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王輝主治醫(yī)師 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 脊柱骨科 血友病是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，共同特征為活性凝血酶生成障礙、凝血時間延長、輕微創(chuàng)傷后出血傾向，分為甲型血友?。蜃覸III缺乏，發(fā)生率約占85%）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏，發(fā)生率約占15%）和丙型血友?。蜃覺I缺乏，罕見）[1,2]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，中國內地血友病的患病率為0.0027%，與日本接近，均低于西方國家[3]。甲型血友病為X染色體伴性隱性遺傳，男性發(fā)病，女性為攜帶者，多數(shù)血友病患者從小就有自發(fā)出血或輕傷后出血不止的病史。雖然血友病患者骨折的治療原則與非血友病患者類似，但是血友病患者凝血功能差，若圍手術期處理不當，會引起大出血、傷口愈合不良、傷口感染、休克、術后局部血腫、骨折延遲愈合、甚至死亡等并發(fā)癥。目前，骨折合并血友病的文獻多為個案報道，本文旨在總結骨折合并血友病患者的診療經驗，為降低圍手術期并發(fā)癥提供借鑒。1.骨折特點在血友病患者中，骨折可以發(fā)生在任何部位，其中股骨骨折發(fā)生率最高[4]。Caviglia H等[5]的報道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），遠高于占比第二的脛骨骨折（11.9%）。雖然骨折合并血友病較少見，但是血友病患者存在較高的骨折發(fā)生率[4]。原因在于：第一，由于血友病患兒甲狀旁腺素水平升高及25-羥維生素D3、骨鈣蛋白濃度降低，破骨細胞活性增加而成骨細胞活性降低[6]，使得骨破壞增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁體積骨密度降低，骨皮質體積骨密度增高)。兒童時期骨密度降低是成年時出現(xiàn)骨質疏松的重要危險因素[7]。第二，血友病患者活動量較同齡人少，容易引起骨密度峰值降低，表現(xiàn)為廢用性骨質疏松，從而易于發(fā)生骨折[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可導致骨密度降低[9,10]。第三，由于關節(jié)和肌肉反復出血，同一關節(jié)反復出血時所含的鐵催化氧化反應，激發(fā)血鐵黃蛋白引起炎性改變，作用于滑膜導致炎性滑膜肥厚，導致關節(jié)纖維化而引發(fā)血友病性關節(jié)病，表現(xiàn)為關節(jié)活動度及肌肉協(xié)調能力降低[11]。綜上所述，合并血友病的骨折患者骨密度較同齡者低，四肢骨折均可發(fā)生，以股骨最為多見。2.診斷要點對于骨折患者，結合血友病病史作出診斷并非難事。病史收集不詳（昏迷患者）或故意隱瞞血友病病史，將會影響下一步的手術治療，若漏診而采取非血友病患者的切開復位措施，可能發(fā)生嚴重的并發(fā)癥[12]。一般成人股骨干骨折的治療主要采取切開復位內固定，優(yōu)點在于骨折復位理想且愈合快，但對于合并血友病者，切開將導致更大的創(chuàng)傷，術后出血較難控制，易出現(xiàn)休克甚至危及生命[13]。周開顏等曾報道一例脛骨陳舊骨折患者術前隱瞞血友病病情，術前檢查凝血時間和生化未見異常，切開復位內固定術圍手術期未采取特殊止血措施，術后出現(xiàn)死亡的病例[14]。