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朱宏副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 生殖醫(yī)學科 孕后保胎用藥要根據導致先兆流產的原因，如果出現了腹痛、陰道出血，HCG翻倍不良，孕酮、雌二醇低下，孕囊下血腫等先兆流產的情況，首先要去醫(yī)院進行檢查，明確導致先兆流產的原因，我們會用一些孕激素類和宮縮抑制藥物，止血劑，來減少子宮收縮，減少出血，孕激素能讓子宮保持安靜狀態(tài)有利于胚胎在子宮內的生長發(fā)育。如果有甲狀腺問題，就要調理甲狀腺功能，可以服用左甲狀腺素鈉片等藥物。如果有免疫和凝血的問題，我們會用一些抗凝劑，還會選擇免疫抑制劑，如羥氯喹，環(huán)孢素，阿司匹林、肝素、糖皮質激素，免疫球蛋白等，針對病因進行保胎治療才是最有效的。2023年12月28日
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 免疫球蛋白（IVIG）作為一種在我國業(yè)內被廣泛使用的方法，此前一直被國外指南認為是“無效的”和“不應被推薦的”。但是今年的指南卻一改畫風...，這讓嚴格按照2022年之前的指南給患者治療的醫(yī)生情何以堪，被耽誤的患者又該找誰問責？照搬指南會耽誤人，大家還別信！下圖是2017年指南堅決反對使用該藥，而且證據等級為強！以往免疫球蛋白使用指南有限，很多使用的情況，可能被扣上了過度治療的帽子。不過好消息來了：歐洲人類生殖與胚胎學會反復妊娠丟失指南（ESHRE2022）更新了，這份指南最終發(fā)表在2023年3月份的《人類與生殖》雜志上，這次指南更新，最令人震驚的是治療用藥方面，有條件推薦了靜脈注射免疫球蛋白。指南指出：靜脈注射免疫球蛋白（IvIg）可以通過多種機制減輕許多自身免疫性和炎癥性疾病的癥狀，包括消除免疫復合物、與fc受體的相互作用、消除激活的補體因子、干擾抗原呈遞和中和炎癥細胞因子。這對免疫球蛋白來說，使用有了指南上的根據，這是一個核爆級的轉變！強調的是“妊娠早期反復大劑量使用！”下面2張圖片來自原文獻：這次歐洲人類生殖與胚胎學會?指南的推薦是基于一項高質量的臨床隨機對照試驗。該試驗顯示，有四次或更多不明原因妊娠丟失的女性在懷孕初期連續(xù)五天重復注射靜脈免疫球蛋白，活產率是安慰組的2.6倍。這項研究被認定為與反復流產治療高度相關，從而被納入臨床證據，使得靜脈注射免疫球蛋白被指南所推薦。這是免疫球蛋白第一次走進正規(guī)的全球頂級醫(yī)學會認證的指南，雖然是有條件推薦，條件是四次或超過四次不良妊娠，但這也給了很多姐妹一劑強心劑！付錦華醫(yī)生集團在8年前就開始廣泛應用IVIG于復發(fā)性流產及反復種植失敗中。通過靜脈注射免疫球蛋白可以提高活產率及著床率，既往自然流產次數越多的婦女(排除染色體因素),越能達到防止流產再次發(fā)生的效果。這次新指南在更廣泛的層面上也肯定了IVIg的治療意義。我們還發(fā)現免疫球蛋白并非只是應用于復發(fā)性流產及反復種植失敗，它的應用范圍是十分廣泛的，可用于免疫性不孕癥、妊娠血小板減少癥、先兆流產，妊高癥，子癇前期，早產，胎盤功能不全等疾病。IVIG血漿來源廣泛，包括抗外源性抗體、自身抗體、抗獨特抗體等，這可能是丙種免疫球蛋白發(fā)揮免疫調節(jié)作用的重要原因。IVIG應用的機制包括（1）抑制T細胞或NK細胞毒性及比率，抑制B細胞，降低病理性免疫反應。（2）在獨特型反應位點上競爭性抑制多種抗體受體。（3）抑制補體的結合和激活。（4）抑制和中和自身抗體，減輕抗體造成的病理損傷。（5）調節(jié)細胞因子的產生IVIG含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨特型抗體，它能與?T?細胞表型獨特型抗原結合，封閉Fc受體使補體滅活，具有抑制?B?細胞和增加T?