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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 中華兒科雜志中志,2025,63(4):338-350新生兒高膽紅素血癥臨床管理的主要目的是避免膽紅素水平過高導致的腦損傷。由于發(fā)生高膽紅素血癥的新生兒數(shù)量眾多，臨床需要投入大量資源，因此基于正確評估、監(jiān)測和高危因素篩查的及時精準處理具有重要意義。中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會在2014年“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識”的基礎上，再次修訂，制訂“新生兒高膽紅素血癥診治指南（2025）”，提出5個方面的15個臨床常見問題，采用證據(jù)推薦分級評估，形成34條推薦意見。新生兒高膽紅素血癥是我國新生兒科門診就診及住院的最常見原因。臨床管理的主要目的是避免膽紅素腦病的發(fā)生。鑒于發(fā)生高膽紅素血癥的新生兒數(shù)量眾多，因此對其進行正確的評估、監(jiān)測和及時處理，避免不必要的過度干預，是合理利用醫(yī)療資源的前提。目前多數(shù)高膽紅素血癥的管理指南是基于專家們的共識［1］，存在相互間推薦意見不一致、缺乏同質性等問題，因此有必要根據(jù)近年新增的臨床證據(jù)進行更新［2］。中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組于2001年曾起草“新生兒黃疸干預推薦方案”［3］，2010年在此基礎上提出了“新生兒黃疸診療原則的專家共識”［4］，2014年根據(jù)國內膽紅素腦病的發(fā)生情況更新發(fā)布“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識”［5,6］。10余年來，我國新生兒高膽紅素血癥的早期篩查、監(jiān)測和干預的技術方法等取得顯著進展，重度高膽紅素血癥病例顯著減少，但膽紅素腦病或核黃疸仍非罕見［7］；另一方面，對新生兒高膽紅素血癥進行不必要或過度干預的現(xiàn)象也仍然存在。基于上述現(xiàn)狀，中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組與中華兒科雜志編輯委員會經(jīng)廣泛征求新生兒學組成員及全國同行意見，以國內外近年來的循證醫(yī)學證據(jù)及相關診治技術發(fā)展為基礎，制訂“新生兒高膽紅素血癥診治指南（2025）”（以下簡稱本指南）。一、指南制訂的過程與方法1.概述：本指南制訂步驟參考世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)表的“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊”以及指南研究和評估工具第二版（appraisalofguidelines，researchandevaluationⅡ，AGREEⅡ）［8］，并參考國際實踐指南報告規(guī)范撰寫指南文件。本指南工作組成立于2023年6月，制訂前已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（http：//www.guidelines-registry.cn）進行了注冊（PREPARE-2023CN645），計劃書可以通過該平臺獲取。2.臨床問題的遴選和確定：在文獻查詢、既往指南或共識中存在的問題、新生兒學組成員共識會議等的基礎上，指南制訂專家組成員通過2次專題討論會遴選確定了5個方面的15個臨床問題。臨床和方法學專家針對每個臨床問題，基于人群、干預、對照、結局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）的原則制訂檢索策略。本指南的推薦說明中重點報告對臨床決策重要且關鍵的結局指標。3.證據(jù)的檢索、提取與評價：檢索數(shù)據(jù)庫包括Medline、Embase、theCochraneLibrary、WebofScience、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、英國國家衛(wèi)生與保健研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）等數(shù)據(jù)庫。檢索的關鍵詞為“新生兒”“早產(chǎn)兒”“指南”“高膽紅素血癥”“黃疸”“膽紅素腦病”或“newborn”“preterm”“guideline”“hyperbilirubinemia”“jaundice”“bilirubinencephalopathy”，檢索限定為2004年1月至2024年8月的中英文文獻。納入與臨床問題相關的臨床實踐指南、專家共識、系統(tǒng)評價、Meta分析及原始研究等研究證據(jù)，并對隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）進行偏倚風險評估。