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陳永紅主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 小兒心內(nèi)科 前面對川崎病的癥狀給家長們做了一個(gè)科普，但對于已經(jīng)被確診為川崎病的孩子家長來說，如何治療才是至關(guān)重要的。我們知道川崎病會(huì)對心血管造成損害，而冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張是其典型的表現(xiàn)。很多家長面對孩子的心臟彩超檢查結(jié)果不知所措，孩子冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張了應(yīng)該怎么辦？為此好大夫在線采訪了北京大學(xué)第一醫(yī)院小兒心內(nèi)科陳永紅主任。陳永紅主任介紹說，首先要明確什么是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，擴(kuò)張的程度如何界定。小于5歲兒童冠狀動(dòng)脈直徑＞3mm，5歲及5歲以上兒童＞3.5mm，可以稱為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。再具體點(diǎn)兒劃分，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑＜4.0 mm為輕度擴(kuò)張；4.0～8.0 mm為中度擴(kuò)張；＞8.0 mm為重度擴(kuò)張。如呈瘤樣擴(kuò)張又稱為“冠狀動(dòng)脈瘤”。川崎病的治療效果與冠狀動(dòng)脈損傷的程度有很大關(guān)系。大劑量丙種球蛋白 預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生在治療方面，首先是使用大劑量丙種球蛋白（IVIG）。靜脈滴注丙種球蛋白可改善癥狀快速退熱，有效降低急性期冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率，一般認(rèn)為治療越早效果越好，建議在發(fā)病后１０天之內(nèi)用藥。目前主張應(yīng)用大劑量丙種球蛋白2g/kg體重，12小時(shí)持續(xù)靜脈輸入。有些患兒對丙種球蛋白不敏感，首次使用后發(fā)熱癥狀沒有得到改善，這種情況可能需要再次使用。如果兩次使用丙種球蛋白，患兒仍發(fā)熱＞38℃持續(xù)48小時(shí)以上，可以考慮適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素。阿斯匹林需要長期服用其次是阿司匹林。阿斯匹林（ASA）具有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎的作用，可以抑制血小板凝集和血栓形成，是川崎病基礎(chǔ)治療的首選藥物。急性期需要大劑量服用阿司匹林，一般建議每天服用劑量按照30-50mg/kg 體重計(jì)算，分3～4次口服?；純和藷岷?，阿司匹林改為低劑量，每天服用劑量按照3-5mg/kg體重計(jì)算，直到患兒血小板及冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)正常才可停用，整個(gè)療程至少需要3個(gè)月左右。何時(shí)需要加服潘生丁和華法林如果患者屬于輕度擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑＜4.0 mm）只需服用阿斯匹林即可。如果為中度擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑4.0～8.0 mm），還需添加服用潘生丁，每天服用劑量按照2-5mg/kg體重計(jì)算。如果為重度擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑＞8.0 mm）則要加服華法林，每天服用劑量按照0.05-0.12mg/kg體重計(jì)算。需要注意的是阿斯匹林、潘生丁和華法林都有抗凝血作用，如長期服用可能會(huì)造成某些臟器的出血。因此藥物劑量調(diào)節(jié)需考慮是否有出血傾向，兒童的個(gè)體差異很大，一定要在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下服用。其他嚴(yán)重的情況，如冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈主干高度阻塞等，就需要介入或外科手術(shù)治療了，我們的目標(biāo)是把患兒的病情控制在這些狀況發(fā)生之前，陳主任介紹道。多數(shù)患兒可以痊愈 但需定期隨訪對于川崎病患兒的治療效果，陳主任指出，經(jīng)過正規(guī)治療，95%以上的孩子不會(huì)合并冠狀動(dòng)脈瘤，部分孩子出現(xiàn)小的冠狀動(dòng)脈瘤在1～2年內(nèi)還可能會(huì)消失，但仍需根據(jù)冠狀動(dòng)脈的變化，采取相應(yīng)的隨訪和治療措施。尤其是直徑＞8mm的巨大冠狀動(dòng)脈瘤，難以完全消失，容易形成血栓。所以有巨大冠狀動(dòng)脈瘤的患兒，應(yīng)每3～6個(gè)月全面檢查1次，平時(shí)需清淡飲食，減少高膽固醇食物的攝取，防止過度肥胖，限制劇烈的活動(dòng)等。本文系陳永紅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2015年01月13日
