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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一組腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中較為罕見的一類，是由于HSD3B2突變所致。該酶缺乏時醛固酮、皮質(zhì)醇、睪酮合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形；女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。在腎上腺，HSD3B催化生物活性較弱的5-類固醇轉(zhuǎn)化為活性較強的4-類固醇，該酶缺陷對所有類型類固醇激素均有影響。北京家恩德運醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華北京家恩德運醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華二、臨床表現(xiàn)1.經(jīng)典型 男性患兒呈假兩性畸形，出生時外生殖器難辨性別、不同程度小陰莖、尿道下裂、陰唇陰囊皺襞部分融合，甚至可有一未分隔的泌尿生殖竇和盲端陰道。女性患兒外陰正?；蜉p度的男性化，因高水平的DHEA在外周轉(zhuǎn)化為活性較強的雄激素使陰蒂增大，少數(shù)有陰唇陰囊皺襞融合，呈女性假兩性畸形。所有患兒均有不同程度的失鹽表現(xiàn)。2.非經(jīng)典型 失鹽不明顯，女性患者在腎上腺發(fā)動提前或在青春發(fā)育前后出現(xiàn)多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)(多囊卵巢綜合征)。三、臨床診斷標準1.男孩有不同程度的生殖器官發(fā)育不良（如小陰莖及尿道下裂）；女孩性分化正?；蜉p度男性化。-2.患兒出生后兩周左右，可出現(xiàn)失鹽及腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)。3.實驗室檢查 孕烯醇酮/羥孕酮、17-孕烯醇酮/17α-羥孕酮、脫氫表雄酮/雄烯二酮比值升高；ACTH升高；17α-羥孕酮正?；蛏?。4.常常染色體隱性遺傳。 四、臨床關(guān)鍵知識點1.男孩外生殖器不同程度女性化，女孩有不同程度的男性化或分化正常。2.臨床上有典型的失鹽與腎上腺皮質(zhì)功能不足癥狀。3.激素檢查與基因檢查是該病確證的兩個重要的檢查。4.該病為常染色體隱性遺傳，依其作遺傳咨詢。5.治療原則 氫化考地松替代療法；外生殖器異?？墒中g(shù)矯正。五、病因人體內(nèi)有兩種HSD3B同工酶，分為HSD3B1與HSD3B2。HSD3B1存在于胎盤和性腺，HSD3B2存在于腎上腺皮質(zhì)和性腺，兩種類型的酶蛋白有93.5%的高度同源性。兩種類型酶的基因HSD3B1與HSD3B2均位于第1號染色體p13.1區(qū)域。HSD3B缺陷癥由HSD3B2突變引起。 六、遺傳咨詢 1.按照成安色體隱性遺傳方式作遺傳咨詢。 2.患者父母風險評估 患兒純合子隱性致病基因，父母均為該病致病基因雜合子攜帶者；再生育時，患兒的發(fā)病率為1/4；懷孕后應(yīng)做產(chǎn)前檢查。 3.患者同胞風險評估 患者的同胞中，有1/4的概率發(fā)病，1/4的概率不是致病基因攜帶者，1/2的概率為攜帶致病基因的雜合子。 4.患者與同病基因攜帶者婚配，后代中1/2的為患者，1/2的為雜合子（基因攜帶者）。 5.患者與正常人婚配（不攜帶該病的治病基因） 后代中無患者，但都是致病基因攜帶者。2020年07月16日
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李明霞副主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 21羥化酶缺乏癥（21-hydroxyulase deficiency）是最先發(fā)現(xiàn)、研究最多和最常見的一種先天性腎上腺皮質(zhì)增生，該酶缺乏導(dǎo)致糖皮質(zhì)和（或）鹽皮質(zhì)類固醇減少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出現(xiàn)男性化和失鹽癥狀，嚴重時威脅生命。發(fā)病率在愛斯基摩人約為1/500，白種人和黃種人為1/2萬~1/5萬。 2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，21羥化酶缺乏癥被收錄其中。 發(fā)病機理 1．