細胞的功能，減少自身抗體（自身抗體產生增多而導致內皮損傷、凝血異常）的產生、提高抗體清除率，調節(jié)外周血細胞因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a、TNF-β、IL-1β、IL-17a、IL-12P70、a干擾素、γ干擾素、粒系細胞刺激因子G-CSF、粒-巨噬細胞刺激因子，GM-CSF、等），調整Th1/Th2（減少促炎癥T細胞因子（Th1）、增加表達T細胞因子（Th2）表達）?、Th17/Treg平衡作用等。IVIG應用注意事項FDA關于血栓形成的最新警告：●不管給藥途徑，都可能形成血栓?！裎ｋU因素包括高齡，長期臥床，高凝狀態(tài)，動脈或靜脈血栓病史，應用雌激素，留置中心靜脈導管，高粘血癥，以及心血管危險因素?！裱赡馨l(fā)生于未知的危險因素?！駥τ诰哂醒ㄐ纬娠L險的患者，給藥時控制在最低的有效濃度和最低的給藥速度?！窠o藥前確保患者充分的補液。●對高粘血癥的患者，監(jiān)測血栓形成的癥狀體征以及血粘度。?錦華醫(yī)生集團的治療經驗有姐妹問，我只流產一次或兩次也想用蛋白可以嗎？不想等流產多次以后再用行不行呢？這種情況應該先把可造成反復流產的因素盡可能排查后，再決定是否使用蛋白，萬一流產原因非常明確，使用蛋白并不是最佳方案。如果排查完之后，確定自己是不明原因或者有同種免疫問題，建議在醫(yī)生的指導下完成治療。還有第一次懷孕沒有胎停史因HCG生長不良來我院的(排除染色體因素)，只要有臨床應用指正，IVIG完全可以應用，要不第一次胎停是怎么會出現呢？另外，從臨床試驗發(fā)現免疫球蛋白早用比晚用效果更好！最近看到發(fā)表在中國生殖內分泌網?上的一篇文章：《孕期這個坑讓孩子自閉率增加八成，極易中招卻從未被科普！》文章提到：孕期感染和孩子自閉之間的某種聯系！沒錯，孕期感染無論大的感染，比如羊膜炎，還是小的感染，比如尿路感染，都會增加肚子里的孩子將來自閉和抑郁的風險。這個結論來自美國醫(yī)學會雜志下屬的神經病學期刊（JAMAPsychiatry）。2017年世界頂級醫(yī)學期刊《Nature》上發(fā)表了一項關于孕期感染與孩子自閉關系的研究成果：當孕婦發(fā)生感染時，母體特定腸道微生物誘導的免疫細胞會產生大量的白介素-17a（IL-17a），并通過胎盤屏障進入胎兒體內，從而影響胎兒中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育。在同期《Nature》的另一篇文章中，研究人員識別出了與上述過程相關的特定腦部變化區(qū)域（S1DZ）。結果表明，正是孕期母體免疫激活產生的大量IL-17a，會導致S1DZ的腦部區(qū)域出現“斑塊”，從而導致后代出現自閉癥等行為異常癥狀。如果恢復該區(qū)域的神經元活動，則能逆轉這種行為異常。付錦華醫(yī)生集團自開始實行保胎而產下的3萬多名孩子中，統(tǒng)計隨訪1250個沒有發(fā)現有自閉癥，抑郁癥的孩子，這是否和孕期保胎中不同程度有指正應用IVIG和改善腸道功能有關呢？當然，這些有賴于專家們更多更高質量的臨床研究！參考文獻：［1］ESHREguideline:recurrentpregnancyloss:anupdatein2022.HumReprodOpen.2023Mar2;2023(1):hoad002.doi:10.1093/hropen/hoad002.PMID:36873081;PMCID:PMC9982362［2］RecurrentPregnancyLossGuidelineofEuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryologyUpdate2022ESHRERecurrentPregnancyLossGuidelineDevelopmentGroup［3］Intravenousimmunoglobulintreatmentinwomenwithfourormorerecurrentpregnancylosses:Adouble-blind,randomised,placebo-controlledtrial.EClinicalMedicine.2022Jun29;50:101527.doi:10.1016/j.eclinm.2022.101527.PMID:35795714;PMCID:PMC9251568.