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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DI77Uuchennemusculardystrophy,DMD)是一種由于抗肌萎縮蛋白基因突變所致的肌源性損傷，屬于因X染色體基因缺陷所導(dǎo)致的漸進式神經(jīng)肌肉疾病。它的基因(Dystrophingene)存在于X性染色體中(Xp1)，所以它是透過性連鎖式隱性遺傳型態(tài)傳播?；颊叨鄶?shù)為男性，女性攜帶者一般不會出現(xiàn)癥狀?；颊呷砑∪鈺蕽u進式退化和運動功能減退的情況，同時也會影響心臟功能與呼吸系統(tǒng)。男嬰發(fā)病率為1/3500。01DMD病因致病基因DMD位于Xp21.2上，是目前已知最大的人類基因，由79個外顯子和78個內(nèi)含子組成，編碼含有3685個氨基酸的被稱為抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的蛋白。DMD基因的變異以外顯子缺失/重復(fù)為主。約60.%為一個或以上外顯子的大片段缺失，最常見的缺失區(qū)為第45~54和第3~22外顯子。約9.6%為大片段重復(fù)，最常見的重復(fù)區(qū)為第3~9外顯子。此外，約3%的病例是由基因內(nèi)部外顯子和側(cè)翼區(qū)點突變所致，其中約50%為無義突變，小片段缺失/重復(fù)和剪接位點突變次之，分別占點突變的36.5%和14.6%。這些點突變分布于整個DMD基因，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的熱點區(qū)域。02DMD癥狀1、初期癥狀DMD患兒通常表現(xiàn)為走路晚，走路慢、容易摔倒，到3歲左右時走路姿勢開始變得明顯異常，癥狀初期還可以運動和發(fā)育，但會逐漸表現(xiàn)出攀爬、跑步、跳躍等活動的困難，并逐漸出現(xiàn)Gower征、腰前凸、雙側(cè)腓腸肌假性肥大等體征。2、中后期4~5歲這一平臺期階段過后，運動能力開始衰退。在10-1歲時，他們多數(shù)會失去了獨立行走的能力，開始需要坐輪椅。通常在30歲之前死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥或心力衰竭。3、其它癥狀一部分患者還存在非進行性的認知異常表現(xiàn)，包括智力障礙（19%)、學(xué)習(xí)困難（44%)、注意力缺陷多動癥（3%)、孤獨癥譜系障礙（15%)、焦慮（7%)等。4、DMD女性患者DMD女性患者極其罕見，約五千萬名新生兒出現(xiàn)一例。對于女性攜帶者通常無癥狀，但仍有部分?jǐn)y帶者由于各種機制出現(xiàn)一些癥狀，會出現(xiàn)肌痛和抽搐，有輕中度肌無力，肩帶或僅有上肢肌肉受累，發(fā)生嚴(yán)重肌無力的情況極少見。03DMD檢查通常對患者進行體格檢查，血清肌酶學(xué)檢測、基因檢測、CT、心電圖、肌電圖等檢測，以進一步明確診斷。1、血清檢測酶學(xué)檢測包括CK、乳酸脫氫酶（LDH)和肌酸激酶同工酶（CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明顯增高，隨著肌細胞的壞死晚期CK水平反而會較前明顯降低，LDH和CK-MB水平則呈輕、中度升高。2、肌電圖肌肉疾病可以通過肌電圖診斷很重要，記錄肌肉靜止?fàn)顟B(tài)和收縮狀態(tài)下的電活動以及電刺激，檢查確定神經(jīng)和肌肉等傳導(dǎo)功能是否正常。尤其在病情癥狀還不明顯，肌酶升高不突出時?？梢园l(fā)現(xiàn)典型的肌源性受損表現(xiàn)。3、肌肉MR在不同階段的肌肉病，通過肌肉MR可發(fā)現(xiàn)肌肉組織中存在炎性水腫和（或）脂肪替代，同時幫助明確受累肌群分布特點和病變程度。4、肌肉活檢進行性肌營養(yǎng)不良患者肌肉組織呈肌營養(yǎng)不良樣形態(tài)學(xué)改變。另外肌肉活檢還可肌肉活組織檢查主要用于排除其他類型的肌病鑒別炎性肌病、代謝性肌病等。5、基因檢測一般先用多重連接探針擴增技術(shù)（MLPA）檢測DMD基因大片段缺失和重復(fù)，如果未發(fā)現(xiàn)此類拷貝數(shù)異常，再用高通量測序技術(shù)（NGS）檢測微小突變。高通量測序一步法同時檢測拷貝數(shù)變化和微小突變。采用基因檢測對疾病診斷具有重要價值。