骨折合并血友病的診斷要點：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隱瞞病情者除外）；第二，開放傷縫合后滲血不止，提示凝血機制異常；第三，早期出現(xiàn)休克，反復發(fā)生；第四，實驗室檢查，血友病的常規(guī)凝血檢查中僅部分凝血活酶時間延長，結合血漿內凝血因子VIII / IX水平測定就可基本明確診斷。血友病被分為重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和輕型( FVIII/IX水平5%-40%)[15]。3.治療原則血友病患者骨折的治療原則類似于非血友病患者[5]，但圍手術期需糾正患者凝血障礙。在手術治療骨折或脫位的同時，替代治療仍是血友病目前最有效的的止血措施[16]。甲型血友病患者采用重組凝血八因子(FVIII) 進行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原復合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 進行替代。經術前、術中和術后的充分準備，骨折合并血友病患者可以通過手術獲得良好的骨折復位融合。甲型血友病最直接的替代治療是直接補充人基因重組FVIII制劑或者病毒滅活的血源性FVIII制劑。在新鮮全血、血漿或新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復合物等血制品中也含F(xiàn)VIII，在FVIII濃縮劑不足時可配合應用[17]。FVIII的半衰期為8-12h，要維持止血效果，至少每12h輸注1次。發(fā)熱和感染可以加快FVIII在體內的代謝速度，須適當增加輸注劑量、縮短輸注間隔時間[18]。甲型血友病患者合并骨折需手術時，需將血漿內因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子輸入體內后迅速向組織彌散，所以甲型血友病的替代治療應在術前l(fā)0h開始[12]。術前、術中、術后監(jiān)測APTT及血漿凝血因子VIII水平，根據(jù)病人血漿凝血因子水平，在圍手術期給予足夠的凝血因子替代治療，以滿足手術及術后傷口愈合的需要。對于甲型血友病患者手術當日維持凝血因子在80%-100%，術后第1-3天維持在60%- 80%，術后第4-7天維持在40%-60%，術后第8-14天維持在20%-40%，直至術后傷口愈合拆線。FVIII的用量(U) =患者體重(kg) ×[輸后需要達到的FVIII水平(%) -輸前檢測的FVIII水平(%) ]×0.5。對于乙型血友病患者手術當日維持凝血因子60%-80%，術后第1-3天維持在40%-60%，術后第4-7天維持在30%-50%，術后第8-14天維持在20%-30%，直至術后傷口愈合拆線。APCC的用量( U) =患者體重(kg) ×[輸后需要達到的FIX水平(%) -輸前檢測的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此對于無活動性出血患者24 h輸注1次，同時根據(jù)出血量、術后傷口引流量以及凝血因子活動度檢查結果，及時調整APCC的用量及頻率[19]。由于長期輸入FVIII會在體內產生FVIII抑制物，抗體濃度很快升高，且可能存在免疫記憶反應，干擾有效的替代治療，降低替代治療的效果，F(xiàn)VIII替代治療一般推薦使用4-10天，因此手術治療應盡早實施[20,21 ]。因血友病的替代治療可引起嚴重并發(fā)癥，且經常輸血的患者可能患病毒性肝炎、巨細胞病毒感染甚至艾滋病等，應在圍手術期進行相關檢查。凝血因子及血漿制品不僅價格昂貴且不能長期保存，術前應做好充分估計與準備[8]。對于拒絕手術或存在手術禁忌的骨折合并血友病患者，非手術治療的主要措施包括皮膚牽引和支具固定。