［4］?從不建議到推薦！這個保胎藥被ESHRE指南認可！這么用效果更好！生殖圈2023-10-2621:00?［5］滕奔琦,張媛,魏方.復發(fā)性流產患者注射免疫球蛋白對NK細胞的影響.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2013,19(13):1899-901.［6］滕奔琦,張媛,魏方.復發(fā)性流產患者注射免疫球蛋白對NK細胞的影響.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2013,19(13):1899-901.［7］KahinhoP.M，etal，ModulatoryeffectofintravenousimmunoglobulinonTh17/Tregcellbalanceinwomenwithunexplainedrecurrentspontaneousabortion，AmJReprodImmunol.2018：e13018.[8]al-Haddad,B.J.,Jacobsson,B.,Chabra,S.,Modzelewska,D.,Olson,E.M.,Bernier,R.,...&Waldorf,K.M.A.(2019).Long-termRiskofNeuropsychiatricDiseaseAfterExposuretoInfectionInUtero.JAMApsychiatry.[9]Kim,S.,etal.,Maternalgutbacteriapromoteneurodevelopmentalabnormalitiesinmouseoffspring.Nature,2017.[10]Shin,Y.Y.,etal.,Reversingbehaviouralabnormalitiesinmiceexposedtomaternalinflammation.Nature,2017.2023年11月16日215
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徐亮副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 婦產科 很多寶媽們在懷孕期間需要吃強的松和紛樂進行保胎治療，但同時又對這兩種藥充滿了擔心和顧慮，吃了到底安全不安全啊？會不會對寶寶造成不好的影響??？臨床的大數據研究顯示紛樂對胎兒沒有不良影響，是安全的。強的松每天口服劑量小于20mg，胎盤中的類固醇脫氫酶可以把它降解掉的，不會進入胎兒體內，小劑量的使用對寶寶也是安全的。但是強的松可以增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染、胎兒發(fā)育遲緩、胎膜早破等風險，因此在可以控制病情的基礎上盡量用最小的劑量，每天口服的量不要超過15mg。復發(fā)性流產專病門診：徐匯院區(qū)：1號樓1樓產科門診內，周四上午。奉賢院區(qū)：門診2樓產前診斷門診內，周二下午。線上預約：關注“國婦嬰掌上醫(yī)院”公眾號，選擇“掌上云醫(yī)”--“預約掛號”--“復發(fā)性流產”預約掛號2023年09月09日1184
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 間苯三酚???間苯三酚是直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，是親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，間苯三酚具有高度選擇性，只作用于痙攣平滑肌，對正常平滑肌影響極小。??間苯三酚的特點是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時，不會產生一系列抗膽堿樣副作用。