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張立琴主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 兒童保健科 果果（化名）1周歲了，全家人正在高高興興為他過生日。看著活潑可愛的寶寶，回想起這一年來的治療之路，媽媽感慨萬千，淚花瞬間噴涌而出。原來，果果出生后第3天足跟部采血，進(jìn)行了免費(fèi)“四病”篩查。第12天，家人接到新生兒疾病篩查中心的電話，說孩子被懷疑患有“先天性腎上腺皮脂增生癥”，需要立刻到醫(yī)院化驗(yàn)檢查。家人立刻帶孩子到醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步診斷，生后15天被確診為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（失鹽型）。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是一組由腎上腺皮質(zhì)類固醇合成通路各階段各類催化酶的缺陷，引起以皮質(zhì)類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳性疾病。CAH以21羥化酶缺陷癥(21-hydroxylasedeficiency，21-OHD)最常見，有發(fā)生致命的腎上腺失鹽危象風(fēng)險(xiǎn)，高雄激素血癥致生長和性腺軸紊亂，通過新生兒疾病篩查可以早期診斷和治療。這種病被列為我國第一批罕見病目錄的第1位，發(fā)病率約1/20000～1/10000）。如果不及時(shí)治療，孩子就會出現(xiàn)代謝紊亂，引起嘔吐、喂養(yǎng)困難、體重不增、脫水、酸中毒等表現(xiàn)，甚至?xí)＜吧?。需要長期服用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素治療。果果開始服藥了。醫(yī)生告訴果果媽媽，孩子需要口服醋酸氫化可的松（每日三次，每8小時(shí)一次）、9a氟氫可的松（每日兩次，上下午各一次），每天1支10%氯化鈉（分5-6次服用）。服藥半月、一月、二月、三月.....，果果的化驗(yàn)檢查逐漸正常了，體重也在正常增長，皮膚也比以前白了許多?？粗饾u好轉(zhuǎn)的果果，媽媽的心情逐漸變好。可是一想到要孩子需要終生服藥，再加上購買9a氟氫可的松困難（沒有國產(chǎn)藥和正常購藥途徑，被稱為“孤兒藥”），心里總不是滋味。也曾偷偷少喂藥，但是稍有漏服，化驗(yàn)檢查就不正常，只能繼續(xù)服藥。2月前，果果再次到醫(yī)院里就診，孩子的體格發(fā)育和化驗(yàn)指標(biāo)都是同齡兒中上水平，而且醫(yī)生還告訴果果媽媽一個(gè)好消息：有國產(chǎn)醋酸氟氫可的松片了（依米特，國藥準(zhǔn)字H20234082）。購藥問題終于解決了，懸在果果媽媽心里的弦也放松了。今天，恰逢果果周歲生日，大家格外高興。先天性腎上腺皮脂增生癥（失鹽型），需要終生長期服藥，只是服藥的劑量和種類需要醫(yī)生根據(jù)臨床觀察隨時(shí)調(diào)整，長期監(jiān)測。后面的治療之路還很長。但是有家人的關(guān)愛，醫(yī)生的幫助，相信果果一定會健康成長！一、分類21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）分為兩大類型：(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分為失鹽型(WS，約占75％)和單純男性化型(SV，約占25％)，(2)非典21-OHD(NCAH)。二、治療21-OHD治療目的在于糾正腎上腺皮質(zhì)功能減退危象，維持機(jī)體正常的生理代謝，降低死亡率；抑制垂體ACTH分泌，從而抑制腎上腺雄激素的過度分泌，延緩骨成熟，使患者能達(dá)到正常的生長及青春發(fā)育，提高生活質(zhì)量。在停止生長和青春發(fā)育完成后保護(hù)生育能力，預(yù)防骨質(zhì)疏松和減少心血管的風(fēng)險(xiǎn)。目前應(yīng)用于兒童和青春期替代治療的皮質(zhì)醇制劑包括了糖皮質(zhì)激素（氫化可的松(hydrocortisone，HC)）和鹽皮質(zhì)激素（9a氟氫可的松(flurinef，F(xiàn)C)）。劑量不足不能有效抑制高雄激素血癥，而劑量過度又會抑制生長。因此，維持抑制雄激素和不抑制生長間的平衡是治療的挑戰(zhàn)和難點(diǎn)。1.?糖皮質(zhì)激素治療新生兒或小嬰兒經(jīng)典型(尤其失鹽型)患兒開始?xì)浠傻乃蓜┝靠善骩25～50mg／(m2-d)]，以盡快控制代謝紊亂，并監(jiān)測電解質(zhì)及血壓，數(shù)日至1周后待臨床癥狀好轉(zhuǎn)、電解質(zhì)正常后則盡快減少氫化可的松劑量至維持量，嬰兒期維持量8～12mg／(m2·d)，甚至更低的劑量[6-8mg／(m2·d)]。大于1歲至青春期前10-15mg／(m2·d)，控制雄激素在青春前期正常范圍內(nèi)。青春期氫化可的松清除率增高，尤其是女孩，劑量需相對大，但為避免對生長的負(fù)面影響，建議不超過17mg／m2·d。任何年齡均需個(gè)體化用盡可能低的劑量，成年身高與氫化可的松劑量呈負(fù)性關(guān)系。一般每日氫化可的松總量平均分3次(每8小時(shí))口服，或可根據(jù)患者療效，適當(dāng)調(diào)整早上或睡前劑量。在發(fā)熱超過38.5℃、腸胃炎伴脫水、全麻手術(shù)、嚴(yán)重外傷等應(yīng)激情況下，為預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能危象發(fā)生，需要增加氫化可的松劑量為原劑量的2-3倍，如服藥后出現(xiàn)嘔吐，則在嘔吐后30分鐘補(bǔ)服藥物，如不能口服可采用肌注；危重情況下也可增加氫化可的松劑量至50—100mg／(m2·d)。對需要手術(shù)患者，可根據(jù)手術(shù)的大小調(diào)整靜脈用藥的時(shí)間和劑量。2..?鹽皮質(zhì)激素治療典型(失鹽型及單純男性化型)CAH，尤其在新生兒期及嬰兒早期，均需要同時(shí)給予鹽皮質(zhì)激素，以改善失鹽狀態(tài)。鹽皮質(zhì)激素也可用于非經(jīng)典型(輕度)患者，有助于減少氫化可的松的劑量。臨床上選用9a氟氫化可的松0．1～0．2mg／d，分2次口服，通常治療數(shù)日后電解質(zhì)水平趨于正常，維持量為0．05～0.1mg／d。應(yīng)激狀態(tài)下，通常不需要增加9a氟氫化可的松的劑量。3.?補(bǔ)充氯化鈉：失鹽型患兒在嬰兒期對失鹽耐受性差，另需每日補(bǔ)充氯化鈉l-2g。4．急性腎上腺皮質(zhì)功能危象處理：(1)糾正脫水及電解質(zhì)紊亂：失鹽型患兒多為輕、中度脫水，嚴(yán)重脫水可在頭2h內(nèi)靜滴5％葡萄糖生理鹽水20ml／kg擴(kuò)容，以后根據(jù)脫水糾正情況適當(dāng)補(bǔ)液糾正。對低血鈉、高血鉀患兒可先給予靜脈補(bǔ)鈉，盡快給予口服9a氟氫化可的松，電解質(zhì)正常后可停止靜脈補(bǔ)鈉。(2)?糖皮質(zhì)激素：靜脈輸注大劑量的氫化可的松50～100mg／(m2·d)，分2次，電解質(zhì)及血?dú)饣謴?fù)正常后，可改口服氫化可的松，約2周左右減量至維持量。5．外生殖器矯形治療：對陰蒂肥大明顯的女性患者，在代謝紊亂控制后，應(yīng)盡早在出生3～12個(gè)月時(shí)，由一定手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的泌尿外科醫(yī)師實(shí)行陰蒂整形手術(shù)。對陰蒂輕度肥大、隨著年齡增大外陰發(fā)育正常而外觀未顯異常者，可無需手術(shù)。參考文獻(xiàn)：1.?先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺陷診治共識。中華兒科雜志，2016年8月第8期。2.?先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥新生兒篩查共識。中華兒科雜志，2016年6月第6期。（以上內(nèi)容僅供參考，請聽從您的接診醫(yī)生的治療建議）2024年07月23日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 ???一、概述腎上腺皮質(zhì)功能不全是由于腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇或(和)醛固酮不足引起，病因可分為先天性和后天性兩類。前者包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生,腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，先天性腎上腺發(fā)育不良等；后者包括垂體破壞性病變。根據(jù)遺傳方式及臨床特點(diǎn)，先天性腎上腺發(fā)育不良可分為3種類型。第1類：為X連鎖的隱性遺傳，DAX1基因突變所致。第2類：常染色體隱性遺傳,可能與SF1突變有關(guān)。第3類：散發(fā)性或常染色體隱形遺傳，為TPIT基因突變"，其中以X連鎖的隱性遺傳為多見。