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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲減是怎么回事？有什么癥狀？各類型的甲減怎么診斷？甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，個(gè)頭小，但作用大，它所分泌的甲狀腺激素對全身各個(gè)系統(tǒng)均有重要的調(diào)節(jié)作用，如新陳代謝、體溫維持、心跳快慢、腸胃蠕動、骨髓造血、繁衍生殖、情緒變化、體格生長、智力發(fā)育等等。當(dāng)因一些原因?qū)е录谞钕偌に夭蛔銜r(shí)，就會引起甲狀腺功能減退，即甲減。甲減是由多種原因引起的甲狀腺激素（指標(biāo)包括TT3、FT3、TT4、FT4）合成、分泌不足或生物效應(yīng)降低所致的一種全身低代謝綜合征，是臨床非常常見的甲狀腺疾病。01、甲減重女輕男，各個(gè)年齡段均可發(fā)生病因甲減的病因主要有：自身免疫性損傷（如橋本氏甲狀腺炎）甲狀腺破壞（如甲狀腺切除手術(shù)、放射性?131I?治療等）過量服用抗甲狀腺藥物（ATD）等其它少見的原因有垂體病變引起的中樞性甲減，以及由于缺碘導(dǎo)致的兒童先天性甲減（又稱「呆小癥」）。分類根據(jù)發(fā)病部位不同，分為原發(fā)性甲減、繼發(fā)性甲減（包括垂體性甲減和下丘腦性甲減）和周圍性甲減（又稱甲狀腺激素抵抗綜合征）；根據(jù)甲減嚴(yán)重程度不同，分為臨床甲減和亞臨床甲減；根據(jù)發(fā)病年齡不同，分為呆小癥（發(fā)生于胎兒期和新生兒期）、幼年型甲減（發(fā)生于兒童期）和成人型甲減（發(fā)生于成人期）。在各類甲減中，最常見的是橋本氏甲狀腺炎引起的原發(fā)性甲減，約占全部甲減的85%。02、甲減有什么癥狀？甲減臨床表現(xiàn)多樣，總體以低代謝率、低興奮性為主?；颊叱霈F(xiàn)：畏寒怕冷、心跳減慢、納差乏力、腹脹便秘、粘液性水腫、聲音嘶啞、體重增加、記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、表情淡漠、萎靡不振、抑郁等等。女性甲減還可能引起月經(jīng)過多、經(jīng)期延長，男性可出現(xiàn)陽痿。甲減自測?經(jīng)常感到疲乏、犯困，體力和精力不足；?大腦思維遲鈍，注意力不集中，記憶力下降；?體重增加了；?皮膚變得干燥，指甲變脆、灰白易折斷；?比常人更感覺怕冷?情緒低落、抑郁；?代謝慢，有時(shí)還會便秘；?肌肉和骨骼僵硬疼痛，手感到麻木；?血壓增高或心跳變慢；?膽固醇水平增高如果有以上幾項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)，可能得了甲減，建議盡早就醫(yī)！03、各類型甲減的診斷甲減的癥狀缺乏特異性，癥狀表現(xiàn)只能作為診斷線索，而不能作為診斷依據(jù)，確診需要進(jìn)行甲狀腺功能檢查。①血清TSH增高，TT4、FT4減低，診斷原發(fā)性甲減；②若只有TSH升高，TT4、FT4正常，診斷亞臨床甲減；③血清TSH減低或者正常，TT4、FT4減低，考慮中樞性甲減。04、甲減對各個(gè)年齡段人群分別有什么影響？發(fā)生于不同年齡段的甲減，其危害有一定不同：成年人甲減臨床最為常見，約占95%左右，主要表現(xiàn)為「低代謝癥候群」，如乏力、怕冷、心跳慢、便秘、浮腫、體重增加、貧血、皮膚干燥、記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、情緒低落等等。嚴(yán)重者可引起黏液性水腫甚至黏液性水腫昏迷。老年人甲減乏力、納差、畏寒怕冷等低代謝癥狀比較明顯；此外，健忘、嗜睡、淡漠、抑郁等精神癥狀突出?；颊叩纳钭岳砟芰γ黠@下降。孕婦甲減可導(dǎo)致胎兒智力和生長發(fā)育異常，增加孩子出生缺陷的發(fā)生機(jī)會，還會顯著增加孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、圍產(chǎn)期胎兒死亡等不良事件的發(fā)生率。胎兒及新生兒甲減主要影響孩子的智力及生長發(fā)育，導(dǎo)致患兒身材矮小、智力低下，俗稱呆小癥。兒童期甲減主要影響孩子的體格發(fā)育，此類患兒的出牙、學(xué)步、學(xué)說話以及生長速度均比同齡兒童要晚。青春期甲減會導(dǎo)致青春期發(fā)育延遲，生長停滯，導(dǎo)致身高偏矮、性發(fā)育障礙，嚴(yán)重者由于發(fā)育不成熟而導(dǎo)致不孕不育。提示臨床上大多數(shù)甲減（如橋本氏甲狀腺炎、手術(shù)、放射性131I治療等引起的甲減）都是永久性的，必須終身服藥。少部分甲減（如亞急性甲狀腺炎以及某些藥物導(dǎo)致的甲減）可以治愈，不必終身服藥。來源醫(yī)偉達(dá)內(nèi)分泌在線2024年11月10日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 先天性甲狀腺功能減低癥(congenitalhypothyroidism，CH)是兒科領(lǐng)域最常見的內(nèi)分泌疾病，是由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸出現(xiàn)發(fā)育或功能異常，導(dǎo)致甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)產(chǎn)生不足，無法維持機(jī)體組織和功能正常發(fā)育的疾病[1-2]。本病通過新生兒篩查(newbornscreening,NBS)可以早期診斷和治療。研究表明，大部分患兒成年后的神經(jīng)認(rèn)知水平基本正常[1,3]。2023年美國兒科學(xué)會發(fā)表的《先天性甲狀腺功能減低癥：篩查與管理指南》(以下簡稱《指南》)，對新生兒篩查時(shí)血樣本采集時(shí)間、篩查方案與流程、診治、隨訪評估等方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并強(qiáng)調(diào)當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，即使NBS結(jié)果正常，也需要考慮是否重新進(jìn)行血清促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素(FT4)濃度的檢測[3-4]?，F(xiàn)對《指南》重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為臨床工作者提供參考。1先天性甲狀腺功能減低癥的病理生理《指南》在闡述CH病理生理學(xué)時(shí)，著重介紹了碘的重要性，并說明美國超過一半的孕婦可能患有輕度碘缺乏癥。碘缺乏可導(dǎo)致TH合成不足，而TH對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起著重要作用。胎兒所需的甲狀腺素(T4)來源于孕母，這種保護(hù)持續(xù)到妊娠晚期直至出生。當(dāng)孕母存在碘缺乏或患有甲狀腺疾病，不能產(chǎn)生足夠的T4時(shí)，即使CH患兒早期診斷并給予治療，其神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育仍可出現(xiàn)顯著缺陷[5]。因此，充足的碘以及甲狀腺疾病的早期診治與管理[6]，對于備孕期、妊娠期、哺乳期婦女極其重要。我國研究顯示，約48%孕早期婦女碘缺乏[7]。我國對于備孕期婦女已開展碘補(bǔ)充的宣教，以及甲狀腺疾病的篩查、診治[8]，并將血清TSH檢測納入國家免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查項(xiàng)目[9]。