先天性甲狀腺功能減退癥(CH)是由多種原因引起的甲狀腺激素（TSH）合成、分泌或生物效應(yīng)不足，導(dǎo)致的一組全身性內(nèi)分泌疾病，簡稱甲減。主要原因是甲狀腺不發(fā)育或發(fā)育不全，可能與體內(nèi)有抑制甲狀腺細(xì)胞生長的免疫球蛋白有關(guān)；其次為甲狀腺素合成途徑中酶缺陷，為常染色體隱性遺傳??；少見的是促甲狀腺激素缺陷與甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下所致。該病是兒童時期常見的智殘性疾病，一旦出現(xiàn)癥狀，是不可逆的，故稱呆小病。臨床型甲減分重型和輕型，前者癥狀明顯，累及的器官、系統(tǒng)廣泛，常有黏液性水腫表現(xiàn)；后者癥狀較輕或不典型。先天性甲減發(fā)病率大約是1/5000。二、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)為智力遲鈍、生長發(fā)育遲緩，基礎(chǔ)代謝低下，可導(dǎo)致身材矮小、智力低下。早期無明顯表現(xiàn)，如不能及早及時治療，對兒童智力發(fā)育影響很大。（一）新生兒期的癥狀多數(shù)先天性甲狀腺功能減退癥患兒在出生時并無癥狀，因母體的甲狀腺素(T4)可通過胎盤，維持胎兒出生時正常T4濃度的25%~75%。新生兒期該癥狀出現(xiàn)的早晚及輕重，與甲減的強(qiáng)度和持續(xù)時間有關(guān)。主要有下面10項表現(xiàn)。1.過期產(chǎn)，孕期超過42周，孕期胎動少;先天性甲狀腺功能低下。2.出生時體重較重，身長與頭圍正常，前后囟門大。3.胎糞排除延遲，生后常有腹脹，便秘。4.多睡少動。5.黃疸消退延遲。6.吃得少，喂養(yǎng)困難。7.四肢涼、體溫低(常<35℃)。8.有臍疝。9.呼吸困難，舌大而厚，呼吸道有黏液水腫，氣道不通暢。10.特殊面容，鼻梁低平、眼距寬、舌大，顏面黏液性水腫。上述10項不是每個新生兒期甲減患兒都能表現(xiàn)出來，有的只有其中幾種，有的在新生兒期無異常，到嬰兒期才出現(xiàn)上述表現(xiàn)。如果幼兒有其中的幾點(diǎn)表現(xiàn)，需到醫(yī)院檢查血中T3、T4、TSH，便于盡早確診，以免造成患兒不可逆智力損害。（二）兒童其典型表現(xiàn)1.特殊面容?塌鼻、眼距寬、舌厚而大常伸出口外，表情呆滯、面容浮腫、皮膚粗糙、干燥、貧血貌。面色蒼黃、鼻唇增厚、頭發(fā)稀疏、干脆及眉毛脫落。2.智力發(fā)育遲緩?神經(jīng)反射遲鈍，言語緩慢，發(fā)音不清，聲音低啞，多睡多動。表情呆滯，視力、聽力、嗅覺及味覺遲鈍。有幻覺、妄想，抑郁、木僵，昏睡，嚴(yán)重者可精神失常。3.生長發(fā)育落后?骨齡落后，身材矮小，四肢短促，身體上部量大于下部量，行動遲緩，行走姿態(tài)如鴨步；牙齒發(fā)育不全；性發(fā)育遲緩，青春期延遲。4.運(yùn)動系統(tǒng)癥狀?可有骨痛和肌酸痛，肌張力低。5.其他癥狀?便秘或全身黏液性水腫、心臟擴(kuò)大及心包積液。三、致病基因先天性甲狀腺功能減退癥與多種基因突變有關(guān)。已知致病基因分為兩大類：①與甲狀腺發(fā)育有關(guān)的基因；②與甲狀腺激素合成有關(guān)的基因。(一)?????甲狀腺發(fā)育異常相關(guān)基因?大約85％的新生兒先天性甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺發(fā)育不良或發(fā)育異常導(dǎo)致。患兒可能為甲狀腺完全缺如或異位甲狀腺。有多個基因突變可導(dǎo)致甲狀腺發(fā)育異常，如TSHR、TTFI、TTF2、PAX8等基因突變，導(dǎo)致甲狀腺組織發(fā)育不良。1.促甲狀腺激素受體基因（TSHR)?人類TSHR基因位于染色體14q31.1區(qū)域，常染色體隱性遺傳。促甲狀腺激素受體與促甲狀腺激素結(jié)合后，能活化腺苷酸環(huán)化酶，介導(dǎo)甲狀腺激素的分泌和甲狀腺細(xì)胞的生長。當(dāng)TSHR突變時，導(dǎo)致多種甲狀腺疾?。换颊叱閺?fù)合雜合突變或純合突變。TSHR突變導(dǎo)致的先天性甲狀腺功能減退癥罕見，臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，難以與先天性甲狀腺缺如相鑒別。