zhuǎn)換到CYP21B。也有一些患者證明是真正的點突變，沒有基因轉(zhuǎn)換。這些突變引起21-羥化酶活性降低，或完全無活性。如Ilel72Asn突變，臨床表現(xiàn)為單純男性化型，酶活性檢查發(fā)現(xiàn)只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而沒有發(fā)生失鹽癥狀。失鹽型多有嚴(yán)重的酶活性喪失，而非經(jīng)典型酶的活性保存較多。 臨床表現(xiàn) 單純男性化型 只有皮質(zhì)醇合成途徑的CYP21受累，醛固酮合成途徑正常。 ①女性患者外生殖器有不同程度男性化（從陰蒂肥大到大陰唇融合，形成部分性陰莖尿道）。嚴(yán)重的病例一般有生殖竇存留（陰道和尿道只有一個開口）。卵巢、子宮和輸卵管存在，附睪和輸精管缺如。雄激素水平增高的另一個作用是使身體直線生長加速，身材比同齡兒童高，骨齡提前。ACTH產(chǎn)生過多可引起皮膚色素沉著。 ②男性患者表現(xiàn)為非促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，陰莖增大，陰毛生長，但是睪丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮膚色素沉著和身體直線生長加速與女性患者表現(xiàn)相同。 失鹽型 皮質(zhì)醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現(xiàn)外，還有水鹽失衡的表現(xiàn)；如拒乳、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時救治，死亡率甚高。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~5周發(fā)病，6周以后發(fā)病者極少。 非經(jīng)典型 ①無癥狀型：又稱隱性CYP21缺乏癥。在經(jīng)典型CYP21缺乏癥家系中，有些成員無男性化表現(xiàn)，但是血清CYP21催化反應(yīng)步驟的前體類固醇17-OHP水平增高。 ②遲發(fā)型：出生時外生殖器正常，沒有男性化改變。而在青春期前出現(xiàn)多毛、痤瘡、身體直線生長加速和骨齡提前。 輔助檢查 1．單純男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮水平升高，24h尿17-酮類固醇（17-KS）和17-生酮類固醇（17-KGS）排量增高，血清電解質(zhì)和醛固酮水平正常，PRA正常或輕度升高。染色體核型正常。 2．失鹽型：血清和尿腎上腺皮質(zhì)類固醇譜和單純男性化型相同，血漿醛固酮水平降低，PRA水平顯著升高，低血鈉、低血糖、高血鉀、代謝性酸中毒。染色體核型正常。 3．無癥狀型 血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮的基礎(chǔ)水平或ACTH興奮的反應(yīng)水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。 4．遲發(fā)型：與無癥狀型相似。 診斷與鑒別診斷 除臨床癥狀和體征外，患兒的確診主要依靠實驗室檢查。 1. 普通生化： 失鹽型患兒多于新生兒早期出現(xiàn)明顯的高鉀低鈉血癥及低血糖癥，感染、外傷等應(yīng)急狀態(tài)時加重。 2. 特殊檢查：女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟都要想到CYP21缺乏癥的可能性，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以確定診斷。[2] 3. B超：雙側(cè)腎上腺肥大。 對于典型病例診斷并不困難，但對于非典型病例應(yīng)注意與特發(fā)性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發(fā)性多毛癥等疾病鑒別。 治療措施 1．急性腎上腺皮質(zhì)危象（失鹽型）的治療 （1）立即建立靜脈通道，滴注等滲鹽水，如血壓低，快速輸注等滲鹽水每千克體重20ml。 （2）低血糖：立即靜脈推注葡萄糖0.25g/kg。 （3）琥珀酸氫化可的松鈉50mg/m，靜脈推注，然后50~100mg/m靜脈滴注維持24h。 （4）低血鈉和高血鉀：9α-氟氫化可的松0.1mg，鼻飼。以后根據(jù)血清電解質(zhì)水平、脫水程度和血壓狀態(tài)決定給氟氫化可的松的劑量和次數(shù)。 2．維持治療 （1）糖皮質(zhì)激素：2歲以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，連續(xù)5d，以后1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇應(yīng)激情況，則改為每天注射?？傻乃傻膭┝恳蛉硕悾谥委熯^程中應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，24h尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長速度隨時調(diào)整劑量。 2歲至青春期前患者替代治療改為口服制劑。氫化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。 青春期以后患者：可改用長效糖皮質(zhì)激素制劑。每日劑量：潑尼松3.7mg/m、甲基潑尼松龍2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮質(zhì)激素的替代治療是終生需要的。 （2）鹽皮質(zhì)激素：失鹽型患者除了糖皮質(zhì)激素外，還需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。氟氫化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同時攝入食鹽1~3g/d，以維持血清電解質(zhì)、PRA和血壓在正常范圍為原則。 （3）外生殖器整形：女性患者的陰蒂成形術(shù)宜在經(jīng)過治療病情穩(wěn)定后、1歲之前進(jìn)行。陰道成形術(shù)可在成年后進(jìn)行。[2] 疾病預(yù)后 1．正確的替代治療可使單純男性化型女性患者具有正常的月經(jīng)和生育力。 2．男性和女性患者替代治療后的成年身高仍達(dá)不到正常人水平。 3．女性患者多有陰道口小，對異性興趣減低和性欲減退。已結(jié)婚者生育力低，特別是失鹽型患者。 4．女性患者中斷治療易發(fā)生多囊卵巢、進(jìn)行性男性化和骨骺過早閉合。 5．男性患者中斷治療易發(fā)生睪丸腎上腺殘余細(xì)胞增生、垂體增生、腎上腺腫瘤和腎上腺皮質(zhì)危象。 6．男性和女性患者治療過度可引起類庫欣綜合征，生長停滯，肥胖和骨質(zhì)疏松。2020年03月01日3848