CYP21酶的功能：CYP21即細胞色素450C羥化酶，它通過黃素蛋白-P450還原酶從NADPH獲得電子，將17-羥孕酮（17-OHP）氧化為11-去氧化皮質(zhì)醇，后者再經(jīng)11-羥化合成皮質(zhì)醇。在鹽皮質(zhì)激素合成過程中，CYP21催化孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)?1-去氧皮質(zhì)酮。 2．CYP21基因突變：CYP21基因定位于6p，位于HLA-B和HLA-DR基因之間。CYP21與HLA位點有連鎖優(yōu)勢遺傳現(xiàn)象，在受累家系中，通過分析HLA型可以認證同型合子、異型合子或非受累個體。CYP21缺乏癥患者曾發(fā)現(xiàn)存在各種HLA抗原和單倍型，例如失鹽型CYP21缺乏癥患者中HLA-B47的頻率很高，而DR1，B14則多見于非經(jīng)典型患者。 CYP21在每條6號染色體中都有CYP21B和CYP21A兩個基因，只有CYP21B具有生物學功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因長約3.3 kb，有10個外顯子，98%的序列同源。它們的排列從染色體的遠著絲粒端到近著絲粒端為：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB這種串連排列關(guān)系在減數(shù)分裂時會造成不平衡配對，出現(xiàn)重復(fù)或缺失錯誤。約95%的突變是CYP21B和CYP21A之間重組錯誤，約15%是CYP21A外顯子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同區(qū)域，約80%的患者有基因轉(zhuǎn)換突變，通常是CYP21A的片斷轉(zhuǎn)換到CYP21B。也有一些患者證明是真正的點突變，沒有基因轉(zhuǎn)換。這些突變引起21-羥化酶活性降低，或完全無活性。如Ilel72Asn突變，臨床表現(xiàn)為單純男性化型，酶活性檢查發(fā)現(xiàn)只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而沒有發(fā)生失鹽癥狀。失鹽型多有嚴重的酶活性喪失，而非經(jīng)典型酶的活性保存較多。 臨床表現(xiàn) 單純男性化型 只有皮質(zhì)醇合成途徑的CYP21受累，醛固酮合成途徑正常。 ①女性患者外生殖器有不同程度男性化（從陰蒂肥大到大陰唇融合，形成部分性陰莖尿道）。嚴重的病例一般有生殖竇存留（陰道和尿道只有一個開口）。卵巢、子宮和輸卵管存在，附睪和輸精管缺如。雄激素水平增高的另一個作用是使身體直線生長加速，身材比同齡兒童高，骨齡提前。ACTH產(chǎn)生過多可引起皮膚色素沉著。 ②男性患者表現(xiàn)為非促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，陰莖增大，陰毛生長，但是睪丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮膚色素沉著和身體直線生長加速與女性患者表現(xiàn)相同。 失鹽型 皮質(zhì)醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現(xiàn)外，還有水鹽失衡的表現(xiàn)；如拒乳、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時救治，死亡率甚高。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~5周發(fā)病，6周以后發(fā)病者極少。 非經(jīng)典型 ①無癥狀型：又稱隱性CYP21缺乏癥。在經(jīng)典型CYP21缺乏癥家系中，有些成員無男性化表現(xiàn)，但是血清CYP21催化反應(yīng)步驟的前體類固醇17-OHP水平增高。 ②遲發(fā)型：出生時外生殖器正常，沒有男性化改變。而在青春期前出現(xiàn)多毛、痤瘡、身體直線生長加速和骨齡提前。 輔助檢查 1．單純男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮水平升高，24h尿17-酮類固醇（17-KS）和17-生酮類固醇（17-KGS）排量增高，血清電解質(zhì)和醛固酮水平正常，PRA正?；蜉p度升高。染色體核型正常。 2．失鹽型：血清和尿腎上腺皮質(zhì)類固醇譜和單純男性化型相同，血漿醛固酮水平降低，PRA水平顯著升高，低血鈉、低血糖、高血鉀、代謝性酸中毒。染色體核型正常。 3．無癥狀型 血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮的基礎(chǔ)水平或ACTH興奮的反應(yīng)水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。 