4.推薦意見、證據(jù)概述和推薦說明：本指南采用證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法［9,10］，結合相關臨床實踐指南推薦，對證據(jù)質量和推薦意見的推薦強度進行分級（表1），并在此基礎上根據(jù)臨床實際，增加了“特殊情況”（X），即臨床不可能進行驗證試驗，而實際的利或弊已經(jīng)非常明顯［11］。最終利用改良德爾菲法分別進行了1次網(wǎng)絡會議及2輪網(wǎng)絡投票，共52名專家參與投票，每條推薦意見共識率達到80%以上即達成專家共識，形成最終推薦意見及推薦強度。該項工作于2024年10月完成。5.推薦意見的外審和批準：指南推薦意見初稿由外部同行專家評審，根據(jù)專家的反饋意見或建議進行改進，最后提交指南指導委員會批準。6.指南傳播、解讀和更新：在新生兒相關的學術會議進行介紹和指南解讀，有計劃地在全國范圍內組織兒科、新生兒科等醫(yī)護人員學習指南相關內容并正確使用，同時通過網(wǎng)絡學術平臺進行傳播。以后擬根據(jù)臨床新的研究證據(jù)每6~8年適時更新。7.指南適用人群：目標人群為所有新生兒。指南的使用人群為各級醫(yī)院從事新生兒評估或疾病診治的醫(yī)護人員，包括產(chǎn)科、兒科、新生兒科、社區(qū)全科等。二、相關臨床問題的推薦意見及證據(jù)（一）新生兒高膽紅素血癥的監(jiān)測與評估臨床問題1：如何進行新生兒膽紅素水平的監(jiān)測？推薦意見1：所有新生兒出生后至少每12小時在自然光線下或者白色光源下目測1次皮膚黃染的情況。生后24h內肉眼可見皮膚黃染的新生兒應測定經(jīng)皮膽紅素（transcutaneousbilirubin，TcB）或血清總膽紅素（totalserumbilirubin，TSB）水平，其中TSB水平是評估風險及指導干預的決定性指標（1A）。推薦意見2：對于TcB≥257μmol/L（15mg/dl）或與光療閾值的距離＜51μmol/L（3mg/dl）的新生兒，應檢測TSB（2C）。雖然TSB中包含一定量的直接膽紅素，但直接膽紅素同樣能競爭性結合白蛋白，使游離膽紅素水平升高，因此臨床上采用TSB來評估高膽紅素血癥的風險并決定是否需要干預。盡管皮膚黃染出現(xiàn)的規(guī)律是從頭面部開始，隨著黃疸加劇逐漸向下蔓延至軀干、四肢直至足底，但僅憑肉眼觀察皮膚黃染的范圍來評估高膽紅素血癥的嚴重程度很不可靠［12］。TcB是非常便捷的膽紅素無創(chuàng)測定方法，臨床證據(jù)顯示用TcB常規(guī)篩查可有效降低重度高膽紅素血癥的發(fā)生率［13］。當膽紅素水平處于一定范圍內，TcB與TSB具有很好的相關性［14］，TSB＜257μmol/L（15mg/dl）時，兩者差值＜51μmol/L（3mg/dl），因此可以用TcB作為篩查工具，有效減少采血次數(shù)；但當TcB≥257μmol/L（15mg/dl）或與光療閾值的距離＜51μmol/L（3mg/dl）時，兩者差值也增大，因此需要測定TSB以準確評估高膽紅素血癥的嚴重程度［14,15］。本指南定義TSB342~＜427μmol/L（20~＜25mg/dl）為重度高膽紅素血癥，427~＜510μmol/L（25~＜30mg/dl）為極重度高膽紅素血癥，≥510μmol/L（30mg/dl）為危險性高膽紅素血癥。臨床問題2：如何對重度高膽紅素血癥的高危因素和風險進行評估？推薦意見3：所有新生兒生后48h內常規(guī)檢測膽紅素水平，對存在嚴重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性高危因素的新生兒增加監(jiān)測頻率（1B）。推薦意見4：對存在高危因素的新生兒，應進行詳細體格檢查、完善相關實驗室檢查并詢問家族史及母親既往分娩新生兒的黃疸史（1C）。推薦意見5：出生胎齡≥35周的新生兒可根據(jù)TcB或TSB小時齡列線圖中膽紅素所處的百分位區(qū)間進行風險評估，并作為預警和（或）干預的依據(jù)（2C）。對新生兒發(fā)生嚴重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素進行評估對于制訂后續(xù)的監(jiān)測、干預和隨訪方案均十分重要。推薦意見3中提及的高危因素包括：（1）早產(chǎn)、低出生體重；（2）生后24h內出現(xiàn)黃疸；（3）產(chǎn)科出院前測得的TcB或TSB接近光療閾值；（4）懷疑有任何原因導致的溶血即膽紅素上升速率過快，表現(xiàn)為TSB每天上升＞85μmol/L（5mg/dl）或出生24h內每小時上升＞5μmol/L（0.3mg/dl）、出生24h后每小時上升＞3.4μmol/L（0.2mg/dl）；（5）住院期間需要光療；（6）低蛋白血癥（足月兒血清白蛋白＜30g/L，早產(chǎn)兒血清白蛋白＜25g/L）；（7）家族中有曾經(jīng)接受光療或換血者；（8）能夠引起紅細胞破壞增加的遺傳性疾病，如我國南方較為常見的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）缺乏癥；（9）喂養(yǎng)不足，生理性體重下降明顯；（10）頭顱血腫、皮下大片淤血或其他內臟出血，肝臟血管瘤或血管內皮瘤、卡梅綜合征等；（11）敗血癥。