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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤免疫療法是當(dāng)今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。近年來(lái)，各種新型免疫療法相繼問(wèn)世，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子療法、癌癥疫苗、過(guò)繼免疫細(xì)胞療法和溶瘤病毒療法等?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)眾多，其中藥物性肝損傷最為常見(jiàn)，幾乎所有化療藥都可引起肝損傷。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有暫時(shí)性的氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝衰竭。在我國(guó)，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占急性重型肝炎患者的12.2%。01藥物性肝損傷是如何發(fā)生的？藥物性肝損傷發(fā)生的機(jī)制尚不十分清楚，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)肝毒性作用，其過(guò)程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的「上游」事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的「下游」事件。臨床使用以下藥物時(shí)需注意其肝毒性的發(fā)生。02關(guān)注免疫相關(guān)性肝損傷的臨床管理以ICIs為代表的腫瘤免疫療法再臨床中應(yīng)用不斷增多，其在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也介導(dǎo)了機(jī)體的免疫失調(diào)從而導(dǎo)致多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。免疫相關(guān)性肝損傷是其中重要臨床事件之一。2024年08月12日
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張建國(guó)主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說(shuō)，是藥三分毒，其實(shí)是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。”01、藥物性肝損傷的病因及危險(xiǎn)因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國(guó)及西歐等國(guó)家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補(bǔ)充劑是導(dǎo)致DILI的常見(jiàn)原因，其中，對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國(guó)內(nèi)有報(bào)道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢(shì)。報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險(xiǎn)因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對(duì)特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險(xiǎn)因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點(diǎn)主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇等血管內(nèi)皮細(xì)胞，以前兩種靶細(xì)胞損傷多見(jiàn)。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞病；IPH：特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥；R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT正常值上限）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)個(gè)月。多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時(shí)停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險(xiǎn)；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補(bǔ)充液體和能量，給予合理的對(duì)癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。對(duì)SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來(lái)DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見(jiàn)藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語(yǔ)、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時(shí)了解DILI的科學(xué)知識(shí)。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日196