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凌雁副主任醫(yī)師 北京安貞醫(yī)院 小兒心臟中心內(nèi)科 對川崎病冠狀動(dòng)脈瘤合并心肌缺血者，除生活方式干預(yù)和藥物治療外，通過外科手術(shù)或介入方法，重新建立冠狀動(dòng)脈血運(yùn)是預(yù)防心肌梗死、纖維化、心功能不全、心律失常，改善預(yù)后的更為積極有效的措施。 病例報(bào)告： 某患兒男，10歲，平素“無明顯不適”，因自幼發(fā)現(xiàn)“先天性心臟病，室間隔缺損”，常規(guī)復(fù)查超聲心動(dòng)圖時(shí)發(fā)現(xiàn)“左冠狀動(dòng)脈主干動(dòng)脈瘤形成，內(nèi)徑10mm，管壁增厚，管腔不規(guī)則和附壁血栓。右冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)徑6mm。左心室擴(kuò)大，舒張末內(nèi)徑45mm，左室下壁、側(cè)壁、前間隔和心尖部室壁變薄，運(yùn)動(dòng)減弱，左室收縮功能減低，射血分?jǐn)?shù)40%。 心電圖顯示II、III、AVF及V1-3導(dǎo)聯(lián)q波，T波倒置。 仔細(xì)追問病史，患兒祖父母回憶，患兒1歲時(shí)曾于高熱后出現(xiàn)過眼紅、口唇發(fā)紅及皮疹等癥狀，但因體溫很快正常，未系統(tǒng)診治。 入院后經(jīng)化驗(yàn)血、四肢動(dòng)脈及頭頸部動(dòng)脈血管超聲、大血管CT等檢查，除外結(jié)節(jié)性動(dòng)脈、大動(dòng)脈炎等風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病。 最后診斷“川崎病后遺癥-冠狀動(dòng)脈瘤，冠心病，陳舊性心肌梗塞（前間隔、下壁、側(cè)壁、心尖部），心功能II級(jí)”。治療：（1）基礎(chǔ)治療： 因患兒有猝死風(fēng)險(xiǎn)，需限制活動(dòng)量，嚴(yán)禁做劇烈運(yùn)動(dòng)。給予生活方式指導(dǎo)，以預(yù)防早發(fā)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，包括避免高脂飲食、控制體重，預(yù)防肥胖等。服用小劑量阿司匹林預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成。予開博通、螺內(nèi)酯及利尿劑等治療維護(hù)心功能。（2）是否需要行冠脈血運(yùn)重建？ 冠狀動(dòng)脈造影顯示，左主干巨大冠狀動(dòng)脈瘤形成，位于前降支和左回旋支開口處，瘤體直徑約10mm，瘤壁鈣化，管腔內(nèi)有血栓形成，局部狹窄達(dá)90%（見圖）。右冠狀動(dòng)脈瘤直徑約6mm，局部狹窄約70%。遠(yuǎn)端血管管腔均通暢。 腺苷負(fù)荷心電圖+核素心肌顯像結(jié)果陽性，提示存在心肌缺血。 經(jīng)內(nèi)、外科討論后認(rèn)為，患兒冠狀動(dòng)脈三支病變，特別是左主干有重度狹窄，并存在明顯心肌缺血，有猝死風(fēng)險(xiǎn)；左室擴(kuò)大，多個(gè)室壁節(jié)段運(yùn)動(dòng)減弱，左室收縮功能不全，應(yīng)積極行冠脈血運(yùn)重建治療。 遂在非體外循環(huán)下以大隱靜脈為移植血管，分別為左前降支、左回旋支、右冠脈行冠狀動(dòng)脈旁路架橋術(shù)。 術(shù)后繼續(xù)術(shù)前的藥物治療。術(shù)后6個(gè)月電話隨診，患兒活動(dòng)耐量明顯改善，但做劇烈活動(dòng)后仍有胸前區(qū)不適感。復(fù)查心臟超聲顯示左室收縮功能改善，LVEF55%；CT顯示冠脈橋通暢。討論： 川崎病好發(fā)于亞洲人群，據(jù)統(tǒng)計(jì)日本及臺(tái)灣等東亞地區(qū)5歲以下兒童發(fā)病率為150/10萬，歐美則為10-15/10萬。川崎病病理上是一種全身性血管炎，主要影響中小動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈尤易受累，冠狀動(dòng)脈瘤是其最為嚴(yán)重的并發(fā)癥。以往冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率高達(dá)15-25%，目前應(yīng)用大劑量丙種球蛋白沖擊治療方案后，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率已降低至5%，直徑大于8mm的巨大冠脈瘤的發(fā)生率約1%。其中1歲以下發(fā)病的嬰兒，和對丙種球蛋白治療無反應(yīng)的患兒，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率相對高。 川崎病急性期短暫性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生率約18.8%。超聲心動(dòng)圖觀察到一般在起病10天左右冠狀動(dòng)脈開始擴(kuò)張。但2/3的病例是暫時(shí)性擴(kuò)張，3-5周后絕大多數(shù)可以恢復(fù)正常。 冠狀動(dòng)脈瘤主要位于左、右冠狀動(dòng)脈主干及較大的冠脈分支，一般不累及遠(yuǎn)端小分支。由于川崎病后冠狀動(dòng)脈存在持續(xù)內(nèi)皮功能不全，瘤內(nèi)常常有血栓形成，冠狀動(dòng)脈瘤、尤其是巨大冠狀動(dòng)脈瘤常并發(fā)管腔狹窄，甚至閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗塞和猝死。 根據(jù)一組日本的臨床資料，川崎病的心肌梗塞發(fā)生率為1.1%，是川崎病死亡的主要原因。心肌梗塞絕大多數(shù)發(fā)生在起病1年內(nèi)。