自Bhutani等［16］的新生兒小時齡膽紅素風險評估曲線應用于新生兒實踐以來（圖1），一直被作為臨床高膽紅素血癥預警或干預的參考；國內學者構建了大樣本的新生兒TcB小時齡列線圖（圖2），其出生6d內的膽紅素變化趨勢與圖1曲線相似，TcB的平均數(shù)值大約比TSB偏低34μmol/L（2mg/dl）［17］，與以色列報告的TcB小時齡曲線接近［18］。因此在獲得新的證據(jù)以前，采用圖1和圖2曲線進行評估是可行的。對于6日齡以上的新生兒，膽紅素水平已呈下降趨勢，且肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（uridinediphosphateglucuronosyltransferase，UGT）系統(tǒng)逐漸成熟，膽紅素腦損傷的機會減少，國際上一些主要的高膽紅素血癥管理指南中，將這些曲線從出生3~4d開始即進行平行延伸［15，19］。圖1高膽紅素血癥風險評估的新生兒血清總膽紅素小時齡列線圖圖2高膽紅素血癥風險評估的新生兒經(jīng)皮膽紅素小時齡列線圖臨床問題3：如何進行新生兒溶血癥的篩查和相關評估？推薦意見6：當膽紅素水平快速上升，每小時上升＞5μmol/L（0.3mg/dl）（出生24h內）或＞3.4μmol/L（0.2mg/dl）（出生24h后），建議進行同族免疫性溶血癥的篩查、母嬰血型鑒定及抗人球蛋白試驗（1B）。推薦意見7：如有條件可測定呼氣末一氧化碳（endtidalcarbonmonoxidecorrectedforambientcarbonmonoxide，ETCOc）或血碳氧血紅蛋白；當高膽紅素血癥伴ETCOc＞1.7ppm（ppm為百萬分之一），提示溶血可能（1C）。我國同族免疫性溶血癥中最常見的是ABO血型不合。在一項膽紅素腦病病因調查中，ABO溶血占30%［5］；Rh血型不合雖相對少見，但由于我國尚未開展對于Rh陰性母親的抗D免疫血清預防，其溶血程度仍比較嚴重。因此，對于生后24h內出現(xiàn)高膽紅血癥的患兒應盡早進行母子血型鑒定和抗人球蛋白試驗。體內膽紅素水平反映的是膽紅素產(chǎn)生和清除的綜合狀況。生后數(shù)天內新生兒肝臟UGT活性不足成人的1%，處理膽紅素的能力普遍較低，因此，溶血導致紅細胞破壞、膽紅素產(chǎn)生增多是膽紅素水平快速上升的主要原因［20］。出生數(shù)天后隨著UGT活性的成熟，肝臟處理膽紅素能力增加，此時即使仍然存在紅細胞破壞，膽紅素上升的速度也將放慢，因此僅憑膽紅素上升速度不能精確地反映溶血嚴重程度，而應借助更為敏感的指標。由于紅細胞破壞后產(chǎn)生的血紅素在代謝為膽紅素的過程中會產(chǎn)生等摩爾的一氧化碳氣體，因此測定ETCOc能夠較精準地反映溶血時膽紅素的產(chǎn)生速率［20］。較大樣本的研究顯示我國正常新生兒ETCOc測定值的P95為1.7ppm，超過該數(shù)值提示紅細胞破壞增多，存在溶血，并可據(jù)此預測膽紅素水平升高的趨勢以及需要干預的可能性［21］。有學者認為ETCOc增高是診斷新生兒溶血的“金標準”［22］。新生兒ABO溶血時，不一定有明顯的血紅蛋白下降；生后早期血網(wǎng)織紅細胞水平較高且個體差異大，因此這些均無法作為診斷溶血的敏感指標。抗人球蛋白試驗特別是直接抗人球蛋白試驗（directantiglobulintest，DAT）陽性，常被作為同族免疫性溶血癥的診斷依據(jù)，但DAT陽性率低且并非所有DAT陽性的ABO血型不合新生兒都發(fā)生溶血。Elsaie等［23］研究發(fā)現(xiàn)，如果以ETCOc水平上升作為溶血依據(jù)，則DAT陽性的ABO血型不合新生兒只有27%發(fā)生溶血?？贵w釋放試驗（也稱洗脫試驗）是國內診斷新生兒同族免疫性溶血癥的常用指標。國內臨床隊列報告發(fā)現(xiàn)在MN血型不合的同族免疫性溶血癥中，有較多抗體釋放試驗陽性但DAT陰性的病例，顯示抗體釋放試驗在診斷免疫性溶血癥中的價值［24］，也有研究提示在DAT陰性時做抗體釋放試驗可增加ABO溶血的檢出率［25］。但由于抗體釋放試驗在紅細胞表面僅有少量抗體結合時即可出現(xiàn)陽性結果［26］，因此單純抗體釋放試驗陽性時需結合溶血的其他特異性指標如ETCOc進行綜合判斷。臨床問題4：如何進行G6PD缺乏癥的篩查與診斷？推薦意見8：所有新生兒常規(guī)進行G6PD活性篩查（1B），對具有G6PD缺乏癥或遺傳高危因素的新生兒，給予部分藥物前應進行用藥咨詢（1C）。推薦意見9：對非同族免疫所致的溶血性高膽紅素血癥，或未曾接受G6PD篩查的高膽紅素血癥患兒，應檢測或復查G6PD活性或進行G6PD基因篩查（1B）。在我國，G6PD缺乏癥是除了同族免疫性溶血癥以外引起嚴重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的常見原因［5］；G6PD缺乏癥患兒常有家族史，地域上多數(shù)分布于我國南方的廣東、廣西、海南、云南、貴州等地區(qū)。