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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 先天性甲狀腺功能減低癥(congenitalhypothyroidism，CH)是兒科領(lǐng)域最常見的內(nèi)分泌疾病，是由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸出現(xiàn)發(fā)育或功能異常，導(dǎo)致甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)產(chǎn)生不足，無法維持機(jī)體組織和功能正常發(fā)育的疾病[1-2]。本病通過新生兒篩查(newbornscreening,NBS)可以早期診斷和治療。研究表明，大部分患兒成年后的神經(jīng)認(rèn)知水平基本正常[1,3]。2023年美國兒科學(xué)會發(fā)表的《先天性甲狀腺功能減低癥：篩查與管理指南》(以下簡稱《指南》)，對新生兒篩查時血樣本采集時間、篩查方案與流程、診治、隨訪評估等方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并強(qiáng)調(diào)當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時，即使NBS結(jié)果正常，也需要考慮是否重新進(jìn)行血清促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素(FT4)濃度的檢測[3-4]?，F(xiàn)對《指南》重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為臨床工作者提供參考。1先天性甲狀腺功能減低癥的病理生理《指南》在闡述CH病理生理學(xué)時，著重介紹了碘的重要性，并說明美國超過一半的孕婦可能患有輕度碘缺乏癥。碘缺乏可導(dǎo)致TH合成不足，而TH對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起著重要作用。胎兒所需的甲狀腺素(T4)來源于孕母，這種保護(hù)持續(xù)到妊娠晚期直至出生。當(dāng)孕母存在碘缺乏或患有甲狀腺疾病，不能產(chǎn)生足夠的T4時，即使CH患兒早期診斷并給予治療，其神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育仍可出現(xiàn)顯著缺陷[5]。因此，充足的碘以及甲狀腺疾病的早期診治與管理[6]，對于備孕期、妊娠期、哺乳期婦女極其重要。我國研究顯示，約48%孕早期婦女碘缺乏[7]。我國對于備孕期婦女已開展碘補(bǔ)充的宣教，以及甲狀腺疾病的篩查、診治[8]，并將血清TSH檢測納入國家免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查項(xiàng)目[9]。對于備孕期、孕產(chǎn)期、哺乳期婦女碘缺乏預(yù)防，以及甲狀腺疾病的評估、診治、管理、隨訪[8]等措施的施行，在很大程度上減少了甲狀腺疾病對母兒造成的危害。2新生兒篩查2.1樣本采集《指南》指出收集NBS樣本時間首選為48~72小時，因足月新生兒在生后數(shù)小時內(nèi)TSH濃度升高，在24~48小時內(nèi)收集可導(dǎo)致假陽性率升高[10]。但考慮到產(chǎn)婦住院時間縮短，為了避免漏篩CH，在24小時后(最好48~72小時)、出院前或出生1周內(nèi)進(jìn)行采集，且以較早時間者為準(zhǔn)，如新生兒24小時內(nèi)隨產(chǎn)婦出院，需在出院前采集。對于患有重癥(經(jīng)NICU收治)、早產(chǎn)(<妊娠32周)、極低出生體重(<1500g)、在采集NBS前接受輸血、同卵雙胞胎、卵型不明的同性雙胞胎、多胞胎、21三體綜合征的新生兒，均需在2~4周齡時進(jìn)行第二次NBS檢測（因NBS較血清TSH和FT4檢測成本較低）。如果在校正胎齡36周前已進(jìn)行第二次NBS檢測，即使結(jié)果正常，也建議在4周后（6~8周齡）或校正胎齡36周時（以較早者為準(zhǔn)）重復(fù)NBS檢測[11]。并提示NBS檢測需根據(jù)特定年齡的參考范圍來解釋結(jié)果。我國2023年對于采血時間也進(jìn)行更新[12]，提倡正常采血時間為生后48小時~7天，對于未能及時采血者，采血時間一般不超過生后20天。對于輸血患兒，輸血前以及輸血后120天均需進(jìn)行樣本采集。對于危重兒、低出生體重兒等特殊患兒應(yīng)重復(fù)采血[13]。歐洲指南[1]指出，最佳采血時間為生后48小時，印度、西班牙[14-15]等國家,均建議采血時間最好為48~72小時。雖然早采血可增加采血的覆蓋率，但可能導(dǎo)致召回人數(shù)增多，臨床工作中應(yīng)根據(jù)各個國家的實(shí)際情況擇優(yōu)選擇。2.2NBS篩查方案《指南》提出3種不同的篩查方案（先篩TSH，后篩T4；先篩T4，后篩TSH；T4和TSH同時篩查），3種方案對中重度原發(fā)性CH患兒的檢出率相似，對輕度原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患兒、遲發(fā)型原發(fā)性甲狀腺功能減退癥("遲發(fā)型TSH升高”)、中樞性CH患兒的檢出率有所差異。先篩TSH，后篩T4首先進(jìn)行TSH檢測，當(dāng)TSH升高時，再檢測T4。該方案更能檢出輕度原發(fā)性CH患兒，但無法檢測出遲發(fā)型TSH升高和中樞性CH的患兒。先篩T4，后篩TSH首先進(jìn)行T4檢測，當(dāng)T4降低，再檢測TSH。該方案更能檢出部分中樞性CH[16]以及遲發(fā)型TSH升高（對初始T4低而TSH正常進(jìn)行重復(fù)篩查）患兒，因早產(chǎn)、低出生體重或患有急性疾病的新生兒更可能出現(xiàn)TSH延遲升高，該類患兒早期可出現(xiàn)T4降低。T4和TSH同時篩查同時進(jìn)行T4和TSH篩查，該方案可檢出包括輕度原發(fā)性CH以及大部分中樞性CH患兒[17-18]。對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒等特殊疾病情況需重復(fù)采集血樣的患兒(詳見2.1樣本采集要求)，可檢測出部分遲發(fā)型TSH升高患兒。2.3NBS結(jié)果解讀《指南》指出，當(dāng)TSH>40mIU/L時，應(yīng)在采集靜脈血后立即給予左旋甲狀腺素片(L-T4)治療，無需等待結(jié)果；當(dāng)TSH升高但≤40mIU/L時，建議等待靜脈血結(jié)果(最好是24小時內(nèi))，確診后開始L-T4治療。另有文獻(xiàn)報道[13]，若TSH>40mIU/L，可同時結(jié)合甲狀腺B超結(jié)果，若B超提示甲狀腺缺如或發(fā)育不良，應(yīng)立即給予治療。3先天性甲狀腺功能減低癥的確診3.1血清學(xué)檢測對于NBS結(jié)果異常患兒，應(yīng)進(jìn)行體格檢查，并盡快（盡可能在24小時內(nèi)）進(jìn)行血清學(xué)檢測以明確診斷，《指南》中提到的血清學(xué)檢測包括TSH濃度、FT4（或T4）濃度、FT3（或T3）濃度，但FT3（或T3）濃度對于CH臨床診斷意義不大。并特別強(qiáng)調(diào)需評估患兒是否為TSH受體抗體（TRBAb）導(dǎo)致的甲狀腺功能減退。如果嬰兒母親有自身免疫性甲狀腺疾病史或既往母親生育受TRBAb影響的嬰兒，除了治療CH，無需對TRBAb濃度升高進(jìn)行額外治療，該嬰兒可能為暫時性CH。