2.TTF1、TTF2、PAX8等轉(zhuǎn)錄因子編碼基因（1）甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1基因(TTF1)?位于TSHR啟動子上游和內(nèi)部，對于調(diào)節(jié)TSHR表達(dá)起重要作用。TTF1還參與甲狀腺濾泡細(xì)胞的甲狀腺球蛋白基因（TG）、甲狀腺過氧化物酶（基因TPO）和鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（NIS）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TTF1又稱NKX2-1，定位于14q13.3區(qū)域，主要在甲狀腺中表達(dá)，還表達(dá)于肺、前腦和垂體。TTF1通過調(diào)節(jié)甲狀腺特異基因的轉(zhuǎn)錄，對甲狀腺移位、增殖和分化起重要作用。（2）甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子2基因(TTF2)?又稱FOXE1，定位于9q22區(qū)域，主要表達(dá)于甲狀腺原基等處。TTF2參與甲狀腺特異基因TG、TPO和NIS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TTF2能夠抑制甲狀腺特異轉(zhuǎn)錄因子TTF1和PAX8的活性。（3）PAX8基因?位于染色體2q14.1區(qū)域。PAX8的表達(dá)與甲狀腺濾泡細(xì)胞分化發(fā)育和甲狀腺特異基因表達(dá)有關(guān)。（二）與甲狀腺激素合成障礙有關(guān)的基因先天性甲狀腺激素合成障礙的患兒癥狀出現(xiàn)較早，特點(diǎn)為智力發(fā)育遲滯、身體發(fā)育遲緩、生理功能低下。甲狀腺激素合成過程缺陷者占先天性甲狀腺功能減退癥的10%~15%。與甲狀腺激素合成相關(guān)的基因有NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC等，分別導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，有5個類型：①碘化物運(yùn)輸障礙；②碘化酪氨酸合成障礙；③碘酪氨酸耦合障礙；④無機(jī)碘再利用障礙；⑤碘化蛋白無活性。1.NIS基因?又稱SLC5A5，位于19p13.11區(qū)域，主要功能是從血漿中攝取無機(jī)碘，為甲狀腺激素的合成提供原料。NIS突變可引起甲狀腺功能喪失，不能轉(zhuǎn)運(yùn)碘（甲狀腺碘轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷?。谞钕偌に睾铣上陆?，導(dǎo)致先天性甲減。2.SLC26A4基因?位于7q22.3區(qū)域。SLC26A4的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物有高度組織特異性，主要在人甲狀腺中表達(dá)，腎和內(nèi)耳中也有少量表達(dá)。SLC26A4突變使蛋白產(chǎn)物功能受損，碘轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到影響，使部分碘有機(jī)化障礙，導(dǎo)致疾病。3.TP0基因?位于2p25.3區(qū)域。TPO為一種合成碘化甲狀腺激素所必需的白質(zhì)。大多數(shù)患者為TPO的純合或復(fù)合雜合突變。4.DUOX2基因?位于15q21.1區(qū)域，其編碼的蛋白甲狀腺氧化物酶，是催化甲狀腺激素正常合成所需的蛋白復(fù)合物之一。DUOX2的復(fù)合雜合突變，可引起輕微的暫時性先天性甲狀腺功能減退癥和碘活化障礙；純合子突變則導(dǎo)致嚴(yán)重的永久性甲狀腺功能減退。5.TG基因?位于8q24.22區(qū)域，編碼甲狀腺球蛋白，主要參與甲狀腺激素的合成與儲存，對甲狀腺的功能起調(diào)節(jié)作用。TG突變可導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺腫和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存病。四、治療與預(yù)后新生兒要及早治療。在出生后1個月內(nèi)開始替代治療，每天口服左旋甲狀腺素。