出生時的氧化應激、感染或某些藥物暴露都可能誘發(fā)溶血，表現(xiàn)為膽紅素水平突然急劇上升，常規(guī)的溶血實驗室檢查可無陽性發(fā)現(xiàn)［27］，結合ETCOc后檢測的敏感性顯著提升［28］。世界衛(wèi)生組織建議在男性患病率達到3%~5%甚至更高的地區(qū)應常規(guī)開展G6PD缺乏癥的產(chǎn)前健康教育及新生兒篩查，各地區(qū)應結合本地區(qū)G6PD缺乏癥的流行病學資料及對公眾健康的危害程度，選擇性開展該項新生兒疾病篩查［29］。國內自1981年開展新生兒疾病篩查以來，多省市逐步增加了G6PD缺乏癥的篩查項目，并于2017年制訂了G6PD缺乏癥新生兒篩查診斷和治療專家共識［30］。常用篩查方法為生后早期采集干血濾紙片，通過熒光定量法或熒光斑點法測定G6PD酶活性，其臨床意義與基因篩查接近［31］；但也有研究認為酶活性檢測并不一定反映臨床表型，而基因變異所致的G6PD不穩(wěn)定可導致嚴重的后果［32］，另外，如果是換血以后采集的血樣，G6PD酶活性降低可能不明顯，從而出現(xiàn)假陰性結果［15］。（二）新生兒高膽紅素血癥的干預臨床問題5：出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？推薦意見10：出生胎齡≥35周的晚期早產(chǎn)兒和足月兒應結合出生胎齡、日齡和是否存在嚴重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素，參照光療曲線進行干預（1A）。當TSB降至低于光療閾值以下50μmol/L（3mg/dl）時停止光療（1C）。推薦意見11：推薦光照強度≥30μW/（cm2·nm）的強光療，所用光源平均波長為475nm（范圍460~490nm）（1B）。推薦意見12：已經(jīng)出現(xiàn)急性膽紅素腦?。╝cutebilirubinencephalopathy，ABE）癥狀或體征者，應立即實施換血（1C）。推薦意見13：若TSB達到或超過換血閾值，應立即實施換血；如果在換血前及必要的檢查期間經(jīng)過強光療TSB已降至換血閾值以下且患兒無ABE表現(xiàn)，可暫不換血，繼續(xù)強光療，同時至少每2小時監(jiān)測1次TSB直至低于換血閾值以下34μmol/L（2mg/dl），然后延長監(jiān)測間隔（1C）。推薦意見14：根據(jù)高膽紅素血癥的風險確定停止光療后監(jiān)測TSB的時間；低風險新生兒推薦停光療后24h進行首次TSB監(jiān)測，對于生后48h內接受光療、抗人球蛋白試驗陽性、已知或懷疑各種溶血者，應在停光療后6~12h即進行首次監(jiān)測。（2C）圖3和圖4分別為出生胎齡≥35周新生兒的光療和換血閾值曲線。光療治療新生兒高膽紅素血癥的效果具有較強的證據(jù)，可顯著減少極重度高膽紅素血癥和換血比例［1］。新的光療設備多采用波長較窄的LED光源，光照強，產(chǎn)熱少。近年的臨床RCT研究顯示，和傳統(tǒng)波長459nm相比，波長為478nm的光源降低血清膽紅素的效率更高［33］。鑒于目前家庭光療不能保證光療設備的可及性與質量的標準化，且無法保證家庭光療期間膽紅素水平的監(jiān)測，因此現(xiàn)有條件下暫不推薦家庭光療。圖3出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時齡光療標準圖4出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時齡換血標準2004年美國兒科學會（AmericanAcademyofPediatrics，AAP）指南建議對TSB＞427μmol/L（25mg/dl）并接受強光療者每2~3小時監(jiān)測1次TSB，對TSB342~427μmol/L（20~25mg/dl）者每3~4小時監(jiān)測1次TSB。應根據(jù)高膽紅素血癥的風險來確定停止光療后監(jiān)測TSB的時間，判斷是否出現(xiàn)膽紅素水平的反跳；一般新生兒在停光療后24h首次監(jiān)測TSB，如低于光療閾值，隨后的監(jiān)測可采用TcB；對于生后48h內接受光療、有溶血、抗人球蛋白試驗陽性者，應在停光療后6~12h即監(jiān)測TSB［1］。關于換血，本指南推薦對于已經(jīng)出現(xiàn)ABE癥狀或體征者，應立即實施換血；而對TSB已達到或超過本指南推薦的換血閾值者，應在積極準備換血的同時先予強光療，并監(jiān)測TSB，如果強光療后TSB已降至換血閾值以下且患兒無ABE表現(xiàn)，可暫不換血，繼續(xù)強光療，并且每2小時監(jiān)測TSB，直至低于換血閾值以下34μmol/L（2mg/dl）［15］，然后延長TSB監(jiān)測間隔。國內一項多中心回顧性隊列研究顯示，對于極重度高膽紅素血癥，單純強光療與強光療加換血比較，兩組的主要并發(fā)癥和病死率差異并無統(tǒng)計學意義［34］，提示隨著循證證據(jù)的積累，目前的換血指征還可以更加嚴格。換血方法可采用單獨臍靜脈抽取及注入換血、臍-動靜脈或外周動-靜脈同步換血，偶有采用臍靜脈與外周動脈、臍動脈與外周靜脈同步換血。