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孫玉濤主任醫(yī)師 唐山市精神衛(wèi)生中心 精神科 使用具有明顯肝損害的精神藥物需要密切監(jiān)測(cè)肝酶學(xué)，其中首要兩項(xiàng)是ALT和AST，兩者都反應(yīng)肝細(xì)胞受損情況，同時(shí)也存在一些區(qū)別。肝細(xì)胞ALT是血清中的100倍，因此一般性肝細(xì)胞損害第一個(gè)關(guān)注的就是它，AST主要存在于肝細(xì)胞中的線粒體，兩種在反應(yīng)肝細(xì)胞損害程度方面與他們所處的部位相關(guān)，在肝細(xì)胞輕度和中度損害時(shí)，僅僅是肝細(xì)胞膜通透性的改變，胞質(zhì)內(nèi)ALT釋放出來(lái)，這種情況主要以ALT作為判斷依據(jù)。重度肝細(xì)胞受損時(shí)，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體溶解破壞，存在于線粒體內(nèi)部的AST升高，反應(yīng)了更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害。2024年07月16日
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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 藥物性肝損傷的診斷依賴于排除法，即排除其他肝損傷病因而診斷。尚無(wú)方法或試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證何種可疑藥物引起的肝損傷。2.1血清學(xué)檢測(cè)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶以及總膽紅素仍然是藥物性肝損傷檢測(cè)和分類(lèi)的主要指標(biāo)，而血清白蛋白和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）則是疾病嚴(yán)重性的標(biāo)志。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高除肝臟外，還可見(jiàn)于心臟和骨骼肌等臟器病變，肝損傷時(shí)通常合并谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。一例“慢性肝損傷”患者近期就診，3年來(lái)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，達(dá)200U/L以上，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，這種單一的谷草轉(zhuǎn)氨酶異常，應(yīng)更多考慮其他疾病，見(jiàn)圖。廣泛的共識(shí)認(rèn)為，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高可能是由于機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng)性和可逆性肝臟反應(yīng)（如他汀類(lèi)）或已有肝?。ㄈ缰靖危┧拢粦?yīng)歸類(lèi)為藥物性肝損傷[2]。對(duì)于藥物性肝損傷的肝酶異常值各國(guó)定義有所不同，個(gè)人認(rèn)為歐洲指南[2]比較合理，藥物性肝損傷病例定義為符合下列任一項(xiàng)者：1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、堿性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，同時(shí)總膽紅素＞2ULN。治療前肝酶異常值則取代ULN并修改基線比例。2.2臨床類(lèi)型可分為轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝細(xì)胞型、堿性磷酸酶升高為主的膽汁淤積型以及混合型。依據(jù)R值可精準(zhǔn)分類(lèi)：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5為肝細(xì)胞性，R值<2為膽汁淤積性，R值介于2和5之間則為混合型。病程中各臨床類(lèi)型可轉(zhuǎn)化，一種藥物可產(chǎn)生不同類(lèi)型的肝損傷。2.3病史追溯大多藥物性肝損傷發(fā)生在開(kāi)始用藥的六個(gè)月內(nèi)。有些潛伏期會(huì)更長(zhǎng)些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停藥后出現(xiàn)肝損傷如阿莫西林－克拉維酸等，超敏反應(yīng)則在用藥后24-72小時(shí)即可發(fā)病。因此，疑似藥物性肝損傷時(shí)，需要詳細(xì)追問(wèn)近半年的用藥情況。停藥治療后肝功能持續(xù)下降也是診斷的重要依據(jù)，下降緩慢或持續(xù)異常需排除其他病因。此外，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?？赡茴A(yù)示慢性化演變，總膽紅素和堿性磷酸酶持續(xù)升高二個(gè)月強(qiáng)烈提示慢性可能。偶爾，用于皮膚、眼睛或耳朵的局部外用制劑也可引起肝損傷。2.4肝活檢肝活檢為非必須檢查項(xiàng)目，肝生化結(jié)果或癥狀沒(méi)有改善或持續(xù)黃疸等嚴(yán)重或遷延者，應(yīng)考慮肝活檢。肝活檢有助于排除其他肝臟疾病，可明確肝損傷嚴(yán)重程度，提升診斷可信性。疑似慢性膽汁淤積性藥物性肝損傷肝穿刺結(jié)果[見(jiàn)圖]藥物性肝損傷表現(xiàn)為多種組織學(xué)變化，肝活檢有助于明確肝損傷類(lèi)型。急性肝細(xì)胞性肝損傷和合并炎癥壞死多見(jiàn)，可伴或不伴輕度膽汁淤積的急性或慢性肝炎。表現(xiàn)為不同程度的小葉和門(mén)脈炎癥、界面性肝炎、細(xì)胞凋亡、肉芽腫、凝固性壞死以及融合性或橋接性壞死。藥物誘導(dǎo)與特發(fā)性自身免疫性肝炎病理變化相似，難以鑒別，病例報(bào)道的誘導(dǎo)藥物有呋喃妥因、米諾環(huán)素、雙氯芬酸、他汀類(lèi)藥物和抗腫瘤壞死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（匯管區(qū)或匯管區(qū)周?chē)煌潭鹊膲乃佬愿淖?，浸?rùn)細(xì)胞以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主）、穿入現(xiàn)象（淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞）和玫瑰花環(huán)排列（數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見(jiàn)擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，形似玫瑰花環(huán)）在藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎發(fā)生率分別為89%、34%和40%。后者常見(jiàn)門(mén)靜脈中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有膽汁淤積，而特發(fā)性為慢性“肝炎”類(lèi)型，界面性肝炎也以漿細(xì)胞為主。纖維化的存在有助于二者鑒別。