在周穎等[15]報道的病例中，一例右股骨髁上骨折經髖“人”字支具固定2個月復查X線示連續(xù)性骨痂生成，骨折斷端成角已塑形改善；一例左髖脫位經髖“人”字支具固定3個月復查X線示左髖半脫位改善明顯。目前，骨折合并血友病患者非手術治療的文獻報道較為有限，有待于今后大樣本病例的隨訪觀察。4.手術并發(fā)癥骨折合并血友病手術的常見并發(fā)癥包括傷口愈合不良、傷口延遲愈合、傷口血腫、竇道形成、急性骨筋膜室綜合癥、多器官功能衰竭等[14,19,22-24]。周開顏等[14]報道1例脛骨陳舊骨折患者術前隱瞞血友病病情，術前檢查凝血時間和生化未見異常，切開復位內固定術圍手術期未采取特殊止血措施，術后因臟器多功能衰竭死亡。黃偉等[19]報道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例脛腓骨骨折切開復位鋼板固定術后和肱骨髁間骨折肘關節(jié)置換術后發(fā)生傷口愈合不良，經對癥處理后好轉，所有病例均取得滿意骨折復位融合。李連欣等[22]報道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因經濟原因術后5d后停用FVIII，結果出現(xiàn)傷口血腫，經補充血漿及FVIII、傷口穿刺引流、加壓包扎等措施治療后，順利愈合出院。翟吉良等[23]報道3例骨折伴甲型血友病合并抗體陽性患者中，1例術后2個月出現(xiàn)竇道形成，持續(xù)換藥。Reynolds JM等[24]報道1例乙型血友病尺骨鷹嘴骨折接受切開復位內固定患者，術后6小時因前臂骨筋膜室綜合癥行前臂筋膜切開減壓以避免肌肉壞死，并接受凝血因子置換后癥狀減輕，歷經三次清創(chuàng)沖洗，最終植皮后傷口愈合。上述并發(fā)癥的發(fā)生多數(shù)與替代治療不及時、不充分有關，經對癥補充凝血因子后取得良好的臨床效果，提示圍手術期糾正凝血障礙的重要性。5.圍手術期注意事項第一，重視骨折患者入院凝血分析檢查，尤其是休克昏迷患者；對于血友病診斷明確者，需凝血因子活動度檢查，明確血友病嚴重程度，多學科協(xié)作（血液科、血庫）共同制定圍手術期替代治療方案[25]。第二，血友病合并骨折進行手術應力求簡單、有效，術中需微創(chuàng)操作，仔細止血嚴密縫合，術后采用彈力繃帶包扎。由于此類患者使用外固定架易發(fā)生針道出血、感染等并發(fā)癥，因此一般不推薦使用[11]。第三，在手術的過程中，應密切監(jiān)測創(chuàng)面的滲出情況，在使用鋼板固定骨折時，肌肉內的出血應及時結扎，預防術后繼發(fā)性血腫的發(fā)生[14]。第四，應用血漿或全血時應注意避免過量，否則會導致循環(huán)負荷過重和肺水腫，最好輸注血漿冷沉淀及多種凝血因子的濃縮制劑[21]。第五，圍手術期應避免應用阿司匹林等非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，以免干擾血小板聚集，增加出血傾向[21]。第六，圍手術期護理工作的作用不容忽視，各種創(chuàng)傷性穿刺完畢后，穿刺部位應予以指壓3-5min，以防皮下出血。應用靜脈留置針，液體輸入完畢后禁用肝素等抗凝液體進行封管[10]。綜上所述，血友病并非骨折患者手術的絕對禁忌，在替代治療維持凝血因子活性的基礎上，可以安全地進行手術，多學科協(xié)作對于降低圍手術期并發(fā)癥具有積極意義。2021年08月28日