對于血清學(xué)檢測TSH濃度升高FT4濃度降低的患兒，診斷為CH，并立即治療。對于血清學(xué)檢測TSH濃度升高FT4濃度正常的患兒，代表輕度原發(fā)性甲狀腺異常，診斷為高TSH血癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥。TSH濃度升高表明下丘腦-垂體-甲狀腺軸分泌的甲狀腺激素未滿足機(jī)體需求，所以該類患兒若TSH>20mIU/L應(yīng)給予治療；若TSH濃度升高但≤20mIU/L，可以治療，也可以每1~2周監(jiān)測TSH和FT4濃度，若FT4濃度逐漸降低或TSH10mIU/L持續(xù)超過4周齡，則應(yīng)給予治療；若TSH5mIU/L但≤10mIU/L持續(xù)超過4周齡的嬰兒，沒有足夠的證據(jù)證明是否治療，建議觀察。如果血清檢測TSH濃度正?；蚪档停現(xiàn)T4濃度降低，可能為中樞性甲狀腺功能減退癥。當(dāng)T4濃度較低但FT4濃度正常時，測定甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度有助于區(qū)分中樞性CH和甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺乏癥[13,16-20]。同時指出患有中樞性CH患兒在開始治療前應(yīng)評估其是否有其他下丘腦-垂體功能障礙，因?yàn)橹委熀罂赡軙档推べ|(zhì)醇水平。3.2影像學(xué)檢查《指南》中提到的影像學(xué)檢查包括甲狀腺超聲及甲狀腺核素顯像是可以選擇的，但并不是必需的。因影像學(xué)檢查不會改變大部分患兒3歲前的臨床治療與管理。但又因部分甲狀腺超聲或核素顯像檢查可能有助于確定CH的病因[21]，所以可以進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)檢查，但不能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查延誤治療。歐洲指南[1]強(qiáng)烈建議，確診的CH患兒在開始治療前進(jìn)行甲狀腺核素顯像（結(jié)合或不結(jié)合高氯酸鹽排除實(shí)驗(yàn)），或甲狀腺超聲影像學(xué)檢查，同樣不能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查而延誤治療?！吨改稀分赋觯谞钕俪暀z查可以在無輻射的情況下確定甲狀腺組織的存在和位置[22-23]，但對于異位甲狀腺組織敏感性較低[24-25]。無論是否檢出異位腺體，在正常位置上未發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織均可診斷為永久性CH。當(dāng)甲狀腺超聲提示腫大，同時血清甲狀腺球蛋白升高，表明TH合成缺陷[25]。所以進(jìn)行血清甲狀腺球蛋白測定將區(qū)分甲狀腺球蛋白合成缺陷與其他遺傳因素所致的甲狀腺素生成障礙，或暴露于除碘以外的外源性甲狀腺腫(如抗甲狀腺藥物)[26]。而核素顯像可以定位功能性甲狀腺組織，但只能在TSH升高（開始治療前或在最初治療的2~3天）時進(jìn)行，若TSH<30mIU/L或在開始治療20天以上將無法定位[27]。如果核素顯像提示異位甲狀腺，則診斷為永久性CH。出生時核素顯像正常的患兒可能為暫時性甲狀腺功能減退。3.3基因?qū)W檢查《指南》對基因?qū)W檢查進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹。對于單純原發(fā)性CH患兒，當(dāng)基因檢測改變臨床管理時可選擇進(jìn)行。對于可識別的綜合征、中樞性CH或有遺傳性疾病的患兒，基因檢測有助于評估患兒本身及其家庭成員的復(fù)發(fā)率。且指出CH可能與幾種單基因突變或某些綜合征（如CHARGE綜合征、Williams綜合征）相關(guān)[28]，并分類列舉出與CH相關(guān)的基因或轉(zhuǎn)錄因子，如可引起甲狀腺發(fā)育不全的相關(guān)基因（NKX2-1、FOXE1、PAX8、TSHR、NKX2-5、GLIS3、JAG1、TBX1、NTN1、CDCA8、TUBB1[29-30]）、甲狀腺素生成障礙的相關(guān)基因（TSHR、GNAS、SLC5A5、SLC26A4、DUOX2、DUOXA2、TPO、TG、IYDE[29-30]），以及與中樞性CH相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(包括HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2、PROP1或POU1F1[18,31])?！吨改稀吠瑫r說明，甲狀腺發(fā)育不全與甲狀腺素生成障礙有關(guān)的基因之間存在一些表型的重疊，且相當(dāng)大比例的CH患兒可能是由兩個或多個基因的突變相互作用引起的[31-32]。另外，即使CH沒有明顯的綜合征，其先天性異常的風(fēng)險也升高，約75%的中樞性CH患兒存在其他垂體激素缺乏，單純中樞性CH罕見,其中IGSF1突變是常見引起單純中樞性CH原因，罕見基因突變包括促甲狀腺素釋放激素受體、TSH的β亞基(TSHB)、TBL1X或IRS4的突變[20,33]。4先天性甲狀腺功能減低癥的治療《指南》提出口服左旋甲狀腺素(L-T4)片是首選治療方法，部分L-T4混懸液所含劑量可能不穩(wěn)定,進(jìn)而影響治療效果。當(dāng)靜脈給藥時劑量應(yīng)為口服劑量的75%[34-35]。母乳喂養(yǎng)對患兒無影響。常規(guī)L-T4起始劑量(每日10~15mcg/kg)常導(dǎo)致FT4水平升高，需在治療開始后的2周復(fù)查，以便確定是否需減少劑量[36]。對于甲狀腺激素持續(xù)重度抵抗（盡管FT4濃度正?；蛏撸玊SH濃度仍持續(xù)升高）的患兒，在治療中未明確是優(yōu)先使TSH濃度恢復(fù)正常，還是使FT4濃度恢復(fù)正常。雖然單獨(dú)使用L-T4無法使甲狀腺功能充分改善，也尚未證明使用碘甲狀腺原氨酸可改善結(jié)局[37-38]。5先天性甲狀腺功能減低癥的監(jiān)測、隨訪與評估5.1監(jiān)測《指南》對于6月齡內(nèi)患兒的檢測頻率更高，治療開始后每2周檢測1次直至血清TSH水平正常，6月齡內(nèi)1~2個月檢測1次，而嚴(yán)重CH患兒（初始血清TSH>100mIU/L或FT4<0.4ng/dL）每月1次。為了避免FT4水平的假性升高，抽血時間需在給予L-T4至少4h后采集。6月齡后每2~3個月檢測一次直至1歲；1~3歲之間每3至4個月檢測一次。5.2隨訪《指南》提出在患兒3歲后可僅檢測TSH濃度，如果服藥依從性差或控制不佳時同時測定FT4濃度，應(yīng)每6~12個月進(jìn)行一次臨床和生長發(fā)育評估。在隨訪過程中需特別關(guān)注行為和認(rèn)知發(fā)育，CH患兒發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知和社會情緒功能障礙的風(fēng)險高于未患病的同齡人[39-40]。盡管超過80%的患兒在3月齡前接受L-T4治療的智商大于85，其中77%的患兒在以后的生活中存在算術(shù)能力、言語或精細(xì)運(yùn)動協(xié)調(diào)方面的認(rèn)知障礙。并指出CH患兒出現(xiàn)聽力缺陷的風(fēng)險較高，當(dāng)出現(xiàn)語言發(fā)育異常時，應(yīng)進(jìn)行聽力評估[41-42]。