間苯三酚不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對心血管功能沒有影響，是一種非常安全的平滑肌解痙藥物。????臨床上用于治療機體功能障礙引起的急性痙攣性疼痛。懷孕前三個月使用間苯三酚無致畸作用，用藥不需要監(jiān)測孕婦和胎兒的心率，母體副作用少。間苯三酚屬于FDA，B類。藥代動力學???靜脈注射間苯三酚，血藥濃度半衰期約為15分鐘，給藥后4小時內血藥濃度很快降低，之后緩慢降低。給藥15分鐘后，在肝、腎和小腸組織分布濃度最高，腦組織內極低，48小時后體內僅有少量的藥物殘留，故對孕婦及胎兒是安全的。間苯三酚在孕期保胎中的應用用于先兆流產????對于孕期出現的陰道出血、下腹脹痛等先兆流產的患者，使用間苯三酚已作為治療先兆流產的首選藥物，其療效確切、安全性好，是一種很好的保胎藥。????間苯三酚可以調節(jié)孕期子宮收縮，能調控胚胎移植或宮內授精引起的子宮收縮，且對早孕期子宮收縮、出血有很好的調節(jié)作用。?????目前國內的宮縮抑制劑主要有硫酸鎂、間苯三酚、鹽酸利托君、阿托西班等藥物。???FDA認為，應用硫酸鎂超過7天，易引起新生兒低血鈣和骨骼改變，因此將硫酸鎂注射液的妊娠用藥等級由A級變?yōu)镈級，所以其在臨床中的應用指征和時機受到了一定限制。???鹽酸利托君在保胎中的應用，對心臟功能也有一定的要求。阿托西班由于價格昂貴，對于大眾人群來講也不是長久之計。???間苯三酚在解除子宮平滑肌痙攣的同時，不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，故在用藥安全性、方便性及藥物不良反應方面，均優(yōu)于其他幾款。用法：間苯三酚200mg（5支）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500ml，靜脈滴注，4小時滴注完畢。視宮縮嚴重程度可再用一次，連續(xù)用藥5-7天或用藥至癥狀消失后維持2天。用于胚胎移植????體外受精-胚胎移植成功的關鍵在于胚胎的質量和子宮內膜的容受性，經陰道超聲觀察子宮內膜蠕動波是評價子宮內膜容受性的重要指標之一。子宮內膜負向蠕動波與胚胎移植妊娠率呈負相關。???臨床研究結果表明，間苯三酚能調控胚胎移植或宮內授精引起的子宮收縮，對子宮內膜負向蠕動波也有一定的抑制作用，故移植前30分鐘肌注宮縮抑制劑間苯三酚可有效抑制子宮收縮，利于胚胎著床，提高妊娠率。同時，減少子宮內膜的蠕動，減少異位妊娠的發(fā)生。特殊毒性實驗研究表明，間苯三酚沒有致畸、致突變及致癌性。臨床上可以預防早產，對高危妊娠孕婦可長期用藥至妊娠足月。用法移植前:：移植前30分鐘，間苯三酚40-80mg，肌肉注射。移植后：間苯三酚80-200mg加入5%葡萄糖注射液250-500ml靜脈滴注，1次/日。根據宮縮調整用量和滴速，用至癥狀消失。用于緩解妊娠劇吐????妊娠劇吐一般發(fā)生在妊娠早期至妊娠16周之間，孕婦出現嚴重持續(xù)的惡心、嘔吐引起脫水及電解質紊亂，甚至引起代謝性酸中毒。間苯三酚治療妊娠劇吐的主要機制是通過解除平滑肌痙攣所致的惡心、嘔吐和痙攣性疼痛，緩解臨床癥狀，減少水電解質失衡的發(fā)生，縮短內環(huán)境恢復正常的時間。間苯三酚的止吐、止痛效果明顯，是治療妊娠劇吐的有效藥物。用法間苯三酚80mg（2支）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250ml，靜脈滴注，2次/日。參考文獻間苯三酚在婦產科中的臨床應用現狀，曾婕，《中國醫(yī)藥指南》，2014，4（12）子宮內膜容受性治療方法的新進展，李華、李蓉、王麗娜、喬杰，《生殖醫(yī)學科雜志》，2015.24（3）間苯三酚在婦產科的應用及評價，黎梅，《臨床合理用藥》，2014.5（5）間苯三酚的藥理作用與臨床應用，李健和，易利丹，彭六保，《中國新藥與臨床雜志》，2011（07）間苯三酚藥物說明書2023年08月21日765