不同與成人冠心病，川崎病的心肌梗塞可在任何情況下發(fā)病，更多出現(xiàn)在夜間睡眠或休息時(shí)，表現(xiàn)為虛弱、嘔吐、腹痛、胸痛、休克等。50%的心肌梗塞病例在發(fā)生前可沒有沒有心肌缺血癥狀，37%的心肌梗塞發(fā)生時(shí)亦無癥狀。這或許可能與兒童不能主訴癥狀有一定關(guān)系。 該資料還顯示，由于缺乏心肌缺血預(yù)適應(yīng)過程和側(cè)枝血管代償，川崎病初次心肌梗塞發(fā)作的死亡率高達(dá)22%。初次心梗發(fā)作后生存者，16%會(huì)再次心梗。第二次及第三次心肌梗塞的死亡率分別達(dá)到63%、83%。心肌梗塞后死亡的病例多系左冠狀動(dòng)脈主干病變，生存病例主要是單支病變，尤其是右冠狀動(dòng)脈病變。 川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤者，除需要長期抗血栓治療、預(yù)防冠狀動(dòng)脈早期硬化外，在隨診中還應(yīng)特別注意有無心肌缺血。如果有心肌缺血表現(xiàn)（包括心絞痛癥狀，心電圖或超聲心動(dòng)圖改變），或者雖無心肌缺血表現(xiàn)，但負(fù)荷試驗(yàn)（包括負(fù)荷核素心肌灌注顯像、平板運(yùn)動(dòng)心電圖或負(fù)荷超聲心動(dòng)圖等）有心肌缺血證據(jù)，則應(yīng)進(jìn)一步行冠狀動(dòng)脈造影，了解冠狀動(dòng)脈病變情況，評(píng)估冠脈血運(yùn)重建治療的必要性和可能性。 冠脈血運(yùn)重建治療的目的是為處于缺血中的心肌提供血運(yùn)，是更為積極有效的預(yù)防心肌缺血壞死、纖維化、心功能不全、心律失常，和改善預(yù)后的措施。川崎病冠狀動(dòng)脈瘤冠脈血運(yùn)重建的適應(yīng)癥如下：（1）有心肌缺血癥狀。（2）雖無心肌缺血表現(xiàn)，但負(fù)荷試驗(yàn)（包括負(fù)荷心肌灌注顯像、心電圖或超聲心動(dòng)圖等）發(fā)現(xiàn)心肌缺血證據(jù)。（3）冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈狹窄75%或以上，左主干狹窄50%或以上，有猝死風(fēng)險(xiǎn)。 冠脈血運(yùn)重建有外科手術(shù)和介入治療兩種方式。但目前尤其是國內(nèi)，低年齡、低體重是制約實(shí)施血運(yùn)重建治療的主要困難。本文上述病例是國內(nèi)為不多的為較低齡兒童做的冠脈搭橋手術(shù)。冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的方法：（1）介入治療 主要適用于局限性、非開口處的非長段冠脈病變。包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)（即PTCA）、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、璇磨消融術(shù)和冠脈內(nèi)溶栓治療等幾種方式。 PTCA：要求病變無鈣化或僅輕度鈣化，是較低齡患兒的一線治療。選擇擴(kuò)張時(shí)壓力不宜過高，否則的容易形成新生冠狀動(dòng)脈瘤。此外。PTCA術(shù)后再狹窄率較高，可達(dá)到15%。 冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的管腔通暢率高，能預(yù)防PTCA術(shù)后再狹窄，可用于較長段病變。但不適于嚴(yán)重鈣化性病變。因操作需較大的血管通路，要求年齡>13歲，故不適用于低齡患兒。 璇磨消融術(shù)：適用于合并嚴(yán)重鈣化病變較大齡兒童。 冠脈內(nèi)溶栓治療：采用在冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予t-PA溶栓治療，后續(xù)以肝素抗凝治療，這是低齡小患兒的唯一選擇。（2）冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG） 即日常所說的冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。左主干病變及不適用于介入治療者，可考慮行CABG手術(shù)。但因低齡患兒手術(shù)操作困難，最佳手術(shù)年齡最好在5歲以上。文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)較多的大組研究中，平均手術(shù)年齡在10歲左右。 如果可能，推薦使用胸內(nèi)動(dòng)脈作為移植血管，尤其是低齡患兒。因與大隱靜脈相比，胸內(nèi)動(dòng)脈具有生長性，晚期通暢率也更高。2013年11月02日8730
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康裕斌主任醫(yī)師 鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌專科 川崎?。↘awasaki disease ，KD）是一種至今病因尚未明了的急性發(fā)熱性疾病，自1967年由日本的川崎富作首次報(bào)告以來，世界各地均有報(bào)道。該病是一種兒童急性自限性疾病，其基本病理改變?yōu)槿硇匝苎?，主要侵犯大、中血管，冠狀?dòng)脈血管病變是其嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率達(dá)20～25%，其中尤以冠脈瘤和冠脈狹窄最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致缺血性心臟病，心肌梗死和猝死，川崎病已取代風(fēng)濕熱成為兒童獲得性心血管病的主要病因。其病因及發(fā)病機(jī)制至今未明。