換血量以2倍血容量為宜。有文獻報道對同時存在肝、腎或代謝性疾病的患兒，采用持續(xù)腎臟替代技術可有效降低血清膽紅素水平［35］，但對于單純高膽紅素血癥，該技術相比常規(guī)的換血并未顯示更多優(yōu)勢且創(chuàng)傷性更大，因此本指南不推薦常規(guī)采用該技術來清除血清膽紅素。臨床問題6：出生胎齡＜35周早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？推薦意見15：出生胎齡＜35周的早產(chǎn)兒高膽紅素血癥光療和換血指征可參照表2（1C）。推薦意見16：當TSB降至光療閾值以下17~34μmol/L（1~2mg/dl）時，停止光療（1C）。早產(chǎn)兒尤其極低和超低出生體重兒，由于膽紅素代謝功能不成熟、腸內喂養(yǎng)延遲等原因，TSB常顯著升高，同時易合并低白蛋白血癥，血腦屏障通透性較高，使膽紅素神經(jīng)損傷的風險顯著增加。但幸運的是絕大部分早產(chǎn)兒生后早期住院期間能夠得到密切監(jiān)測和及時干預。由于早產(chǎn)兒出生胎齡差異大，高危因素多，難以用單一的風險或干預曲線完整表達；為便于臨床操作，本指南僅采用出生胎齡相關的膽紅素閾值。常用的早產(chǎn)兒光療和換血閾值已經(jīng)過較多臨床實踐證實是相對安全的［36］；但也有報道超低出生體重兒（501~750g）預防性光療組病死率有所增加［37］，因此，本指南推薦當TSB降至光療閾值以下17~34μmol/L（1~2mg/dl）時即可停止光療，以減少不必要的強光暴露［36］。臨床問題7：高膽紅素血癥監(jiān)測血清白蛋白的意義和輸注白蛋白的指征是什么？推薦意見17：對需要治療的高膽紅素血癥測定血清白蛋白水平并計算膽紅素（單位mg/dl）與白蛋白（單位g/dl）的比值（B/A）可用于膽紅素神經(jīng)毒性風險的評估（1X）。推薦意見18：血清白蛋白水平足月兒＜30g/L（3.0g/dl）、早產(chǎn)兒＜25g/L（2.5g/dl），且TSB水平≥換血閾值時，推薦靜脈輸注白蛋白；對于出生胎齡≥35周的新生兒，B/A增高至換血水平時，也可靜脈輸注白蛋白（2C）。低白蛋白血癥時白蛋白-膽紅素結合減少，游離膽紅素水平上升，使得膽紅素腦病的風險增加。低白蛋白血癥在早產(chǎn)兒和足月兒分別被定義為血清白蛋白＜25g/L（2.5g/dl）和＜30g/L（3.0g/dl）。2022年AAP指南提出白蛋白＜30g/L、出生胎齡＜38周、各種溶血、敗血癥及24h內存在明顯的生命體征不穩(wěn)定為膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素；并提出不同胎齡應考慮換血的B/A閾值不同，具體為出生胎齡≥38周且無高危因素時≥8.0、出生胎齡≥38周且有高危因素或出生胎齡35~37周且無高危因素時≥7.2、出生胎齡35~37周且有高危因素時≥6.8［15］。但是，目前其他國際指南大多沒有將B/A值作為高膽紅素血癥的干預指標［2］，也沒有足夠的證據(jù)支持在換血前常規(guī)輸注白蛋白輔助治療。有指南專門提出如果換血同時持續(xù)強光療，就不必提前使用白蛋白［19］。鑒于臨床同時采用TSB及B/A值作為換血指征易引起混淆，但低白蛋白血癥又顯著增加膽紅素神經(jīng)損傷的風險，因此本指南雖未單獨將B/A值作為換血閾值，但仍給出了低白蛋白血癥伴有換血水平的高膽紅素血癥及高B/A值時的白蛋白輸注方案。臨床問題8：同族免疫性溶血所致的新生兒高膽紅素血癥何時需要靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）？推薦意見19：對于DAT陽性的同族免疫性溶血癥，當TSB上升至與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）時，推薦IVIG，劑量為0.5~1.0g/kg，給藥時間2~4h，必要時隔12h可重復給藥（2C）。推薦意見20：對于DAT陰性或僅抗體釋放試驗陽性的ABO血型不合的新生兒，當TSB上升至與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）且存在明顯溶血證據(jù)時，如膽紅素快速上升、ETCOc增加、光療效果不佳等，可用IVIG（2C）。較多病例報告和臨床RCT發(fā)現(xiàn)，同族免疫性溶血時IVIG聯(lián)合光療可以更好地降低TSB，有效減少對換血的需求。但這些研究多數(shù)完成于普遍采用強光療［光照強度≥30μW/（cm2·nm）］治療高膽紅素血癥的年代之前，研究設計存在中度至高度的偏倚風險［38］。這些研究中，對于Rh血型不合所致的溶血，偏倚風險大的研究多數(shù)顯示IVIG有效，而偏倚風險較小的研究則多數(shù)顯示無效；對于ABO血型不合所致的溶血，偏倚較小的研究也顯示IVIG無效［39］。部分國家的指南未對IVIG作出明確的推薦或不推薦［40］。一項RCT研究顯示，對于Rh血型不合，預防性應用IVIG并不能減少換血或其他不良結局，故不推薦使用IVIG［41］。