6、其它檢查CT可發(fā)現(xiàn)骨骼肌受損的范圍。心電圖和超聲心動圖檢查可了解患者心臟受累情況。04DMD治療DMD患者的治療主要是多學(xué)科對癥治療，包括藥物治療、康復(fù)治療、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥治療、心臟病治療、骨科手術(shù)治療等治療。1、藥物治療①糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)類固醇改善DMD強度的具體機制尚不清楚，但目前包括改變肌肉纖維中基因的調(diào)節(jié)、減慢骨骼肌分解速度、減少細胞毒性T細胞、降低胞質(zhì)鈣濃度和增加成肌細胞修復(fù)。②Exondys51（Eteplirsen）2016年Eteplirsen獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療但不能治愈某些類型的由特定突變引起的杜氏型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的藥物。Eteplirsen僅靶向特定突變，在約1.5％的病例中有用。③Translarna（Ataluren）阿塔魯倫2014年8月,Translarna（PTC14）獲得歐盟的有條件上市批準(zhǔn)。適用于治療歲及以上不臥床患者中由肌營養(yǎng)不良蛋白基因無義突變引起的杜氏肌營養(yǎng)不良癥。④Vyondys53（Golodirsen）2019年1月美國FDA批準(zhǔn)Vyondys53，是一種反義寡核苷酸，適用于患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的患者，這些患者已確診了DMD基因突變，適合外顯子53跳躍。⑤Viltepso（Viltolarsen）2020年8月，美國FDA加速批準(zhǔn)Viltepso（viltolarsen）用于治療53號外顯子跳躍（exon53skipping）杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。⑥Amondys45（Casimersen）2021年2月,美國FDA批準(zhǔn)SareptaTherapeutics公司的反義寡核苷酸療法Amondys45(casimersen)用于治療外顯子45跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。2、呼吸系統(tǒng)治療呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的治療主要是控制感染、改善通氣、避免誤吸。當(dāng)患者肺活量過低（＜50%)時，可使用無創(chuàng)呼吸機；肺部感染時應(yīng)及時使用抗生素；不能自行排痰時應(yīng)考慮氣管切開吸痰；歲以上的患兒可接種肺炎及流感疫苗。3、心臟方面治療針對擴張型心肌病，可選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)或血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑；心動過速可使用β受體阻滯劑；心肌損害明顯者可使用洋地黃。4、手術(shù)矯形外科矯形：前期可使用矯形器延緩脊柱側(cè)凸或后凸的進展，必要時可進行手術(shù)治療。發(fā)生骨折時應(yīng)以內(nèi)固定手術(shù)穩(wěn)定骨折，可以加快恢復(fù)行走能力。嚴(yán)重的馬蹄內(nèi)翻足可以通過手術(shù)矯正。5、康復(fù)治療應(yīng)根據(jù)患者的病情和成長階段，采用不同類型的康復(fù)治療。在學(xué)齡前期，應(yīng)以肌肉阻力訓(xùn)練為宜，不宜進行離心性耐力訓(xùn)練；應(yīng)盡量維持日常活動，可做小運動量的游戲；行走困難時可用呼吸訓(xùn)練器鍛煉肺功能；應(yīng)注重手指功能的訓(xùn)練。治療進展1、基因替代治療基因替代治療是在DMD患者的基因組中插入外源的功能性DMD基因，從而恢復(fù)DMD患者骨骼肌、心肌細胞表達有功能的抗肌萎縮蛋白（如圖1）。腺相關(guān)病毒（AAV）具有肌細胞取向性，可以作為DMD基因載體。但AAV非常小（4.5kb），而DMD基因是已知的人類最大基因（.4Mb），因而利用病毒載體導(dǎo)入截短的、能表達部分Dys的DMD基因是基因替代治療的一種選擇。