X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥(AHC)為先天性腎上腺發(fā)育不良癥的一個(gè)亞型，是一種少見的X連鎖隱性遺傳性疾病，出生時(shí)即出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能不全。致病性基因是DAX1，即DAXI突變導(dǎo)致的遺傳性疾病。DAXI為劑量敏感基因，即先天性腎上腺發(fā)育不良的性別反轉(zhuǎn)基因，又稱NROBI。X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥的發(fā)病率不詳，在兒童中可能的發(fā)病率為1/200000~1/140000，在男性中發(fā)病率為1/600000~1/70000。該病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。二、臨床特征X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥大多數(shù)為嬰兒期急性發(fā)病，表現(xiàn)為急性腎上腺皮質(zhì)功能不全，平均發(fā)病年齡為3周(大約占60%)；約40%的患兒在兒童期發(fā)病，極少數(shù)患者成年發(fā)病?；颊叽蠖鄶?shù)為男性。（一）臨床表現(xiàn)1.鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀?如厭食、惡心、低血壓、脫水等。2.糖皮質(zhì)激素缺乏表現(xiàn)?如皮膚黏膜色素沉著、低血糖等。3.性發(fā)育問題?不同年齡段表現(xiàn)不同。（二）發(fā)育階段性發(fā)育異常臨床上X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥患者不同時(shí)期發(fā)病表現(xiàn)有所不同。1.嬰兒期?主要臨床表現(xiàn)為失鹽，如嘔吐、喂養(yǎng)困難、脫水以及休克等。嬰兒期或兒童早期出現(xiàn)暫時(shí)的性早熟，是X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥的顯著特征。2.兒童期?表現(xiàn)為性反轉(zhuǎn)或性腺發(fā)育不良，小陰莖等;易患病，應(yīng)激能力差，如不及時(shí)治療，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)危象，威脅生命。3.青春期?為低促性腺激素性性腺功能減退，無青春期發(fā)育。4.成年期?以不育為主要表現(xiàn)。三、致病基因X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥為X-連鎖隱性遺傳病。1994年發(fā)現(xiàn)該病的致病基因是DAX1，屬于孤核受體超家族，定位于Xp21.2區(qū)域。DAX1編碼細(xì)胞核受體超家族的“孤兒蛋白”，稱DAXI蛋白。DAX1在腎上腺皮質(zhì)、下丘腦、垂體、睪丸及卵巢廣泛表達(dá)，在腎上腺皮質(zhì)軸和下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)生、分化過程中起關(guān)鍵作用。直接影響到類固醇激素的合成及相關(guān)器官發(fā)育。DAXI突變主要為框架移位和無義突變，少數(shù)為錯(cuò)義突變，單堿基缺失或堿基插人、點(diǎn)突變、移碼突變、堿基缺失、堿基插人等250余種，導(dǎo)致蛋白折疊或結(jié)構(gòu)的改變，使蛋白生物學(xué)活性及轉(zhuǎn)錄功能異常，最終導(dǎo)致腎上腺發(fā)育障礙。在卵巢、睪丸、下丘腦及垂體組織中，DAXI表達(dá)阻斷，可引起低促性腺激素性性腺功能減退。?四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血生化、電解質(zhì)及血?dú)夥治鰷y定?高鉀血癥、低鈉血癥，代謝性酸中毒。2.激素測定?腎素、血管緊張素、醛固酮、ACTH、皮質(zhì)醇、促黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睪酮等性激素及前體物質(zhì)，包括孕酮、17a-羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮，雄烯二酮等。3.腎上腺彩超、CT或MRI掃描。4.基因檢測?檢測DAXI有無突變。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床表現(xiàn)?主要臨床表現(xiàn)符合該病的發(fā)病特點(diǎn)。2.影像學(xué)診斷?腎上腺腺體體積較小或正常，MRI上顯示垂體多無明顯異常。3.實(shí)驗(yàn)室診斷?（1）血清中ACTH顯著升高，皮質(zhì)醇及醛固酮水平低下或正常偏低。（2）17α-羥孕酮在正常范圍或低于正常范圍。不典型有高度懷疑的，需做ACTH或甲吡酮等激發(fā)實(shí)驗(yàn)，明確腎上腺軸功能狀況。4.基因診斷?DAXI有250余種變異與X-連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良癥相關(guān)，大多數(shù)患者為缺失(重復(fù))或點(diǎn)變異，少部分可能由DAXI位點(diǎn)重排或來自調(diào)節(jié)區(qū)域上游的中斷所致。六、治療與預(yù)后1.急性發(fā)作急性腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)作時(shí)需要及時(shí)治療；需要密切監(jiān)測患兒血壓、血糖、電解質(zhì)等，糾正高血鉀。2.長期治療應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療及對癥治療。3.應(yīng)激期的治療?當(dāng)患者處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，如生病、創(chuàng)傷、手術(shù)等，類固醇激素劑量需加倍。4.腺功能減退患者的臨床表現(xiàn)提示為低促性腺激素性性腺功能減退時(shí)，應(yīng)進(jìn)行干預(yù)。目前認(rèn)為，X連鎖的AHC患者的性發(fā)育不全是因?yàn)橄虑鹉X促性腺激素釋放激素的釋放失敗和垂體促性腺激素分泌缺陷導(dǎo)致，并因青春期促性腺激素?zé)o序釋放，精子發(fā)生障礙，導(dǎo)致不孕不育。因此對于該癥患者的治療，除皮質(zhì)激素替代外，其低促性腺激素所致青春期發(fā)育延遲的治療也十分重要。七、遺傳咨詢1.確定咨詢者家系?家系中是否有先天性腎上腺發(fā)育不良癥臨床確診的患者，建立遺傳咨詢檔案。如無確診者，應(yīng)根據(jù)該病的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告，予以仔細(xì)詢問。2.繪制咨詢者家系圖觀察遺傳規(guī)律是否符合X-連鎖隱性遺傳。3.先證者DAX1基因檢測明確致病位點(diǎn)。4.如果先證者致病位點(diǎn)明確?對其母親進(jìn)行相關(guān)位點(diǎn)的驗(yàn)證。5.如母親為攜帶者?在下一次懷孕時(shí)，生男孩患該病的概率為50%，50%正常；生女孩50%的概率為該病基因攜帶者，50%正常。6.女方DAXI基因攜帶者也可能有腎上腺皮質(zhì)功能不全及低促性腺激素性性功能不全的表現(xiàn)，則可能是未攜帶變異的X染色體失活或Xp21上有鄰近基因缺失導(dǎo)致。八、產(chǎn)前診斷1.先證者?確認(rèn)先證者的臨床表型和DAX1致病基因突變，后者是重點(diǎn)。2.母親家族確認(rèn)母親家族有無先天性腎上腺發(fā)育不良癥病史及母親是否攜帶相同DAX1突變。3.在攜帶者妊娠期羊水穿刺檢查?做胎兒羊水細(xì)胞的DAX1檢測（驗(yàn)證）；如果胚胎是男孩，同時(shí)是DAX1陽性的，則是患兒，應(yīng)建議孕婦及其家屬終止妊娠；如果是女性胎兒DAXI基因陽性時(shí)，則為攜帶者，可繼續(xù)妊娠。4.確認(rèn)攜帶者可選擇進(jìn)行植人前遺傳學(xué)檢測，規(guī)避該病的遺傳。2023年03月17日206