5.3評估《指南》提出對于所有CH患兒均應(yīng)在3歲時進(jìn)行停止治療試驗(yàn)[1,4,43]，特別是患兒治療所需LT4劑量較低時[<2ug/(kg?d)]。在甲狀腺發(fā)育不全或在治療的情況下，患兒1歲后TSH濃度>10mIU/L，可被確診為永久性。并對L-T4的停止治療試驗(yàn)方法詳細(xì)描述如下:1)L-T4停止治療4周后檢測血清TSH和FT4濃度。2)如果TSH和FT4濃度在特定年齡的參考范圍，則確診為暫時性CH。3)如果TSH>10mIU/L和/或FT4濃度較低,則確診為永久性CH，并重新開始LT-4治療。4)如果TSH濃度輕度升高(大于特定年齡的參考范圍,但≤10mIU/L)而FT4濃度正常，則在4~8周內(nèi)再次檢測血清TSH和FT4濃度，以確定是否存在①甲狀腺功能正常(表明暫時性CH)；②永久性CH(TSH>10mIU/L或低FT4)；或③持續(xù)性高TSH血癥(TSH濃度持續(xù)升高，但≤10mIU/L，F(xiàn)T4濃度正常)。對于持續(xù)性高TSH血癥是否需治療未明確，但許多醫(yī)師會選擇治療。5)在進(jìn)行停止治療的試驗(yàn)時，患兒一定要做到按時隨訪。見圖1。來源：中國兒童保健雜志，2024,32(6):637-642.2024年07月21日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何診斷先天性甲狀腺功能減退癥（CH）？新生兒先天性甲狀腺功能減退癥（CH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)?（妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病2019）如果足跟血TSH篩查陽性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢測。已經(jīng)證實(shí)的CH病例統(tǒng)計中：90%的患兒TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患兒TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），F(xiàn)T4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中樞性甲減的TSH并不明顯升高，因此很難通過足跟血篩查TSH發(fā)現(xiàn)并召回確認(rèn)。原發(fā)性甲減、原發(fā)性SCH、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表1。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考范圍制定，臨床醫(yī)生判斷時應(yīng)充分考慮到各年齡正常參考范圍和不同實(shí)驗(yàn)室測定試劑及其方法的影響。確診CH后需進(jìn)一步檢查病因，如原發(fā)性甲減需要做甲狀腺B超、甲狀腺99Tc（或者123I掃描）、血清Tg和促甲狀腺素受體抑制抗體（TRBAb）測定；中樞性甲減需要做TSHβ基因分析、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體基因分析、其他垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦–垂體的磁共振成像（MRI）檢查等。表1?先天性甲減的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)注：TSH：?促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone）；FT4：游離甲狀腺素（freethyroxine）；TBG：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxinebindingglobulin）；TT4：總甲狀腺素（totalthyroxine）；T3RUR：T3樹脂攝取率（T3resinuptakeratio）；甲減：甲狀腺功能減退癥；1ng/dl=12.9pmol/L；1μg/dl=12.9nmol/L推薦：新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在生后72h~7d進(jìn)行。足跟血（濾紙干血斑標(biāo)本）TSH切點(diǎn)值是10~20mU/L（推薦級別A）。推薦：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、FT4/TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍確定?？梢詤⒖佳錞SH＞9mU/L，F(xiàn)T4＜0.6ng/dl作為CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。尚需結(jié)合CH病因檢查的結(jié)果（推薦級別A）。2022年10月18日338
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 衛(wèi)生部規(guī)定，新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72小時后，7天內(nèi)，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH值。由于技術(shù)及個體差異，約有5%的先天性甲低患兒無法通過新生兒篩查系統(tǒng)檢出。因此，對于甲低篩查陰性病例，如有可疑癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)該采血再次檢查甲狀腺功能。低出生體重兒、早產(chǎn)兒可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性（就是本來有問題，但是沒有查出來），可在生后2~4周或體重超過2500g時重新采血復(fù)查TSH和fT4，比如存在以下情況需要進(jìn)行第二次篩查（首次篩查后2周）：早產(chǎn)兒；低出生體重兒和極低出生體重兒；危重新生兒；出生后24小時內(nèi)采集的血液樣本；多胞胎；首次篩查異常，未用藥者對于新生兒初篩結(jié)果如果陽性，篩查中心會聯(lián)系患兒父母，召回靜脈采血檢查甲狀腺功能。因此，特別提醒寶爸寶媽們，一定要確保住院時預(yù)留的電話號碼準(zhǔn)確無誤。那么，醫(yī)生如何根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行處理呢？對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示足底干血濾紙片TSH值超過40mU/L，同時B超顯示甲狀腺缺如彩超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果，立即開始左旋甲狀腺素鈉治療。不滿足以上條件者的篩查陽性新生兒則應(yīng)等靜脈血檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。靜脈血TSH值超過20mU/L，即使fT4正常，也應(yīng)啟動治療。靜脈血TSH值在6~20mU/L，伴有fT4降低，啟動治療。靜脈血TSH值在6~20mU/L，fT4正常，彩超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，建議啟動治療。如果彩超正常且無臨床表現(xiàn)，則可以與家長溝通，可考慮啟動治療，不啟動治療者需要2周后靜脈采血復(fù)查甲功。靜脈血TSH值超過10mU/L，而fT4正常，稱高TSH血癥；再次復(fù)查，仍然增高者，應(yīng)予治療。起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。靜脈血TSH值在6~10mU/L，而FT4低下者，建議給予治療。靜脈血TSH值在6~10mU/L，而fT4正常的嬰兒的處理，目前存在爭議，在出生后幾個月內(nèi)TSH可有生理性升高。這種情況的嬰兒，需要密切隨訪甲狀腺功能。2022年06月18日298