治療開始越早，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，及時給予有效治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是可逆的。出生后2個月內(nèi)確診并接受治療者，80%患者智商可在90以上。隨著患兒的生長，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測以長期維持合理劑量。五、遺傳咨詢1.確定患者確定咨詢者家系中有該病的臨床診斷，建立遺傳咨詢檔案。2.繪制家系圖是否符合常染色體隱性遺傳方式。3.致病性基因突變明確家系中該病先證者突變的致病性，進(jìn)行遺傳咨詢。4.患者父母表型正常可能為該缺陷基因攜帶者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率類似父母為表型正常或臨床癥狀較輕的攜帶者，25％的概率為基因型正常兒。5.先證者基因檢查對先證者做該病相關(guān)基因的檢測，明確變異的致病性和來源。6.先證者父母分別攜帶者父母各攜帶1個與先證者相同的基因變異，說明其父母為該基因變異攜帶者，通常不發(fā)病或癥狀較輕。六、產(chǎn)前診斷1.確認(rèn)先證者?有臨床表型和基因變異位點(diǎn)。2.夫妻雙方若均為基因致病性突變攜帶者時，建議在妊娠期對胎兒進(jìn)行此基因檢測。當(dāng)確認(rèn)胎兒獲得與先證者相同的2個基因突變時，胎兒為該病受累兒，向其父母告知相關(guān)病情，由孕婦及其家屬決定是否繼續(xù)妊娠。3.患者與父母基因不同對于有典型的臨床表型和明確的基因突變，但其親生父母與患者的突變不同時，仍需注意父母生殖細(xì)胞嵌合的可能性，建議在下次妊娠時，對胎兒體細(xì)胞做該基因的檢測。

新生兒暫時性甲減主要是女性在懷孕期間長期服用治療甲狀腺腫的藥物造成，孩子一般在出生后就會出現(xiàn)暫時性甲減。其次，也可能是孩子甲狀腺功能發(fā)育不成熟所致，與年齡小有關(guān)，一般隨著孩子年齡的增長，暫時性甲減可以恢復(fù)。暫時性甲減與先天性甲減有本質(zhì)的區(qū)別，前期不易診斷明確，可以通過致病基因鑒定查看是否攜帶致病基因，輔助臨床診斷。

工作上，經(jīng)常遇見單純TSH升高（FT3、FT4正常）的新生寶寶，醫(yī)學(xué)上叫做新生兒高TSH血癥，家長拿著抽血報告單咨詢不同的醫(yī)生時，有時會面臨“一個醫(yī)生一個說法”的尷尬窘境：A醫(yī)生說不用吃優(yōu)甲樂，每隔2周復(fù)查一次甲功，根據(jù)復(fù)查結(jié)果再決定是否吃藥，B醫(yī)生卻說必須馬上開始吃小劑量的優(yōu)甲樂，否則萬一寶寶是先天性甲減，延誤了早期治療時機(jī)，會影響寶寶今后的智力及體格發(fā)育，并交代在吃優(yōu)甲樂過程中有可能出現(xiàn)矯枉過正，出現(xiàn)甲亢的情況，需定期復(fù)查甲功。是聽A醫(yī)生的呢？還是聽B醫(yī)生的？不吃藥，怕錯過最佳治療時間，吃藥，又怕引起甲亢，家長們實(shí)在是進(jìn)退兩難。其實(shí)，這種情況在學(xué)術(shù)界是有爭議的，不同的醫(yī)生給出的建議不一致，很正常。但一致的觀點(diǎn)是：無論是否吃藥，都必須定期、動態(tài)（每隔2周）監(jiān)測甲狀腺功能（甲功），以防萬一發(fā)展成先天性甲減，錯過了最佳治療時機(jī)（生后3個月內(nèi)開始治療），造成不可逆轉(zhuǎn)的智力低下及生長發(fā)育落后。因此無論是醫(yī)生還是家長，都必須對新生兒高TSH血癥高度重視。雖然有爭議，但應(yīng)爭取規(guī)范治療，2011年先天性甲減診療共識指出：對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值＞40mU/L，同時B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲減臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果，立即開始優(yōu)甲樂治療。不滿足上述條件的篩查陽性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。對于TSH始終維持在6-10mU/L的患兒是否給予治療尚存在爭議，可先不治療，但必須密切監(jiān)測甲功的變化，當(dāng)TSH水平超過10mU/L時，進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險較大，建議給予優(yōu)甲樂治療。焦慮糾結(jié)的家長們，可以選擇你最信任的醫(yī)生，聽從他的指導(dǎo)建議，對寶寶進(jìn)行規(guī)范的、個體化的診療。