2022年AAP指南建議，當同族免疫性溶血（如DAT陽性）新生兒的TSB達到或超過升級管理閾值，即與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）時可考慮使用IVIG［15］。已有臨床證據(jù)提示DAT陽性是ABO溶血的可靠診斷，而DAT陰性者，溶血可能性很?。?2］。鑒于IVIG治療同族免疫性溶血的效果證據(jù)尚不充分且具有潛在的不良反應，本指南僅對DAT陽性的同族免疫性溶血在TSB與換血閾值差距≤34μmol/L（2mg/dl）時應用IVIG作弱推薦；對于DAT陰性或僅抗體釋放試驗陽性的ABO血型不合，僅在TSB與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）且存在明顯溶血證據(jù)時應用IVIG作弱推薦。關于IVIG輸注速度，2022年AAP指南推薦為經(jīng)2h輸入；但近年有病例報告提示IVIG與足月兒新生兒壞死性小腸結腸炎之間存在關聯(lián)，分析其原因可能與輸注時間過短及黏稠度有關；一項納入167例足月兒的臨床研究推薦IVIG輸注時間至少4h［43］。綜合上述因素，本指南把IVIG輸注時間設置為2~4h。臨床問題9：新生兒高膽紅素血癥是否需要應用益生菌？推薦意見21：不推薦預防性應用益生菌或益生元來減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生（2C）。推薦意見22：對于達到干預閾值的高膽紅素血癥，可在光療同時輔助使用益生菌口服（2C）。新生兒膽紅素代謝中，特殊的腸-肝循環(huán)可影響膽紅素的清除，其中腸道的β-葡萄糖醛酸酐酶可促進膽紅素與葡萄糖醛酸分離，經(jīng)門靜脈再次重吸收使血清膽紅素增加。益生菌能促進腸蠕動，并具有減低β-葡萄糖醛酸酐酶活性和調節(jié)腸道pH值的作用，從而減少腸-肝循環(huán)并影響TSB。已有近20項關于益生菌或益生元與新生兒高膽紅素血癥的臨床RCT研究［44,45］，多數(shù)為光療基礎上加用益生菌。2017年Deshmukh等［46］對9項RCT研究進行了系統(tǒng)性綜述，其中3項為干預性RCT，結果顯示益生菌預防性應用并不降低高膽紅素血癥的發(fā)生率，而干預性應用（共279例）可以縮短光療持續(xù)時間，顯著降低生后4和7d時的TSB；但是上述RCT研究的證據(jù)等級均較低。近年又有多項關于雙歧桿菌、布拉酵母菌、鼠李糖乳桿菌等的RCT研究［47,48,49］，結果顯示使用益生菌能縮短光療時間和降低TSB水平，且未見明顯的不良反應。但是這些已發(fā)表的RCT研究樣本均較小，平均僅40例，存在較大偏倚且使用的益生菌種類不一，劑量和給藥方式差異大，膽紅素監(jiān)測頻率或方法不一致，多數(shù)研究每天只測定1次TSB或TcB。因此基于目前證據(jù)，尚無法對益生菌或益生元的常規(guī)使用作出推薦，還需要更大樣本的RCT研究［46］。（三）高膽紅素血癥神經(jīng)毒性的評估臨床問題10：如何對新生兒高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性損傷及其預后進行影像學評估？推薦意見23：對極重度和危險性高膽紅素血癥建議行頭顱磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查以輔助診斷，重點觀察蒼白球部位，其T2加權圖像（T2weightedimaging，T2WI）的高信號與預后相關（1B）。初次頭顱MRI的檢查時間足月兒為2~3月齡，早產(chǎn)兒為校正年齡3~6月齡（1C）。新生兒高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性損傷指膽紅素誘導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括ABE、慢性膽紅素腦病（chronicbilirubinencephalopathy，CBE）和膽紅素誘導的神經(jīng)功能障礙（bilirubin-inducedneurologicdysfunction，BIND）。ABE主要基于臨床診斷，為膽紅素所致急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；CBE又稱核黃疸，指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性所引起的慢性、永久性損傷及后遺癥。BIND則表現(xiàn)為一系列更輕微的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括中樞聽覺處理、協(xié)調、肌張力和感覺運動整合障礙等，沒有典型的核黃疸表現(xiàn)。頭顱MRI急性期的典型表現(xiàn)為基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1加權圖像（T1weightedimaging，T1WI）的高信號，蒼白球對稱受累約占90%，丘腦底核受累約占40%，海馬受累約占5%。