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 先天性甲減相關(guān)矮小應(yīng)如何診治？???先天性甲狀腺功能減低癥（簡稱先天性甲減）是指因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所導(dǎo)致的先天性疾病，可能導(dǎo)致身材矮小、智力低下。本文整理了2021年歐洲內(nèi)分泌參考網(wǎng)發(fā)布的新版先天性甲減篩查、診斷和管理指南和其他相關(guān)資料，供臨床參考。先天性甲低致矮小的原因甲狀腺素是維持兒童正常生長發(fā)育必不可少的激素。甲狀腺素的主要作用靶點(diǎn)在骨骺板，能促進(jìn)細(xì)胞組織的生長發(fā)育和成熟，促進(jìn)鈣、磷在骨質(zhì)中的合成代謝，刺激骨化中心發(fā)育、軟骨骨化。生長激素的合成也需要甲狀腺素的刺激，甲低患兒體內(nèi)生長激素和甲狀腺素的缺乏，都會導(dǎo)致生長速率降低。此外，甲低患兒胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平降低，IGF-1是重要的生長調(diào)節(jié)因子，IGF-1水平越低，身材矮小程度越嚴(yán)重。對于甲低患兒，早期診斷并足量治療有利于恢復(fù)正常生長發(fā)育。研究表明，7個月-1歲才開始治療者，生長發(fā)育明顯落后，身高落后同齡兒童-3SD以上。先天性甲低的篩查及診斷1、新生兒篩查先天性甲低患者可以通過新生兒篩查進(jìn)行排查。2、確診試驗(yàn)及影像學(xué)檢查新生兒篩查結(jié)果異常者應(yīng)進(jìn)行確診試驗(yàn)，確診試驗(yàn)應(yīng)檢測血清FT4和TSH，根據(jù)年齡特異性參考范圍來評估FT4和TSH。①?若血清TSH升高，F(xiàn)T4降低，診斷為原發(fā)性先天性甲減???確診原發(fā)性甲低者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)檢查，建議使用甲狀腺放射性同位素掃描和/或高氯酸鹽釋放試驗(yàn)或超聲檢查。②?若血清FT4降低，TSH降低、正?；蜉p微升高，考慮中樞性先天性甲減對于中樞性先天性甲低，建議進(jìn)一步檢測腎上腺功能及垂體前葉其他功能。對于所有先天性甲低患兒，都應(yīng)警惕是否存在先天性甲低綜合征的異形特征和先天畸形（尤其是心臟）③?若血清TSH升高，F(xiàn)T4在正常范圍，診斷為高TSH血癥建議有條件的先天性甲低患者進(jìn)行基因檢測，檢測應(yīng)選用微陣列比較基因組雜交（CGH）、二代測序或全外顯子測序。先天性甲減的治療管理???先天性甲低患者一經(jīng)確診，應(yīng)立即予以甲狀腺素足量、足療程替代治療。在TSH和FT4正常后，應(yīng)予以維持劑量，定期復(fù)查甲狀腺功能。在治療過程中，孩子生長發(fā)育迅速，還應(yīng)及時補(bǔ)充多種維生素及各種營養(yǎng)物質(zhì)。而在一些家族性酶缺陷所致的甲低患者中，由于碘攝取與脫碘酶缺乏，應(yīng)予以補(bǔ)充碘，促進(jìn)甲狀腺激素合成。對于確診甲低，并予以足量甲狀腺素治療，甲狀腺功能恢復(fù)正常后的患兒，若生長速率較前有改善，但身高仍低于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位或低于-2SD時，應(yīng)考慮是否有其他病因并存，可進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，如果兩種不同藥物均提示生長激素缺乏，可予以甲狀腺素和生長激素聯(lián)合治療。??確診甲低的患兒生長激素的最佳治療時間應(yīng)在青春發(fā)育前期，如果一經(jīng)確診立即開始治療，可以顯著改善患兒的最終身高。總結(jié)先天性甲低患兒大多數(shù)伴隨身材矮小的癥狀，如果盡早開始聯(lián)合生長激素治療，可以顯著改善患兒終身高。2022年02月09日647
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 先天性甲狀腺功能減退癥如何診斷治療？先天性甲狀腺功能減退癥（CH）是常見的兒童內(nèi)分泌疾病。若患兒出生后治療不及時，將會導(dǎo)致生長遲緩和智力低下，給家庭和社會造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。CH定義為出生時下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）功能異常，導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生不足（嚴(yán)重不足或者中度不足）。CH可以因甲狀腺的發(fā)育不良或者功能不良造成，也可以因下丘腦或垂體問題造成。目前，各國CH發(fā)病率不一。據(jù)統(tǒng)計，亞洲印度裔嬰兒的發(fā)病率約為1/1200，亞裔(中國和越南)嬰兒約為1/2380，西班牙語裔嬰兒約為1/1600，非西班牙語裔白種人嬰兒約為1/3533，非西班牙語裔黑種人嬰兒約為1/11,000。并且不同病因的甲低其發(fā)病率也不一致（見表1）。此外，新生兒篩查項(xiàng)目的結(jié)果表明，先天性原發(fā)性甲減的發(fā)病率似乎有增加趨勢，這可能源于降低篩查的促甲狀腺激素（TSH）臨界值和原位甲狀腺（GIS）的發(fā)現(xiàn)。表1 不同病因的甲低發(fā)病率2021年3月，美國內(nèi)分泌協(xié)會-歐洲參考網(wǎng)（ENDO-ERN）發(fā)布了一份關(guān)于CH篩查、診斷和治療最新指南（后文簡稱“指南”），該指南是對2014年發(fā)布的專家共識的更新，得到了歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會（ESPE）和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會（ESE）的認(rèn)可。指南采用GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級（強(qiáng)推薦和弱推薦兩級），并按質(zhì)量從高到低對證據(jù)進(jìn)行分級。指南主要從以下幾個方面進(jìn)行推薦：新生兒篩查、診斷治療原則、治療與監(jiān)測、篩查和早期治療的結(jié)果以及遺傳咨詢。新生兒篩查CH是智力障礙最常見的（可治療的）原因之一，該病的診斷和治療延遲會導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能受損，即便嬰兒得到診斷，在出生后2-3年若沒有接受很好的治療，也可能會出現(xiàn)智商和神經(jīng)系發(fā)育受損，因此早期診斷和治療非常重要。最新指南支持對全球新生兒進(jìn)行CH的篩查，以優(yōu)化患兒的檢測、診斷、治療以及隨訪。指南提到，新生兒篩查可檢測出不同程度甲狀腺功能低下。目前，檢測原發(fā)性CH最靈敏的方法是測定TSH。