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 ?一、概述細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(PORD)是一種較罕見的常染色體隱性遺傳病,是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中較為罕見的一類，其典型表現(xiàn)有類固醇合成異常、男和女外生殖器不明、原發(fā)性閉經(jīng)和卵巢囊腫、青春期男性男性化較差及Antley-Bixler綜合征(ABS)樣骨骼畸形等。細(xì)胞色素P450氧化還原酶(POR)是一種黃素蛋白，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為電子轉(zhuǎn)運(yùn)體，將來自NADPH的2個(gè)電子由FAD結(jié)合域傳到FMN結(jié)合域，最終傳遞給P450氧化還原酶(CYP)，參與膽固醇、類固醇激素、臨床藥物等生理物質(zhì)和毒性致癌物的代謝與轉(zhuǎn)化。PORD可導(dǎo)致性激素和糖皮質(zhì)激素合成障礙，屬于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)的一種亞型。該綜合征的基因突變是POR。臨床表現(xiàn)多樣，主要是類固醇激素合成障礙伴或不伴類Antley-Bixler綜合征，其診斷依賴于類固醇激素檢查和POR檢測。?????二、臨床表現(xiàn)總體而言，女性多于男性，多數(shù)為新生兒或胎兒，成人較少，其臨床表現(xiàn)包括類固醇激素水平異常、兩性畸形、ABS樣骨骼畸形、腎上腺功能不足或危象、卵巢囊腫、母體男性化等。（一）腎上腺功能不全的表現(xiàn)1.類固醇激素分泌異常?由于電子供體酶POR突變，間接影響多種類固醇合成酶的功能，導(dǎo)致腎上腺激素合成異常。21-羥化酶活性下降可引起皮質(zhì)醇合成障礙?；颊呋A(chǔ)皮質(zhì)醇水平通常在正常范圍，大多數(shù)對ACTH刺激試驗(yàn)反應(yīng)不足。部分患兒因17α羥化酶活性下降，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素過量而出現(xiàn)高血壓。17α羥化酶／17，21﹣裂解酶活性下降，可引起雄激素合成障礙；芳香化酶活性下降，進(jìn)一步導(dǎo)致雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素途徑受阻。患兒性激素水平降低或?qū)CTH刺激試驗(yàn)反應(yīng)不足。2.生殖器畸形?本病患者，無論男女，都易出現(xiàn)較其他CAH患者更為嚴(yán)重的外生殖器異常。胎兒在宮內(nèi)暴露于過高的雄激素水平，患女出生時(shí)外陰男性化，如陰蒂肥大、陰唇融合等。出生后，因胎兒腎上腺表達(dá)多種合成酶的變化和17-羥孕酮水平下降，患兒男性化不再進(jìn)展。PORD男孩出生時(shí)表現(xiàn)為小陰莖、尿道下裂或隱睪等。???3.青春期發(fā)育延遲?女孩因CYP17A1和CYP19A1活性下降，導(dǎo)致雌激素合成障礙，青春期發(fā)育延遲，表現(xiàn)為乳腺發(fā)育不良、閉經(jīng)等。男孩青春期時(shí)，因CYP17A1活性下降，雄激素合成異常，可有小陰莖、小睪丸等表現(xiàn)。由于雌激素合成過程受更多酶的影響，導(dǎo)致女孩比男孩青春期發(fā)育延遲更為嚴(yán)重。4.母體男性化?部分懷有PORD胎兒的母親，在妊娠期間有男性化表現(xiàn)，包括聲音低沉、面部痤瘡、多毛及胡須長等。結(jié)合女孩出生時(shí)外生殖器有男性化表現(xiàn)，提示母及胎兒均受到高雄激素影響。胎兒出生后，孕婦體內(nèi)雄激素水平迅速下降，男性化表現(xiàn)逐漸緩解。5.卵巢囊腫與不孕?患者因性激素合成不足，導(dǎo)致垂體黃體生成素增加，刺激卵巢產(chǎn)生多囊樣改變。此外，由于CYP51A1活性降低，造成促減數(shù)分裂甾醇（機(jī)制）合成減少，使卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和成熟障礙，可能引起卵巢囊腫。女患者因閉經(jīng)、卵巢囊腫等引起不孕。（二）骨格畸形部分有特征性面容改變和骨盛畸形，如顱縫早閉、面中部發(fā)育不全。短頭、梨形鼻、耳發(fā)育不良、橈骨肱骨骨結(jié)合、關(guān)節(jié)攣縮及蜘蛛腳樣指（趾）。股骨彎曲等嚴(yán)重畸形，可導(dǎo)致上氣道阻塞，造成呼吸國難，危及生命。POR依賴的CP51A1功能缺陷，是引起骨骼畸形的主要原國。（三）生長發(fā)育等后??患者可有明顯的骨齡落后及矮小，發(fā)育遲緩。主要是語言表達(dá)和精細(xì)運(yùn)動落后，可能是繼發(fā)于傳導(dǎo)性聽力喪失、骨骼異常等。三、分子基礎(chǔ)POR屬黃素蛋白家族。人類POR基因位于7號染色體7q11.23，總長71754bp，含16個(gè)外顯子，其中2-16外顯子參與編碼蛋白。已知POR突變和單核苷酸多態(tài)性（SNPs)約有200種，包含60余種變義突變。POR有遺傳多態(tài)性及明顯的個(gè)體和種族差異。在錯(cuò)義突變類型中，R457H在日本和中國人群中高發(fā)。POR屬黃素蛋白家族，共含680個(gè)氨基酸，主要包含6個(gè)結(jié)構(gòu)域﹣N端膜結(jié)合城、FAD結(jié)合域、FMN結(jié)合域、中間連接域、NADPH結(jié)合域及CYP450底物結(jié)合域。NADPH釋放2個(gè)電子，從FAD結(jié)合域傳遞至FMN結(jié)合域，再轉(zhuǎn)至CYP血紅素鐵，使CYP與底物發(fā)生氧化還原反應(yīng)。POR作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CYP的電子供體，主要作用是把NADPH的電子傳遞給CYP（包括CYP21A2）與類固醇激素水平有明顯聯(lián)系。???四、檢查與診斷???PORD幾乎均有CYP17A1和CYP21A2聯(lián)合缺陷的生化特怔，如血清或尿孕酮和17-羥孕酮等升高，皮質(zhì)醇、雌激素等下降。新生兒CAH篩查時(shí)，患兒17-羥孕酮可輕至中度升高。孕中期超聲檢，可發(fā)現(xiàn)兒骨硫畸形，有助于早期診斷；如果伴有孕母男性化時(shí)，可行羊水穿刺進(jìn)行POR基因檢測，為新生兒疾病風(fēng)險(xiǎn)評估提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查提示CYP17A1和CYP21A2聯(lián)合缺陷時(shí)，應(yīng)考慮PORD，需進(jìn)一步行基因檢測響診。五、治療1.藥物治療?對性激素和腎上腺皮質(zhì)激素絕對或相對缺乏者，應(yīng)給予相應(yīng)激素替代治療。通過補(bǔ)充外源性核黃素，促進(jìn)外部FIN產(chǎn)生，有可能改善因POR中黃素單核苷（FMN）異常引起的電子傳遞障礙。2.外科治療?有嚴(yán)重外陰男性化的女童有早期手術(shù)指征。最佳手術(shù)時(shí)間為生后2-6個(gè)月，此時(shí)組織可型性較強(qiáng)，對患兒﹣心理創(chuàng)傷最小。出生后6-12個(gè)月，手術(shù)治療面中部發(fā)育不良和顱縫早閉是最理想的年齡，可保證足夠的腦發(fā)育空問。PORD是一種因POR基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，需結(jié)合激素特點(diǎn)、基因分析等進(jìn)行診斷。對該病的基因型、酶活性及臨床表型相關(guān)性研究有利于疾病診療。2022年10月19日1060
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田秦杰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內(nèi)分泌與生殖中心 性發(fā)育異常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一種先天性異常，表現(xiàn)為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產(chǎn)科的患者，社會性別均為女性。DSD的發(fā)生率為新生兒的?1/4,500～5,000，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，對于不熟悉DSD的臨床醫(yī)生而言往往難以診斷和治療[2]。人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質(zhì)決定內(nèi)外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發(fā)育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個(gè)層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內(nèi)外生殖器官發(fā)育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫(yī)生，尤其是婦產(chǎn)科醫(yī)生，能正確認(rèn)識DSD、發(fā)現(xiàn)臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，特制定本共識，推薦適合于國內(nèi)的DSD分類與診斷流程。一、DSD的分類長期以來，對此類疾病的診斷分類及命名一直難以統(tǒng)一，常以性腺的性質(zhì)作為分類標(biāo)準(zhǔn)，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國芝加哥國際會議上發(fā)布了DSD診治共識，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉(zhuǎn)”“XX男性”“XY女性”等詞匯。