藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對困難，也越來越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進入機體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過程。藥物及化學(xué)物通過I相代謝酶細胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細胞、膽管上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因為藥物過量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預(yù)見，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時間、服藥到發(fā)病間隔時間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進行打分）超過8分，非常可能診斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進行疾病分類。計算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過5--肝細胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無黃疸，病程相對短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細胞及膽管上皮細胞可能均有損傷。第三步---病情評估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級-總膽紅素不超過50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級-總膽紅素超過50umol/L，但不超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級-總膽紅素超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個人認(rèn)為不用看0級和5級的分類標(biāo)準(zhǔn)，因為0級沒肝損傷；5級致死性損傷。均與后續(xù)治療無關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因為藥物性肝損傷再發(fā)，會比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計劃-病程中規(guī)律監(jiān)測各項指標(biāo)，注意有無慢性化的趨勢，有沒有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝?。因為診斷還沒有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實是接診后與上述五步同一時間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評估肝細胞、膽管上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時機、劑量、療程、適應(yīng)癥，對于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。

“老話兒說，是藥三分毒，其實是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?！?1、藥物性肝損傷的病因及危險因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中，對乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內(nèi)有報道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇等血管內(nèi)皮細胞，以前兩種靶細胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞??；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實測值/ALT正常值上限）/（ALP實測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達數(shù)個月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機制介導(dǎo)的DILI。對SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時了解DILI的科學(xué)知識。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。

肝臟是個很堅強的器官，一個肝細胞倒下了，千千萬萬肝細胞“頂上來”，只要有三分之一的肝細胞正常工作，人體通常不會出現(xiàn)什么癥狀。正因為它很堅強，受傷了也常常被忽視，長期服用以下三類藥的人更需要警惕。1.降糖藥。多數(shù)降糖藥物是在肝臟內(nèi)代謝，定期監(jiān)測肝功尤其重要。其中，吡格列酮、羅格列酮是胰島素增敏劑，有活動性肝病或血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁止服用。2.降脂藥。長期服用降脂藥，可能導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高。常用降脂藥有他汀類（如普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等）、貝特類（非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊）、煙酸類（煙酸、阿昔莫司），后兩類甚至可能造成肝損傷。服用降脂藥前及用藥過程中，都應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。3.咪唑類抗真菌藥。常用的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥都有肝毒性。氟康唑在治療過程中偶爾出現(xiàn)肝毒性癥狀，因此治療開始前和治療中均應(yīng)定期檢查肝功能。持續(xù)使用伊曲康唑超過1個月的患者，以及出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者，應(yīng)停止用藥。