4．遲發(fā)型：與無癥狀型相似。 診斷與鑒別診斷 除臨床癥狀和體征外，患兒的確診主要依靠實驗室檢查。 1. 普通生化： 失鹽型患兒多于新生兒早期出現(xiàn)明顯的高鉀低鈉血癥及低血糖癥，感染、外傷等應(yīng)急狀態(tài)時加重。 2. 特殊檢查：女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟都要想到CYP21缺乏癥的可能性，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以確定診斷。[2] 3. B超：雙側(cè)腎上腺肥大。 對于典型病例診斷并不困難，但對于非典型病例應(yīng)注意與特發(fā)性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發(fā)性多毛癥等疾病鑒別。 治療措施 1．急性腎上腺皮質(zhì)危象（失鹽型）的治療 （1）立即建立靜脈通道，滴注等滲鹽水，如血壓低，快速輸注等滲鹽水每千克體重20ml。 （2）低血糖：立即靜脈推注葡萄糖0.25g/kg。 （3）琥珀酸氫化可的松鈉50mg/m，靜脈推注，然后50~100mg/m靜脈滴注維持24h。 （4）低血鈉和高血鉀：9α-氟氫化可的松0.1mg，鼻飼。以后根據(jù)血清電解質(zhì)水平、脫水程度和血壓狀態(tài)決定給氟氫化可的松的劑量和次數(shù)。 2．維持治療 （1）糖皮質(zhì)激素：2歲以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，連續(xù)5d，以后1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇應(yīng)激情況，則改為每天注射?？傻乃傻膭┝恳蛉硕?，在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，24h尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長速度隨時調(diào)整劑量。 2歲至青春期前患者替代治療改為口服制劑。氫化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。 青春期以后患者：可改用長效糖皮質(zhì)激素制劑。每日劑量：潑尼松3.7mg/m、甲基潑尼松龍2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮質(zhì)激素的替代治療是終生需要的。 （2）鹽皮質(zhì)激素：失鹽型患者除了糖皮質(zhì)激素外，還需要補充鹽皮質(zhì)激素。氟氫化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同時攝入食鹽1~3g/d，以維持血清電解質(zhì)、PRA和血壓在正常范圍為原則。 （3）外生殖器整形：女性患者的陰蒂成形術(shù)宜在經(jīng)過治療病情穩(wěn)定后、1歲之前進行。陰道成形術(shù)可在成年后進行。[2] 疾病預(yù)后 1．正確的替代治療可使單純男性化型女性患者具有正常的月經(jīng)和生育力。 2．男性和女性患者替代治療后的成年身高仍達不到正常人水平。 3．女性患者多有陰道口小，對異性興趣減低和性欲減退。已結(jié)婚者生育力低，特別是失鹽型患者。 4．女性患者中斷治療易發(fā)生多囊卵巢、進行性男性化和骨骺過早閉合。 5．男性患者中斷治療易發(fā)生睪丸腎上腺殘余細胞增生、垂體增生、腎上腺腫瘤和腎上腺皮質(zhì)危象。 6．男性和女性患者治療過度可引起類庫欣綜合征，生長停滯，肥胖和骨質(zhì)疏松。2020年03月01日3848
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 這個先天性的腎上腺皮脂增生癥有什么表現(xiàn)呢啊，就是它分很多類型啊，有的他表現(xiàn)就不典型沒有什么表現(xiàn)就是呃查出來這個搶話沒有問題啊，但是典型的表現(xiàn)就是大概三四層可能還更多的表現(xiàn)就是女性男性化啊，女性男性化男性就是特別男性的話呢，就是更更嚴重的男性化，那么女性男性化的表現(xiàn)就是小孩兒的這個陰蒂會特別肥大，有的人一生出來哦，這是個男孩兒再仔細一看他不是個男孩兒陰蒂像陰莖一樣那么粗大啊，然后這個陰唇呢，又有點網(wǎng)往里長就是類似于網(wǎng)睪丸那個方向長得嘟囔著，所以發(fā)現(xiàn)這個生殖器的異常有可能要警惕這個病啊。2019年05月13日3050
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