急性病變在前3周的T1WI上表現(xiàn)最為明顯，常于7~21日齡消失，如確實存在腦損傷則逐漸在3~6月齡轉為CBE的影像改變即蒼白球T2WI的高信號，最初涉及整個蒼白球，2歲后局限于邊界，可持續(xù)至18~22月齡，最長至3~4歲［50］。蒼白球的T2WI高信號常提示永久性改變，和預后關系密切［51］。因此，急性期MRI檢查除了可排除因顱內出血性疾病所致的膽紅素異常增高外，對高膽紅素血癥的預后判斷缺乏特異性，基于此，本指南推薦在足月兒2~3月齡時進行初次MRI檢查。早產(chǎn)兒膽紅素腦病常因臨床癥狀不典型而被忽視，頭顱MRI有助于診斷和預后評估。日本一項早產(chǎn)兒核黃疸的10年研究顯示，早產(chǎn)兒在生后1個月內MRI幾乎不出現(xiàn)T2WI高信號，而在1~36月齡出現(xiàn)T2WI高信號［52］。為了避免過多不必要的檢查，推薦早產(chǎn)兒初次檢查時間為校正年齡3~6月齡。臨床問題11：如何對新生兒高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性損傷進行神經(jīng)電生理評估和干預？推薦意見24：對TSB達到臨床干預水平（P95）的高膽紅素血癥新生兒，住院期間常規(guī)檢查自動聽性腦干反應或腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP），結果異常者應系統(tǒng)隨訪，并請耳鼻喉科醫(yī)生會診（1A）。推薦意見25：對高膽紅素血癥導致永久性聽力損傷的患兒，推薦人工耳蝸植入（1B）。聽神經(jīng)損傷是BIND最常見的表現(xiàn)，常用自動聽性腦干反應篩查或BAEP輔助診斷［53］。因高膽紅素血癥對耳蝸本身的損傷并不顯著，因此不能將耳聲發(fā)射用于高膽紅素血癥聽損傷的篩查［54］。通過對BAEP的潛伏期和閾值進行分析，能夠發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥所致的輕微聽力損傷［55］。納入19項高膽紅素血癥與聽力損傷風險研究的大樣本系統(tǒng)性綜述顯示，即使在目前定義的所謂低風險膽紅素水平的新生兒人群中，急性期聽神經(jīng)病變譜系障礙（auditoryneuropathyspectrumdisorder，ANSD）的比例也可達13%~83%，3個月隨訪時仍達6%~14%［56］。BAEP對核黃疸譜系病變（kernicterusspectrumdisorder，KSD）的特異度和敏感度達83%；且隨著TSB的升高，觀察到更多聽力異常；TSB接近342μmol/L（20mg/dl）即可出現(xiàn)各波潛伏期延長，嚴重者甚至出現(xiàn)聽力喪失［57］。BAEP的早期改變多為可逆性，可以通過及時換血而逆轉［58］。因此對所有高危嬰兒均需采用自動聽性腦干反應或BAEP進行聽力評估［56］。對于膽紅素所致永久性聽力損傷的嬰兒，人工耳蝸植入可取得較好效果［59］，故推薦耳鼻喉科醫(yī)生會診，適時手術。（四）新生兒高膽紅素血癥消退延遲的評估和處理臨床問題12：母乳喂養(yǎng)相關的新生兒高膽紅素血癥如何處理？推薦意見26：早期因喂養(yǎng)量不足所致的母乳攝入不足性黃疸，應促進和增加母乳喂養(yǎng)，不應停母乳改為配方（1B）。推薦意見27：母乳性黃疸應監(jiān)測TcB，未達光療閾值時無需干預，也不需要停喂母乳（1B），如因行診斷試驗需短暫停母乳，應與家長充分溝通其利弊（1C）。推薦意見28：生后3~4周黃疸仍持續(xù)不退的母乳喂養(yǎng)兒，考慮檢測直接膽紅素水平，并進行新生兒遺傳、代謝等疾病篩查，以排除其他病理因素（2D）。母乳喂養(yǎng)相關的新生兒高膽紅素血癥分兩種情況，一種是生后早期由于母乳攝入不足、胎便排出少而使腸肝循環(huán)增加所致，稱為“母乳攝入不足性黃疸”［15］，表現(xiàn)為生后3~5d內黃疸進行性加深，體重下降明顯，嚴重者伴少尿、脫水癥狀，TSB持續(xù)上升甚至進展為ABE［60］。保證充足的母乳攝入可顯著減少該情況的發(fā)生，因此鼓勵母親在分娩后盡早開始哺乳，專業(yè)人員應進行喂養(yǎng)技巧的指導，幫助其成功建立母乳喂養(yǎng)。對于母親泌乳量確實不足的新生兒，及時添加捐贈人乳或配方；另一種和純母乳喂養(yǎng)相關的高膽紅素血癥被稱為“母乳性黃疸”，表現(xiàn)為奶量攝入充足、體重增長良好的母乳喂養(yǎng)兒黃疸遷延不退，甚至持續(xù)2~3個月才自行消退。有研究發(fā)現(xiàn)生后4周約34%的母乳喂養(yǎng)兒TcB仍＞85μmol/L（5mg/dl）［61］，但幾乎無不良后果，絕大多數(shù)嬰兒無需干預，可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。但需注意，在作出“母乳性黃疸”的診斷之前應先排除其他病理性因素，包括高結合膽紅素血癥。如果希望通過短暫停母乳來進行試驗性診斷，建議在與家長充分溝通的基礎上暫停1~3d母乳，改用配方進行觀察，之后鼓勵母親繼續(xù)恢復母乳喂養(yǎng)［15］。臨床問題13：延遲性高間接膽紅素血癥還需進行哪些診治？