免疫檢查點(diǎn)（如PD-1）抑制劑導(dǎo)致的肝損傷報(bào)道逐漸增多，臨床上稱為免疫相關(guān)性不良事件。大多為肝細(xì)胞損傷類(lèi)型，約70%是全小葉性肝炎，約20%為肝小葉中心凝固性壞死。與自身免疫性肝炎不同，炎癥浸潤(rùn)漿細(xì)胞不占主導(dǎo)，主要包括T淋巴細(xì)胞，CD8+細(xì)胞較CD4+細(xì)胞數(shù)目多?？偟膩?lái)說(shuō)，硬化性膽管炎、黃疸和肝衰竭少見(jiàn)，大約三分之一的重癥甚至可能自發(fā)好轉(zhuǎn)。膽汁淤積型肝損傷的組織學(xué)變化包括急性膽汁淤積、慢性膽汁淤積和急性膽汁淤積性肝炎。膽汁淤積型較易形成慢性。急性膽汁淤積中，無(wú)炎癥的膽汁淤積即所謂清淡（bland）膽汁淤積可能是特有的組織學(xué)變化，表現(xiàn)為膽汁淤積于擴(kuò)張的膽小管和肝細(xì)胞胞漿內(nèi)。急性膽汁淤積肝炎是伴較明顯小葉炎癥的膽汁淤積。慢性膽汁淤積則表現(xiàn)為膽汁淤積持續(xù)存在，或出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管損傷甚至進(jìn)展為膽管缺失。膽管缺失超過(guò)50%，稱為膽管缺失綜合征。少見(jiàn)的組織學(xué)表現(xiàn)有脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的脂肪變性和藥物誘導(dǎo)的脂肪性肝炎。脂肪變性可以是純微泡（與線粒體損傷有關(guān)）、混合微泡、大泡及純大泡狀。微泡脂肪變性超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)，亦無(wú)肝腫大，僅肝活檢才能證實(shí)其存在。另外，尚可見(jiàn)非特異性組織學(xué)特征和輕微病變?nèi)绺胃]內(nèi)襯細(xì)胞激活、蠟質(zhì)樣巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞細(xì)玻璃樣胞漿。壞死和肝管反應(yīng)的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后有關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫提示預(yù)后良好。慢性肝損傷為持續(xù)6個(gè)月以上，或發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化、肝硬化。參考文獻(xiàn)[2]2024年01月15日656
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王艷主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科 藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見(jiàn)的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對(duì)困難，也越來(lái)越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過(guò)程。藥物及化學(xué)物通過(guò)I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進(jìn)而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個(gè)藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過(guò)量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過(guò)程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因?yàn)樗幬镞^(guò)量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物），臨床可預(yù)見(jiàn)，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對(duì)容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見(jiàn)，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類(lèi)型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計(jì)算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時(shí)間、服藥到發(fā)病間隔時(shí)間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進(jìn)行打分）超過(guò)8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對(duì)較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進(jìn)行疾病分類(lèi)。計(jì)算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過(guò)5--肝細(xì)胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)黃疸，病程相對(duì)短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長(zhǎng)、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞可能均有損傷。第三步---病情評(píng)估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級(jí)-總膽紅素不超過(guò)50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級(jí)-總膽紅素超過(guò)50umol/L，但不超過(guò)100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級(jí)-總膽紅素超過(guò)100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級(jí)-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個(gè)人認(rèn)為不用看0級(jí)和5級(jí)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)?級(jí)沒(méi)肝損傷；5級(jí)致死性損傷。均與后續(xù)治療無(wú)關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因?yàn)樗幬镄愿螕p傷再發(fā)，會(huì)比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報(bào)的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計(jì)劃-病程中規(guī)律監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，注意有無(wú)慢性化的趨勢(shì)，有沒(méi)有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝?。