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 一、藥物性肝損傷有何表現(xiàn)？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)和大部分肝病一樣： 時(shí)常疲憊，食欲不振；? 惡心，厭食； 持續(xù)性微熱，或并發(fā)惡寒； 出現(xiàn)黃疸（皮膚呈黃疸色）； 臉色黯淡，失去光澤； 尿液變?yōu)槠【粕?便秘，大便呈灰白色； 右上腹部持續(xù)疼痛。 當(dāng)身體出現(xiàn)以上癥狀的時(shí)候，應(yīng)及時(shí)就診。 二、如果出現(xiàn)了肝損傷如何治療？ （1）首先馬上停藥。及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。多數(shù)病例在停藥后就能恢復(fù)。 （2）補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。補(bǔ)充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、多種維生素如維生素C、E、B等，幫助肝細(xì)胞修復(fù)和再生。 （3）如果肝損傷情況較嚴(yán)重，可以考慮服用保肝藥，如甘草酸制劑類、水飛薊素類等。注意精簡(jiǎn)用藥。 （4）如果是高危病癥，如急性肝衰竭，只能考慮肝臟移植了。2021年11月15日1844
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 藥物性肝損傷可以分為5級(jí)： 1級(jí)：輕度肝損傷?；颊叱霈F(xiàn)惡心、厭食、右上腹疼痛、黃疸、瘙癢和體重減輕等； 2級(jí)：中度肝損傷。患者出現(xiàn)上述癥狀，并明顯加重。 3級(jí)：重度肝損傷。癥狀進(jìn)一步加重，患者的疼痛和惡心癥狀明顯加重，右上腹疼痛明顯，需要住院治療。 4級(jí)：急性肝衰竭。除了上述癥狀加重外，還會(huì)出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或其他器官功能衰竭。 5級(jí)：致命。會(huì)導(dǎo)致患者死亡，或必須接受肝移植才能存活。2021年11月15日1865
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師建國(guó)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 精神科 肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，很多精神障礙患者在服用精神科藥物之后，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常。1、概述在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（簡(jiǎn)稱DILI），亦稱藥物性肝病，是臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)。藥源性肝損傷也與體質(zhì)有關(guān)，當(dāng)特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低時(shí)，更易發(fā)生上述過(guò)程，按照病因可分為固有型和特異質(zhì)型兩類，按照臨床表現(xiàn)可分為急性肝炎、慢性肝炎、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。2、流行病學(xué)資料由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發(fā)性肝衰竭的15%－30%。而在我國(guó)，急性藥物源性肝病占我國(guó)急性肝損害住院病例的10%，在老年肝病中可達(dá)20%以上。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。3、發(fā)病機(jī)制固有型肝損傷：藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷。這類肝損傷是可以預(yù)測(cè)的，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性，其毒性與藥物的劑量有關(guān)，劑量越大，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴(yán)重，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可復(fù)制出來(lái)。藥物的特異質(zhì)反應(yīng)：包括過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))兩種類型。此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對(duì)大多數(shù)人是安全的，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無(wú)法復(fù)制出來(lái)。與藥物劑量、療程等常無(wú)明顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測(cè)。線粒體功能障礙：線粒體是為細(xì)胞提供能量的場(chǎng)所。臨床上許多靶向該細(xì)胞器的藥物通過(guò)干擾線粒體的不同功能（脂肪酸β-氧化、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和線粒體DNA復(fù)制），引起毒性反應(yīng)。藥物到底是如何導(dǎo)致肝損傷的呢？通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟；肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP)。Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過(guò)膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷；或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。有些藥物本身或其在體內(nèi)的代謝物具有直接的肝臟毒性，應(yīng)用此類藥物時(shí)有些患者可出現(xiàn)肝損傷，而且用藥劑量越大、時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也增大。由于已知這些藥物有直接的肝臟毒性，臨床上往往可以預(yù)測(cè)，也便于防范。但在另一種情況下，藥物本身或其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟并沒(méi)有直接毒性作用，大部分人用并不會(huì)出現(xiàn)肝損傷，但少部分人用藥后造成肝損傷的原因可能與藥物在體內(nèi)代謝的遺傳因素或?qū)λ幬锍煞诌^(guò)敏等相關(guān)，因?yàn)椴煌娜藢?duì)同一種藥物的代謝可能存在個(gè)體差異。