2、外顯子跳躍治療外顯子跳躍治療是利用特異性反義寡核苷酸在DMD基因前信使RNA剪接過程中，排除特定外顯子以重建閱讀框，將突變類型糾正為整碼突變，這樣大多數(shù)DMD患者在理論上可以產(chǎn)生截短的、但功能正常的Dys，是DMD治療的又一策略約80豫的DMD突變可以通過跳躍1到個特定的外顯子糾正突變類型來恢復(fù)閱讀框，其中，51號外顯子的跳躍可治療約13%的DMD患者。3、基因組編輯治療基因組編輯技術(shù)是利用細胞自身的修復(fù)機制：非同源末端鏈接（NHEJ）或同源重組（HR）所致隨機插入和/或缺失，在原基因座位修復(fù)突變基因。工程核酸酶可通過切割DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的特定序列，誘發(fā)修復(fù)位點斷裂，從而達到原位基因編輯的目的。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：強的松，強的松龍、Amondys45(Casimersen)、Vyondys53(Golodirsen)、Translarna(Ataluren)阿塔魯倫、Exondys51(Eteplirsen)。06部分診療機構(gòu)北京協(xié)和醫(yī)院戴毅主任醫(yī)師，教授，博士擅長：神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病基因診斷、治療及遺傳咨詢。包括遺傳性神經(jīng)肌肉病（DMD、LGMD、CMD、CMT、SMA、SBMA等）和其他累及神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳性疾?。∟F、TSC、WD等）。是TREAT-NMD遺傳性神經(jīng)肌肉病國際患者數(shù)據(jù)庫中國負責(zé)人。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周一、周二上午（時間變動以科室公布為準(zhǔn)）北京大學(xué)第一醫(yī)院袁云主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師擅長：神經(jīng)內(nèi)科的疑難病診斷和治療，特別是周圍神經(jīng)病、骨骼肌疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周一，周二上午，周四下午（時間變動以科室公布為準(zhǔn)）07患者組織北京至愛DMD關(guān)愛中心北京至愛杜氏肌營養(yǎng)不良關(guān)愛中心（簡稱北京至愛DMD關(guān)愛中心），前身為2012年5月成立的中國社會福利基金會“MD關(guān)愛項目”，2016年9月正式注冊成立民辦非盈利機構(gòu)。至愛是中國成立最早的DMD/BMD患者互助組織，也是中國重要的DMD/BMD全國性患者幫扶機構(gòu)之一?！镌妇埃航Y(jié)束杜氏★使命：持續(xù)提高DMD/BMD患者和家庭的生活質(zhì)量，延長患者壽命?！飪r值觀：尊重每一種生命形式，體現(xiàn)生命價值★信念：愛不會停止腳步【主要工作】●籌劃DMD公益幫扶項目，開展公益活動；●匯聚患者的力量，建設(shè)患者交流平臺，促進患者及家屬之間的互助互勉精神，分享治療、護理及生活心得；●加強疾病宣傳，避免誤診誤治；提供有關(guān)疾病研究、診療的最新信息；●協(xié)助有關(guān)單位提供康復(fù)、社交、心理服務(wù)及情緒支持；●積極創(chuàng)造對患者有利的社會環(huán)境，為患者提供更多的醫(yī)療、教育、就業(yè)機會。在至愛，我們相信：患者的命運可以改變，積極創(chuàng)造對患者有利的社會環(huán)境，可以為患者提供更多的醫(yī)療、教育、就業(yè)機會；樂觀的和疾病一起生活，可以持續(xù)提高患者及家庭的生活質(zhì)量，延長患者壽命。因為有愛，所以至愛!為DMD事業(yè)奮斗是我們的共同責(zé)任，歡迎無畏困難，敢于挑戰(zhàn)的您加入我們。MDbaby關(guān)愛中心我們最初源自深圳地區(qū)數(shù)百名QQ群的患者及患者家長。于2016年6月在深圳市民政局登記注冊的民辦非企業(yè)單位。我們是非營利性社會公益組織。由進行性肌營養(yǎng)不良癥患者及家長自發(fā)組成并建立。2022年07月14日
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