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李君惠副主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 血液科 對于血友病患兒及其家長來說，血友病的護理常識是他們需要掌握的一門額外的功課。 1、首先要注意的是，患者或家長需要充分了解病情，包括：確定的診斷名稱——血友病甲型（A型）、乙型（B型）還是其他罕見的凝血因子缺乏，程度（輕、中、重度），缺乏哪種凝血因子（因子8、9還是其他），以及凝血因子的活性。要牢記這幾項內容，最好保留報告?zhèn)溆?。需要告知幼兒園、學?；蚱渌樟险撸⒄f明需留意的癥狀和如何處理出血。當孩子懂事以后，也應該讓孩子了解自己的狀況并學習相關知識，以便更好地保護自己。 2、無論因為何種情況就診，都要第一時間告訴接診的醫(yī)務人員所患的血友病及類型。不要想當然認為可能跟血友病無關。盡量避免肌內注射或深部組織穿刺。必需肌注時，應采用細小針頭、注射后延長按壓時間。盡量避免使用阿司匹林和非甾體類抗炎藥(簡稱NSAID)，常見的NSAID包括布洛芬和萘普生； 3、避免外傷，減少出血：活動時注意安全，避免那些容易沖撞、導致外傷的運動項目，譬如足球、搏擊之類。采用適當?shù)淖o具，譬如頭盔、護腕、護膝、保護腳踝的鞋子等等。 4、保持適當?shù)捏w育運動：與一些陳舊的觀念相反，適當?shù)捏w育運動對血友病患者大有好處。運動可以增加肌肉力量和關節(jié)韌帶的強度，從而保護關節(jié)更加穩(wěn)定，減少出血；維持適當?shù)捏w重，避免肥胖，可以減輕關節(jié)負擔；通過運動，保持身體的機敏，也有利于減少外傷機會；對于兒童患者來說，更是有利于促進身心健康發(fā)育，提升患兒的自信心，更好地融入社會。適宜的運動項目包括：慢跑、散步、游泳、跳舞、太極等等。重型血友病患者采用預防性輸注的，可以在輸注因子后當日從事體育運動。 5、學會識別出血：了解出血的體征和癥狀。有一些體內的出血并不容易早期發(fā)現(xiàn)，血友病的出血往往表現(xiàn)為緩慢持續(xù)的滲血，當出現(xiàn)癥狀時，可能出血已經達到一定的量；盡早發(fā)現(xiàn)出血，及時治療，對于減少出血帶來的并發(fā)癥及其重要。 任何部位的腫脹、疼痛或者關節(jié)活動異常，都要考慮到出血的可能；對于嬰幼兒來說，突然的面色蒼白、哭鬧、拒絕家長抱等異常表現(xiàn)，都有可能是出血；任何的頭顱外傷都要考慮到顱內出血的風險；年長的孩子通常會慢慢積累經驗，一旦關節(jié)出血，自己也能察覺，應盡快采取有效的治療措施； 要了解什么是需要緊急處理的特殊部位出血：顱內出血是血友病患者最常見的死亡原因，存活者約50%會留下后遺癥；關節(jié)出血是導致血友病患兒關節(jié)畸形和功能障礙的主要原因。肌肉出血可導致嚴重疼痛，肌肉血腫還可壓迫神經和血供，造成永久性神經損傷和畸形；咽喉部和頸部的出血可導致局部腫脹呼吸困難和吞咽困難。這些都是需要立即采取有效治療。 6、出血后的緊急處理：記住外傷后的緊急處理原則，RICE原則——休息、冷敷、壓迫、抬高。出血肢體或關節(jié)應立即休息和制動；局部進行冷敷（可以用一個裝有冰塊和水的塑料袋壓在出血部位），如皮膚出血可行包扎加壓止血；鼻出血時的第一個動作是按壓鼻翼根部（鼻中隔的利氏區(qū)是最常見的出血部位），而不是往鼻子里塞紙團；關節(jié)出血可用彈性繃帶加壓包扎出血關節(jié)，并抬高患肢保持在功能位。 補充凝血因子是最有效的治療，對于中性血友病患者，如果沒有采取預防性因子輸注的話，也應該常備凝血因子，及時用藥，至少要知道最近的能獲得凝血因子的醫(yī)院或血友病防治中心，及早接受凝血因子輸注；需要注意的是，治療后要觀察止血效果，警惕凝血因子抑制物出現(xiàn)導致的治療失效； 7、保持口腔衛(wèi)生，護理好牙齒，有利于減少牙齦出血。不要因為擔心出血而不刷牙，建議定期到牙科就診。2021年04月17日1741