進(jìn)而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46,XYDSD（主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用障礙有關(guān)）和46,XXDSD（主要與卵巢發(fā)育障礙、雄激素過多等有關(guān)）三大類[1]（表1），這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時(shí)給臨床醫(yī)師提供診療方向，是目前國際上認(rèn)同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡單，但46,XYDSD和46,XXDSD兩類中重復(fù)疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46,XXDSD中MRKH綜合征和泄殖腔發(fā)育異常等疾病屬于生殖道發(fā)育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性發(fā)育異常診治共識推薦的分類法[1,3-5]（一）性染色體異常DSD45,X（特納綜合征和變異）47,XXY（Klinefelter綜合征和變異）45,X/46,XY（混合性性腺發(fā)育不全，卵睪性DSD）46,XX/46,XY（嵌合體，卵睪性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睪丸）發(fā)育異常：?(1)?完全型性腺發(fā)育不全(Swyer綜合征)(2)?部分型性腺發(fā)育不良(3)?性腺退化(4)?卵睪性DSD雄激素合成或作用障礙：?(1)?雄激素生物合成缺陷a.?LH受體突變（LHCGR）（如Leydig細(xì)胞發(fā)育不全或無發(fā)育）b.?Smith-Lemli-Opitz綜合征（DHCR7）c.?先天性磷脂增生（StAR突變）d.?膽固醇側(cè)鏈裂解酶突變（CYP11A1）e.?3β羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）f.?17羥基類固醇脫氫酶缺乏（HSD17B3）g.?5α還原酶2缺乏（SRD5A2）(2)?雄激素作用缺陷（AR）a.??完全型雄激素不敏感綜合征（CAIS）b.??部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）其他類別：?(1)?綜合征相關(guān)的男性生殖道發(fā)育異常（如泄殖腔異常，Robinow綜合征，Aarskog綜合征，手-足-生殖器綜合征，腘翼狀贅肉綜合征）(2)?持續(xù)性苗勒管綜合征（AMH，AMHR2）(3)?睪丸退化綜合征(4)?與激素缺陷無關(guān)的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5)?先天性低促性腺激素性性腺功能減退(6)?隱睪癥（INSL3，GREAT）(7)?環(huán)境影響（三）46,XXDSD性腺（卵巢）發(fā)育障礙：(1)?卵睪性DSD；(2)?睪丸性DSD（如SRY+，重復(fù)SOX9，RSP01）(3)?性腺發(fā)育不全雄激素過多：?(1)?胎兒腎上腺a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏（POR）e.?糖皮質(zhì)激素受體突變(2)?胎兒胎盤a.?芳香化酶缺乏（CYP19）b.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)；(3)?母體a.?男性化腫瘤（如黃體瘤）b.?外源性雄激素藥物其他類別(1)?綜合征相關(guān)（如泄殖腔異常）(2)?陰道閉鎖（MRKH綜合征）；(3)?MURCS(苗勒管，腎，頸胸部軀體異常)，其他綜合征(4)?子宮異常（如MODY5）(5)?陰唇粘連?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)與基礎(chǔ)研究，于1994年提出根據(jù)性發(fā)育過程中三個(gè)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)：性染色體、性腺和性激素作為分類的基礎(chǔ)，將此類復(fù)雜疾病按病因分為三大類的方法[6]（表2），相比之下，我們認(rèn)為葛氏分類法更簡單、更實(shí)用、更方便，邏輯性也更強(qiáng)，推薦國內(nèi)同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據(jù)疾病病因進(jìn)行分類，并可據(jù)此進(jìn)行相關(guān)病因的基礎(chǔ)研究，避免了資源浪費(fèi)，相比芝加哥共識，這一觀念提前了10多年。1975年～2018年間，北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組共收集了臨床所見各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行分類，在實(shí)際應(yīng)用中證明了此分類法條理清晰，簡單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開放的分類法，雖未包括所有罕見類型，但亦不外乎這三個(gè)層次。表2?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生性發(fā)育異常分類（一）性染色體異常：包括性染色體數(shù)與結(jié)構(gòu)異常1.?特納綜合征2.XO/XY性腺發(fā)育不全3.超雌（47,XXX等）4.真兩性畸形（嵌合型性染色體）5.曲細(xì)精管發(fā)育不良（Klinefelter）綜合征（二）性腺發(fā)育異常1.XX單純性腺發(fā)育不全2.XY單純性腺發(fā)育不全（完全型與部分型）3.真兩性畸形（46,XX或46,XY）4.睪丸退化（三）性激素量與功能異常1.雄激素過多1)?先天性腎上腺皮質(zhì)增生a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)2)?芳香化酶缺乏（CYP19）?3)?早孕期外源性雄激素過多4)?孕母男性化腫瘤（如黃體瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1)?17α-羥化酶缺乏（完全型與部分型）2)?5α-還原酶缺乏3)?Leydig細(xì)胞發(fā)育不全4)?類脂性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（StAR突變）5)?膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏（CYP11A1）3.?雄激素功能異常（雄激素不敏感綜合征）1)?完全型2)?部分型二、DSD的診斷流程臨床上遇到下列情況：原發(fā)閉經(jīng)、身高過矮或過高、第二性征不發(fā)育、外生殖器性別不清和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能，需通過以下流程，進(jìn)行診斷與鑒別診斷。（一）病史詢問圍繞患者的主訴,仔細(xì)了解現(xiàn)病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無高血壓病史。外生殖器出生后就發(fā)現(xiàn)異常，以后未再進(jìn)展，常見于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發(fā)現(xiàn)異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見于21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生（Congenital?adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感綜合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真兩性畸形(或卵巢-睪丸型DSD)等。青春期后有自動乳房發(fā)育，提示有內(nèi)源性雌激素作用；如是用藥后發(fā)育或乳房整形，病因等同于無發(fā)育；乳房無發(fā)育，提示缺乏內(nèi)源性雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全；乳房有發(fā)育、但乳頭發(fā)育不良，常見于AIS。身高從小一直偏矮見于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現(xiàn)的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過同齡人者合并乳房不發(fā)育，提示缺乏雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導(dǎo)致出生后外生殖器異常，如陰蒂長大、后聯(lián)合融合，但出生以后不會再進(jìn)展發(fā)育。有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見于母系家族。（二）體格檢查要注意觀察身高、膚色、喉結(jié)、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯(lián)合高低、性腺部位和盆腔檢查。檢查有無血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴(yán)重的高血壓，但患者及家屬可能從未發(fā)現(xiàn)或重視。