近期，我科收治多名嚴(yán)重藥物性肝損傷，仔細追問，患者多是未在醫(yī)師指導(dǎo)下自行購藥治療疾病或調(diào)理身體。 什么是藥物性肝損傷？ 它有哪些危害呢？ 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、 傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā) 的肝損傷。 DILI 是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡！ 哪些藥物可以導(dǎo)致藥物性肝損傷呢？ 已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、 某些生物制劑和傳統(tǒng)中藥等。 目前國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及 傳統(tǒng)中藥（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、非甾體抗炎藥（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。 其中國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關(guān)的中藥有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。 用了上述藥物一定會得藥物性肝損傷嗎？ 答案是否定的。 藥物性肝損傷的發(fā)生與很多因素有關(guān)，包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。 遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性相關(guān)。不同種族可能存在差異。 非遺傳學(xué)風(fēng)險因素眾多，如下： （1）高齡； （2）女性； （3）妊娠：妊娠期藥物性肝損傷常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等； （4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、自身免疫性肝病更容易發(fā)生藥物性肝損傷；非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）糖尿病也是某些藥物引起肝損傷的易感因素；腫瘤及心臟病也是慢性藥物性肝損傷的可能危險因素。 （5）過量飲酒可能增加藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險。 （6）當(dāng)然，服用藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常也與藥物性肝損傷的發(fā)生有關(guān)系。 發(fā)生了藥物性肝損傷會有哪些不適呢？ 藥物性肝損傷分為急性和慢性2種。 急性發(fā)作時癥狀通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至 1 至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn) ALF 或亞急性肝衰竭（SALF）。 慢性的病程長，在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化等相關(guān)癥狀。 出現(xiàn)上述癥狀，一定及時到醫(yī)院就診，并如實向醫(yī)生提供近期的用藥史，包括藥品名稱、用藥時間、劑量等等。 發(fā)生了藥物性肝損傷如何治療？ 藥物性肝損傷按嚴(yán)重程度分為1-5級：輕、中、重、急性肝衰竭、致命！ 記?。杭皶r停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施！同時積極尋求醫(yī)師幫助。 3級以上以及1、2級經(jīng)治療效果不佳者需住院治療！治療包括保肝利膽等藥物，嚴(yán)重者需要人工肝、肝移植等手段。 藥物性肝損傷預(yù)后如何？ 急性藥物性肝損傷患者大多預(yù)后良好。 慢性 藥物性肝損傷的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。 膽汁淤積型藥物性肝損傷一般在停藥3個月～3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。 怎樣預(yù)防藥物性肝損傷發(fā)生？ 減少藥物性肝損傷需要醫(yī)務(wù)人員與大眾共同努力，重視老年人、兒童、孕婦用藥安全，重視多種慢性病患者用藥安全等。 要加強安全用藥的公眾健康教育，身體不適時需在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥，特別是要消除傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）“無肝毒性”的錯誤認(rèn)識！

一、藥物性肝損傷有何表現(xiàn)？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)和大部分肝病一樣： 時常疲憊，食欲不振；? 惡心，厭食； 持續(xù)性微熱，或并發(fā)惡寒； 出現(xiàn)黃疸（皮膚呈黃疸色）； 臉色黯淡，失去光澤； 尿液變?yōu)槠【粕?便秘，大便呈灰白色； 右上腹部持續(xù)疼痛。 當(dāng)身體出現(xiàn)以上癥狀的時候，應(yīng)及時就診。 二、如果出現(xiàn)了肝損傷如何治療？ （1）首先馬上停藥。及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。多數(shù)病例在停藥后就能恢復(fù)。 （2）補充營養(yǎng)。補充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、多種維生素如維生素C、E、B等，幫助肝細胞修復(fù)和再生。 （3）如果肝損傷情況較嚴(yán)重，可以考慮服用保肝藥，如甘草酸制劑類、水飛薊素類等。注意精簡用藥。 （4）如果是高危病癥，如急性肝衰竭，只能考慮肝臟移植了。

導(dǎo)致肝損傷的藥物種類很多，目前明確引起肝損傷的藥物超過1000種：非甾體類抗炎藥、抗感染藥物、抗腫瘤藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑等。常見的有三類： （1）非甾體類抗炎藥中，常見的比如阿司匹林、乙酰氨基酚、美洛昔康等。 （2）心血管相關(guān)藥物，就包含高血壓患者常吃的利尿劑、β 受體阻滯劑、CCB、ACEI（各種普利類藥）、ARB（各種沙坦類藥），比如硝苯地平、胺碘酮等。 （3）一些中藥和保健藥。如生何首。制何首烏相對毒性低一些。實際上，長期攝入有毒中藥和保健品是我國藥物性肝損傷的原因之一。

藥物性肝損傷可以分為5級： 1級：輕度肝損傷?；颊叱霈F(xiàn)惡心、厭食、右上腹疼痛、黃疸、瘙癢和體重減輕等； 2級：中度肝損傷。患者出現(xiàn)上述癥狀，并明顯加重。 3級：重度肝損傷。癥狀進一步加重，患者的疼痛和惡心癥狀明顯加重，右上腹疼痛明顯，需要住院治療。 4級：急性肝衰竭。除了上述癥狀加重外，還會出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或其他器官功能衰竭。 5級：致命。會導(dǎo)致患者死亡，或必須接受肝移植才能存活。