對于備孕期、孕產(chǎn)期、哺乳期婦女碘缺乏預(yù)防，以及甲狀腺疾病的評估、診治、管理、隨訪[8]等措施的施行，在很大程度上減少了甲狀腺疾病對母兒造成的危害。2新生兒篩查2.1樣本采集《指南》指出收集NBS樣本時(shí)間首選為48~72小時(shí)，因足月新生兒在生后數(shù)小時(shí)內(nèi)TSH濃度升高，在24~48小時(shí)內(nèi)收集可導(dǎo)致假陽性率升高[10]。但考慮到產(chǎn)婦住院時(shí)間縮短，為了避免漏篩CH，在24小時(shí)后(最好48~72小時(shí))、出院前或出生1周內(nèi)進(jìn)行采集，且以較早時(shí)間者為準(zhǔn)，如新生兒24小時(shí)內(nèi)隨產(chǎn)婦出院，需在出院前采集。對于患有重癥(經(jīng)NICU收治)、早產(chǎn)(<妊娠32周)、極低出生體重(<1500g)、在采集NBS前接受輸血、同卵雙胞胎、卵型不明的同性雙胞胎、多胞胎、21三體綜合征的新生兒，均需在2~4周齡時(shí)進(jìn)行第二次NBS檢測（因NBS較血清TSH和FT4檢測成本較低）。如果在校正胎齡36周前已進(jìn)行第二次NBS檢測，即使結(jié)果正常，也建議在4周后（6~8周齡）或校正胎齡36周時(shí)（以較早者為準(zhǔn)）重復(fù)NBS檢測[11]。并提示NBS檢測需根據(jù)特定年齡的參考范圍來解釋結(jié)果。我國2023年對于采血時(shí)間也進(jìn)行更新[12]，提倡正常采血時(shí)間為生后48小時(shí)~7天，對于未能及時(shí)采血者，采血時(shí)間一般不超過生后20天。對于輸血患兒，輸血前以及輸血后120天均需進(jìn)行樣本采集。對于危重兒、低出生體重兒等特殊患兒應(yīng)重復(fù)采血[13]。歐洲指南[1]指出，最佳采血時(shí)間為生后48小時(shí)，印度、西班牙[14-15]等國家,均建議采血時(shí)間最好為48~72小時(shí)。雖然早采血可增加采血的覆蓋率，但可能導(dǎo)致召回人數(shù)增多，臨床工作中應(yīng)根據(jù)各個(gè)國家的實(shí)際情況擇優(yōu)選擇。2.2NBS篩查方案《指南》提出3種不同的篩查方案（先篩TSH，后篩T4；先篩T4，后篩TSH；T4和TSH同時(shí)篩查），3種方案對中重度原發(fā)性CH患兒的檢出率相似，對輕度原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患兒、遲發(fā)型原發(fā)性甲狀腺功能減退癥("遲發(fā)型TSH升高”)、中樞性CH患兒的檢出率有所差異。先篩TSH，后篩T4首先進(jìn)行TSH檢測，當(dāng)TSH升高時(shí)，再檢測T4。該方案更能檢出輕度原發(fā)性CH患兒，但無法檢測出遲發(fā)型TSH升高和中樞性CH的患兒。先篩T4，后篩TSH首先進(jìn)行T4檢測，當(dāng)T4降低，再檢測TSH。該方案更能檢出部分中樞性CH[16]以及遲發(fā)型TSH升高（對初始T4低而TSH正常進(jìn)行重復(fù)篩查）患兒，因早產(chǎn)、低出生體重或患有急性疾病的新生兒更可能出現(xiàn)TSH延遲升高，該類患兒早期可出現(xiàn)T4降低。T4和TSH同時(shí)篩查同時(shí)進(jìn)行T4和TSH篩查，該方案可檢出包括輕度原發(fā)性CH以及大部分中樞性CH患兒[17-18]。對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒等特殊疾病情況需重復(fù)采集血樣的患兒(詳見2.1樣本采集要求)，可檢測出部分遲發(fā)型TSH升高患兒。2.3NBS結(jié)果解讀《指南》指出，當(dāng)TSH>40mIU/L時(shí)，應(yīng)在采集靜脈血后立即給予左旋甲狀腺素片(L-T4)治療，無需等待結(jié)果；當(dāng)TSH升高但≤40mIU/L時(shí)，建議等待靜脈血結(jié)果(最好是24小時(shí)內(nèi))，確診后開始L-T4治療。另有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，若TSH>40mIU/L，可同時(shí)結(jié)合甲狀腺B超結(jié)果，若B超提示甲狀腺缺如或發(fā)育不良，應(yīng)立即給予治療。3先天性甲狀腺功能減低癥的確診3.1血清學(xué)檢測對于NBS結(jié)果異?；純?，應(yīng)進(jìn)行體格檢查，并盡快（盡可能在24小時(shí)內(nèi)）進(jìn)行血清學(xué)檢測以明確診斷，《指南》中提到的血清學(xué)檢測包括TSH濃度、FT4（或T4）濃度、FT3（或T3）濃度，但FT3（或T3）濃度對于CH臨床診斷意義不大。并特別強(qiáng)調(diào)需評估患兒是否為TSH受體抗體（TRBAb）導(dǎo)致的甲狀腺功能減退。如果嬰兒母親有自身免疫性甲狀腺疾病史或既往母親生育受TRBAb影響的嬰兒，除了治療CH，無需對TRBAb濃度升高進(jìn)行額外治療，該嬰兒可能為暫時(shí)性CH。對于血清學(xué)檢測TSH濃度升高FT4濃度降低的患兒，診斷為CH，并立即治療。對于血清學(xué)檢測TSH濃度升高FT4濃度正常的患兒，代表輕度原發(fā)性甲狀腺異常，診斷為高TSH血癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥。TSH濃度升高表明下丘腦-垂體-甲狀腺軸分泌的甲狀腺激素未滿足機(jī)體需求，所以該類患兒若TSH>20mIU/L應(yīng)給予治療；若TSH濃度升高但≤20mIU/L，可以治療，也可以每1~2周監(jiān)測TSH和FT4濃度，若FT4濃度逐漸降低或TSH10mIU/L持續(xù)超過4周齡，則應(yīng)給予治療；若TSH5mIU/L但≤10mIU/L持續(xù)超過4周齡的嬰兒，沒有足夠的證據(jù)證明是否治療，建議觀察。如果血清檢測TSH濃度正?；蚪档?，F(xiàn)T4濃度降低，可能為中樞性甲狀腺功能減退癥。當(dāng)T4濃度較低但FT4濃度正常時(shí)，測定甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度有助于區(qū)分中樞性CH和甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺乏癥[13,16-20]。同時(shí)指出患有中樞性CH患兒在開始治療前應(yīng)評估其是否有其他下丘腦-垂體功能障礙，因?yàn)橹委熀罂赡軙档推べ|(zhì)醇水平。3.2影像學(xué)檢查《指南》中提到的影像學(xué)檢查包括甲狀腺超聲及甲狀腺核素顯像是可以選擇的，但并不是必需的。因影像學(xué)檢查不會改變大部分患兒3歲前的臨床治療與管理。但又因部分甲狀腺超聲或核素顯像檢查可能有助于確定CH的病因[21]，所以可以進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)檢查，但不能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查延誤治療。歐洲指南[1]強(qiáng)烈建議，確診的CH患兒在開始治療前進(jìn)行甲狀腺核素顯像（結(jié)合或不結(jié)合高氯酸鹽排除實(shí)驗(yàn)），或甲狀腺超聲影像學(xué)檢查，同樣不能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查而延誤治療?！吨改稀分赋觯谞钕俪暀z查可以在無輻射的情況下確定甲狀腺組織的存在和位置[22-23]，但對于異位甲狀腺組織敏感性較低[24-25]。