如身高低于150cm，高度懷疑特納綜合征或常見的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過高提示患者有男性XY染色體或多個(gè)X染色體（如超雌）存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂肥大等。注意腋毛、陰毛的發(fā)育，沒有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過多則提示雄激素過高或作用過強(qiáng)。陰蒂增大、后聯(lián)合融合提示雄激素作用過強(qiáng)、較久。檢查腹股溝或大陰唇內(nèi)是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會下降到此。注意檢查有無陰道、盲端陰道、有無宮頸、子宮。（三）輔助檢查1.?生殖激素測定DSD患者通常都需要檢測生殖激素六項(xiàng)，包括黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。首先可以根據(jù)促性腺激素（LH、FSH）的水平區(qū)分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雙氫睪酮（DHT）等。孕酮水平持續(xù)升高（任何時(shí)間點(diǎn)測定P均超過排卵后的水平?3ng/ml），排除常見的懷孕、妊娠產(chǎn)物殘留、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過檢測促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、17-羥孕酮（17OHP）加以驗(yàn)證。涉及CAH相關(guān)的其他代謝酶缺乏，可通過質(zhì)譜法檢測的類固醇激素譜對比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。對于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激試驗(yàn)對于評估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來源的高雄激素血癥，有時(shí)會采用地塞米松抑制試驗(yàn)進(jìn)行鑒別診斷。2.?血清電解質(zhì)檢查包括K+、Na+、Cl-測定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3.?影像學(xué)檢查最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經(jīng)直腸超聲較經(jīng)腹超聲好，了解子宮及性腺的結(jié)構(gòu)和位置，必要時(shí)腹股溝區(qū)B超，及腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)不足，可能存在誤報(bào)（超聲報(bào)告有子宮而實(shí)際無子宮、報(bào)卵巢組織實(shí)際可能是睪丸組織等）和漏報(bào)（超聲報(bào)告未見子宮而實(shí)際上有小子宮、未見到性腺組織等）的可能，還需結(jié)合其他臨床信息綜合判斷。MRI?對DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93％左右，陰道在95％，陰莖在100％，睪丸在88％，卵巢在74％[7]，但對于排除腹腔內(nèi)性腺仍然不是絕對可靠[8]。有無子宮取決于胚胎發(fā)育早期有無睪丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian?hormone,?AMH），對于缺乏AMH的DSD個(gè)體，絕大多數(shù)是會有子宮的，即使檢查時(shí)偏小，多數(shù)是缺乏性激素所致，具有后天發(fā)育的潛能，所以對疾病的病因確認(rèn)才能保證不錯(cuò)誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。4.?染色體核型及基因檢測染色體核型的檢測對于DSD的診斷至關(guān)重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測染色體數(shù)目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復(fù)、倒位、異位等結(jié)構(gòu)上的異常。染色體的檢測結(jié)果不僅與診斷歸類密切相關(guān)，更重要的是識別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進(jìn)行性腺切除以預(yù)防腫瘤的發(fā)生[9]，關(guān)乎治療決策和預(yù)后。值得注意的是，少數(shù)病例的核型檢測雖然沒有Y染色體，但存在標(biāo)記染色體成分，需要進(jìn)一步行SRY基因的檢測，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色體性別決定區(qū)）基因陽性，應(yīng)按含Y染色體成分處理[10]。隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展和對DSD作為公共衛(wèi)生問題的認(rèn)識提高，在過去10年中對DSD分子水平的病因認(rèn)識有了長足的進(jìn)步。對DSD患者進(jìn)行相關(guān)病因基因的檢測，為確定病因、鑒別診斷、改善預(yù)后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的基因檢測技術(shù)并不能全部發(fā)現(xiàn)其基因突變，故其在臨床的應(yīng)用與價(jià)值尚需進(jìn)一步的探索與研究，應(yīng)在專業(yè)人士的指導(dǎo)下，結(jié)合臨床診斷、有目的地開展與應(yīng)用。5.手術(shù)探查對診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術(shù)探查指征的DSD患者，手術(shù)探查對明確診斷、去除病灶、評估生殖預(yù)后有重要的意義[14]。真兩性畸形的確診，除個(gè)體有男女兩性的臨床表現(xiàn)外，還必須術(shù)中在一個(gè)個(gè)體中同時(shí)發(fā)現(xiàn)有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時(shí)見到卵泡和曲細(xì)精管。【共識要點(diǎn)】2?DSD的診斷從癥狀、體征入手，結(jié)合影像學(xué)、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數(shù)都可明確病因診斷、正確歸類（見圖）。?Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經(jīng)；CGD：完全型性腺發(fā)育不全；POI：早發(fā)性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質(zhì)激素；CAH：先天性腎上腺皮質(zhì)增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46,XX、46XY：染色體結(jié)果。2?對于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經(jīng)規(guī)范的治療后可有月經(jīng)，且通過輔助生育技術(shù)可實(shí)現(xiàn)生育。2?北京協(xié)和醫(yī)院葛氏分類法，經(jīng)過多年臨床驗(yàn)證，簡潔實(shí)用，適于推廣，同時(shí)也具有開放性，新發(fā)現(xiàn)或罕見的病種也可歸入不同層次的類別中。參考文獻(xiàn)省略2022年10月13日2053