通俗地講，此時(shí)出現(xiàn)的肝損傷是和服用藥物的“人”有關(guān)。少數(shù)對(duì)藥物代謝不佳的患者可能因藥物或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間滯留而發(fā)生不良反應(yīng)甚至肝損傷。由于在用藥前無(wú)法鑒別，因此對(duì)這類患者而言，藥物引起的肝臟損傷往往較難預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，癥狀也較嚴(yán)重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威脅生命。4、診斷與鑒別診斷如果出現(xiàn)ALT、ALP及TBIL指標(biāo)升高、腹水和靜脈曲張等門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)，詳細(xì)采集用藥史：種類、劑量、療程、起止日期，以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)；既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史。詳細(xì)記錄癥狀特點(diǎn)、體檢所見(jiàn)。實(shí)驗(yàn)檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果。藥物肝損傷主要是藥物的副作用引起，常表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。藥物性的肝損害的診斷，首先是要識(shí)別我們的用藥和我們的肝功能的異常的一個(gè)關(guān)系性。其次排除所有的能想到的肝病，比如病毒性的肝病，乙肝、丙肝、甲肝、戊肝，排除脂肪性的肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝、自身免疫性的肝病、膽汁淤積性的肝病，排除一些肝的血管性疾病，比如布-查綜合征、遺傳代謝性的肝病。這些都進(jìn)行排除完之后，如果我們結(jié)合因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表（RUCAM量表），認(rèn)為藥物和用藥是相關(guān)的才能診斷藥物性的肝損傷。肝病在右肋骨下方疼痛時(shí)會(huì)伴隨有哪些癥狀輕度肝損傷，右肋骨下方一般在坐著、直立都不疼痛，但是在急速走、跑步、勞累、咳湊后會(huì)有疼痛的感覺(jué)，疼痛的感覺(jué)呈放射狀。同時(shí)伴有惡心、食欲下降、渾身乏力等癥狀。重度肝損傷，右肋骨下方在晚上時(shí)候特別疼痛，發(fā)出隱隱劇痛。呈現(xiàn)針錐一樣的刺痛。同時(shí)會(huì)有肝掌和蜘蛛痣、皮膚發(fā)黃等異常癥狀。藥物性肝損害嚴(yán)重程度分級(jí)5、治療一旦發(fā)現(xiàn)異常，首先，考慮停藥或者換藥。停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥, 約 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少數(shù)發(fā)展為慢性, 極少數(shù)進(jìn)展為 ALF/SALF。其次，如果不能停藥就要保肝，可是保肝藥同樣是藥物，同樣從肝臟代謝，因此保肝藥的選擇慎之又慎。有針對(duì)性的選藥，方能保護(hù)肝臟并盡量保證原有疾病治療的正常進(jìn)行，否則不能有效緩解肝臟的困境反而加重其代謝負(fù)擔(dān)。（1）常見(jiàn)的保肝藥物如下：①異甘草酸鎂機(jī)制：抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能;明顯減輕氨基半乳糖對(duì)肝臟的損傷，改善免疫性因子對(duì)肝臟的慢性損傷。適用范圍：ALT明顯升高的危急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。②復(fù)方甘草酸苷(鹽酸半胱氨酸)機(jī)制：主要成分是甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制肝細(xì)胞損傷、抑制病毒增殖;甘氨酸和鹽酸半胱氨酸可抑制或減輕由于長(zhǎng)期大量使用甘草酸苷引起的電解質(zhì)代謝紊亂造成的假性醛固酮增多癥。適用范圍：治療慢性肝病、改善肝功能異常③硫普羅寧機(jī)制：含活性巰基的甘氨酸衍生物，是新型代謝改善解毒劑，具有較強(qiáng)的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用。適用范圍：改善急慢性肝炎患者的肝功能，藥物性肝損傷的治療。④雙環(huán)醇機(jī)制：可通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)和抗氧化作用，保護(hù)細(xì)胞膜、改善線粒體和減少細(xì)胞凋亡。適用范圍：肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，快速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。⑤肌苷肌苷(Inosine)，也稱為次黃苷、次黃嘌呤核苷等。本藥為人體的正常成分，為腺嘌呤的前體，是由次黃嘌呤于核糖結(jié)合而成的核苷類化合物。在嘌呤的從頭合成(de novo synthesis)中，肌苷酸(IMP)可以作為合成腺苷酸(AMP)和鳥(niǎo)苷酸(GMP)的前體 。機(jī)制：本藥能直接透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入體細(xì)胞，參與體內(nèi)核酸代謝、能量代謝和蛋白質(zhì)的合成?；罨嵫趸赶?，提高輔酶A的活性，活化肝功能，并使處于低能缺氧狀態(tài)下的組織細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行代謝，有助于受損肝細(xì)胞功能的恢復(fù)。并參與人體能量代謝與蛋白質(zhì)合成。提高ATP水平并可轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N核苷酸?？纱碳んw內(nèi)產(chǎn)生抗體，還可提高腸道對(duì)鐵的吸收，活化肝功能，加速肝細(xì)胞的修復(fù)。有增強(qiáng)白細(xì)胞增生的作用。適用范圍：各種原因引起的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、各種心臟疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治療中心視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮等。