增加游離甲狀腺素（FT4）進(jìn)行聯(lián)合檢測可以篩查中樞性CH 。此外，對于特殊人群的篩查應(yīng)格外注意。例如早產(chǎn)、低體重、合并其他疾病或雙胎新生兒易出現(xiàn)假陰性，建議10-14天后再次收集樣本進(jìn)行篩查；合并21-三體綜合征患兒建議在新生兒末期測定TSH。而對于有家族史的原發(fā)性或中樞性CH，臨床若懷疑甲減，即使TSH正常，也需要進(jìn)一步評估。診斷和治療原則對于新診斷的CH患兒，指南強(qiáng)烈建議在影像學(xué)檢查之前盡快開始左甲狀腺素（L-T4）治療。影像學(xué)檢查有助于明確CH的病因，指南建議使用影像學(xué)B超或者甲狀腺掃描閃爍釋放試驗(yàn)或二者兼用，另外，膝X-ray檢查還可以評價宮內(nèi)甲狀腺功能低下的程度。在影像學(xué)檢查過程中，應(yīng)特別注意高TSH新生兒形態(tài)學(xué)的異常，關(guān)注綜合征的可能，特別是有無心臟畸形。CH的治療與監(jiān)測指南中CH的治療與監(jiān)測相關(guān)的部分原則，具體見圖1。圖1 CH的治療與監(jiān)測相關(guān)的原則指南中原發(fā)性CH和中樞性CH的治療措施與監(jiān)測頻率：確診為原發(fā)性CH應(yīng)盡早開始治療。由于甲減程度變異譜系大，L-T4的推薦劑量可以最大為15 ug/kg。嚴(yán)重甲減，F(xiàn)T4在5pmol/L以下，L-T4劑量應(yīng)在10-15 ug/kg；對于輕型CH，F(xiàn)T4>10pmol/L，L-T4應(yīng)從小劑量開始（5ug/kg）。原發(fā)性CH患兒應(yīng)在開始用藥的1-2周開始監(jiān)測療效，隨后每兩周監(jiān)測，直到TSH濃度正常；之后，頻率可降低到每1到3個月一次直到胎兒12月齡；12月至3歲的患兒可以每2-4個月監(jiān)測一次，患兒生長發(fā)育完成之后3-6個月監(jiān)測一次即可。對于嚴(yán)重形式的中樞CH（FT4<5 pmol/L）起始劑量為 10-15ug/kg，輕型中樞性CH起始劑量 為5-10ug/kg。此外，對于患有中樞性CH的新生兒，建議通過測量FT4和TSH來監(jiān)測療效，這點(diǎn)與原發(fā)性CH相似。指南中服用L-T4的注意事項(xiàng)：可以和奶或者隨餐服用，但是避免豆以及高纖維；每日相同的時間服用；依從性很重要，需注意其他疾病如胃腸疾病導(dǎo)致的化驗(yàn)誤差。新生兒篩查和早期治療的結(jié)果新生兒篩查的CH患兒和早期治療結(jié)果需持續(xù)評估。指南建議重點(diǎn)評估新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，甲狀腺形態(tài)，生長、青春期和生育力以及骨骼、代謝和心血管疾病，必要時咨詢其他保健專業(yè)人員，同時向兒童和家庭提供關(guān)于先天性甲減的教育（圖2）。圖2 CH患兒的評估遺傳咨詢甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常會影響甲狀腺發(fā)育，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常的早晚對甲狀腺功能影響的程度也不一樣。如圖3所示，控制甲狀腺發(fā)育過程中的關(guān)鍵基因包括PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等。圖3 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及甲狀腺發(fā)育的分期此外，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子與其他系統(tǒng)也有密切關(guān)系（圖4）。例如FOXE1突變常導(dǎo)致Bamforth–Lazarus綜合征，主要表現(xiàn)為CH、唇腭裂等；NKX2-1突變可導(dǎo)致腦-肺-甲狀腺綜合征，主要表現(xiàn)為CH、新生兒呼吸窘迫綜合征等。圖4 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)與其他系統(tǒng)的關(guān)系因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下，排除甲狀腺發(fā)育異常之后，還應(yīng)注意有無其他系統(tǒng)疾病。當(dāng)出現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病異常時（如先天性心臟病、腭裂、頭發(fā)異常、后鼻孔閉鎖等），應(yīng)注意查找甲低的病因，及時進(jìn)行基因檢測。了解甲狀腺發(fā)育不全、甲狀腺激素合成障礙、TSH抵抗以及中樞性甲減相關(guān)的基因，對于新生兒的診治以及下一胎的遺傳咨詢都至關(guān)重要。圖5 甲狀腺功能減退癥相關(guān)基因關(guān)于CH的共識指南的更新建議適用于全球新生兒篩查和診斷，包括遺傳學(xué)。不同基因突變引起的先天性甲減遺傳方式不同，需要明確致病基因才可給患者提供正確的遺傳咨詢。此外，患兒的用藥時機(jī)、劑量調(diào)整及停藥時間尤其關(guān)鍵，應(yīng)遵循指南中的相關(guān)治療和監(jiān)測原則，以進(jìn)一步優(yōu)化患者的預(yù)后。2021年07月21日1574
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 新生兒甲減的篩查河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東篩查必要性：先天性甲狀腺功能減低癥（CH）發(fā)病率為1/4000-1/3000，因?yàn)槌^95%的新生兒甲減無臨床癥狀或癥狀不典型，而這個病導(dǎo)致的智力障礙是可以預(yù)防的，因此我們需要對新生兒進(jìn)行甲減篩查。CH的篩查方法：測定TSH、備查T4是世界上絕大多數(shù)國家采用的篩查CH的方法，國際上通常采用足跟血干血斑（DBS）以測定TSH。但是對于中樞性（繼發(fā)性）甲減（CH-C）的篩查存在一定的缺陷，所以有研究指出需要將TSH和FT4聯(lián)合測定。篩查時機(jī)很重要：足月新生兒進(jìn)行血斑檢測的理想時間是出生后3-7天，以減少TSH的假陽性升高。新生兒在出生后1-2天內(nèi)會出現(xiàn)生理性TSH高峰，TSH水平升高，T4和總T3動態(tài)波動。但是病態(tài)情況以及很多早產(chǎn)兒TSH升高會延遲。在某些情況下，比如家中分娩、危重早產(chǎn)兒或低體重兒，可在出生后7天內(nèi)采取足跟血斑。新生兒甲減的診斷先天性甲減的臨床表現(xiàn)有嗜睡、拒乳、喂養(yǎng)困難，同時伴有四肢發(fā)涼、生理性黃疸時間延長、肌張力低下、巨舌癥、臍疝、皮膚干燥、面部粗糙、浮腫等體征，這些患者骨骼發(fā)育延遲，出現(xiàn)前囟門大，矢狀縫寬。這些患者還需要評估先天性心臟病、聽力受損以及可能提示綜合征的畸形特征。足月新生兒出生72小時后到7天之內(nèi)，足跟采血，滴于專用濾紙片上，如果干血濾紙片TSH值20mU/L即篩查陽性。如果毛細(xì)血管TSH濃度＜40mU/L全血，臨床醫(yī)生可能會等待靜脈甲狀腺功能試驗(yàn)（TFT）的結(jié)果，如果在新生兒篩查中毛細(xì)血管血液TSH濃度40mU/L，建議靜脈血樣本獲得之后就開始治療。確診依賴于靜脈血TSH測定，治療的閾值見下表。LT4替代治療新生兒、青少年LT4替代治療推薦劑量如下。