但經(jīng)過30多年來的努力，對川崎病研究有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在治療上也取得了一定的進(jìn)展。本文對近年來在川崎病治療方面的進(jìn)展作一綜述。1 急性期KD的治療目的是控制全身非特異性血管炎癥，防止冠狀動(dòng)脈瘤（CAA）形成及血栓性阻塞1．1 阿斯匹林（ASA）阿斯匹林具有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎的作用。其作用機(jī)制是：通過抑制環(huán)氧酶（COX）的活性，減少前列腺素（PG）和血栓素的形成，從而減輕炎癥反應(yīng)，抑制血小板凝集和血栓形成。ASA現(xiàn)為KD基礎(chǔ)治療的首選藥物，但其在急性期的用量仍有爭議。由于在疾病的急性期，ASA的吸收率減少而清除率增加，美國人通常給予ASA 80—100mg/（kg.d），分4次服用，另一種用法為30--50 mg/（kg.d），經(jīng)多中心研究同樣有效，各研究機(jī)構(gòu)使用大劑量ASA的時(shí)限也不同，許多中心在兒童退熱后48—72h后即降低ASA劑量，而其他醫(yī)生則直到病程的第14天且退熱48—72h后才終止 大劑量ASA的使用。而改為低劑量ASA 3--5mg/（kg。d），治療，如無冠狀動(dòng)脈異常，低劑量ASA的使用應(yīng)持續(xù)至病程6—8周，若并發(fā)冠狀動(dòng)脈異常，ASA可能無限期的使用。1．2 靜脈用丙種球蛋白（IVIG）IVIG的早期應(yīng)用使得KD急性期冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率由20%—40%下降為10%以下。IVIG預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤的機(jī)制還不清楚，可能的作用為：1、大劑量IVIG對免疫的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使CD8+細(xì)胞增多，被活化的CD4+細(xì)胞減少，從而減少IgG的合成，2、封閉血小板表面的Fc受體，阻止血小板粘附，聚集，預(yù)防血栓；3、封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，從而阻斷免疫炎癥反應(yīng)，防止冠脈損傷；4、可能通過某種特異性抗體作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原；5、抑制血小板源生長因子。（1）單劑療法：丙種球蛋白2g/kg 10—12h內(nèi)靜脈輸入；（2）5天療法：丙種球蛋白400mg/kg.d，2—3h 內(nèi)靜脈輸入；丙種球蛋白1g/kg 4—6h內(nèi)靜脈輸入；多篇論文提到優(yōu)選IVIG劑量問題。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的Meta分析顯示：單劑2g/kg IVIG預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變效果明顯優(yōu)于400mg/kg.d，連用5天，冠狀動(dòng)脈異常發(fā)生率的降低依賴IVIG的劑量。高劑量IVIG組的發(fā)熱期明顯縮短，且不良反應(yīng)各組之間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分資料報(bào)道[]，IVIG單劑1g/kg與單劑2g/kg療效無顯著差異。但目前推薦的治療方案為：IVIG 2g/kg。1．3 皮質(zhì)激素 與其他血管炎性疾病不同，皮質(zhì)激素在KD中的應(yīng)用仍有爭議。在Furusho等于1984年首次報(bào)道IVIG治療有效之前很久，糖皮質(zhì)激素就已應(yīng)用于川崎病的治療，早期研究提示激素作為川崎病的初始治療會(huì)增加冠狀動(dòng)脈異常的發(fā)生率，最近一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了糖皮質(zhì)激素+標(biāo)準(zhǔn)治療（阿斯匹林加或不加丙種球蛋白）的病人，比僅僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的病人冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率顯著降低，然而，該薈萃分析所納入的八項(xiàng)研究，其設(shè)計(jì)多不盡合理，缺乏隨機(jī)化及盲法的采用，并且當(dāng)時(shí)多數(shù)研究的所謂“標(biāo)準(zhǔn)治療”與現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)治療相去甚遠(yuǎn)，因此，仍需作更多的多中心大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)研究以驗(yàn)證其療效。目前多不主張使用于病程早期。2 耐IVIG KD的治療耐IVIG KD者是指KD發(fā)病3-9d內(nèi)，大劑量IVIG治療后發(fā)熱（＞38.5C）持續(xù)48h以上和CRP等檢查未改善者。報(bào)道大約11。6%的KD患者對單劑（2g/kg）不反應(yīng)，對IVIG不反應(yīng)的危險(xiǎn)因素為貧血（Hb＜100g/L），白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高（75%），血漿白蛋白降低，而與年齡，性別，IVIG治療開始的時(shí)間及血沉無明顯關(guān)系，2．