推薦意見29：對不明原因的延遲性高間接膽紅素血癥，在排除了母乳性黃疸、溶血、甲狀腺功能低下、血管外出血、幽門梗阻等因素后，應積極尋找遺傳相關病因的可能，推薦選擇性遺傳分子檢查（1C）。推薦意見30：延遲性高間接膽紅素血癥中疑似或確診UGT1A1基因變異相關的Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征及Gilbert綜合征，可給予苯巴比妥口服進行診斷試驗及治療（1C）。延遲性高間接膽紅素血癥定義為出生≥7d的新生兒血清膽紅素水平仍持續(xù)升高，TSB位于距離光療閾值±34μmol/L（2mg/dl）［15］。常見病因包括母乳性黃疸、溶血、甲狀腺功能低下、血管外出血、幽門梗阻、Gilbert綜合征等。尚沒有足夠的臨床證據(jù)顯示延遲性高間接膽紅素血癥與腦損傷的關系；對高膽紅素血癥進行干預的同時，應積極尋找原發(fā)病因，遺傳分子檢查有助于發(fā)現(xiàn)和診斷相關遺傳性疾病。中國人群中UGT1A1和G6PD是常見的基因變異類型，少見的包括ANK1、SPTB、DUOX2、ABCC2SLC10A1、SLC25A13等［62,63］。在我國，遺傳因素所致的延遲性高間接膽紅素血癥從新生兒后期至2~3月齡均有報道。中國新生兒基因組計劃對高膽紅素血癥遺傳病因的一項研究顯示，膽紅素結合障礙的遺傳因素中，UGT1A1基因變異高達74%［64］。此外，遺傳學檢查還能發(fā)現(xiàn)其他罕見的高膽紅素血癥病因。臨床對疑似或確診的UGT1A1基因變異相關的2型Crigler-Najjar綜合征及Gilbert綜合征，可給予苯巴比妥口服進行診斷試驗及治療；在TSB達光療閾值時，也可在光療同時加用苯巴比妥。有報道，對于Gilbert綜合征，給予苯巴比妥5mg/（kg·d），分2次口服，共3d就可顯著降低血清膽紅素水平［65］。（五）新生兒高膽紅素血癥的出院和隨訪臨床問題14：新生兒高膽紅素血癥出院以后如何進行隨訪？推薦意見31：所有新生兒從產(chǎn)科出院前都應進行嚴重高膽紅素血癥高危因素的評估，并常規(guī)測量TSB或TcB1次或以上（1C）。推薦意見32：根據(jù)出院時的小時齡及膽紅素水平所處的百分位數(shù)區(qū)域制訂隨訪方案（1C）。推薦意見33：基于家庭經(jīng)皮膽紅素儀、智能手機應用軟件等開展的新生兒黃疸遠程管理，在傳染性疾病大流行期間或極端氣候條件時，可以有效減少新生兒來醫(yī)院頻次（2D）。若存在高危因素或膽紅素水平≥小時齡列線圖（圖1、2）的P75［16,17］，建議繼續(xù)住院動態(tài)監(jiān)測膽紅素水平。若沒有高危因素或膽紅素水平＜P75，可出院，但應根據(jù)新生兒日齡和膽紅素水平進行隨訪（表3）。同時，出院前對家長進行必要的宣教，使其掌握新生兒黃疸的評估要點，并知曉隨訪的重要性，保證隨訪的依從性。對于特殊情況下無法按時來醫(yī)院隨訪的家庭，可考慮對家長進行培訓以后居家監(jiān)測TcB，也可通過智能手機應用軟件上傳TcB數(shù)值［66,67］，由醫(yī)護人員進行分析反饋，并給出相應處理意見。初步的臨床觀察發(fā)現(xiàn)手機軟件居家監(jiān)測技術可行，即使針對溶血癥新生兒利用該技術也取得很好的監(jiān)測效果，并未增加患兒再入院率和發(fā)生高膽紅素血癥的風險。需要注意的是，居家使用的TcB測定儀和（或）智能手機應用軟件應該經(jīng)過醫(yī)療單位鑒定，可靠且有良好質量檢測體系保障。臨床問題15：新生兒高膽紅血癥需要延遲預防接種嗎？推薦意見34：臨床非危重癥或醫(yī)學評估穩(wěn)定的新生兒，如TSB未達光療水平，可常規(guī)預防接種（2C）。新生兒高膽紅素血癥非常普遍，而卡介苗、乙肝等疫苗通常需要在新生兒時期進行接種，目前尚無證據(jù)顯示高膽紅血癥會影響疫苗接種，也沒有任何證據(jù)提示何種膽紅素水平是疫苗接種的禁忌。世界衛(wèi)生組織的疫苗接種實踐指南將新生兒期黃疸史列入“非禁忌證”［68］；我國國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的“國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021年版）”關于“其他特殊健康狀況”的說明中指出，對危重癥新生兒，如極低出生體重兒、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應在生命體征平穩(wěn)后盡早接種第1劑乙肝疫苗；早產(chǎn)兒如果出生胎齡＞31周且醫(yī)學評估穩(wěn)定，可以接種卡介苗；出生胎齡≤31周的早產(chǎn)兒，醫(yī)學評估穩(wěn)定后可在出院前接種卡介苗，應用IVIG后的接種間隔不作特別限制；早產(chǎn)兒與低出生體重兒如醫(yī)學評估穩(wěn)定并且處于持續(xù)恢復狀態(tài)，按照出生后實際月齡接種疫苗。特別說明“生理性和母乳性黃疸”不作為疫苗接種禁忌［69］。參考文獻略04月15日
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