給藥的注意事項(xiàng)：應(yīng)該在每天的同一時刻用勺給藥，L-T4片劑壓碎后，放在小勺中，用幾毫升水或者母乳給藥（避免放在奶瓶里）。避免與豆制品混合，大豆、鐵、鈣等會減少對L-T4的吸收，避免一同服用。寶寶服用優(yōu)甲樂的具體方法如下：建議您提前準(zhǔn)備1個5ml的注射器。每次服用藥物時把50ug1片的優(yōu)甲樂直接壓碎呈粉狀，用5ml注射器加入5ml溫水或涼開水，把藥物混勻，這樣混勻后相當(dāng)于1mL含有10ug優(yōu)甲樂，每0.1mL含有1ug優(yōu)甲樂。然后按照醫(yī)生的建議，您服用多少ug就抽取對應(yīng)的ml數(shù)，如果醫(yī)生建議我們喝30ug優(yōu)甲樂，您就抽取3ml；假如需要服用28ug，您就抽取2.8ml混好的藥液。按照這種方法，調(diào)藥可以非常精準(zhǔn)，避免藥物劑量過大或過小，而且很難分均勻。治療目標(biāo)：爭取把TSH維持在正常值下限（0.5-2U/L），F(xiàn)T4在正常值的中上限。隨訪頻率：首次隨訪應(yīng)該在開始治療后1-2周；TSH值正常前：每2周進(jìn)行1次檢測，直到TSH正常；1歲前：每1-3個月檢測一次，直到1歲前；1-3歲前：每2-4個月1次；3歲后：每3-12個月進(jìn)行1次評估，直到發(fā)育完全。注意事項(xiàng)：盡量使用品牌L-T4藥片，特別在嬰兒期和嚴(yán)重甲減的情況下，應(yīng)向家長提供L-T4用藥的書面說明，不應(yīng)告知學(xué)校老師孩子患有CH，不要因?yàn)榕紶?次的FT4升高而減小LT4的劑量，應(yīng)該以TSH為目標(biāo)，F(xiàn)T4應(yīng)該在特定年齡正常值一半以上。青少年亞臨床甲減的診斷青少年亞臨床甲減（SCH）從嚴(yán)格意義上說是TSH濃度在5-10mU/L之間，不嚴(yán)格的定義則不設(shè)TSH上限。較年幼兒童的SCH可能是特發(fā)性或與多種圍產(chǎn)期和遺傳原因相關(guān)，而慢性甲狀腺炎是年齡較大兒童和青少年中甲減的常見原因。嬰兒和兒童時期的甲狀腺還特別容易受電離輻射的影響。青少年亞臨床甲減的預(yù)后和危害關(guān)于青少年亞臨床甲減的危害，從以下幾個方面進(jìn)行闡述：SCH對神經(jīng)心理發(fā)育的影響：普遍認(rèn)為最佳甲狀腺激素水平對3歲以內(nèi)的大腦發(fā)育至關(guān)重要，但缺乏高質(zhì)量的研究來評估具體的影響。不過有幾項(xiàng)研究評估了SCH與較大兒童神經(jīng)心理發(fā)育之間的關(guān)系，結(jié)論并不一致。兒童SCH治療對身高的影響：大多數(shù)研究是非隨機(jī)的，樣本量很小，有研究得出左甲狀腺素治療1年后生長速度有所改善，有的研究則發(fā)現(xiàn)治療與BMI和身高無顯著差異。SCH對體重的影響：有一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的大型研究表明，肥胖兒童中SCH的患病率明顯高于非肥胖兒童，其他研究未能證實(shí)SCH與肥胖之間的關(guān)聯(lián)。肥胖兒童由于生活方式改變導(dǎo)致體重減輕后，TSH水平趨于下降，但是左旋甲狀腺素治療甲減后卻僅能引起B(yǎng)MI的微小變化，因此認(rèn)為TSH輕度升高是肥胖的后果而不是原因。SCH對血脂血壓的影響：SCH患兒血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著升高。一項(xiàng)超過12000名兒童和青少年的大型隊(duì)列研究顯示，血清TSH水平升高與收縮壓和舒張壓顯著相關(guān)，增加兒童患高血壓的風(fēng)險，但不增加青少年患高血壓的風(fēng)險?？傊?，亞臨床甲減的轉(zhuǎn)歸尚不確定，缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)。但是，在3歲之前的亞臨床甲減，或者甲狀腺功能減退癥狀明顯或者TSH持續(xù)大于10mU/L需要治療。鑒于L-T4替代治療簡便易行及治療對血脂血壓等代謝異常的明確改善作用，臨床醫(yī)生也常常選擇治療，但是需謹(jǐn)防治療過度。2021年04月05日3564
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲狀腺功能減退癥（簡稱「甲減」）是一種臨床常見的內(nèi)分泌疾病, 多見于成年人（尤其是中年女性）。在甲減患者當(dāng)中，還有一個特殊的群體需要格外關(guān)注，那就是新生兒患者。與成人甲減相比，甲減對新生兒的危害更大，甚至可以說是有過之而無不及。這是因?yàn)樾律鷥旱母鱾€器官系統(tǒng)發(fā)育尚處于發(fā)育階段，甲狀腺激素缺乏（甲減）會嚴(yán)重影響孩子的體格和智力發(fā)育，若不能及早發(fā)現(xiàn)和治療，會對孩子的一生帶來無法彌補(bǔ)的傷害。因此，一定要引起高度重視。概述先天性甲狀腺功能減退（簡稱「先天性甲減」，CH）是指出生后新生兒發(fā)生的甲減，發(fā)病率約為 1/4000，男女之比為 1: 2。甲狀腺激素是促進(jìn)骨骼生長及神經(jīng)發(fā)育的重要激素。胎兒及嬰幼兒期甲狀腺激素缺乏（甲減），可導(dǎo)致兒童體格發(fā)育遲緩及智力低下，孩子又矬又傻（又稱「呆小癥」）。先天性甲減是導(dǎo)致兒童智力低下最常見的原因之一。盡管先天性甲減后果十分嚴(yán)重，但同時又是可防可治的，只要能夠早期發(fā)現(xiàn)、及時治療，孩子的智力水平及體格發(fā)育可以基本不受影響。病因先天性甲減的病因包括先天性甲狀腺發(fā)育不良（75%）、甲狀腺激素合成障礙（10%）、下丘腦-垂體性 TSH 缺乏（5%）、一過性甲減（10%）等等。其中，「一過性甲減」大多是由于抗甲狀腺藥物的影響，高碘和母體甲狀腺刺激阻斷性抗體（TSBAb）通過胎盤，抑制胎兒的甲狀腺功能，這種情況一般不需要終身替代治療。分類1. 依據(jù)病變部位不同，先天性甲減分為「原發(fā)性」和「繼發(fā)性（也叫「中樞性」）。所謂「原發(fā)性甲減」，即甲狀腺本身的疾病所致，其特點(diǎn)為血促甲狀腺激素（TSH）升高和甲狀腺激素（TH）降低。甲狀腺先天性發(fā)育異常是導(dǎo)致原發(fā)性甲減最常見原因?！咐^發(fā)性甲減」又稱「中樞性甲減」，病變部位在下丘腦和垂體，其特點(diǎn)為甲狀腺激素（TH）降低，TSH 正?；蛘呦陆?，臨床較為少見。2. 依據(jù)病情轉(zhuǎn)歸不同，先天性甲減分為「永久性」和「暫時性」。所謂「永久性甲減」，指甲狀腺激素缺乏持續(xù)存在，患兒需要終生替代治療，病因大部分是由于甲狀腺先天發(fā)育不良導(dǎo)致，其次還有甲狀腺激素合成酶的缺乏?！笗簳r性甲減」指患兒出生時存在甲狀腺激素分泌不足，但之后可以逐漸恢復(fù)。常見于母親甲亢服用了過量的抗甲狀腺藥物（ATD）、早產(chǎn)兒、低體重兒、母親或新生兒缺碘或碘過量等情況。臨床表現(xiàn)「先天性甲減」患兒出生時往往癥狀不明顯而且缺乏特異性，一般很難看出異常。但通過詳細(xì)詢問病史及仔細(xì)觀察也會發(fā)現(xiàn)一些可疑線索，例如吸吮力差、吃奶困難，哭聲低且少，嗜睡懶動，低體溫，對外界反應(yīng)遲鈍，黃疸消退延遲，其它還有面部浮腫、唇厚舌大以及鼻梁扁平等體征。有人將「先天性甲減」的典型表現(xiàn)歸納為：三少（即少吃、少動、少哭）、三超（過期產(chǎn)、巨大兒、新生兒黃疸期延長）。篩查與診斷由于「先天性甲減」寶寶在出生時多無明顯異常，單從癥狀上很難發(fā)現(xiàn)，因此，對新生兒常規(guī)進(jìn)行「先天性甲減」篩查就顯得非常必要。