無論是否檢出異位腺體，在正常位置上未發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織均可診斷為永久性CH。當(dāng)甲狀腺超聲提示腫大，同時(shí)血清甲狀腺球蛋白升高，表明TH合成缺陷[25]。所以進(jìn)行血清甲狀腺球蛋白測定將區(qū)分甲狀腺球蛋白合成缺陷與其他遺傳因素所致的甲狀腺素生成障礙，或暴露于除碘以外的外源性甲狀腺腫(如抗甲狀腺藥物)[26]。而核素顯像可以定位功能性甲狀腺組織，但只能在TSH升高（開始治療前或在最初治療的2~3天）時(shí)進(jìn)行，若TSH<30mIU/L或在開始治療20天以上將無法定位[27]。如果核素顯像提示異位甲狀腺，則診斷為永久性CH。出生時(shí)核素顯像正常的患兒可能為暫時(shí)性甲狀腺功能減退。3.3基因?qū)W檢查《指南》對基因?qū)W檢查進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹。對于單純原發(fā)性CH患兒，當(dāng)基因檢測改變臨床管理時(shí)可選擇進(jìn)行。對于可識別的綜合征、中樞性CH或有遺傳性疾病的患兒，基因檢測有助于評估患兒本身及其家庭成員的復(fù)發(fā)率。且指出CH可能與幾種單基因突變或某些綜合征（如CHARGE綜合征、Williams綜合征）相關(guān)[28]，并分類列舉出與CH相關(guān)的基因或轉(zhuǎn)錄因子，如可引起甲狀腺發(fā)育不全的相關(guān)基因（NKX2-1、FOXE1、PAX8、TSHR、NKX2-5、GLIS3、JAG1、TBX1、NTN1、CDCA8、TUBB1[29-30]）、甲狀腺素生成障礙的相關(guān)基因（TSHR、GNAS、SLC5A5、SLC26A4、DUOX2、DUOXA2、TPO、TG、IYDE[29-30]），以及與中樞性CH相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(包括HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2、PROP1或POU1F1[18,31])?！吨改稀吠瑫r(shí)說明，甲狀腺發(fā)育不全與甲狀腺素生成障礙有關(guān)的基因之間存在一些表型的重疊，且相當(dāng)大比例的CH患兒可能是由兩個(gè)或多個(gè)基因的突變相互作用引起的[31-32]。另外，即使CH沒有明顯的綜合征，其先天性異常的風(fēng)險(xiǎn)也升高，約75%的中樞性CH患兒存在其他垂體激素缺乏，單純中樞性CH罕見,其中IGSF1突變是常見引起單純中樞性CH原因，罕見基因突變包括促甲狀腺素釋放激素受體、TSH的β亞基(TSHB)、TBL1X或IRS4的突變[20,33]。4先天性甲狀腺功能減低癥的治療《指南》提出口服左旋甲狀腺素(L-T4)片是首選治療方法，部分L-T4混懸液所含劑量可能不穩(wěn)定,進(jìn)而影響治療效果。當(dāng)靜脈給藥時(shí)劑量應(yīng)為口服劑量的75%[34-35]。母乳喂養(yǎng)對患兒無影響。常規(guī)L-T4起始劑量(每日10~15mcg/kg)常導(dǎo)致FT4水平升高，需在治療開始后的2周復(fù)查，以便確定是否需減少劑量[36]。對于甲狀腺激素持續(xù)重度抵抗（盡管FT4濃度正?；蛏?，但TSH濃度仍持續(xù)升高）的患兒，在治療中未明確是優(yōu)先使TSH濃度恢復(fù)正常，還是使FT4濃度恢復(fù)正常。雖然單獨(dú)使用L-T4無法使甲狀腺功能充分改善，也尚未證明使用碘甲狀腺原氨酸可改善結(jié)局[37-38]。5先天性甲狀腺功能減低癥的監(jiān)測、隨訪與評估5.1監(jiān)測《指南》對于6月齡內(nèi)患兒的檢測頻率更高，治療開始后每2周檢測1次直至血清TSH水平正常，6月齡內(nèi)1~2個(gè)月檢測1次，而嚴(yán)重CH患兒（初始血清TSH>100mIU/L或FT4<0.4ng/dL）每月1次。為了避免FT4水平的假性升高，抽血時(shí)間需在給予L-T4至少4h后采集。6月齡后每2~3個(gè)月檢測一次直至1歲；1~3歲之間每3至4個(gè)月檢測一次。5.2隨訪《指南》提出在患兒3歲后可僅檢測TSH濃度，如果服藥依從性差或控制不佳時(shí)同時(shí)測定FT4濃度，應(yīng)每6~12個(gè)月進(jìn)行一次臨床和生長發(fā)育評估。在隨訪過程中需特別關(guān)注行為和認(rèn)知發(fā)育，CH患兒發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知和社會情緒功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高于未患病的同齡人[39-40]。盡管超過80%的患兒在3月齡前接受L-T4治療的智商大于85，其中77%的患兒在以后的生活中存在算術(shù)能力、言語或精細(xì)運(yùn)動協(xié)調(diào)方面的認(rèn)知障礙。并指出CH患兒出現(xiàn)聽力缺陷的風(fēng)險(xiǎn)較高，當(dāng)出現(xiàn)語言發(fā)育異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行聽力評估[41-42]。5.3評估《指南》提出對于所有CH患兒均應(yīng)在3歲時(shí)進(jìn)行停止治療試驗(yàn)[1,4,43]，特別是患兒治療所需LT4劑量較低時(shí)[<2ug/(kg?d)]。在甲狀腺發(fā)育不全或在治療的情況下，患兒1歲后TSH濃度>10mIU/L，可被確診為永久性。并對L-T4的停止治療試驗(yàn)方法詳細(xì)描述如下:1)L-T4停止治療4周后檢測血清TSH和FT4濃度。2)如果TSH和FT4濃度在特定年齡的參考范圍，則確診為暫時(shí)性CH。3)如果TSH>10mIU/L和/或FT4濃度較低,則確診為永久性CH，并重新開始LT-4治療。4)如果TSH濃度輕度升高(大于特定年齡的參考范圍,但≤10mIU/L)而FT4濃度正常，則在4~8周內(nèi)再次檢測血清TSH和FT4濃度，以確定是否存在①甲狀腺功能正常(表明暫時(shí)性CH)；②永久性CH(TSH>10mIU/L或低FT4)；或③持續(xù)性高TSH血癥(TSH濃度持續(xù)升高，但≤10mIU/L，F(xiàn)T4濃度正常)。對于持續(xù)性高TSH血癥是否需治療未明確，但許多醫(yī)師會選擇治療。5)在進(jìn)行停止治療的試驗(yàn)時(shí)，患兒一定要做到按時(shí)隨訪。見圖1。來源：中國兒童保健雜志，2024,32(6):637-642.2024年07月21日488