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 那么，第三個要篩查的疾病就是新生兒的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥啊，這個是怎么一個病呢，就是我們腎上腺是干嘛的，腎上腺就是維持我們生命活力的對吧，我們有個精神頭兒啊，有這些生命體征平穩(wěn)，腎上腺人要死的時候不就打就記住這個腎上腺素嗎，就是這個啊，腎上腺素呢，呃，當(dāng)然，他也會維持基本的生命體征啊，不是說缺乏他人就一定死啊，就是這個在合成的過程當(dāng)中，如果說沒比方說21羥化酶，它缺乏的時候就會引起這個先天性的腎上腺皮質(zhì)增生癥，那么缺乏之后原料就堆積對吧，堆積那個原料呢，又是合成雄激素的原料，所以你腎上腺激素合成少，他原料堆積起來，那么熊技術(shù)，他和成就多了，所以這些人就有表現(xiàn)為男性化的表現(xiàn)。2019年05月13日2912
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王盛興副主任醫(yī)師 西安市兒童醫(yī)院 泌尿外科 病理生理經(jīng)常有女性小兒以外陰模糊，陰蒂肥大似男孩就診，經(jīng)過檢查后大部分是患了這樣的病～～～～～～～～～先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）是最常見的常染色體隱性遺傳疾病之一。CAH是女孩DSD中最常見的類型，由于糖皮質(zhì)激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致。目前能識別的有六型，分別為：21-羥化酶缺陷、11β-羥化酶缺陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質(zhì)酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質(zhì)性腎上腺增生。是基因突變所導(dǎo)致。95%的CAH是由21-羥化酶（21OHD）缺乏造成。導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成減少，下丘腦和垂體的負(fù)反饋作用引起ACTH分泌增多，進(jìn)而產(chǎn)生更多雄激素，疾病的嚴(yán)重程度與基因突變對酶活性損害的程度有關(guān)。男女均可發(fā)病。 臨床表現(xiàn)根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，可將不同基因突變對應(yīng)的表型分為3大類：經(jīng)典失鹽型高鉀低鈉酸中毒、經(jīng)典單純男性化型和非經(jīng)典型（晚發(fā)型），分別對應(yīng)21OHD活性完全喪失、21OHD體外活性保留1-2%（已可產(chǎn)生足夠的醛固酮，從而臨床上并不會出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)）、和21OHD體外活性保留20-50%。 這三種表型均有雄激素產(chǎn)生過多的臨床表現(xiàn)，包括假兩性畸形，陰蒂肥大，陰毛早發(fā)育、月經(jīng)不規(guī)律、多囊卵巢綜合征等等。三種類型在臨床上表現(xiàn)為連續(xù)的表型譜，并沒有絕對的界限，因此，患者治療需要個體化，而不能簡單地進(jìn)行分類統(tǒng)一治療。 經(jīng)典型CAH男性患者生育能力是降低的，通常有精液異常、抑制素B和促性腺激素水平下降。最常見的影響生殖功能的原因是睪丸腎上腺殘基瘤（TART）的存在以及促性腺激素水平的降低，但關(guān)于CAH患者中TART出現(xiàn)的原因目前尚未明了。據(jù)報道，和正常女性相比，CAH女性性生活不活躍且較少生育后代。生育力下降的原因可能包括：雄激素和孕酮產(chǎn)生過多，卵巢雄激素過多，多囊卵巢，神經(jīng)內(nèi)分泌因素（如因糖皮質(zhì)激素治療所致的HPG軸抑制），社會心理學(xué)因素。其中，由于糖皮質(zhì)激素劑量使用補(bǔ)充不足所致的腎上腺性雄激素及孕酮水平升高是最重要的原因。 失鹽型為臨床表現(xiàn)最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現(xiàn)外，有明確的失鹽表現(xiàn)?；颊哂捎?1-羥化酶活性完全缺乏，孕酮的21羥化過程嚴(yán)重受損，導(dǎo)致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起腎臟、結(jié)腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質(zhì)醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素同時缺陷更易引起休克和嚴(yán)重的低鈉血癥。失鹽的臨床表現(xiàn)可以是一些不特異的癥狀，如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴(yán)重患者通常在出生后1～4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現(xiàn)。如果不能得到正確及時的診治，腎上腺危象會導(dǎo)致患者死亡。對于男性失鹽型嬰兒問題尤為嚴(yán)重，因為他們沒有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些患兒出現(xiàn)脫水和休克之前醫(yī)生沒有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長，在嬰幼兒期發(fā)生過嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)的CAH病例鈉平衡能力會得以改善，醛固酮合成會更加有效。 單純男性化與失鹽型比較，除沒有嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)外，其他雄激素過多的臨床表現(xiàn)大致相同。占經(jīng)典型病例的1/4。 檢查性激素 皮質(zhì)醇 醛固酮 腎素 acth試驗 17-OHP（17-羥孕酮）電解質(zhì) 染色體 內(nèi)分泌遺傳病基因檢測 腎上腺盆腔b超 垂體mr 骨齡 身高體重營養(yǎng)發(fā)育 女性尿生殖竇膀胱鏡檢查造影等2019年04月10日6857
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