1 IVIG對IVIG不反應(yīng)者重復(fù)使用IVIG，絕大多數(shù)專家推薦給予IVIG（2g/kg）再治療。IVIG的劑量—反應(yīng)效應(yīng)是該法的理論基礎(chǔ)。2．2皮質(zhì)激素在KD的治療中，糖皮質(zhì)激素被用作對初始治療無反映的治療，激素用于川崎病的初始治療，以及初始治療無反應(yīng)的治療，均顯示出其退熱作用，不過激素對于冠狀動(dòng)脈異常的效應(yīng)尚不明確，多數(shù)作者建議激素治療應(yīng)限制在≥2劑IVIG仍未能緩解發(fā)熱及急性炎癥的患者。最常用治療方法為靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍30mg/kg沖擊療法，在2—3h內(nèi)給予，1次/d，持續(xù)1—3d。2．5 其他治療烏司他?。║linastatin，UTI）是一種人胰島素抑制劑，從人類尿液中提取，已在日本用于急性KD的輔助治療。UTI是一種對多種酶，如胰蛋白酶，糜胰蛋白酶，彈性蛋白酶，等起作用的多價(jià)酶抑制劑，臨床研究提示UTI是一種內(nèi)源性的抗緊張物質(zhì)，而且也是一種多形核白細(xì)胞（PMN）抑制劑和自由基清除劑及抗內(nèi)源性休克作用的藥物。根據(jù)UTI的藥理作用，在川崎病早期應(yīng)用UTI能阻斷PMN的致病途徑，抑制PMN對纖維蛋白和彈性蛋白的破壞，起到預(yù)防動(dòng)脈瘤及冠狀動(dòng)脈狹窄的形成等并發(fā)癥，并能減少IVIG[]，這種分子量67kD的糖蛋白在信使RNA水平抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶及前列腺素H2 合成酶，被認(rèn)為對IVIG抵抗患者有效。但其有效性未能得到證明?？辜?xì)胞因子療法血漿置換 據(jù)報(bào)道為一項(xiàng)對IVIG抵抗患者的有效治療。且能降低冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率，需注意的是該報(bào)道沒有采用隨機(jī)化分配治療，也沒有提供各治療組之間可比性的更多細(xì)節(jié)。由于其本身的風(fēng)險(xiǎn)，一般不推薦該療法。已酮可可堿（pentoxifyllin，PTX）可抑制TNF—αRNA的轉(zhuǎn)錄。日本山口大學(xué)采用PTX+IVIG對43例川崎病患兒進(jìn)行了多中心，前瞻，隨機(jī)臨床試驗(yàn)。A組病人僅用IVIG200mg/kg+ASA每日30 mg/kg連用5日，B組為IVIG200mg/kg+ASA（劑量同A組）+ PTX每日20 mg/kg口服，30日。結(jié)果B組無冠狀動(dòng)脈損害，而A組14%病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害，提示PTX能迅速降低TNFa水平，減少冠狀動(dòng)脈的損害。英利昔單抗（Infliximab） 是一種人TNF-a單克隆抗體，可能在難治性川崎病的治療上發(fā)揮一定作用。已被試驗(yàn)用于初始IVIG治療后未能退熱兒童的治療。盡管其降低冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率的有效性未能得到證明，仍可考慮對于薈萃及激素抵抗的患者應(yīng)用Infliximab或其他針對TNF-a的藥物進(jìn)行治療。MTX 免疫抑制劑，3川崎病冠脈病變的治療川崎病冠脈瘤病變的危險(xiǎn)因素包括：男性，年齡＜1歲或≥9歲，高熱（＞39.50C）和發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(＞10天)，以及因未能早期診斷而在起病10天后才開始應(yīng)用IVIG治療者。KD的CAL有3種形式：（1）冠脈動(dòng)脈開口處擴(kuò)大，（2）CAA（3）冠脈動(dòng)脈狹窄。KD患者冠狀動(dòng)脈疾病的處理取決于冠狀動(dòng)脈受累的嚴(yán)重程度及受累范圍。包括抗血小板治療：ASA，加或不加潘生丁或氯吡格雷；抗凝治療：華法令或低分子肝素；以及抗凝及抗血小板聯(lián)合治療：通常為華法令+ ASA。3.1 冠狀動(dòng)脈瘤的抗凝治療冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)血液滯留，易形成血栓性栓塞，故對冠狀動(dòng)脈瘤患兒需要進(jìn)行長期抗凝治療，以防止冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成。近年，許多文獻(xiàn)報(bào)道，對此類患兒在服用小劑量ASA的基礎(chǔ)上加用華法令[0.1mg/（kg.d）]可能會(huì)達(dá)到更好的抗凝效果，二者聯(lián)用是安全有效的，雙密達(dá)莫單用療效不佳。一些新的抗血小板藥物用于川崎病合并冠狀動(dòng)脈瘤的抗凝治療，如噻氯匹定（抵克力得）及氯吡格雷。二者除有抗血小板活性外，還有纖溶及溶栓作用，氯吡格雷相對副作用小。有報(bào)道，推薦可與ASA合用，但目前尚無最佳劑量的報(bào)道，推薦劑量為1mg/kg。3.2溶栓治療 心肌梗死是川崎病冠脈動(dòng)脈病變患者首要的死亡原因，故對血栓栓塞發(fā)生心肌梗死者還要進(jìn)行溶栓治療，鏈激酶，尿激酶及組織型纖溶酶原激活劑（r-PA），Abciximab靜脈溶栓治療均有報(bào)道[]，溶栓治療適用于起病6h以內(nèi)的心肌梗死，6d以后難于達(dá)到理想的效果。