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黃婕主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 血液腫瘤科 按程序進行疫苗接種（也就是我們常說的“打預防針”）可以使孩子對特定的病原體獲得主動免疫，從而達到預防傳染性疾病的目的。但是由于孩子的凝血功能障礙，會導致家長們對預防接種有極大的顧慮。毋庸質疑，血友病兒童應該像正常孩子一樣接種疫苗，學習疫苗接種時的照護細節(jié)可以讓孩子更加安全地進行接種。1、皮下接種是較肌肉和皮內接種更為安全的方式，能夠用皮下接種方式進行的疫苗接種盡可能進行皮下注射。2、一些只能用肌肉注射方式進行接種的疫苗，需要進行以下措施以減少出血a、注射前進行因子替代治療，并在替代治療后立即進行。由于凝血因子的半衰期僅數(shù)小時到十幾小時，輸注完因子后需盡快進行接種，如第二天再進行疫苗接種則無法達到有效的因子濃度覆蓋，如果替代治療與疫苗注射不能在同一地點進行，務必提前安排好時間，確保替代治療后順利進行接種。b、注射前用冰袋對注射局部進行冰敷5分鐘。 冰敷可以減緩局部血流速度，有助于減少注射后出血，注意冰袋應該用柔軟的毛巾包裹，不要直接接觸小朋友嬌嫩的皮膚，也不宜追求效果盲目延長冰敷時間，避免局部凍傷。c、對血友病的孩子在可選用范圍內選取更加小號的針頭，以減輕損傷。d、注射完畢后對注射局部進行有效的壓迫止血，至少5分鐘。 3、無論何種方式進行接種（尤其是肌肉注射），接種后2-3天內需要仔細觀察注射局部有無腫脹、瘀青等出血表現(xiàn)，如出現(xiàn)上述情況需要及時就診進行評估和處理。4、有些孩子在一些疫苗的接種后可能出現(xiàn)發(fā)熱，如發(fā)熱超過38.5度，選擇對乙酰氨基酚制劑進行退熱處理最安全，請在給孩子服用退熱藥前仔細查看所用藥物的成份。本文為黃婕醫(yī)生版權所有，標注出處可轉載。2020年03月31日2731
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戴云鵬主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 小兒血液內分泌科 1. 接種方式選擇 血友病是因凝血因子缺乏而導致的出血性疾病，因此肌肉注射疫苗易導致血友病患者局部血腫進而影響局部功能，所以血友病患兒在進行疫苗接種時應選擇皮下注射方式，且要選擇在易壓 迫的地方注射，疫苗接種針劑可使用細小針型進行皮下注射。2. 疫苗接種時間 小于50個暴露日不建議接種疫苗，80%抑制物產生于50個暴露日內，因此在此期間建議不要進行疫苗接種。3.不適合接種的情況在有感染、外傷等情況下，不建議接種疫苗;因感染時機體內處于免疫激活狀態(tài)，此時進行疫苗接種，會加重機體免疫負擔，并且影響有效免疫性抗體的形成;外傷時會使機體應激而 激活免疫反應，且血友病患兒外傷時要進行因子替代治療，此時進行疫苗接種也會加重機體免疫負擔，有造成免疫紊亂的可能。接種疫苗是預防一些傳染病最有效、最經濟的措施，血友病患兒可選擇皮下注射疫苗，或在替代治療后進行肌肉注射疫苗。雖然目前并無文獻研究所有疫苗對于血友病息兒的影響，但接種疫苗引起機體免疫 反應機制均相同，英國血友病中心醫(yī)師組織提出在適當?shù)臅r候應給予血友病兒童所有常規(guī)的接種疫苗。因此，血友病A患兒可選擇安全的方式進行疫苗接種。2020年02月06日2519
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常英軍主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 血友病是一組遺傳性出血性疾病，由于血漿中缺乏凝血因子Ⅷ和Ⅸ，導致凝血障礙而終生存在出血的傾向。長期反復出血不僅給患者生理和心理上帶來極大的痛苦，甚至可以造成終生殘疾或者死亡。目前，唯一有效的治療辦法就是替代治療。但是若血友病防護知識宣教到位，預防、護理措施得當，患者早期得到安全、有效的藥物治療，則可以減少出血或者是避免出血的發(fā)生，降低病死率，改善患者的生活質量。