如何診斷先天性甲狀腺功能減退癥（CH）？新生兒先天性甲狀腺功能減退癥（CH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)?（妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病2019）如果足跟血TSH篩查陽性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢測。已經(jīng)證實(shí)的CH病例統(tǒng)計中：90%的患兒TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患兒TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），F(xiàn)T4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中樞性甲減的TSH并不明顯升高，因此很難通過足跟血篩查TSH發(fā)現(xiàn)并召回確認(rèn)。原發(fā)性甲減、原發(fā)性SCH、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表1。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考范圍制定，臨床醫(yī)生判斷時應(yīng)充分考慮到各年齡正常參考范圍和不同實(shí)驗(yàn)室測定試劑及其方法的影響。確診CH后需進(jìn)一步檢查病因，如原發(fā)性甲減需要做甲狀腺B超、甲狀腺99Tc（或者123I掃描）、血清Tg和促甲狀腺素受體抑制抗體（TRBAb）測定；中樞性甲減需要做TSHβ基因分析、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體基因分析、其他垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦–垂體的磁共振成像（MRI）檢查等。表1?先天性甲減的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)注：TSH：?促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone）；FT4：游離甲狀腺素（freethyroxine）；TBG：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxinebindingglobulin）；TT4：總甲狀腺素（totalthyroxine）；T3RUR：T3樹脂攝取率（T3resinuptakeratio）；甲減：甲狀腺功能減退癥；1ng/dl=12.9pmol/L；1μg/dl=12.9nmol/L推薦：新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在生后72h~7d進(jìn)行。足跟血（濾紙干血斑標(biāo)本）TSH切點(diǎn)值是10~20mU/L（推薦級別A）。推薦：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、FT4/TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍確定?？梢詤⒖佳錞SH＞9mU/L，F(xiàn)T4＜0.6ng/dl作為CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。尚需結(jié)合CH病因檢查的結(jié)果（推薦級別A）。