阿昔單抗（Abciximab） 是一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，已經(jīng)用于巨大冠狀動(dòng)脈瘤的川崎病患者的急性或亞急性期治療[]，接受Abciximab+標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，與僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的歷史對照相比，在冠狀動(dòng)脈瘤的最大直徑方面回縮更多，提示Abciximab可能促進(jìn)血管重構(gòu)，仍需作更多的前瞻性對照試驗(yàn)，但巨大冠狀動(dòng)脈瘤患者在急性期或亞急性期，可考慮Abciximab治療。美國心臟病協(xié)會(huì)川崎病診斷治療指南的推薦劑量為：靜脈推注0.25mg/kg靜脈滴注0.125μg/（kg。min），維持12h。目前尚無川崎病溶栓治療的相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類藥物應(yīng)用的最佳劑量和期限，且溶栓后復(fù)發(fā)率仍較高。3.3 經(jīng)導(dǎo)管介入治療 在川崎病發(fā)病形成冠脈瘤至進(jìn)行CABG手術(shù)的時(shí)間間隔里，冠脈狹窄的治療可以用經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)（PTCA），冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)，旋切（PTCRA）和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)（PTCR）代替，PTCA適用于單條動(dòng)脈局限性狹窄75%以上，無管壁鈣化及心肌梗死表現(xiàn)者（心肌梗死時(shí)采用急性溶栓治療和急癥CABG術(shù)）。但在冠脈過于狹窄，程度達(dá)90%以上時(shí)，PTCA導(dǎo)管不容易進(jìn)入狹窄部位，而且操作對患者的危險(xiǎn)性增加，另外，當(dāng)血管內(nèi)膜增厚伴有鈣化時(shí)，血管壁變硬，PTCA球囊擴(kuò)張的效果也不好，一般來說，川崎病從發(fā)病到冠脈內(nèi)膜增厚并有鈣化大約需要6年時(shí)間，因此在6—8歲的川崎病患兒PTCA效果還是令人滿意的，但PTCA成功的最大障礙是冠脈壁順應(yīng)性的降低，如冠脈壁的鈣化，另外，PTCA復(fù)發(fā)率很高，約為25%，其原因與球囊擴(kuò)張不充分或擴(kuò)張后冠脈壁內(nèi)膜增生有關(guān)。支架植入的優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后能保持較高的血管通暢率，特別是針對狹窄區(qū)域較長的患者，并對新冠脈瘤的發(fā)生有一定的抑制作用。但支架不適合于年齡小的兒童，日本學(xué)者Akagi總結(jié)了川崎病合并冠脈狹窄患兒經(jīng)導(dǎo)管介入治療的指征：出現(xiàn)心肌缺血癥狀患兒，雖臨床無心肌缺血癥狀，但左冠狀動(dòng)脈前降支狹窄病變致75%或以上管腔閉塞者，嚴(yán)重左室功能不全者。對多發(fā)多支血管病變或狹長的冠狀動(dòng)脈節(jié)段性狹窄者不宜進(jìn)行進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管介入治療。3.4 川崎病巨大冠脈瘤的治療 目前成人巨大冠脈瘤的治療可選擇的方法很多，外科手術(shù)的方法有CABG（瘤體近端或遠(yuǎn)端結(jié)扎），瘤體切除后端端吻合，大隱靜脈翻轉(zhuǎn)置入瘤體并與瘤體邊緣吻合等，介入治療的方法有彈簧栓子置入瘤體，大隱靜脈覆蓋支架置入等，但這些方法在兒童川崎病巨大冠脈瘤（冠脈內(nèi)徑＞8mm）的治療中尚未見報(bào)道。對川崎病冠脈瘤和冠脈狹窄治療的標(biāo)準(zhǔn)方法是冠脈旁路移植術(shù)（CABG），即冠脈搭橋術(shù)。冠脈搭橋術(shù)適應(yīng)征[]：有缺血癥狀者，無缺血癥狀但運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)存在可逆性缺血者，無缺血但≥75%左前降支狹窄者，嚴(yán)重左室功能不全者。CABG的遠(yuǎn)期療效與手術(shù)施行時(shí)患兒的年齡及血管橋的材料有關(guān)。有報(bào)道CABG對大齡兒童來說，遠(yuǎn)期通暢率尚滿意，但對于年幼兒童，特別是小于8歲的兒童，再狹窄率很高，Yoshikawa Y等隨訪了100例CABG術(shù)后患兒，：統(tǒng)計(jì)出術(shù)后1年，5年，10年動(dòng)脈橋的通暢率分別為 ，靜脈橋的通暢率分別為 ，其中9歲以下組CABG術(shù)后10年靜脈橋的通暢率為 ，顯著低于動(dòng)脈橋，5歲以下組CABG術(shù)后10年靜脈橋的通暢率更低，而大于10歲兒童的CABG術(shù)后10年靜脈橋的通暢率為 ，而動(dòng)脈橋的通暢率為 ，所以現(xiàn)在主張除非川崎病冠脈狹窄程度過重，（接近閉塞）或急性心肌梗死發(fā)作，CABG術(shù)應(yīng)盡量延遲至13歲左右進(jìn)行。3．5心臟移植 移植指征為：嚴(yán)重心功能不全，冠狀動(dòng)脈多處重度狹窄，搭橋手術(shù)失敗的病人[]；嚴(yán)重室性心律失常，均應(yīng)考慮施行心臟移植術(shù)。據(jù)英，美國立移植注冊單位報(bào)道全世界共有8例川崎病患兒因嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄，冠狀動(dòng)脈瘤，重癥不可逆性心功能不全，而進(jìn)行心臟移植，其中英國3例，美國5例，其中6例存活，2例死亡。研究認(rèn)為心臟移植是治療因川崎病導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟局部缺血的一種有效方法[]。4 川崎病的預(yù)后影響KD的預(yù)后為冠脈是否受累。川崎病患兒冠脈受累的比例約為15%--25%，急性期的冠脈瘤50%--60%在2年內(nèi)可逐漸消退，約5%川崎病發(fā)展為冠脈狹窄所致的缺血性心臟病，2%發(fā)展為心肌梗死，病死率約為1%。川崎病是兒童獲得性心血管病的重要病因，并對患兒的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量發(fā)生影響，因此，兒科醫(yī)師不但應(yīng)對其早期診斷和早期干預(yù)治療高度重視，還應(yīng)重視遠(yuǎn)期密切隨訪，對遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防及治療進(jìn)行研究。2013年01月10日12875