（2）保肝中草藥有哪些？肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器，對(duì)生物合成、生物轉(zhuǎn)化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起著重要作用，常見(jiàn)的保肝護(hù)肝的中藥有：垂盆草：有清熱解毒利尿作用，對(duì)急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。丹參：研究證明，丹參能抑制和減輕急慢性肝損傷時(shí)肝細(xì)胞變性、壞死以及炎癥反應(yīng)，加速纖維組織重吸收，具有抗肝纖維化、改善肝臟血液循環(huán)、防止肝硬化的作用。三七：實(shí)驗(yàn)表明，三七長(zhǎng)期小劑量給藥，可以改善肝臟微循環(huán)，有促進(jìn)肝組織修復(fù)、再生和抗肝纖維化的作用。黃芪：黃芪有抗氧化及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，能促進(jìn)膽紅素代謝，減少肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。臨床用黃芪治療黃疸型肝炎取得了較滿意的效果。冬蟲(chóng)夏草：能減輕肝臟的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞變性壞死，同時(shí)能抑制Ⅰ、Ⅱ型膠原在肝內(nèi)的沉積，使已形成的膠原重新吸收和溶解，有抗肝纖維化作用。五味子：對(duì)肝損害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低，還可減輕中毒性肝損傷的物質(zhì)代謝障礙，具有輕度升高肝糖元、減輕肝細(xì)胞變性、減輕中毒致病因子對(duì)肝細(xì)胞線粒體和溶酶體的破壞、促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的作用。甘草：甘草可減輕肝細(xì)胞變性和壞死，降低血清轉(zhuǎn)氨酶活力，提高肝細(xì)胞內(nèi)的糖元和DNA含量，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對(duì)肝炎病毒有抑制作用。垂盆草：所含的垂盆草甙具有明顯降酶（ALT）及解酶作用。其降酶作用迅速而持久，用藥２～４周后ALT可降至正常。（3）護(hù)肝食品有哪些？護(hù)肝的食品有很多,比如香蕉、豆制品、奶類食品、葡萄等都有很好的護(hù)肝作用。常見(jiàn)的如下：大蒜：大蒜有護(hù)肝的功效，肝功能不正常者可以輔助治療，不過(guò)不能多吃，多吃反而傷肝。香蕉：香蕉屬于涼性，有滋陰的功效，肝炎患者每天吃一支可以預(yù)防肝硬化。柑橘：柑橘中富含VC，可幫助肝臟起到解毒的作用，不過(guò)不能多吃，多吃容易上火，而且空肚吃會(huì)傷胃。葡萄：葡萄是秋季養(yǎng)肝的最佳食品。奶制品：主要是為了補(bǔ)充蛋白質(zhì)，不過(guò)最好是食用酸奶，因?yàn)樗崮炭梢哉{(diào)整腸道菌群促進(jìn)毒素的排出，而且也有人說(shuō)酸奶可以促進(jìn)干擾素的生成，可提高機(jī)體的免疫力。雞蛋：含有豐富的蛋白質(zhì)，可修復(fù)破損的細(xì)胞同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞的再生，不過(guò)每天也不可多吃，每天1-2個(gè)就夠了，多吃了浪費(fèi)。豆制品：豆制品含有豐富的蛋白質(zhì)，可以修復(fù)受損的肝細(xì)胞。（4）聯(lián)合用藥目前暫無(wú)證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的療效, 因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。（5）肝損傷恢復(fù)時(shí)間有報(bào)道, 肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約 (3.3±3.1) 周, 膽汁淤積型約 (6.6±4.2) 周 。（6）停藥原則美國(guó) FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn) DILI 的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT或SGP）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；ALT 或 AST>5 ULN, 持續(xù) 2 周；ALT 或 AST>3 ULN, 且總膽紅素(TBIL或STB)>2 ULN 或INR>1.5；注：INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率的縮寫(xiě)。用凝血活酶所測(cè)得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標(biāo)出的ISI值計(jì)算出INR，INR的值越高，血液凝固所需的時(shí)間越長(zhǎng)。）；ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多 (>5%)。（7）如何有效預(yù)防藥物性肝損傷？①治療原發(fā)疾病時(shí)，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或臨床藥師的指導(dǎo)下用藥；②患者在服藥前，應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，確認(rèn)所用的治療藥物與說(shuō)明書(shū)中針對(duì)原發(fā)病的適應(yīng)證一致，并了解藥物的治療劑量、療程、是否有引起肝損傷的報(bào)道、藥物相互作用、注意事項(xiàng)等信息；③在用藥前，需確認(rèn)藥物在有效期內(nèi)；④按說(shuō)明書(shū)中的要求貯藏藥物；⑤確認(rèn)對(duì)即將服用的藥物，以前沒(méi)有過(guò)敏史；⑥服藥劑量及服用方法與說(shuō)明書(shū)一致，避免隨意加大劑量或延長(zhǎng)療程；⑦除非必須，盡可能避免同時(shí)使用多種藥物；⑧與醫(yī)生溝通，盡可能避免使用已報(bào)道的具有肝臟毒性的藥物，若必須服用已報(bào)道的有肝毒性的治療藥物，需定期監(jiān)測(cè)肝功能，一旦出現(xiàn)信號(hào)或異常，需及時(shí)與治療原發(fā)病的醫(yī)生溝通，以決策是否需要變更治療方案；⑨在用藥過(guò)程中，一旦出現(xiàn)非特異性癥狀，如乏力、納差、黃疸等，需及時(shí)與醫(yī)生溝通；⑩一旦出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)同時(shí)去專業(yè)的肝病科醫(yī)生處就診，尋求最佳治療方案。