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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 2019年，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會等發(fā)布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版)》；2020年，《中華內(nèi)科雜志》發(fā)表了《先天性甲狀腺功能減退癥的篩查與診治進(jìn)展》?，F(xiàn)針對患者們經(jīng)常關(guān)心的問題，匯總?cè)缦拢?、先天性甲減/先天性甲狀腺功能減退癥，以TSH作為篩查指標(biāo)。國際上通用的，對先天性甲減的篩查指標(biāo)是：檢測足跟血TSH(濾紙干血斑標(biāo)本）。2、新生兒甲減/新生兒甲狀腺功能減退的原因是什么？為什么孩子會出現(xiàn)新生兒甲減/新生兒甲狀腺功能減退？1）新生兒佳佳的患病率為3-4千分之一。也就是3千-4千個(gè)孩子中，就有1個(gè)先天性甲減。2）先天性甲減中，75%是甲狀腺發(fā)育不全。10%是甲狀腺激素合成障礙，10%是新生兒一過性甲減。3、什么時(shí)間篩查先天性甲減/先天性甲狀腺功能減退癥？1）足月新生兒出生72h-7天內(nèi)采取標(biāo)本。2）早產(chǎn)兒可以延緩至出生后7天采取標(biāo)本。3）TSH的陽性切點(diǎn)值，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室和試劑盒而定，一般＞10-20MU/L為篩查陽性。4）早產(chǎn)兒、低出生體重兒、極低出生體重兒、危重新生兒、多胞胎特別是同卵多胎，建議2周后重新采血復(fù)查。4、先天性甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？1）診斷標(biāo)準(zhǔn)要由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍確定。2）可以參考血清TSH＞9mlU/L，F(xiàn)T4＜7.74pmol/L(0.6ng/dl)作為先天性甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)。5、先天性甲減/先天性甲狀腺功能減退癥，如何治療？1）治療時(shí)間：無論是原發(fā)性或者中樞性先天性甲減，一旦確定應(yīng)該立即治療。2）治療時(shí)間：新生兒先天性甲減的治療應(yīng)該在生后2個(gè)月之內(nèi)開始。3）治療用藥：左甲狀腺素鈉，初始推薦治療劑量魏10-15ug/kg/d。（通常，甲狀腺發(fā)育缺陷15，異位甲狀腺12，甲狀腺激素合成障礙10）4）治療目標(biāo)：盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，治療目標(biāo)是TSH＜5，F(xiàn)T4在參考范圍上1/2水平。在1-2周使FT4恢復(fù)正常水平，2-4周TSH恢復(fù)至正常水平。FT4、TSH在2周內(nèi)達(dá)到正常能夠改善患兒認(rèn)知。5）多久復(fù)查：治療前6個(gè)月時(shí)：每2-4周1次6個(gè)月-1歲時(shí)：每1-2個(gè)月1次1-3歲時(shí)：每3-4個(gè)月1次3歲至生長期結(jié)束：每6個(gè)月1次。5、優(yōu)甲樂用藥，注意事項(xiàng)有哪些？1）按醫(yī)囑要求的時(shí)間復(fù)查2）切勿自行停藥，一定要按醫(yī)生指導(dǎo)調(diào)藥；美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用左甲狀腺素治療3年后，約1/3的先天性甲減自行停藥，導(dǎo)致甲減沒有得到控制。需強(qiáng)調(diào)關(guān)注患兒服藥的依從性，患方一定不能自行停藥。3）對小嬰兒，優(yōu)甲樂片劑應(yīng)壓碎后在勺內(nèi)加少許水或奶服用，不宜置于奶瓶內(nèi)喂藥。4）大豆蛋白、鈣、鐵補(bǔ)充劑會影響優(yōu)甲樂吸收，應(yīng)與優(yōu)甲樂間隔4小時(shí)以上5）如果有乳糜瀉會影響藥物吸收，如有乳糜瀉請告知醫(yī)生6）抽血復(fù)查當(dāng)天不吃優(yōu)甲樂。因?yàn)榉脙?yōu)甲樂4h之內(nèi)采血會引起FT4偏高，可能會引起TSH高伴FT4增高。7）即使依從性較好，甲狀腺功能檢測方法準(zhǔn)確，一些先天性甲減患兒仍需要較高的LT4劑量和血清FT4濃度才能使其TSH水平維持正常。這可能與下丘腦或垂體存在了T4抵抗有關(guān)，高達(dá)40%的先天性甲減患兒可能出現(xiàn)該現(xiàn)象,但通常會隨著時(shí)間的推移而有所改善。6、先天性甲減的孩子，需要一輩子吃優(yōu)甲樂嗎？1）如果甲狀腺位置正常且無陽性家族史的先天性甲減患兒，在6月齡時(shí)如果優(yōu)甲樂劑量小于3.2ug/kg.d,可能預(yù)示該患兒為暫時(shí)性甲減。2)如果甲狀腺初始掃描提示甲狀腺異位或者缺如，則診斷永久性甲減。3）如果初始TSH＜50,且新生兒期后TSH沒有升高，可在3歲時(shí)試驗(yàn)性停止治療。4）如果停止治療后TSH升高，則考慮永久性甲減。2024年07月17日328
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孫成君副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 促甲狀腺素，縮寫是TSH，英文全稱是thyroidstimulatinghormone，直譯就是“甲狀腺刺激激素”。TSH是由垂體產(chǎn)生的，它的作用就是指揮甲狀腺制造甲狀腺素。身體如果發(fā)現(xiàn)甲狀腺素不夠了，就會告訴垂體要加強(qiáng)指揮，垂體就會增加TSH，TSH刺激甲狀腺，制造甲狀腺素滿足身體需求。所以，TSH升高，就是身體甲狀腺素不足，也就是甲狀腺功能減退，的一個(gè)重要現(xiàn)象。新生兒生后3天要采足底血做篩查，其中有一項(xiàng)就是TSH，查的就是先天性甲狀腺功能減退。先天性甲狀腺功能減退是一種治療簡單，療效顯著的疾病。不治療的先天性甲狀腺功能減退就是呆小癥，治療之后就是正常人。所以這種疾病被納入了基本的新生兒疾病篩查。注：各地檢查方法有差異，結(jié)果范圍亦有差異，請以醫(yī)生建議為主，本文僅作科普新生兒/嬰兒需要服用甲狀腺素的情況主要有：篩查TSH＞40fT4低并且TSH高生后兩周TSH＞20連續(xù)兩次TSH＞10篩查TSH異常并且復(fù)查兩次TSH>6其他數(shù)值需要根據(jù)實(shí)際情況判斷。2023年09月25日294
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張凱主治醫(yī)師 安丘市人民醫(yī)院 新生兒科 先天性甲狀腺功能減退（Congenitalhypothyroidism,CH）是由于出生時(shí)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌不足，繼而出現(xiàn)輕-重度的甲狀腺激素不足。新生兒多無明顯異常表現(xiàn)，只有＜10%的患兒可通過臨床表現(xiàn)考慮該診斷。本指南通過Grade等級表達(dá)每個(gè)推薦意見的證據(jù)支持力度，將推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦（1）、弱推薦（2）；質(zhì)量等級分為高質(zhì)量（+++）、中等質(zhì)量（++）、低質(zhì)量（+）。01篩查益處①通過新生兒篩查可早期確診和治療CH，避免造成不可逆的神經(jīng)發(fā)育遲緩并改善遠(yuǎn)期發(fā)育（1/+++）。②應(yīng)全球推廣CH的篩查（1/+++）。02CH篩選的方法和效價(jià)分析①CH的發(fā)病率與篩查政策相關(guān)，有些篩查區(qū)域數(shù)據(jù)提示原發(fā)性CH發(fā)病率在1/3000-1/2000之間，中樞性CH的發(fā)病率最高為1/16000（1/+++）。②新生兒CH篩查的首要任務(wù)應(yīng)該是發(fā)現(xiàn)所有形式的原發(fā)性CH（輕度、中度和重度）;檢測原發(fā)性CH最敏感的試驗(yàn)是促甲狀腺激素（TSH）的測定（1/+++）。③當(dāng)經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí)，指南建議在TSH中加入總甲狀腺素或游離甲狀腺素（FT4）的測定，以篩查中樞性CH（2/++）。