因此如何做好家庭治療和護理，減少出血對血友病患者來說很重要。1 家庭治療越早治療越好：早期治療可減輕出血對周圍組織的壓迫，防止組織破壞。迅速止血有利于快速恢復正常功能，且不發(fā)生長期并發(fā)癥。早期治療還可以減少凝血因子的用量。為了更形象地說明出血，我們不妨把出血比喻為“火災”。在火勢較小的時候，一桶水就可鋪每，當火勢蔓延時，就需要更多的水來撲滅。如果撲滅不及時，發(fā)生大面積的森林火災時，往往需要消防人員及專業(yè)設備，消耗大量水才能把火撲滅。這也使人們長時間的處于危險境地。出血和火災一樣，當發(fā)生出血時早期及時治療，很少凝血因子就能止血；如果讓出血蔓延，則不容易止血且需要更多的治療，還可能給患者造成長期損害。在出血體征出現(xiàn)之前，血友病患者憑經驗就知道出血的發(fā)生，血友病患者出血的前兆引人而異，一般為發(fā)熱、發(fā)脹感覺。在提倡早期治療的同時，不能不提到家庭治療。作為家庭治療，早期輸注對控制出血非常有效。治療開始越早效果越好。在家里治療的出血較輕，每次出血使用的凝血因子較少。家庭治療在醫(yī)療衛(wèi)生設施、人力和資金有效的中國非常重要，甚至更必要。血友病是要伴隨患者一生的疾病，自我注射也使血友病患者走向獨立的重要一步。一旦學會了家庭治療，就會發(fā)現(xiàn)出血不會擾亂患者的日常生活，且為早期治療贏得了時間，也節(jié)省了經費。多數(shù)輕型及有些重型、中型血友病患者都可采用家庭治療方法。而那些具有高度抑制物的患者以及一些靜脈輸注困難的嬰幼兒則不適宜家庭治療。是否適合家庭治療，應由專業(yè)醫(yī)生與患者及其家庭接觸了解情況后作出決定。家庭治療對象的選擇：家庭內有冰箱，所在地區(qū)正常供電，能保證凍干FⅧ和凝血酶原復合物的有效保存。患者或者親屬具有一定的文化知識，血管條件較好，治療能較配合。2 家庭護理⑴ 盡量消除出血的誘發(fā)因素：雖然血友病患者存在出血傾向，但是一些誘發(fā)因素可以導致或加重患者出血，如過度勞累或跌、摔、碰及扭傷等外力引起局部或者是內臟出血；手術、拔牙、注射、針刺等治療也可引起出血；飲食不當，如大量飲酒或食用有骨刺、粗糙、堅硬的食物及其他刺激性食物，引起口腔或者是消化道出血；鼻腔干燥、咽喉腫痛、牙齦炎等也會引起出血；兒童換牙出血。血友病患者和家屬應該了解和認識這些誘發(fā)因素，在工作、生活中盡量減少和避免出血。⑵ 不要隱瞞病情：隱瞞病情容易導致延誤治療。在生活中，患者或患兒的親人有必要向所在幼兒園、學?；蛘呤枪ぷ鲉挝徽f明病情、出血的處理及有關的防護知識，以便家庭與這些單位共同照顧和關注患者?；颊呒捌浼覍賾摾斡洠簾o論在何時、因何種疾病就診，都不要忽視向診治的醫(yī)護人員說明血友病的實情，以提示選擇應用安全合理的診療手段，防止意外出血。另外，對血友病患兒的家長特別注意的是：患兒在每次出血后，家長都不要過分責備孩子，因為過分的責備會使孩子很容易在出血后因怕批評而隱瞞病情，其后果往往不堪設想。⑶ 避免過度疲勞和外傷：對于血友病患兒應有約束的去活動，不宜爬高、蹦跳、踢球、長跑等激烈運動，禁止打架斗毆行為。生活起居規(guī)律，保證充足的睡眠，即使節(jié)假日也不要貪圖快樂而熬夜勞神，以避免過度勞累引發(fā)出血。⑷ 禁忌應用阿司匹林：在任何情況下都不要應用含有阿司匹林（化學名為乙酰水楊酸）的藥物，這種藥物可以阻止血小板聚集，阻止血栓形成；損傷胃粘膜，引起出血。⑸ 預防治療：預防治療是預防血友病的最好治療。對處于兒童及青少年期的中型/重型血友病患者，如果經濟條件允許，預防治療可以使其血液中的凝血因子保持在一定水平，阻止血友病性關節(jié)炎的發(fā)生。2010年12月29日12122
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