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 路人采訪記者：你知道哪些兒童內(nèi)分泌疾病嗎？路人甲：內(nèi)分泌？性早熟吧路人乙：我知道，生長發(fā)育障礙路人丙：矮小癥？路人?。禾悄虿】隙ㄊ?，沒跑了……記者：那你聽過先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥嗎？路人甲/乙/丙/丁：?。空媸且粋€(gè)“??？”字道盡深意！什么是腎上腺？腎上腺，顧名思義，是位于兩側(cè)腎臟上方的腺體。作為人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官，腎上腺分為皮質(zhì)（周圍部分）和髓質(zhì)（內(nèi)部）兩大部分。（圖片來源于百度）腎上腺皮質(zhì)1、腎上腺皮質(zhì)受下丘腦和垂體調(diào)控，分泌三大激素：皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素。l?皮質(zhì)醇：糖皮質(zhì)激素，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等。l?醛固酮：鹽皮質(zhì)激素，保鈉排鉀，調(diào)節(jié)水、鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡。l?雄激素：包括雄烯二酮、睪酮和脫氫表雄酮（DHEA）。2、腎上腺皮質(zhì)激素合成代謝途徑（圖片來源于文獻(xiàn)《先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診治現(xiàn)狀》[1]）腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)調(diào)控，分泌腎上腺素。什么是腎上腺素？腎上腺素是一種能讓你心跳加速、呼吸加快、血糖升高的激素。當(dāng)你受到刺激，比如興奮時(shí)，人體就會分泌腎上腺素，然后……好嗨哦，感覺人生已經(jīng)達(dá)到了高潮~~什么是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥？今天我們要說的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），就是一種因腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，是一種常染色體隱性遺傳病。病因分型根據(jù)酶缺乏，CAH可分為6型[1]：l?21-羥化酶缺乏（21-OHD）：最常見，占90%~95%l?11-羥化酶缺乏（11-OHD）：占3%~5%l?其他較少見臨床表現(xiàn)一、21-OHD根據(jù)患者基因突變類型，21-OHD又可以分為——失鹽型、單純男性化型、非經(jīng)典型3種。大部分患者ACTH顯著增高，會導(dǎo)致皮膚色素沉著，尤其是乳暈、皮膚皺褶處、陰囊、陰莖及大陰唇部位色素沉著明顯[1]。1、失鹽型（約占75%）（1）低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒：出生1~2周后萎靡、喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉、脫水及生長緩慢，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生休克，多由于感染、外傷甚至預(yù)防接種誘發(fā)。（2）高雄激素血癥：女性陰蒂肥大明顯者，會被家長誤認(rèn)為陰莖，當(dāng)成男性撫養(yǎng)；男性表現(xiàn)為陰莖增大。2、單純男性化型（約占25%）無失鹽，以高雄激素血癥為主，電解質(zhì)水平正常。這類患兒若未治療，在幼兒期及兒童期可出現(xiàn)生長加速伴骨齡快速增長，骨骺提前閉合，導(dǎo)致成年矮小癥。（1）男性患者：出生時(shí)外生殖器多正常，少數(shù)有陰莖增大，若不及時(shí)治療，會因雄激素過早及較長時(shí)間的作用而出現(xiàn)性早熟。（2）女性患者：出生時(shí)多伴有外生殖器不同程度男性化（陰蒂肥大、陰唇融合），但“陰囊”內(nèi)無睪丸，腹腔B超可見卵巢和子宮。若不及時(shí)治療，隨著年齡增長，陰蒂繼續(xù)增大，且會出現(xiàn)體毛增多和陰毛早現(xiàn)、多痤瘡、女性第二性征發(fā)育不良甚至不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)，并可伴卵巢功能異常甚或不孕不育。3、非經(jīng)典型（少見）早期無癥狀，至兒童期或青春期出現(xiàn)高雄激素血癥癥狀，表現(xiàn)為陰毛早現(xiàn)、多毛、面部痤瘡增多或單純的骨齡加速。女性患者青春期或成年期月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。二、其它1、11-羥化酶缺乏該病也有17-OHP升高和高雄激素血癥，但表現(xiàn)為高血鈉、低血鉀和高血壓。2、3β-羥類固醇脫氫酶缺乏該病表現(xiàn)為低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。外生殖器表現(xiàn)為女性男性化、男性女性化。治療一、治療原理l?替代生理需要量的糖/鹽皮質(zhì)激素l?抑制ACTH過高，減少腎上腺來源的雄激素過多分泌二、治療方法1、皮質(zhì)激素替代治療（1）糖皮質(zhì)激素l?治療21-OHD首選，包括氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松。l?首選氫化可的松片。l?開始?xì)浠傻乃蓜┝恳似?，以盡快控制應(yīng)激狀態(tài)，但應(yīng)迅速降低，以防抑制生長。l?兒童不采用強(qiáng)的松或地塞米松，因?yàn)閷ιL抑制作用強(qiáng)。l?控制不理想可適當(dāng)增加劑量，激素水平正常后及時(shí)減量。（2）鹽皮質(zhì)激素l?失鹽型患者，除使用糖皮質(zhì)激素外，還需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素，如氟氫可的松。l?有利降低ACTH，減少氫化可的松劑量及激素副作用。l?失鹽者通常治療數(shù)日后電解質(zhì)水平趨于正常。l?新生兒及嬰兒期每日奶中分次補(bǔ)充1~2克氯化鈉。2、應(yīng)激處理l?應(yīng)激包括發(fā)熱（>38.5℃）、感染、手術(shù)、嚴(yán)重外傷、腸胃炎伴脫水等情況。l?增加糖皮質(zhì)激素劑量，不能口服是改為靜脈注射。l?手術(shù)者根據(jù)手術(shù)大小，調(diào)整靜脈糖皮質(zhì)激素劑量和時(shí)間，術(shù)后數(shù)日至一周減量至原維持劑量。3、治療隨訪（1）隨訪時(shí)間l?治療初期，密切隨訪，每2周~1個(gè)月一次；病情穩(wěn)定后，<2歲的每3個(gè)月一次；>2歲的每3~6個(gè)月一次。l?病情不穩(wěn)定或青春期（依從性可能下降）需嚴(yán)密隨訪。（2）隨訪內(nèi)容a.生長速率、骨齡若病情控制不佳或治療較晚，骨齡常加速，會導(dǎo)致患兒最終身高較矮，激素治療不當(dāng)也會影響最終身高。所以應(yīng)每3~6個(gè)月測量身高，每6~12個(gè)月評估骨齡。l?生長速率加快、骨齡加速提示治療劑量不足l?生長速率減慢、體重增加、骨齡延遲提示藥量過大b.第二性征對于接近青春發(fā)育期的男性，需關(guān)注睪丸大小，女性需關(guān)注乳房大小，鑒別是否為性早熟，若是，則及時(shí)使用促性腺激素釋放激素類似物治療。4、女性外生殖器矯形治療對陰蒂明顯肥大的女性患兒，代謝紊亂控制后，應(yīng)盡早行陰蒂矯形手術(shù)。手術(shù)前要將激素水平，尤其是睪酮水平，控制在正常范圍。寫在最后目前對于先天性腎上腺皮質(zhì)增多癥的治療還存在很多難點(diǎn)，比如生理劑量的氫化可的松難于抑制ACTH；外源性糖皮質(zhì)激素難于精準(zhǔn)模擬生理分泌模式；增生的腎上腺對升高的ACTH過度反應(yīng)等，這些都是亟待我們?nèi)ソ鉀Q的。下一期，我們將為大家繼續(xù)介紹兒童腎上腺疾病的另一個(gè)類型——腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，敬請關(guān)注。參考文獻(xiàn)：[1]韓連書.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診治現(xiàn)狀[J].中國實(shí)用兒科雜志,2016,31(6):410-413.2022年05月13日1656
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一組腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中較為罕見的一類，是由于HSD3B2突變所致。該酶缺乏時(shí)醛固酮、皮質(zhì)醇、睪酮合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形；女孩出生時(shí)出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。在腎上腺，HSD3B催化生物活性較弱的5-類固醇轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的4-類固醇，該酶缺陷對所有類型類固醇激素均有影響。北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華二、臨床表現(xiàn)1.經(jīng)典型 男性患兒呈假兩性畸形，出生時(shí)外生殖器難辨性別、不同程度小陰莖、尿道下裂、陰唇陰囊皺襞部分融合，甚至可有一未分隔的泌尿生殖竇和盲端陰道。女性患兒外陰正?；蜉p度的男性化，因高水平的DHEA在外周轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雄激素使陰蒂增大，少數(shù)有陰唇陰囊皺襞融合，呈女性假兩性畸形。所有患兒均有不同程度的失鹽表現(xiàn)。2.非經(jīng)典型 失鹽不明顯，女性患者在腎上腺發(fā)動提前或在青春發(fā)育前后出現(xiàn)多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)(多囊卵巢綜合征)。三、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.男孩有不同程度的生殖器官發(fā)育不良（如小陰莖及尿道下裂）；女孩性分化正?；蜉p度男性化。-2.