臨床上一般通過采集新生兒足跟血測定 TSH（試紙法）作為新生兒甲減的初篩，采血時間定于出生 72 小時～7 天之內(nèi)，以出生后 3～5 天為佳，早產(chǎn)兒可以延長至出生后 7 天采集標(biāo)本。之所以不在出生后立即檢查，是因?yàn)檎Ｌ撼錾?，為了適應(yīng)與宮內(nèi)相比較低的外界環(huán)境溫度，導(dǎo)致新生兒 TSH 一過性急劇升高，這種生理性的 TSH 升高一般在 72 小時后恢復(fù)。如果采血時間過早，很可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，而篩查時間過晚，則會導(dǎo)致診斷及治療延誤。篩查陽性標(biāo)準(zhǔn)：TSH＞10～20 mlU/L（注：不同實(shí)驗(yàn)室和試劑盒其數(shù)值有所不同），也就是說，TSH＞10～20 mlU/L，被視為「可疑新生兒甲減」。凡是篩查結(jié)果陽性的新生兒，都要采集靜脈血檢測血清 TSH 和 FT4。當(dāng)出現(xiàn) TSH 增高，F(xiàn)T4 降低時，可以診斷為「原發(fā)性甲減」；當(dāng)出現(xiàn) FT4 正常，TSH 增高時，可以診斷為「高 TSH 血癥」；當(dāng) TSH 和 FT4 都低于正常時，則可能為「中樞性甲減」。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：原發(fā)性甲減：TSH＞9 mlU/L；FT4＜0.6ng/dl高 TSH 血癥：TSH＞9 mlU/L；FT4 正常（0.9～2.3 ng/dl）中樞性甲減：TSH＜9 mlU/L 或正常；FT4＜0.6ng/dl甲減診斷確定以后，還需進(jìn)一步查找病因?！冈l(fā)性甲減」需要做甲狀腺 B 超、甲狀腺核素掃描、血清甲狀腺球蛋白和甲狀腺刺激阻斷抗體（TSBAb）測定?！钢袠行约诇p」需要做腦垂體 MRI 檢查、其它垂體激素的測定等等。治療1. 治療宜早「先天性甲減」一經(jīng)確診，應(yīng)迅速啟動甲狀腺激素（L-T4）替代治療，越早越好。替代治療必須在出生后 4～6 周之內(nèi)開始，延遲治療將會明顯影響患兒的神經(jīng)智力發(fā)育。治療目標(biāo)是使血清 FT4 在 2 周內(nèi)達(dá)到并維持在正常值的上 1/3 范圍，血清 TSH 則需要 4 周才能恢復(fù)正常。這是由于重建下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡需要一段時間，因此，TSH 恢復(fù)正常往往需要滯后數(shù)周。2. 藥量宜足甲狀腺激素的用量需根據(jù)不同年齡段和體重來決定，L-T4 的起始劑量為 10～15 μg/kg/d，具體可參照下表：年齡L-T4 劑量（ug/kg/天）0～3 月10～153～12 月6～101～3 歲4～63～10 歲3～510～16 歲2～43. 正確服用在給嬰幼兒服用優(yōu)甲樂（L-T4）時，應(yīng)當(dāng)把片劑壓碎，以一小勺奶或水喂服，不能用奶瓶等大容器，避免藥物劑量出現(xiàn)偏差。服藥時應(yīng)避免與豆奶、水果、鈣片、鐵劑、纖維素等同時服用，以免影響對優(yōu)甲樂（L-T4）的吸收和利用。4. 勿擅自停藥「先天性甲減」患兒服用優(yōu)甲樂（L-T4）屬于替代治療，不得擅自停藥。如果經(jīng) B 超證實(shí)存在甲狀腺發(fā)育不良或缺如，屬于「永久性甲減」，則患兒需要終身替代治療。其他情況一般也要維持治療到 3 歲，3 歲以后的甲狀腺激素缺乏對于智力發(fā)育的影響較小，可以試著停藥觀察 4～6 周，然后復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲功復(fù)查結(jié)果，決定是否需要繼續(xù)服藥。2020年07月02日6958
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 問題1：新生兒先天性甲減的病因和篩查河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism, CH，簡稱先天性甲減）的患病率約為1/3000~4000。CH的病因包括甲狀腺發(fā)育不全（占75%）、甲狀腺激素合成障礙（占10%）、中樞性甲減（占5%）、新生兒一過性甲減（占10%）。國內(nèi)自1981年開始進(jìn)行新生兒先天性甲減的篩查，目前全國篩查覆蓋率已經(jīng)超過60%，發(fā)病率約為1/2050[131]。國際上通常采用的篩查指標(biāo)是足跟血TSH（濾紙干血斑標(biāo)本）。足月新生兒采血時間為產(chǎn)后48小時~4天。如果在出生1~48小時采取標(biāo)本，可能會受到新生兒出生后TSH脈沖式分泌的影響，產(chǎn)生假陽性結(jié)果。中國衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范（2010年版）規(guī)定：足月新生兒出生72小時~7天之內(nèi)采取標(biāo)本。早產(chǎn)兒可以延緩至出生后7天采取標(biāo)本。TSH濃度的陽性切點(diǎn)值根據(jù)實(shí)驗(yàn)室和試劑盒而定，一般>10-20mU/L為篩查陽性。問題2：新生兒先天性甲減的診斷如果足跟血TSH篩查陽性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢查。（采用靜脈血標(biāo)本）原發(fā)性甲減、原發(fā)性亞臨床甲減、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表3。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考值制定，臨床醫(yī)生判斷時應(yīng)充分考慮到各年齡正常值范圍和不同實(shí)驗(yàn)室測定試劑及其方法的影響。已經(jīng)證實(shí)的CH病例統(tǒng)計，90%CH患者的TSH>90mU/L，至少>30mU/L；75%CH患者的TT4需要做甲狀腺B超、甲狀腺99锝（或者123碘掃描）、血清Tg和甲狀腺刺激阻斷性抗體（TSBAb）測定；中樞性甲減需要做TSH基因分析、TRH受體基因分析、其它垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦-垂體的MRI檢查等。推薦10-1：新生兒先天甲減篩查應(yīng)當(dāng)在出生后72小時~7天進(jìn)行，如果在出生后2天~4天內(nèi)進(jìn)行最好。足跟血TSH（DBS標(biāo)本） 切點(diǎn)值是10~20mU/L。（推薦級別A）推薦10-2：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考值確定。最近Lafranchi在JCEM提出血清TSH>9mU/L，F(xiàn)T4甲減的治療先天性甲減一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始選用左甲狀腺素（L-T4）治療，在1~2周之內(nèi)使患兒血清T4恢復(fù)到正常水平，2~4周血清TSH恢復(fù)至正常水平。文獻(xiàn)報告CH開始治療的年齡與患兒的智力發(fā)育顯著相關(guān)，出生2個月之內(nèi)開始治療者智商與普通兒童無顯著差別；3個月開始治療者智商89；3-6個月開始治療者智商71；6個月以后開始治療者智商54 [132]。CH治療的目標(biāo)是①血清FT4：在參考值的50%的上限范圍；②血清TT4：1-2歲10-16g/dL,>2歲在參考值的50%的上限范圍；③血清TSH：的處理首次病情檢查詳細(xì)的病史和體格檢查轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌專家復(fù)查血清TSH和血清FT4甲狀腺超聲檢查和/或甲狀腺掃描藥物治療：L-T4: 10~15g/kg/天，每天一次，清晨空腹頓服監(jiān)測病情：復(fù)查FT4、TSH首次治療2~4周后開始6個月齡內(nèi)嬰兒：每1~2個月復(fù)查一次6個月~3周齡兒童：每3~4個月復(fù)查一次3歲~生長發(fā)育停止：每6~12個月復(fù)查一次治療目標(biāo)：使TSH正?；S持FT4和T4在參考值的上1/2范圍。評估甲減是否是永久性如果初始甲狀腺掃描提示甲狀腺異位或缺如，則診斷為永久性甲減。如果初始TSH甲減。2020年04月29日3725