因?yàn)樵\斷還沒(méi)有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實(shí)是接診后與上述五步同一時(shí)間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評(píng)估肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進(jìn)膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時(shí)機(jī)、劑量、療程、適應(yīng)癥，對(duì)于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個(gè)可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類(lèi)消炎止痛藥、各類(lèi)抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類(lèi)藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。2022年08月11日942
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 藥物性肝損傷(DILI)是導(dǎo)致肝損傷的誘因或常見(jiàn)因素，臨床表現(xiàn)與急慢性肝病表現(xiàn)相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發(fā)病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區(qū)，結(jié)核病的高發(fā)病率以及傳統(tǒng)藥物和補(bǔ)充藥物的普遍使用導(dǎo)致DILI發(fā)病率較高。目前中國(guó)的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)對(duì)DILI的共識(shí)指南主要關(guān)注特異質(zhì)性DILI，旨在向肝病學(xué)專家、胃腸病學(xué)專家、內(nèi)科醫(yī)生和其他臨床工作人員提供DILI的有關(guān)信息，提高對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時(shí)為抗結(jié)核治療(ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實(shí)踐的建議。指南中的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度采用GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法(表 1)。 1危險(xiǎn)因素 (1) 年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險(xiǎn)因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝細(xì)胞型DILI的女性和年輕患者更易進(jìn)展為急性肝衰竭。(B) (4) 長(zhǎng)期飲酒在對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。(C) (5) 根據(jù)目前的證據(jù)水平，妊娠作為DILI的危險(xiǎn)因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時(shí)，代謝綜合征和肥胖會(huì)增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)。(A) (7) 潛在的肝病增加了DILI的發(fā)生、不良后果和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。(A) 2診斷 尚無(wú)明確的研究或?qū)嶒?yàn)手段可以證實(shí)某種藥物是肝損傷的原因，根據(jù)病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因?qū)υ\斷DILI至關(guān)重要。準(zhǔn)確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗(yàn)是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)，其肝毒性會(huì)導(dǎo)致DILI。 診斷DILI應(yīng)至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時(shí)); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。 目前尚無(wú)診斷DILI的特異性生物標(biāo)志物。DILI的診斷依賴于血清生化學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應(yīng)該通過(guò)血清生化學(xué)檢查進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，直到指標(biāo)完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據(jù)R值將急性DILI分為以下3類(lèi)：R≥5提示肝細(xì)胞型; R≤2提示膽汁淤積型; 2＜R＜5提示混合型。 所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴(kuò)張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據(jù)患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報(bào)告中描述了肝臟的各種組織病理學(xué)特征表明肝組織學(xué)結(jié)果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據(jù)。但在罕見(jiàn)病因所致肝病難以明確診斷時(shí)，若肝組織學(xué)檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。 推薦意見(jiàn)： (1) 對(duì)疑似DILI的患者應(yīng)全面評(píng)估，包括了解藥物攝入史，根據(jù)血清生化學(xué)檢查評(píng)估肝損傷類(lèi)型，排除其他肝病病因。了解藥物對(duì)肝臟的潛在不良影響以及對(duì)DILI的高度認(rèn)識(shí)可以提高病史記錄的準(zhǔn)確性。(A1) (2) 根據(jù)第1次可用的生化學(xué)檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理?yè)p傷模式的標(biāo)準(zhǔn)化的可靠指標(biāo)。(B1) (3) 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎并不少見(jiàn)，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)、血清學(xué)檢測(cè)和肝活組織檢查。