半數(shù)以上的中樞性CH新生兒為中-重度CH（FT4<5-10pmol/L）。03特殊類別有CH風(fēng)險(xiǎn)新生兒的篩查后策略①某些兒童群體新生兒篩查可能有假陰性結(jié)果，或有輕度CH的高風(fēng)險(xiǎn)但新生兒篩查未檢測到的，例如早產(chǎn)、低出生體重和生病嬰兒；對于這些群體，可考慮采用篩選后策略，包括收集第二次標(biāo)本（1/+）。②對于唐氏綜合征患者，指南建議在新生兒期結(jié)束時(shí)測量TSH（1/++）。③患病雙胞胎的初步篩查可能是正常的；應(yīng)考慮對同性雙胞胎進(jìn)行第二次篩查。雙胞胎中未受影響的兄弟姐妹應(yīng)在以后的生活中隨訪可能會出現(xiàn)TSH升高（2/+）。④臨床懷疑甲狀腺功能減退，盡管在基于TSH的篩查項(xiàng)目中TSH正常，但應(yīng)提示進(jìn)一步評估原發(fā)性（新生兒篩查結(jié)果假陰性的罕見病例）和中樞性CH，特別是有中樞性CH家族史的兒童（2/+）。01CH的生化標(biāo)準(zhǔn)①新生兒篩查結(jié)果異常的新生兒應(yīng)轉(zhuǎn)診到專家中心（1/++）。②異常篩查結(jié)果后應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性檢測，包括血清FT4和TSH的測定（1/++）。包括血清FT4和TSH（1/++）。根據(jù)FT4濃度可分為重度CH（<5pmol/L）、中度CH（5-10pmol/L）和輕度CH（10-15pmol/L）。③如果血清FT4濃度低于年齡特異性參考區(qū)間且TSH明顯高于年齡特異性參考區(qū)間，則應(yīng)立即開始左旋甲狀腺素（LT4）治療（1/+++）。④如果在確認(rèn)試驗(yàn)中（大約在出生后第二周）血清TSH濃度為＞20mU/L，即使FT4正常，也應(yīng)開始治療（2/+）。⑤如果血清FT4低，TSH低、正?；蚵愿撸瑧?yīng)考慮診斷中樞性CH（1/++）。⑥對于中樞性CH的新生兒，指南建議只有在有證據(jù)表明腎上腺功能正常后才開始LT4治療;如果不能排除同時(shí)存在的中樞性腎上腺功能不全，在LT4治療之前必須先進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，以防止可能誘發(fā)腎上腺危象（2/+）。02異常篩選和確認(rèn)結(jié)果的溝通異常新生兒篩查結(jié)果應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員（如兒科內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)成員、兒科醫(yī)生或普通醫(yī)生）通過電話或面對面溝通，并補(bǔ)充書面信息給家庭（2/+）。03CH患者涉及的影像學(xué)檢查①對于新診斷為CH的患者，本指南強(qiáng)烈建議在進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)檢查之前開始LT4治療（1/++）。②建議使用放射性同位素掃描（閃爍成像）結(jié)合或不結(jié)合高氯酸鹽放電試驗(yàn)，或超聲檢查（US），或兩者兼用（1/++）。③膝關(guān)節(jié)X線檢查可評估宮內(nèi)甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度（2/+）。多數(shù)重度CH患者出生時(shí)骨成熟延遲，是評價(jià)疾病嚴(yán)重程度的參數(shù)，建議通過膝關(guān)節(jié)X線檢查（股骨和脛骨骨骺的存在與否）進(jìn)行評估。所有TSH濃度高的新生兒都應(yīng)仔細(xì)檢查是否有提示綜合征性CH的畸形特征和先天性畸形（特別是心臟畸形）（1/+++）。04相關(guān)的畸形和綜合征所有TSH濃度高的新生兒都應(yīng)仔細(xì)檢查是否有提示綜合征性CH的畸形特征和先天性畸形（特別是心臟畸形）（1/+++）。01原發(fā)性的CH的初始治療①推薦單獨(dú)使用LT4作為治療CH的首選藥物（1/++）。②對第2次常規(guī)篩查檢查出CH的患兒，在確認(rèn)性（血清）甲狀腺功能試驗(yàn)后立即開始LT4治療，不能晚于生后2周（1/++）。③考慮從輕度到重度的CH，LT4的起始劑量應(yīng)高達(dá)15μg/kg/天（1/++）。④血清FT4（<5pmol/L）或T4總濃度極低，并伴有TSH升高（高于基于出生時(shí)間和胎齡（GA）的正常范圍）為重度CH患兒，應(yīng)采用最高起始劑量（10-15μg/kg/d）（1/++）。⑤輕度CH患兒（FT4＞10pmol/L合并TSH升高）應(yīng)采用最低初始劑量（10μg/kg/d）治療;對于治療前fT4濃度在特定年齡參考區(qū)間內(nèi)的嬰兒，可以考慮更低的起始劑量（從5-10μg/kg）（1/++）。⑥LT4應(yīng)口服，每天1次（1/++）。⑦支持品牌LT4優(yōu)于仿制LT4的證據(jù)不一，但基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)/專家意見，指南建議使用品牌LT4，而非仿制LT4（2/++）。02原發(fā)性CH的治療與監(jiān)測①建議在LT4給藥前或最后一次給藥后至少4小時(shí)監(jiān)測血清fT4和TSH（1/++）。②建議根據(jù)特定年齡的參考區(qū)間評估FT4和TSH（1/++）。③原發(fā)性CH新生兒的首要治療目標(biāo)是迅速使血清TSH恢復(fù)正常；此后，TSH應(yīng)保持在正常間隔內(nèi)。④如果TSH處于正常范圍，則可以接受FT4濃度高于正常范圍的1/2，并建議維持相同的LT4劑量（1/++）。⑤單純FT4升高時(shí)不必下調(diào)LT4劑量，在合并TSH低于正常范圍下限或存在抖動、心動過速等癥狀時(shí)建議減量（1/++）。⑥首次臨床和生化隨訪評估應(yīng)在LT4治療開始后1-2周進(jìn)行［若開始劑量為15μg/kg/d）或更高，則最遲為1周］（1/+）。后續(xù)臨床和生化評估應(yīng)每2周一次，直至血清TSH正常；此后，每1-3個(gè)月評估一次至12月齡。12月齡后，每2-4個(gè)月評估一次至3歲；3歲后，每3-6個(gè)月評估一次至發(fā)育完成（1/+）。⑦如果FT4或TSH水平異常，或患兒依從性差，應(yīng)增加評估頻率（2/+）。⑧更改LT4劑量或產(chǎn)品后，應(yīng)在4-6周后進(jìn)行額外評估（2/+）。⑨應(yīng)避免患兒長期治療不足或過度治療，即TSH濃度高于或低于正常范圍（1/++）。03中樞性CH的治療與監(jiān)測①對于重度中樞性CH（FT4<5pmol/L），建議生后盡快開始LT4治療，劑量同原發(fā)性CH（10-15μg/kg/d），使FT4迅速恢復(fù)到正常范圍（1/++）。②對于輕度中樞性CH，建議LT4起始劑量為5-10μg/kg/d，避免過度治療（1/++）。③新生兒中樞性CH對FT4和TSH的監(jiān)測頻率與原發(fā)性CH相同；血清FT4應(yīng)維持在相應(yīng)年齡平均值/中位數(shù)以上；如果治療前TSH較低，其后可不監(jiān)測TSH（1/+）。④當(dāng)懷疑中樞性CH患兒治療不足或過度時(shí)，可檢測TSH或FT3或T3（1/+）。⑤當(dāng)FT4在相應(yīng)年齡正常范圍下限附近時(shí)，應(yīng)考慮治療不足，特別是當(dāng)TSH>1.0mU/L時(shí)（1/+）。⑥血清FT4（抽血前未給LT4）在正常范圍上限附近或以上時(shí)，應(yīng)考慮過度治療可能，特別是合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床癥狀，或fT3過高（1/+）。