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陳哲副主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 產科 好不容易懷上，小心翼翼地搭配營養(yǎng)，滿懷期待地準備寶寶用品，突然發(fā)現出血了！準媽媽內心的恐慌和焦慮可想而知。首先我們來看看，先兆流產是什么情況？要不要緊？什么情況要懷疑先兆流產？準媽媽下身出血就有可能是先兆流產，俗稱“見紅”，但見紅的顏色未必是鮮紅色，可能只是白帶帶血，出現粉紅色、紅褐色、褐色分泌物，也可能是點滴出血、少量出血。同時可能會伴有感到腹脹、腹痛、腰酸甚至下墜等感覺。在妊娠12周以后發(fā)生先兆流產，容易出現陣發(fā)性腹痛以及腹部發(fā)緊感。此時應該及時就診，如果醫(yī)生檢查發(fā)現宮口未開，胎膜完整，無妊娠組織排出，可確診為先兆流產。其實，先兆流產顧名思義只是出現了流產的先兆，還不是真正的流產，其次，經過及時的診治，大部分的先兆流產可以成功保胎1。采取臥床休息、服用維生素支持及地屈孕酮保胎的患者僅有13%的流產概率1，所以大可不必緊張。發(fā)現見紅，腹痛，應該怎么辦？發(fā)現這種情況，首先要鎮(zhèn)定下來，因為準媽媽的心理健康可能會影響妊娠結局，而增加控制感有助于改善妊娠結局2。雖然心情緊張害怕可以理解，但是要理性看待，順其自然。出現陰道出血、下腹痛等情況常見三種結局，保胎成功、流產和非正常妊娠。第一種情況當然比較理想，但如果最終流產，往往是胎兒本身存在問題，比如染色體異常，無法正常發(fā)育成健康胎兒。第三種情況可能是宮外孕或葡萄胎等情況，需要及時治療，否則有生命危險。鎮(zhèn)定下來之后要做的就是立即去醫(yī)院進行確診和治療。千萬不可盲目自行保胎，很可能會造成感染、敗血癥、大出血等嚴重后果。醫(yī)生如何治療先兆流產？醫(yī)生需要通過詢問病史、進行產科檢查和B超等醫(yī)學檢查后，排除了不正常妊娠的情況和難免流產的情況，才能進行保胎治療。確診為先兆流產后，一般會在檢查先兆流產原因的同時，給予孕激素進行經驗性治療，《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南》指出3，“推薦先兆流產患者使用孕激素，以降低流產率；首選口服用藥，即地屈孕酮，即刻40mg，后10mg/8h至癥狀消失，或其他口服黃體酮制劑”。之后如果癥狀消失，B超檢查胎兒安全無恙，繼續(xù)服用1-2周或在醫(yī)生指導下停藥。同時，醫(yī)生可能會建議準媽媽臥床休息，服用葉酸等維生素進行支持治療。醫(yī)生為什么用孕激素來保胎呢？孕激素是維持妊娠不可或缺的激素，卵巢排完卵以后會形成卵巢黃體，可以分泌大量孕激素用以維持妊娠，一般不需要額外人為添加，但先兆流產可能和孕激素不足有關，故補充孕激素有助于減少流產。先兆流產的原因很多，可能是胚胎異常、優(yōu)勝劣汰導致的流產，也可能是母親存在生殖系統(tǒng)問題或全身性疾病導致的，也可能是環(huán)境因素比如接觸到有毒有害的物質、外傷導致的。還有相當一部分是無法查出原因的。對于能找到原因的先兆流產，醫(yī)生會根據具體情況采取針對性治療措施或建議流產。選擇孕激素有什么講究？孕激素有三種給藥形式，口服給藥，肌注給藥，和陰道給藥。肌注是早期的孕激素給藥方式，不但不方便自行使用，而且會產生注射部位硬結，陰道內微?；狞S體酮可能不會被完全吸收，可能會因陰道出血而被沖洗掉，并可能引起局部刺激4，所以現在大多數醫(yī)患都會選擇使用方便、療效更有保障的口服孕激素。當然了，藥物好不好最終還是要看療效，《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南》指出，口服孕激素對比安慰劑/無治療明顯降低先兆流產患者流產率（13.7%比23.9%），差異具有統(tǒng)計學意義，但陰道孕激素對比安慰劑/無治療，結果則沒有統(tǒng)計學意義上的差異。這可能提示，口服孕激素對于先兆流產的作用較陰道用孕激素更為明顯3。