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杜忠東主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 心內(nèi)科 病例簡介：8個(gè)月男童因發(fā)熱4天伴咳嗽在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查末梢血白血病計(jì)數(shù)13.4X109/L，疑為“上呼吸道感染”，給予靜脈頭胞二代抗生素注射及對癥治療2天無效急轉(zhuǎn)我院診治?；純喊l(fā)熱為持續(xù)高熱，體溫在38.5℃以上，伴輕度咳嗽，就診時(shí)查體患兒體重8kg，體溫39℃，精神弱，軀干部少許充血樣班丘疹，面色紅，雙眼結(jié)膜充血，口唇充血皸裂，楊梅舌，頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，表面皮膚不發(fā)紅，無明顯壓痛，雙側(cè)手掌、足底紅腫，觸之發(fā)硬。追問病史，家長回憶患兒在發(fā)熱第2天軀干部曾有皮疹，后自行消退。進(jìn)一步化驗(yàn)：末梢血白細(xì)胞18.6×109/L，快速快速C-反應(yīng)蛋白（CRP） 89mg/dl。超聲心動(dòng)圖檢查左右冠狀動(dòng)脈均輕度增寬，左冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑3.6mm，右冠狀動(dòng)脈近端內(nèi)徑3.1mm，左右心室內(nèi)徑正常，少量心包積液。診斷為“川崎病”收入院治療。入院后當(dāng)日給予人血丙種球蛋白（IVIG）2g/kg，共16g于12小時(shí)內(nèi)靜脈沖輸注，同時(shí)給予阿斯匹林100mg每日三次口服及對癥治療，患兒體溫次日降至正常，精神明顯好轉(zhuǎn)，體征逐漸改善。住院第5天復(fù)查末梢血白血病8.6×109/L，CRP正常，但血小板計(jì)數(shù)升高至552×109/L,住院第 6天，患兒手、足開始自甲溝處脫皮，成不規(guī)則的片狀。住院10天時(shí)患兒無任何癥狀，末梢血白血病及CRP正常，但超聲心動(dòng)圖復(fù)查示左、右冠狀動(dòng)脈仍輕度擴(kuò)張，將阿斯匹林劑量減至40mg/d口服出院門診隨診。出院2個(gè)月后查超聲心動(dòng)圖示心臟各房室內(nèi)徑正常，左右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑正常，停用阿斯匹林。以上是一個(gè)典型的川崎病急性期臨床表現(xiàn)，川崎病過去稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病。該病在1967年由日本醫(yī)生川崎富作首次報(bào)道，以亞裔兒童更多見，日本、美國、加拿大、我國北京、上海及臺(tái)灣的流行病學(xué)研究均顯示該病的發(fā)病率有逐年增高趨勢，該病的關(guān)鍵問題是它屬一種血管炎綜合征，患兒發(fā)病時(shí)伴全身性血管炎，以心臟冠狀動(dòng)脈炎癥及損害最常見，未經(jīng)正規(guī)治療患兒冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生率達(dá)25%，嚴(yán)重者或延誤治療者可以引起患兒的冠狀動(dòng)脈瘤，引起急性期死亡或遺留長期的冠狀動(dòng)脈后遺癥，嚴(yán)重影響患兒及其家庭的身心健康，目前已經(jīng)取得風(fēng)濕熱，成為兒童最常見的后天性心臟病，是我國兒科的心血管系統(tǒng)常見病之一。川崎病的病因至今不清，但臨床和流行病學(xué)資料支持該病的病因可能為一種或多種目前還沒有被認(rèn)識(shí)的病因微生物感染了易感人群引起的一種免疫異常疾病。雖然病因不清，但特異性的大劑量IVIG治療可以迅速改善患兒的癥狀，并且使其冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生率由原來的25%降低到目前的5%左右，極大地改善了患兒的預(yù)后。因此提高臨床醫(yī)生及其家長對該病的認(rèn)識(shí)，早期診斷，及時(shí)治療是改善川崎病的關(guān)鍵。川崎病雖然沒有特異性的檢驗(yàn)方法，但它有比較特異的臨床表現(xiàn)，只要患兒家長或醫(yī)生想到該病，診斷并不難，多數(shù)能夠及時(shí)診斷。目前全世界公認(rèn)的的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考以下6個(gè)方面的表現(xiàn)：1.持續(xù)發(fā)熱5天以上，該表現(xiàn)占全部患者的97%～100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天左右就會(huì)退熱，川崎病一般要發(fā)燒5天以上，患兒體溫多可高達(dá)38度以上甚至40度，患者一般狀態(tài)不佳，食欲不振，精神不好。