04對生后6月齡以上患兒甲功的診斷性再評估①如患兒生后幾周或幾個(gè)月內(nèi)未明確診斷永久性CH，特別是有原位腺體及考慮孤立性中樞性CH者，需在2-3歲后重新評估下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能（1/++）。②建議在4-6周內(nèi)逐步減?；蛑苯油Ｖ筁T4治療，并在4周后進(jìn)行全面重新評估，至少包括FT4和TSH測定，以做出準(zhǔn)確判斷。③確診為原發(fā)性CH（TSH≥10mU/L），需行甲狀腺影像學(xué)檢查，建議進(jìn)一步行基因檢測；若懷疑中樞性CH，建議評估垂體前葉其他功能并行基因檢測。④若TSH高于相應(yīng)年齡正常范圍上限，但<10mU/L（原發(fā)性CH）或fT4略高于正常范圍下限（中樞性CH），則繼續(xù)停藥，并在3～4周后重新檢測（1/++）。⑤對于非永久性CH、甲狀腺超聲正?；純?，若6月齡時(shí)LT4劑量低于3μg/kg/d，可以重新評估下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能(1/++)。⑥由于碘可能導(dǎo)致暫時(shí)性CH，應(yīng)避免將碘作為圍產(chǎn)期和新生兒期的消毒劑（1/++）。01神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局①應(yīng)定期評估所有CH患兒的精神運(yùn)動發(fā)育和學(xué)習(xí)能力，若有言語延遲、注意力和記憶問題以及行為問題是需要額外評估的原因(1/++)。②少數(shù)患有CH的兒童確實(shí)表現(xiàn)出明顯的精神運(yùn)動性發(fā)育遲緩和綜合征性CH伴腦異常，排除除CH以外的其他原因是重要的(1/+)。③新生兒、學(xué)齡前進(jìn)行重復(fù)聽力測試，如有必要，還應(yīng)在進(jìn)一步隨訪期間進(jìn)行(2/++)。02甲狀腺組織的形態(tài)學(xué)隨訪①原發(fā)性CH的兒童和青少年可能會發(fā)展為甲狀腺腫和結(jié)節(jié);在這種情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎地將血清TSH定位在正常范圍的下半部分，并建議定期超聲檢查甲狀腺體積(2/++)。②由于有少數(shù)甲狀腺癌病例報(bào)道，超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)時(shí)應(yīng)行細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查(1/+)。03生長發(fā)育方面經(jīng)過充分治療的非綜合征型CH患兒生長發(fā)育正常，其生育能力、骨骼、代謝和心血管情況同正常兒童（1/+++）。2023年06月16日329
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 先天性甲狀腺功能減退癥(CH)是由多種原因引起的甲狀腺激素（TSH）合成、分泌或生物效應(yīng)不足，導(dǎo)致的一組全身性內(nèi)分泌疾病，簡稱甲減。主要原因是甲狀腺不發(fā)育或發(fā)育不全，可能與體內(nèi)有抑制甲狀腺細(xì)胞生長的免疫球蛋白有關(guān)；其次為甲狀腺素合成途徑中酶缺陷，為常染色體隱性遺傳?。簧僖姷氖谴偌谞钕偌に厝毕菖c甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下所致。該病是兒童時(shí)期常見的智殘性疾病，一旦出現(xiàn)癥狀，是不可逆的，故稱呆小病。臨床型甲減分重型和輕型，前者癥狀明顯，累及的器官、系統(tǒng)廣泛，常有黏液性水腫表現(xiàn)；后者癥狀較輕或不典型。先天性甲減發(fā)病率大約是1/5000。二、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)為智力遲鈍、生長發(fā)育遲緩，基礎(chǔ)代謝低下，可導(dǎo)致身材矮小、智力低下。早期無明顯表現(xiàn)，如不能及早及時(shí)治療，對兒童智力發(fā)育影響很大。（一）新生兒期的癥狀多數(shù)先天性甲狀腺功能減退癥患兒在出生時(shí)并無癥狀，因母體的甲狀腺素(T4)可通過胎盤，維持胎兒出生時(shí)正常T4濃度的25%~75%。新生兒期該癥狀出現(xiàn)的早晚及輕重，與甲減的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。主要有下面10項(xiàng)表現(xiàn)。1.過期產(chǎn)，孕期超過42周，孕期胎動少;先天性甲狀腺功能低下。2.出生時(shí)體重較重，身長與頭圍正常，前后囟門大。3.胎糞排除延遲，生后常有腹脹，便秘。4.多睡少動。5.黃疸消退延遲。6.吃得少，喂養(yǎng)困難。7.四肢涼、體溫低(常<35℃)。8.有臍疝。9.呼吸困難，舌大而厚，呼吸道有黏液水腫，氣道不通暢。10.特殊面容，鼻梁低平、眼距寬、舌大，顏面黏液性水腫。上述10項(xiàng)不是每個(gè)新生兒期甲減患兒都能表現(xiàn)出來，有的只有其中幾種，有的在新生兒期無異常，到嬰兒期才出現(xiàn)上述表現(xiàn)。如果幼兒有其中的幾點(diǎn)表現(xiàn)，需到醫(yī)院檢查血中T3、T4、TSH，便于盡早確診，以免造成患兒不可逆智力損害。（二）兒童其典型表現(xiàn)1.特殊面容?塌鼻、眼距寬、舌厚而大常伸出口外，表情呆滯、面容浮腫、皮膚粗糙、干燥、貧血貌。面色蒼黃、鼻唇增厚、頭發(fā)稀疏、干脆及眉毛脫落。2.智力發(fā)育遲緩?神經(jīng)反射遲鈍，言語緩慢，發(fā)音不清，聲音低啞，多睡多動。表情呆滯，視力、聽力、嗅覺及味覺遲鈍。有幻覺、妄想，抑郁、木僵，昏睡，嚴(yán)重者可精神失常。3.生長發(fā)育落后?骨齡落后，身材矮小，四肢短促，身體上部量大于下部量，行動遲緩，行走姿態(tài)如鴨步；牙齒發(fā)育不全；性發(fā)育遲緩，青春期延遲。4.運(yùn)動系統(tǒng)癥狀?可有骨痛和肌酸痛，肌張力低。5.其他癥狀?便秘或全身黏液性水腫、心臟擴(kuò)大及心包積液。三、致病基因先天性甲狀腺功能減退癥與多種基因突變有關(guān)。已知致病基因分為兩大類：①與甲狀腺發(fā)育有關(guān)的基因；②與甲狀腺激素合成有關(guān)的基因。(一)?????甲狀腺發(fā)育異常相關(guān)基因?大約85％的新生兒先天性甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺發(fā)育不良或發(fā)育異常導(dǎo)致。患兒可能為甲狀腺完全缺如或異位甲狀腺。有多個(gè)基因突變可導(dǎo)致甲狀腺發(fā)育異常，如TSHR、TTFI、TTF2、PAX8等基因突變，導(dǎo)致甲狀腺組織發(fā)育不良。1.促甲狀腺激素受體基因（TSHR)?人類TSHR基因位于染色體14q31.1區(qū)域，常染色體隱性遺傳。促甲狀腺激素受體與促甲狀腺激素結(jié)合后，能活化腺苷酸環(huán)化酶，介導(dǎo)甲狀腺激素的分泌和甲狀腺細(xì)胞的生長。當(dāng)TSHR突變時(shí)，導(dǎo)致多種甲狀腺疾??；患者常為復(fù)合雜合突變或純合突變。TSHR突變導(dǎo)致的先天性甲狀腺功能減退癥罕見，臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，難以與先天性甲狀腺缺如相鑒別。