與健康成人相比，兒童的肝臟尚未發(fā)育完善，老年人的肝臟代謝功能下降，因此這兩類人群更易發(fā)生藥物性肝損傷。糖尿病患者，對(duì)某些藥物而言也更容易受到藥物性肝損傷的影響。此外，流行病學(xué)調(diào)查還顯示，肥胖、過(guò)敏體質(zhì)者、酗酒、腎功能不全者也更容易發(fā)生藥物性肝損傷。因此，這類人群在接受藥物治療時(shí)需要格外注意?？傊闻K作為藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損傷，人們?cè)谑褂盟幬镏委熂膊〉耐瑫r(shí)，不要忘記藥物是一把雙刃劍。藥物在治病的同時(shí)，又可能“致病”，我們應(yīng)警惕藥物引起的肝損傷。2021年04月26日5457
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翟煒副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 靶向藥物導(dǎo)致的最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷。上次我們介紹了腹瀉的預(yù)防及處理原則，今天我們?cè)賮?lái)談?wù)勱P(guān)于靶向藥物相關(guān)性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的常見(jiàn)癥狀以及處理原則。1、問(wèn)：DILI的原因是什么？答：多數(shù)靶向藥物主要通過(guò)肝臟（cytochrome P450, CYP450）酶系代謝。有研究認(rèn)為靶向藥物的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，而誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是靶向藥物肝毒性的另一種機(jī)制。DILI總體發(fā)生率在20%~56%之間。2、問(wèn)：DILI的臨床表現(xiàn)有哪些？答：DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。因此，對(duì)于靶向藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)相應(yīng)非特異性癥狀的患者，應(yīng)考慮到DILI的可能性。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBil）等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響。靶向藥物治療過(guò)程中，定期篩查這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。超聲、CT或磁共振成像（MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)特殊類型的DILI（如失代償期肝硬化、肝臟血管病變、腫瘤等），在有強(qiáng)烈臨床提示時(shí)，可考慮進(jìn)行相應(yīng)檢查。事實(shí)上，影像學(xué)檢查也是臨床上DILI鑒別診斷過(guò)程中常用的手段。3、問(wèn)：DILI的臨床診斷有哪些依據(jù)？答：DILI的診斷目前仍屬排他性診斷。在實(shí)踐中，對(duì)疑似DILI患者，首先要確認(rèn)患者是否存在肝損傷，其次需排除引起肝損傷的其他病因，最后通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可疑靶向藥物的因果關(guān)系。由于（1）DI LI的潛伏期差異很大，可短至數(shù)日至1個(gè)月、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，藥物和肝損傷的關(guān)系比較隱秘；（2）藥物可以導(dǎo)致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；（3）同一種藥物在不同人群中可導(dǎo)致不同的肝損傷類型；（4）中國(guó)有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，這些因素導(dǎo)致了DILI的診斷和鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)。因此，在遇到肝損傷病因診斷仍不明確、疑難和重癥肝損傷患者時(shí)，建議轉(zhuǎn)診至肝病專業(yè)協(xié)助診治。4、問(wèn)：DILI的臨床分型答：診斷DILI后，應(yīng)對(duì)肝損傷進(jìn)行臨床分型。對(duì)于靶向藥物所致肝損傷，目前無(wú)證據(jù)顯示可造成肝臟血管損傷。因此，對(duì)多數(shù)患者，分型可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》進(jìn)行：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且22020年06月01日12083
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孫海洋醫(yī)師 南陽(yáng)市第六人民醫(yī)院 感染肝病科 藥物性肝損傷的癥狀有哪些？ 一般多見(jiàn)于皮膚瘙癢、黃疸、惡心伴有轉(zhuǎn)氨酶異常，通常在給藥1-4周出現(xiàn)。番茄醫(yī)生提醒，如這些藥物性肝損傷只要停服藥品就可以恢復(fù)，但是，嚴(yán)重藥物性肝損傷患者還可能引發(fā)重型肝炎，甚至有生命危險(xiǎn)。 常見(jiàn)引起藥物性肝損傷的藥品 菊三七解熱鎮(zhèn)痛藥中的乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林。中藥中的關(guān)木通、雷公藤、麻黃、苦楝(川楝子)、黃藥子、魚(yú)膽燈。一些抗腫瘤藥物、內(nèi)分泌用藥、抗甲狀腺藥物、口服避孕藥等。降糖降脂類藥如糖適平、優(yōu)降糖?？股睾涂菇Y(jié)核類藥，異煙肼、螺旋霉素、紅霉素。2019年07月23日1543
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