患兒出生后兩周左右，可出現(xiàn)失鹽及腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)。3.實(shí)驗(yàn)室檢查 孕烯醇酮/羥孕酮、17-孕烯醇酮/17α-羥孕酮、脫氫表雄酮/雄烯二酮比值升高；ACTH升高；17α-羥孕酮正?；蛏?。4.常常染色體隱性遺傳。 四、臨床關(guān)鍵知識點(diǎn)1.男孩外生殖器不同程度女性化，女孩有不同程度的男性化或分化正常。2.臨床上有典型的失鹽與腎上腺皮質(zhì)功能不足癥狀。3.激素檢查與基因檢查是該病確證的兩個(gè)重要的檢查。4.該病為常染色體隱性遺傳，依其作遺傳咨詢。5.治療原則 氫化考地松替代療法；外生殖器異?？墒中g(shù)矯正。五、病因人體內(nèi)有兩種HSD3B同工酶，分為HSD3B1與HSD3B2。HSD3B1存在于胎盤和性腺，HSD3B2存在于腎上腺皮質(zhì)和性腺，兩種類型的酶蛋白有93.5%的高度同源性。兩種類型酶的基因HSD3B1與HSD3B2均位于第1號染色體p13.1區(qū)域。HSD3B缺陷癥由HSD3B2突變引起。 六、遺傳咨詢 1.按照成安色體隱性遺傳方式作遺傳咨詢。 2.患者父母風(fēng)險(xiǎn)評估 患兒純合子隱性致病基因，父母均為該病致病基因雜合子攜帶者；再生育時(shí)，患兒的發(fā)病率為1/4；懷孕后應(yīng)做產(chǎn)前檢查。 3.患者同胞風(fēng)險(xiǎn)評估 患者的同胞中，有1/4的概率發(fā)病，1/4的概率不是致病基因攜帶者，1/2的概率為攜帶致病基因的雜合子。 4.患者與同病基因攜帶者婚配，后代中1/2的為患者，1/2的為雜合子（基因攜帶者）。 5.患者與正常人婚配（不攜帶該病的治病基因） 后代中無患者，但都是致病基因攜帶者。2020年07月16日3580
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李明霞副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 21羥化酶缺乏癥（21-hydroxyulase deficiency）是最先發(fā)現(xiàn)、研究最多和最常見的一種先天性腎上腺皮質(zhì)增生，該酶缺乏導(dǎo)致糖皮質(zhì)和（或）鹽皮質(zhì)類固醇減少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出現(xiàn)男性化和失鹽癥狀，嚴(yán)重時(shí)威脅生命。發(fā)病率在愛斯基摩人約為1/500，白種人和黃種人為1/2萬~1/5萬。 2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，21羥化酶缺乏癥被收錄其中。 發(fā)病機(jī)理 1．CYP21酶的功能：CYP21即細(xì)胞色素450C羥化酶，它通過黃素蛋白-P450還原酶從NADPH獲得電子，將17-羥孕酮（17-OHP）氧化為11-去氧化皮質(zhì)醇，后者再經(jīng)11-羥化合成皮質(zhì)醇。在鹽皮質(zhì)激素合成過程中，CYP21催化孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)?1-去氧皮質(zhì)酮。 2．CYP21基因突變：CYP21基因定位于6p，位于HLA-B和HLA-DR基因之間。CYP21與HLA位點(diǎn)有連鎖優(yōu)勢遺傳現(xiàn)象，在受累家系中，通過分析HLA型可以認(rèn)證同型合子、異型合子或非受累個(gè)體。CYP21缺乏癥患者曾發(fā)現(xiàn)存在各種HLA抗原和單倍型，例如失鹽型CYP21缺乏癥患者中HLA-B47的頻率很高，而DR1，B14則多見于非經(jīng)典型患者。 CYP21在每條6號染色體中都有CYP21B和CYP21A兩個(gè)基因，只有CYP21B具有生物學(xué)功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因長約3.3 kb，有10個(gè)外顯子，98%的序列同源。它們的排列從染色體的遠(yuǎn)著絲粒端到近著絲粒端為：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB這種串連排列關(guān)系在減數(shù)分裂時(shí)會造成不平衡配對，出現(xiàn)重復(fù)或缺失錯(cuò)誤。約95%的突變是CYP21B和CYP21A之間重組錯(cuò)誤，約15%是CYP21A外顯子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同區(qū)域，約80%的患者有基因轉(zhuǎn)換突變，通常是CYP21A的片斷轉(zhuǎn)換到CYP21B。也有一些患者證明是真正的點(diǎn)突變，沒有基因轉(zhuǎn)換。這些突變引起21-羥化酶活性降低，或完全無活性。如Ilel72Asn突變，臨床表現(xiàn)為單純男性化型，酶活性檢查發(fā)現(xiàn)只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而沒有發(fā)生失鹽癥狀。失鹽型多有嚴(yán)重的酶活性喪失，而非經(jīng)典型酶的活性保存較多。 臨床表現(xiàn) 單純男性化型 只有皮質(zhì)醇合成途徑的CYP21受累，醛固酮合成途徑正常。 ①女性患者外生殖器有不同程度男性化（從陰蒂肥大到大陰唇融合，形成部分性陰莖尿道）。嚴(yán)重的病例一般有生殖竇存留（陰道和尿道只有一個(gè)開口）。卵巢、子宮和輸卵管存在，附睪和輸精管缺如。雄激素水平增高的另一個(gè)作用是使身體直線生長加速，身材比同齡兒童高，骨齡提前。ACTH產(chǎn)生過多可引起皮膚色素沉著。 ②男性患者表現(xiàn)為非促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，陰莖增大，陰毛生長，但是睪丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮膚色素沉著和身體直線生長加速與女性患者表現(xiàn)相同。 失鹽型 皮質(zhì)醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現(xiàn)外，還有水鹽失衡的表現(xiàn)；如拒乳、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時(shí)救治，死亡率甚高。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~5周發(fā)病，6周以后發(fā)病者極少。 非經(jīng)典型 ①無癥狀型：又稱隱性CYP21缺乏癥。在經(jīng)典型CYP21缺乏癥家系中，有些成員無男性化表現(xiàn)，但是血清CYP21催化反應(yīng)步驟的前體類固醇17-OHP水平增高。 ②遲發(fā)型：出生時(shí)外生殖器正常，沒有男性化改變。而在青春期前出現(xiàn)多毛、痤瘡、身體直線生長加速和骨齡提前。 輔助檢查 1．單純男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮水平升高，24h尿17-酮類固醇（17-KS）和17-生酮類固醇（17-KGS）排量增高，血清電解質(zhì)和醛固酮水平正常，PRA正?；蜉p度升高。染色體核型正常。 2．失鹽型：血清和尿腎上腺皮質(zhì)類固醇譜和單純男性化型相同，血漿醛固酮水平降低，PRA水平顯著升高，低血鈉、低血糖、高血鉀、代謝性酸中毒。染色體核型正常。 3．無癥狀型 血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮的基礎(chǔ)水平或ACTH興奮的反應(yīng)水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。 4．遲發(fā)型：與無癥狀型相似。 診斷與鑒別診斷 除臨床癥狀和體征外，患兒的確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。 1. 普通生化： 失鹽型患兒多于新生兒早期出現(xiàn)明顯的高鉀低鈉血癥及低血糖癥，感染、外傷等應(yīng)急狀態(tài)時(shí)加重。 2. 特殊檢查：女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟都要想到CYP21缺乏癥的可能性，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以確定診斷。[2] 3. B超：雙側(cè)腎上腺肥大。 對于典型病例診斷并不困難，但對于非典型病例應(yīng)注意與特發(fā)性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發(fā)性多毛癥等疾病鑒別。 治療措施 1．急性腎上腺皮質(zhì)危象（失鹽型）的治療 （1）立即建立靜脈通道，滴注等滲鹽水，如血壓低，快速輸注等滲鹽水每千克體重20ml。 （2）低血糖：立即靜脈推注葡萄糖0.25g/kg。 （3）琥珀酸氫化可的松鈉50mg/m，靜脈推注，然后50~100mg/m靜脈滴注維持24h。 （4）低血鈉和高血鉀：9α-氟氫化可的松0.1mg，鼻飼。以后根據(jù)血清電解質(zhì)水平、脫水程度和血壓狀態(tài)決定給氟氫化可的松的劑量和次數(shù)。 2．