2.TTF1、TTF2、PAX8等轉(zhuǎn)錄因子編碼基因（1）甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1基因(TTF1)?位于TSHR啟動子上游和內(nèi)部，對于調(diào)節(jié)TSHR表達(dá)起重要作用。TTF1還參與甲狀腺濾泡細(xì)胞的甲狀腺球蛋白基因（TG）、甲狀腺過氧化物酶（基因TPO）和鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（NIS）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TTF1又稱NKX2-1，定位于14q13.3區(qū)域，主要在甲狀腺中表達(dá)，還表達(dá)于肺、前腦和垂體。TTF1通過調(diào)節(jié)甲狀腺特異基因的轉(zhuǎn)錄，對甲狀腺移位、增殖和分化起重要作用。（2）甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子2基因(TTF2)?又稱FOXE1，定位于9q22區(qū)域，主要表達(dá)于甲狀腺原基等處。TTF2參與甲狀腺特異基因TG、TPO和NIS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TTF2能夠抑制甲狀腺特異轉(zhuǎn)錄因子TTF1和PAX8的活性。（3）PAX8基因?位于染色體2q14.1區(qū)域。PAX8的表達(dá)與甲狀腺濾泡細(xì)胞分化發(fā)育和甲狀腺特異基因表達(dá)有關(guān)。（二）與甲狀腺激素合成障礙有關(guān)的基因先天性甲狀腺激素合成障礙的患兒癥狀出現(xiàn)較早，特點(diǎn)為智力發(fā)育遲滯、身體發(fā)育遲緩、生理功能低下。甲狀腺激素合成過程缺陷者占先天性甲狀腺功能減退癥的10%~15%。與甲狀腺激素合成相關(guān)的基因有NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC等，分別導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，有5個(gè)類型：①碘化物運(yùn)輸障礙；②碘化酪氨酸合成障礙；③碘酪氨酸耦合障礙；④無機(jī)碘再利用障礙；⑤碘化蛋白無活性。1.NIS基因?又稱SLC5A5，位于19p13.11區(qū)域，主要功能是從血漿中攝取無機(jī)碘，為甲狀腺激素的合成提供原料。NIS突變可引起甲狀腺功能喪失，不能轉(zhuǎn)運(yùn)碘（甲狀腺碘轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷?。谞钕偌に睾铣上陆?，導(dǎo)致先天性甲減。2.SLC26A4基因?位于7q22.3區(qū)域。SLC26A4的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物有高度組織特異性，主要在人甲狀腺中表達(dá)，腎和內(nèi)耳中也有少量表達(dá)。SLC26A4突變使蛋白產(chǎn)物功能受損，碘轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到影響，使部分碘有機(jī)化障礙，導(dǎo)致疾病。3.TP0基因?位于2p25.3區(qū)域。TPO為一種合成碘化甲狀腺激素所必需的白質(zhì)。大多數(shù)患者為TPO的純合或復(fù)合雜合突變。4.DUOX2基因?位于15q21.1區(qū)域，其編碼的蛋白甲狀腺氧化物酶，是催化甲狀腺激素正常合成所需的蛋白復(fù)合物之一。DUOX2的復(fù)合雜合突變，可引起輕微的暫時(shí)性先天性甲狀腺功能減退癥和碘活化障礙；純合子突變則導(dǎo)致嚴(yán)重的永久性甲狀腺功能減退。5.TG基因?位于8q24.22區(qū)域，編碼甲狀腺球蛋白，主要參與甲狀腺激素的合成與儲存，對甲狀腺的功能起調(diào)節(jié)作用。TG突變可導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺腫和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存病。四、治療與預(yù)后新生兒要及早治療。在出生后1個(gè)月內(nèi)開始替代治療，每天口服左旋甲狀腺素。治療開始越早，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，及時(shí)給予有效治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是可逆的。出生后2個(gè)月內(nèi)確診并接受治療者，80%患者智商可在90以上。隨著患兒的生長，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測以長期維持合理劑量。五、遺傳咨詢1.確定患者確定咨詢者家系中有該病的臨床診斷，建立遺傳咨詢檔案。2.繪制家系圖是否符合常染色體隱性遺傳方式。3.致病性基因突變明確家系中該病先證者突變的致病性，進(jìn)行遺傳咨詢。4.患者父母表型正?？赡転樵撊毕莼驍y帶者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率類似父母為表型正?；蚺R床癥狀較輕的攜帶者，25％的概率為基因型正常兒。5.先證者基因檢查對先證者做該病相關(guān)基因的檢測，明確變異的致病性和來源。6.先證者父母分別攜帶者父母各攜帶1個(gè)與先證者相同的基因變異，說明其父母為該基因變異攜帶者，通常不發(fā)病或癥狀較輕。六、產(chǎn)前診斷1.確認(rèn)先證者?有臨床表型和基因變異位點(diǎn)。2.夫妻雙方若均為基因致病性突變攜帶者時(shí)，建議在妊娠期對胎兒進(jìn)行此基因檢測。當(dāng)確認(rèn)胎兒獲得與先證者相同的2個(gè)基因突變時(shí)，胎兒為該病受累兒，向其父母告知相關(guān)病情，由孕婦及其家屬決定是否繼續(xù)妊娠。3.患者與父母基因不同對于有典型的臨床表型和明確的基因突變，但其親生父母與患者的突變不同時(shí)，仍需注意父母生殖細(xì)胞嵌合的可能性，建議在下次妊娠時(shí)，對胎兒體細(xì)胞做該基因的檢測。2023年03月22日633
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 孩子得了先天性甲狀性功能減退這樣一個(gè)疾病之后，是不是一定需要終身服藥呢？這也是非常多家長的一個(gè)顧慮，以及甚至有時(shí)候會帶來家長嚴(yán)重的心理壓力。那么事實(shí)上先天性假性功能減退它分兩大類，一種是永久性的，一種是暫時(shí)性的，那么永久性的甲狀腺功能減退呀，主要鑒于那些本身甲狀腺發(fā)育不好的那些孩子，他可能先天甲狀腺就是屈乳的，那么這種后期很可能就是需要終身體的。那么還有一部分是暫時(shí)性的甲狀腺功能減退，他可能主要建立一些早產(chǎn)兒，或者低出生體重兒，或者常見于一些雙胎兒，可能出生體重比較低的，這種可能會有一個(gè)暫時(shí)性的甲性功能減退，那么這些暫時(shí)性的孩子經(jīng)過后期的一個(gè)生長發(fā)育，自己的甲狀腺功能逐漸完善起來之后，可以嘗試在兩到三周歲左右進(jìn)行一個(gè)藥物。 劑量的逐漸的減停，并且在減停之后，如果說甲狀腺功能可以自己維持到正常范圍，那么就提示它是一個(gè)暫時(shí)性的甲狀腺功能減退，后期就不需要終身服藥。關(guān)注陳媽媽，了解更多兒童內(nèi)分泌科普知識。2022年10月08日218