2.雙眼球結(jié)膜充血，占全部患者的86%—90%，雙眼結(jié)膜充血，但沒有眼部的分泌物。3.口唇改變，口唇紅腫潮濕、口腔粘膜彌漫性發(fā)紅、口唇皸裂、楊梅舌。4.多形性皮疹，患兒皮疹呈現(xiàn)多形性，沒有水皰或痂皮,皮疹或者是漸漸消退，或者是形成更大的斑。另外一個(gè)早期診斷的關(guān)鍵是在發(fā)熱的同時(shí)，其他部位出現(xiàn)皮疹之前，在卡介苗接種部位出現(xiàn)明顯的紅斑。5.四肢末端的改變，急性期掌心和腳心出現(xiàn)紅斑占87%～95%,硬腫占75%～76%；發(fā)病的第10天到15天，開始出現(xiàn)手指和腳趾自甲溝開始的片狀脫皮。6. 頸部淋巴結(jié)腫大，該癥狀是所有主要癥狀當(dāng)中最不常見的一個(gè)，兩歲以下患兒出現(xiàn)的比例可以低到50%，很多兩歲以下患兒不出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)腫大的癥狀與進(jìn)行性的發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn)或在發(fā)熱之前出現(xiàn)，逐漸腫大到雞蛋大小，患兒因?yàn)轭i部淋巴結(jié)痛而引起注意，但其特征是非化膿性腫大。以上6個(gè)主要癥狀中只要出現(xiàn)5個(gè)就可以診斷為本病。如果不足6個(gè)癥狀，但通過超聲心動(dòng)檢查或心血管造影檢查證實(shí)了冠狀動(dòng)脈瘤(或者動(dòng)脈擴(kuò)大)，在排除其它疾病的基礎(chǔ)上，也可確診為本病。除上述6個(gè)主要癥狀外，川崎病還會(huì)出現(xiàn)其它的癥狀和體征，如腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶值上升等消化道改變；心臟雜音、心音減低、心電圖PR間期延長、心律不齊等心血管表現(xiàn)；咳嗽、流涕等呼吸道表現(xiàn)；白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP升高、低白蛋白血癥、貧血等血液改變；蛋白尿、沉渣中白血球增多等泌尿道改變及腦脊液中單核細(xì)胞增多、驚厥、意識(shí)障礙、面神經(jīng)麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)改變。其它臨床癥狀發(fā)生率低，但末梢血檢查白血球增多、血小板增多、血沉加快、CRP升高發(fā)生率均超過85％,對協(xié)助臨床診斷，尤其是表現(xiàn)不典型的川崎病診斷有重要意義。川崎病患兒在發(fā)病初期大多首先表現(xiàn)為發(fā)熱，因部分患兒可合并咳嗽等呼吸道感染癥狀，容易被誤診為上呼吸道感染。因?yàn)榇ㄆ榈谋举|(zhì)是一種免疫性的血管炎，所以抗生素治療無效。隨著病程的延續(xù)，患兒發(fā)熱依然會(huì)持續(xù)，如果出現(xiàn)川崎病的其他表現(xiàn)如眼紅、口唇紅、皮疹、手足硬腫等應(yīng)該想到川崎病，進(jìn)一步檢查末梢血、CRP或血沉等指標(biāo)，必要時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，如果患兒這些指標(biāo)有問題，川崎病應(yīng)該可以診斷，及時(shí)沒有問題也不能排除川崎病，可能患兒在病程的不同時(shí)期癥狀還沒有表現(xiàn)出來，應(yīng)該建議家長帶患兒隨診。另有一些患兒，尤其是年長兒，病初會(huì)首先表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，隨后出現(xiàn)發(fā)熱，易被誤診為頸淋巴結(jié)炎。與川崎病鑒別的其它疾病包括猩紅熱、病毒感染、類風(fēng)濕疾病等等。川崎病一旦診斷應(yīng)該在發(fā)病10天之內(nèi)給予及時(shí)治療，主要治療包括：1．IVIG靜脈輸注，IVIG既可以防止冠狀動(dòng)脈瘤的形成，有可以改善患兒癥狀及心功能，是目前川崎病的常規(guī)治療，推薦劑量為2g/kg，12小時(shí)內(nèi)一次靜脈輸注。2．阿司匹林：急性期起到起到抗炎的作用，按30～50mg/kg.d分3～4次口服。熱退或2周后改3～5mg/kg，起到抗凝作用，無冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥患兒口服至病后2～3個(gè)月，有冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥者應(yīng)該口服到冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)正常。3．對癥治療，包括退熱等藥物。部分患兒肝功能急性期異常，可能與疾病本身有關(guān)，也可能與大劑量阿司匹林應(yīng)用有關(guān)，可以適當(dāng)給予保肝藥物。文章開始討論的病例臨床表現(xiàn)典型，早期誤診的主要原因是當(dāng)?shù)蒯t(yī)生沒有認(rèn)識(shí)到該病，診斷后經(jīng)過及時(shí)治療，患兒2個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥完全恢復(fù)。但是盡管經(jīng)過積極治療，仍有5％左右患兒遺留冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥，尤其是合并冠狀動(dòng)脈瘤，對這些患兒還應(yīng)繼續(xù)治療，長期隨診。2008年08月19日52410
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