先天性甲狀腺功能減退癥應(yīng)早期診斷，盡早治療，以免對腦發(fā)育造成損害。一旦確診成立，可能需要終身服用，不能中斷，除非暫時性甲狀腺功能減退癥或某些特殊類型的甲狀腺功能減退癥。治療方法就是口服左旋甲狀腺素片（L-T4，國內(nèi)一般50ug/片），每日服用1次，可取得良好的臨床效果。起始劑量：新生兒期先天性甲低初始治療劑量10~15ug/(kg.d)，每日一次口服，盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，F(xiàn)T4最好在治療2周內(nèi)，TSH在治療后4周內(nèi)達(dá)到正常。對于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少（目標(biāo)劑量的50%）。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。高TSH血癥起始劑量：對于TSH大于10mU/L，而FT4正常的高TSH血癥，復(fù)查后TSH仍然增高者應(yīng)立即給予治療，起始劑量可以酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。備注：一般來說，為了分藥方便，多取1/4片（12.5ug），1/2片（25ug），（33ug）2/3片和3/4片(37.5ug)等，對于發(fā)現(xiàn)早的早期嬰兒，很少會使用超過1片。維持劑量：在隨后的隨訪中，甲狀腺激素維持劑量需個體化。治療目標(biāo)是使得FT4維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)。嬰兒期一般在5~10ug/(kg.d)，1~5歲5~6ug/(kg.d),5~12歲4~5ug/(kg.d)。藥物過量患兒可能導(dǎo)致顱縫早閉和甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn)，如煩躁、脾氣大、多汗等，查體心率快、皮膚潮濕，需及時減量，4周后再復(fù)查。隨訪方案：治療過程中應(yīng)注意隨訪，開始每2周隨訪1次；首次血清TSH和T4正常后，1個月后隨訪；血清TSH和T4正常后，1歲內(nèi)，每2~3個月隨訪1次；1歲以上每3個月復(fù)查一次；3歲后，血清TSH和T4維持正常，每6個月1次。服藥注意事項：建議在一天的固定時間服用，以免漏服，如晨起服藥(也可以是睡前，飯前飯后均可)。對于小嬰兒，藥片應(yīng)該碾碎后加入少許水或奶服用，不能用奶瓶喂藥，掛壁會導(dǎo)致服藥量偏小。此外，應(yīng)避免與豆類、鈣劑、鐵劑和纖維素等同時服用，以免影響藥物吸收。停藥時機(jī)及方法：先天性甲低伴有甲狀腺發(fā)育異常（如缺如、易位等）常需要終身服藥，其他患者可以在正規(guī)治療2~3年后嘗試停藥，建議采取逐漸減停的方法（不建議驟停），即逐漸減少藥量，直到完全停藥。此外，停藥前建議復(fù)查甲狀腺彩超，了解其形態(tài)。從減量到停藥的過程中，每個月均需要檢測甲功。減量到多少劑量可以停藥，目前沒有共識，一般3歲以上減量至12.5ug隔日一次，維持2~3個月，仍能維持甲功正常，可以試停藥2周。如果停藥后TSH增高或伴有fT4降低，則應(yīng)給予終生替代治療。在隨訪中，根據(jù)血清fT4和TSH水平及時調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測甲功和體格發(fā)育情況。本病只要正規(guī)治療，預(yù)后良好。如果未能及時診斷，而在6個月后才開始治療，雖然可以改善發(fā)育情況，但是智力仍會受到嚴(yán)重?fù)p害。

甲狀腺激素的生理作用包括產(chǎn)熱、促進(jìn)生長發(fā)育和組織分化、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起重要作用、影響維生素代謝、對消化系統(tǒng)的影響以及對代謝的影響等。在胎兒期和嬰兒期，甲狀腺激素不足會嚴(yán)重影響腦的發(fā)育、分化和成熟，且不可逆轉(zhuǎn)。因此，甲狀腺功能減退癥又稱「呆小癥」。先天性甲狀腺功能減退癥，是由于甲狀腺激素合成不足，或受體缺陷所致的一種疾病。

甲狀腺功能減退癥表現(xiàn)缺乏特異性，個體差異很大，早期可以癥狀不明顯，有癥狀者也往往延遲出現(xiàn)。新生兒甲低早期可以表現(xiàn)為大體型、臍疝、過度成熟、后囟大、沒活力、嗜睡、安靜、喂養(yǎng)困難、黃疸消退延遲、便秘、頸部皮膚松弛和水腫等表現(xiàn)。甲低新生兒期表現(xiàn)可歸納為：三超：過期產(chǎn)，巨大兒，生理性黃疸消退延遲；三少：少吃，少哭，少動；五低：低溫低，哭聲低，血壓低，反應(yīng)低，肌張力低。如果沒有得到及時治療，長大表現(xiàn)為智力低下、身材矮小、四肢短小、腹部膨隆、大舌頭、臍疝、反應(yīng)遲鈍、大運(yùn)動發(fā)育落后和語言發(fā)育落后等。