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 事實(shí)上，在早期新生兒篩查還未能普及的時(shí)候，有一部分先天性甲狀性功能減退的孩子未能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)以及治療，后期確實(shí)會進(jìn)展為叫做呆小癥，就是孩子的智力也影響了，身高也長不高了。但是現(xiàn)在新生兒篩查在全國已基本普及，新生兒的甲狀性功能減退在早期可以盡早被發(fā)現(xiàn)，那么在生后三到四周之內(nèi)及時(shí)的進(jìn)行治療，孩子的發(fā)育不會受到任何影響。在三個(gè)月內(nèi)開始治療的，一般智力發(fā)育水平也是可以達(dá)到正常狀態(tài)的。只有那些延遲的治療，在甚至六個(gè)月之后才開始治療的，可能會對孩子的智體發(fā)育產(chǎn)生一定的影響。因此，家長一定要嚴(yán)密關(guān)注孩子的新生兒篩查的結(jié)果，如果發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)就診，千萬不要諱疾忌醫(yī)，錯(cuò)過孩子的最佳治療時(shí)機(jī)，造成不可挽回的后果。關(guān)注陳媽媽了解更多。 兒童內(nèi)分泌科普知識。2022年09月23日206
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2022年06月18日188
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 甲狀腺作為“人體的發(fā)動機(jī)”，在人體內(nèi)分泌代謝過程中起著不可替代的作用，其分泌的甲狀腺激素對兒童的智能發(fā)育和體格發(fā)育至關(guān)重要。因此，一旦甲狀腺出現(xiàn)功能異?；蛘甙l(fā)生疾病，勢必會對孩子的身心健康造成巨大影響。今天這篇科普文，我們就來和大家談一談兒童最常見的一種甲狀腺疾病——“先天性甲狀腺功能減退癥”。一、什么是“先天性甲狀腺功能減退癥”？先天性甲狀腺功能減退癥，簡稱“先天性甲減”，是指在某些病因作用下，胚胎期下丘腦－垂體－甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育和功能代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致患兒血循環(huán)中甲狀腺激素水平下降，是引起兒童生長和神經(jīng)發(fā)育障礙最常見的內(nèi)分泌疾病之一。最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，該病目前在國內(nèi)的發(fā)病率約為1/2050。那么，引起寶寶先天性甲減的病因具體都有哪些呢？陳醫(yī)生總結(jié)了一下，家長朋友們一起來看看吧～① 甲狀腺發(fā)育障礙：主要包括甲狀腺發(fā)育不良、異位、缺如等，這些因素都會造成甲狀腺激素分泌異常，是導(dǎo)致先天性甲減的最常見病因。② 甲狀腺激素合成障礙：甲狀腺激素的合成需要多種基因、合成酶和碘元素的參與，這些成分一旦發(fā)生功能異?；蛉笔?，都會導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，進(jìn)而引起先天性甲減。③ 甲狀腺激素受體異常：甲狀腺激素受體一旦發(fā)生異常，就會導(dǎo)致甲狀腺或甲狀腺激素作用的靶器官對甲狀腺激素不反應(yīng)，造成甲減的臨床表現(xiàn)，這種情況較為罕見。④ 中樞性病變：甲狀腺之所以能夠發(fā)揮各項(xiàng)生理功能，還受到下丘腦、垂體的調(diào)節(jié)，因此，如果下丘腦、垂體發(fā)育異?；蛘叱霈F(xiàn)病變，也會導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減退癥。⑤ 母體因素：母親孕期內(nèi)缺碘或碘過量、抗甲狀腺藥物治療不當(dāng)，以及母體內(nèi)存在抗甲狀腺抗體，也可引起新生兒先天性甲減，不過這類甲減多是短暫的、一過性的，不需要終身治療。二、寶寶出現(xiàn)以下癥狀，您可得當(dāng)心先天性甲減！由于母體的甲狀腺激素可以通過胎盤，可以對胎兒起到一定的保護(hù)作用，所以多數(shù)先天性甲減寶寶出生時(shí)往往癥狀輕微，看不出有明顯異常，但若仔細(xì)觀察，也有一些“蛛絲馬跡”，比如母親懷孕時(shí)經(jīng)常感到胎動少、過期產(chǎn)、巨大兒，孩子出生后有黃疸重或者消退延遲、嗜睡、少哭、哭聲低啞、吸吮力差、喂奶困難、臍疝等表現(xiàn)。如果未能及時(shí)診斷和治療，隨著月齡的增加，患兒還會出現(xiàn)越來越多的異常表現(xiàn)，主要包括：① 代謝水平低下：常見表現(xiàn)有體溫低、四肢涼、畏寒、脈搏慢而弱、呼吸緩慢、精神差、安靜少動、腹脹、便秘、食欲差等。② 生長發(fā)育落后：常見表現(xiàn)有生長速度慢、身材矮小、軀干長而四肢相對短小、手掌寬、手指短、出牙和換牙延遲等。③ 智力發(fā)育遲緩：常見表現(xiàn)有智力發(fā)育低下、認(rèn)知能力低下、語言發(fā)育遲緩、記憶力及注意力下降等。④ “甲減面容”：頭大、脖子短、面色蒼黃、面部腫脹、皮膚粗糙、毛發(fā)稀疏無光澤、眼距寬、唇厚、舌大且常伸出口外。⑤ 其他癥狀：部分患兒還會出現(xiàn)全身黏液性水腫、神經(jīng)性耳聾、假性肌肥大等表現(xiàn)。三、先天性甲減危害大，早診早治是關(guān)鍵！先天性甲減危害大，對患兒神經(jīng)系統(tǒng)和生長發(fā)育等發(fā)面造成的損害都是不可逆的，因此一定要“早診早治”。但先天性甲減患兒出生時(shí)大多癥狀輕微，缺乏特異性表現(xiàn)，此時(shí)怎樣才能判斷孩子是否患有先天性甲減呢？最好的辦法就是進(jìn)行新生兒甲減篩查，目前我國90%以上城市地區(qū)均已普及。通常在新生兒出生后3～5天內(nèi)，采取足跟血標(biāo)本進(jìn)行促甲狀腺激素（TSH）濃度測定，如果TSH＞10～20mIU/L，即為可疑病例，需進(jìn)一步抽取靜脈血測定血清甲狀腺激素水平，并完善甲狀腺超聲檢查。一經(jīng)明確診斷，需遵醫(yī)囑及早應(yīng)用左甲狀腺素鈉片（L-T4）替代治療。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，先天性甲減患兒在1月齡內(nèi)開始治療，其神經(jīng)發(fā)育可接近正常水平，尤其在出生后2周內(nèi)即開始治療的患兒，長期預(yù)后效果最佳。很多家長朋友可能會擔(dān)心過早用藥會對寶寶產(chǎn)生不良影響，進(jìn)而對治療產(chǎn)生畏懼和抗拒心理，其實(shí)這完全沒有必要，正所謂“缺什么、補(bǔ)什么，缺多少、補(bǔ)多少”，正是因?yàn)楹⒆尤绷瞬沤oTA補(bǔ)，合理劑量的治療并不會帶來明顯的不良影響，反而可以挽救孩子可能即將受損的智力和體格發(fā)育。除了一過性甲減外，其他原因引起的甲狀腺功能減退癥一般是需要終身用藥治療的，在治療過程中，患兒還應(yīng)遵醫(yī)囑定期隨訪，定期復(fù)查甲狀腺功能并評估孩子的體格發(fā)育及智力發(fā)育水平，以便于及時(shí)調(diào)整給藥劑量。寫在最后讀完這篇文章后，相信大家對先天性甲狀腺功能減退癥已不再“一無所知”。不過，孩子患上甲減后，家長們也不要過于慌張，只要做到“早篩查、早診斷、早治療”，先天性甲減其實(shí)并不可怕！下一期，我們將介紹另一種兒童甲狀腺疾病——“兒童甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥”，各位家長朋友不要錯(cuò)過哦~（本文圖片來源：360圖庫）2022年03月25日1545
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