維持治療 （1）糖皮質(zhì)激素：2歲以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，連續(xù)5d，以后1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇應(yīng)激情況，則改為每天注射?？傻乃傻膭┝恳蛉硕?，在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，24h尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長速度隨時(shí)調(diào)整劑量。 2歲至青春期前患者替代治療改為口服制劑。氫化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。 青春期以后患者：可改用長效糖皮質(zhì)激素制劑。每日劑量：潑尼松3.7mg/m、甲基潑尼松龍2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮質(zhì)激素的替代治療是終生需要的。 （2）鹽皮質(zhì)激素：失鹽型患者除了糖皮質(zhì)激素外，還需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。氟氫化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同時(shí)攝入食鹽1~3g/d，以維持血清電解質(zhì)、PRA和血壓在正常范圍為原則。 （3）外生殖器整形：女性患者的陰蒂成形術(shù)宜在經(jīng)過治療病情穩(wěn)定后、1歲之前進(jìn)行。陰道成形術(shù)可在成年后進(jìn)行。[2] 疾病預(yù)后 1．正確的替代治療可使單純男性化型女性患者具有正常的月經(jīng)和生育力。 2．男性和女性患者替代治療后的成年身高仍達(dá)不到正常人水平。 3．女性患者多有陰道口小，對異性興趣減低和性欲減退。已結(jié)婚者生育力低，特別是失鹽型患者。 4．女性患者中斷治療易發(fā)生多囊卵巢、進(jìn)行性男性化和骨骺過早閉合。 5．男性患者中斷治療易發(fā)生睪丸腎上腺殘余細(xì)胞增生、垂體增生、腎上腺腫瘤和腎上腺皮質(zhì)危象。 6．男性和女性患者治療過度可引起類庫欣綜合征，生長停滯，肥胖和骨質(zhì)疏松。2020年03月01日3858
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2019年08月05日2903
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 那么，第三個(gè)要篩查的疾病就是新生兒的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥啊，這個(gè)是怎么一個(gè)病呢，就是我們腎上腺是干嘛的，腎上腺就是維持我們生命活力的對吧，我們有個(gè)精神頭兒啊，有這些生命體征平穩(wěn)，腎上腺人要死的時(shí)候不就打就記住這個(gè)腎上腺素嗎，就是這個(gè)啊，腎上腺素呢，呃，當(dāng)然，他也會維持基本的生命體征啊，不是說缺乏他人就一定死啊，就是這個(gè)在合成的過程當(dāng)中，如果說沒比方說21羥化酶，它缺乏的時(shí)候就會引起這個(gè)先天性的腎上腺皮質(zhì)增生癥，那么缺乏之后原料就堆積對吧，堆積那個(gè)原料呢，又是合成雄激素的原料，所以你腎上腺激素合成少，他原料堆積起來，那么熊技術(shù)，他和成就多了，所以這些人就有表現(xiàn)為男性化的表現(xiàn)。2019年05月13日2913
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王盛興副主任醫(yī)師 西安市兒童醫(yī)院 泌尿外科 病理生理經(jīng)常有女性小兒以外陰模糊，陰蒂肥大似男孩就診，經(jīng)過檢查后大部分是患了這樣的病～～～～～～～～～先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）是最常見的常染色體隱性遺傳疾病之一。CAH是女孩DSD中最常見的類型，由于糖皮質(zhì)激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致。目前能識別的有六型，分別為：21-羥化酶缺陷、11β-羥化酶缺陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質(zhì)酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質(zhì)性腎上腺增生。是基因突變所導(dǎo)致。95%的CAH是由21-羥化酶（21OHD）缺乏造成。導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成減少，下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔靡餉CTH分泌增多，進(jìn)而產(chǎn)生更多雄激素，疾病的嚴(yán)重程度與基因突變對酶活性損害的程度有關(guān)。男女均可發(fā)病。 臨床表現(xiàn)根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，可將不同基因突變對應(yīng)的表型分為3大類：經(jīng)典失鹽型高鉀低鈉酸中毒、經(jīng)典單純男性化型和非經(jīng)典型（晚發(fā)型），分別對應(yīng)21OHD活性完全喪失、21OHD體外活性保留1-2%（已可產(chǎn)生足夠的醛固酮，從而臨床上并不會出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)）、和21OHD體外活性保留20-50%。 這三種表型均有雄激素產(chǎn)生過多的臨床表現(xiàn)，包括假兩性畸形，陰蒂肥大，陰毛早發(fā)育、月經(jīng)不規(guī)律、多囊卵巢綜合征等等。三種類型在臨床上表現(xiàn)為連續(xù)的表型譜，并沒有絕對的界限，因此，患者治療需要個(gè)體化，而不能簡單地進(jìn)行分類統(tǒng)一治療。 經(jīng)典型CAH男性患者生育能力是降低的，通常有精液異常、抑制素B和促性腺激素水平下降。最常見的影響生殖功能的原因是睪丸腎上腺殘基瘤（TART）的存在以及促性腺激素水平的降低，但關(guān)于CAH患者中TART出現(xiàn)的原因目前尚未明了。據(jù)報(bào)道，和正常女性相比，CAH女性性生活不活躍且較少生育后代。生育力下降的原因可能包括：雄激素和孕酮產(chǎn)生過多，卵巢雄激素過多，多囊卵巢，神經(jīng)內(nèi)分泌因素（如因糖皮質(zhì)激素治療所致的HPG軸抑制），社會心理學(xué)因素。其中，由于糖皮質(zhì)激素劑量使用補(bǔ)充不足所致的腎上腺性雄激素及孕酮水平升高是最重要的原因。 失鹽型為臨床表現(xiàn)最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現(xiàn)外，有明確的失鹽表現(xiàn)?；颊哂捎?1-羥化酶活性完全缺乏，孕酮的21羥化過程嚴(yán)重受損，導(dǎo)致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起腎臟、結(jié)腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質(zhì)醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素同時(shí)缺陷更易引起休克和嚴(yán)重的低鈉血癥。失鹽的臨床表現(xiàn)可以是一些不特異的癥狀，如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴(yán)重患者通常在出生后1～4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現(xiàn)。如果不能得到正確及時(shí)的診治，腎上腺危象會導(dǎo)致患者死亡。對于男性失鹽型嬰兒問題尤為嚴(yán)重，因?yàn)樗麄儧]有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些患兒出現(xiàn)脫水和休克之前醫(yī)生沒有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長，在嬰幼兒期發(fā)生過嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)的CAH病例鈉平衡能力會得以改善，醛固酮合成會更加有效。 單純男性化與失鹽型比較，除沒有嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)外，其他雄激素過多的臨床表現(xiàn)大致相同。占經(jīng)典型病例的1/4。 檢查性激素 皮質(zhì)醇 醛固酮 腎素 acth試驗(yàn) 17-OHP（17-羥孕酮）電解質(zhì) 染色體 內(nèi)分泌遺傳病基因檢測 腎上腺盆腔b超 垂體mr 骨齡 身高體重營養(yǎng)發(fā)育 女性尿生殖竇膀胱鏡檢查造影等2019年04月10日6874
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