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魯文東副主任醫(yī)師 滕州市中心人民醫(yī)院 兒科 先天性甲低是因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病，如果出生后未及時治療，先天性甲低將導(dǎo)致生長遲緩和智力低下。 病因和分類臨床表現(xiàn)一、新生兒期多數(shù)先天性甲低患兒出生時無特異性臨床癥狀或癥狀輕微，但仔細(xì)詢問病史及體格檢查?？砂l(fā)現(xiàn)可疑線索，例如母親懷孕時常感到胎動少、過期產(chǎn)、巨大兒，生后可出現(xiàn)黃疸較重或者黃疸消退延遲、嗜睡、少哭、哭聲低下、納呆、吸吮力差、皮膚花紋（外周血液循環(huán)差）、面部臃腫、前后囟較大、便秘、腹脹、臍疝、心率緩慢、心音低鈍等。如果中樞性甲低合并其他垂體促激素缺乏，可表現(xiàn)為低血糖、小陰莖、隱睪以及面中線發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、視神經(jīng)發(fā)育不良等。 二、嬰幼兒及兒童期臨床主要表現(xiàn)為智力落后及體格發(fā)育落后?；純撼Ｓ袊?yán)重的身材矮小，可有特殊面容（眼距寬、塌鼻梁、唇厚舌大、面色蒼黃）、皮膚粗糙、黏液性水腫、反應(yīng)遲鈍、臍疝、腹脹、便秘以及心功能及消化功能低下、貧血等表現(xiàn)。 診斷一、新生兒篩查衛(wèi)生部規(guī)定新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72 h后，7 d之內(nèi)，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH值。該方法只能檢出原發(fā)性甲低和高TSH血癥，無法檢出中樞性甲低、TSH延遲升高的患兒等。 低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性，可在生后2～4周或體重超過2500 g時重新采血復(fù)查測定TSH、FT4。 二、確診性檢查測定血清FT4和TSH，F(xiàn)T4濃度不受甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平影響。若血TSH增高、FT4降低者，診斷為先天性甲狀腺功能減低癥。若血TSH增高、FT4正常，可診斷為高TSH血癥。若TSH止?；蚪档?，F(xiàn)T4降低，診斷為繼發(fā)性或者中樞性甲低。 治 療無論是原發(fā)性或者繼發(fā)性先天性甲低，一旦確定診斷應(yīng)該立即治療。對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值超過40 mU／L，同時B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果立即開始左旋甲狀腺素鈉（L-T4治療）。不滿足上述條件的篩查陽性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。 治療首選L-T4（優(yōu)甲樂） ，新生兒期先天性甲低初始治療劑量10～15μg/（kg?d），每日1次口服，盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，F(xiàn)T4最好在治療2周內(nèi)，TSH在治療后4周內(nèi)達(dá)到正常。對于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。 在隨后的隨訪中，甲狀腺激素維持劑量需個體化。血FT4應(yīng)維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)。L-T4治療劑量應(yīng)隨靜脈血FT4、TSH值調(diào)整，嬰兒期一般在5～l0μg/（kg/d），1～5歲5～6μg/（kg/d），5～12歲4～5μg/（kg/d）。藥物過量患兒可有顱縫早閉和甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn)，如煩躁、多汗等，需及時減量，4周后再次復(fù)查。 對小嬰兒，L-T4片劑應(yīng)壓碎后在勺內(nèi)加入少許水或奶服用，不宜置于奶瓶內(nèi)喂藥，避免與豆奶、鐵劑、鈣劑、消膽胺、纖維素和硫糖鋁等可能減少甲狀腺素吸收的食物或藥物同時服用。 對于TSH大于10 mU／L，而FT4正常的高TSH血癥，復(fù)查后TSH仍然增高者應(yīng)予治療，L-T4起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。 對于TSH始終維持在6～10 mU／L的嬰兒的處理方案目前仍存在爭議，在出生頭幾個月內(nèi)TSH可有生理性升高。對這種情況的嬰兒，需密切隨訪甲狀腺功能。 對于FT4和TSH測定結(jié)果正常，而總T4降低者，一般不需治療。多見于TBG缺乏、早產(chǎn)兒或者新生兒有感染時。 對于幼兒及年長兒下丘腦-垂體性甲低，L-T4治療需從小劑量開始。如伴有腎上腺糖皮質(zhì)功能不足者，需同時給予生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。如發(fā)現(xiàn)有其他內(nèi)分泌激素缺乏，應(yīng)給予相應(yīng)替代治療。 隨訪隨訪需定期復(fù)查患兒血FT4、TSH濃度，以調(diào)整L-T4治療劑量。治療后2周首次進(jìn)行復(fù)查。如有異常，調(diào)整L-T4劑量后1個月復(fù)查。1歲內(nèi)每2～3個月復(fù)查1次，1歲以上3～4個月復(fù)查1次，3歲以上6個月復(fù)查1次，劑量改變后應(yīng)在1個月后復(fù)查，并同時進(jìn)行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時進(jìn)行智力發(fā)育評估。 部分高TSH血癥患兒在隨訪過程中可發(fā)現(xiàn)血FT4增高，需逐步減少服用的L-T4劑量，直至停藥觀察。 先天性甲低伴甲狀腺發(fā)育異常者需要終生治療，其他患兒可在正規(guī)治療2～3年后嘗試停藥1個月，復(fù)查甲狀腺功能、甲狀腺B超或者甲狀腺放射性核素顯像。治療劑量較大的患兒如要停藥檢查，可先減半量，1個月后復(fù)查。如TSH增高或伴有FT4降低者，應(yīng)給予甲狀腺素終生治療。如甲狀腺功能正常者為暫時性甲狀腺功能減低癥，繼續(xù)停藥并定期隨訪1年以上，注意部分患兒TSH會重新升高。2020年03月20日2785
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