其中，地屈孕酮作為一種口服孕激素，得到《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南》的優(yōu)先推薦，這是因為，地屈孕酮對孕酮受體有很高的選擇性和親和力，這個特點使其具有很高的生物利用度，即藥物的吸收利用率很高，簡單來說就是用量小，作用好，地屈孕酮的使用劑量是口服微粒化黃體酮的十分之一到二十分之一；小劑量避免了大劑量服用帶來的嗜睡、惡心和頭痛等不良反應4，且地屈孕酮的代謝產物也具有很高的選擇性，不與雄激素受體結合可以最大限度地減少不良反應2。但需要提醒的是，指南做出這樣的推薦是基于原研產品的臨床數據，不能以為只要化學名稱叫做“地屈孕酮”，就和原研的地屈孕酮具有一樣的效果和安全性，因為生產工藝的不同，不同廠家生產的地屈孕酮可能有差異。地屈孕酮于60年代在國外上市，根據1960年4月至2021年4月的數據，估計上市后患者暴露量為1.375億患者治療年2，在中國也已經使用了近20年了，其療效和安全性相當可靠。怎么樣選擇原研的地屈孕酮呢？其實也很簡單，認準荷蘭原裝進口，藥盒上有進口商品注冊證號的才是原研。??1.CarpH.Asystematicreviewofdydrogesteroneforthetreatmentofthreatenedmiscarriage.GynecolEndocrinol.2012;28(12):983-990.2.TetruashviliN,DomarA,BashiriA.PreventionofPregnancyLoss:CombiningProgestogenTreatmentandPsychologicalSupport.JClinMed.2023;12(5):1827.?3.中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會.孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南[J].中華生殖與避孕雜志，2021，41（2）：95-105.?4.MirzaFG,PatkiA,Pexman-FiethC.Dydrogesteroneuseinearlypregnancy.GynecolEndocrinol.2016;32(2):97-106.?2023年07月18日990
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戴雪副主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 生殖中心 門診上經常被問到的問題就是，醫(yī)生，我保胎需要保到什么時候？如果你呢是自然受孕，只是擔心胚胎的好壞，那么在早孕期間，也就是發(fā)現懷孕到看到胎心之間，稍加注意吃上葉酸，減少劇烈活動，避免生冷刺激，那么一般來說見到胎心以后，胚胎相對就比較穩(wěn)定了。那么如果你是很不容易懷孕，有不孕的原因，或者曾經出現過胚婷或流產，一般我們建議保胎保到12周，當然是會輔助一些藥物來進行保胎。另外還有一些特殊的就是有些姑娘可能曾經遭遇過中孕的流產，也就是12周以后的流產，那么保胎時間一般是要過上次流產的這個孕周才算安全。我是生殖醫(yī)學帶血，帶你學習健康生育知識。2022年12月13日68
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李國華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 個。 嗯。 吃了十天的黃體酮固腎，還是天天見紅是什么？這個其實先兆流產的原因真的是很多很多，嗯，有的人呢，是因為比如說黃體功能不足的，那么這時候如果你服用了，嗯，孕酮，包括黃體酮膠囊，包括打針，包括中藥的保胎，那么其實是有效的，那么也有部分人就是他這個胚胎質量是不好的，當然這種很少了，也會引起來。 那么還有一個，我們先兆流產，如果你確診了是可以，那么要看一下出血的來源在哪里，因為我們碰到過，就門診碰到她一直出血嘛，然后一查宮頸長那個息肉，息肉在出血，所以大家要嗯，看一下到底是哪里在出血。 第二個空腹胰島素是5.221小時73，兩小時四十一三。2022年11月09日350
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