(A1) (4) 藥物相關(guān)性脂肪肝是一種罕見(jiàn)疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應(yīng)被視為脂肪肝的危險(xiǎn)因素; 診斷本病前應(yīng)排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在監(jiān)測(cè)DILI過(guò)程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測(cè)定應(yīng)作為評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均應(yīng)行肝炎病毒學(xué)檢測(cè)、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測(cè)，尤其在肝細(xì)胞或混合型肝損傷時(shí)。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1) (8) 只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無(wú)反應(yīng)時(shí)，可考慮肝組織學(xué)檢查。(C2) 3因果關(guān)系評(píng)估 因果關(guān)系評(píng)估量表在臨床中大量應(yīng)用，但在沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的情況下對(duì)藥物不良反應(yīng)的評(píng)估將導(dǎo)致評(píng)估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對(duì)與DILI有關(guān)的7個(gè)方面，包括發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導(dǎo)致肝損傷的藥物以及再給藥的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)總分，將患DILI的可能性分為排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或極有可能(＞8分)。最新的美國(guó)和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評(píng)估藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的首選方法。 推薦意見(jiàn)： (1) RUCAM量表是指導(dǎo)系統(tǒng)客觀評(píng)價(jià)疑似DILI患者的首選因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法。(C) (2) 亟待驗(yàn)證新的生物標(biāo)志物，以早期檢測(cè)和評(píng)估特發(fā)性DILI。(C1) 4預(yù)后與慢性化 DILI的預(yù)后多變，當(dāng)出現(xiàn)以下危險(xiǎn)因素時(shí)提示預(yù)后不良：(1)發(fā)病時(shí)膽紅素升高; (2)肝細(xì)胞損傷; (3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細(xì)胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性DILI的真實(shí)發(fā)病率受社區(qū)高發(fā)的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。 5治療 治療DILI的關(guān)鍵原則是：(1)高懷疑指數(shù)及時(shí)診斷; (2)識(shí)別致病因素; (3)在不可逆轉(zhuǎn)的肝損傷之前及時(shí)停藥。 消膽胺可通過(guò)干擾來(lái)氟米特及代謝產(chǎn)物的腸肝循環(huán)而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過(guò)量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，是對(duì)乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯(lián)合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴(yán)重特發(fā)性DILI，2周內(nèi)ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預(yù)后有關(guān)的IL-17，并通過(guò)降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無(wú)對(duì)照試驗(yàn)表明UDCA對(duì)DILI有益。 約40%的特發(fā)性藥物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內(nèi)獲得約70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無(wú)移植存活率。 推薦意見(jiàn)： (1) DILI的早期診斷, 及時(shí)停藥, 避免重復(fù)使用致病藥物十分重要。 (2) 來(lái)氟米特誘導(dǎo)的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2) (4) NAC是對(duì)乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導(dǎo)的DILI的肝生化指標(biāo)和功能(B1)。 (5) UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2) (6) 除上述情況外，尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射N(xiāo)AC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源無(wú)法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2) 6預(yù)防 6.1 肝功能監(jiān)測(cè)的價(jià)值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現(xiàn)前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個(gè)跡象。連續(xù)肝功能檢查(LFT)的概念旨在較早階段識(shí)別易患DILI人群，以便及時(shí)停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險(xiǎn)因素的患者均有必要增加監(jiān)測(cè)頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)1次LFT，之后每4周監(jiān)測(cè)1次，直到抗結(jié)核治療結(jié)束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無(wú)癥狀時(shí)ALT＞5×ULN均應(yīng)停藥。 如果長(zhǎng)時(shí)間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯(lián)合抗結(jié)核藥物)，建議行LFT; 如果轉(zhuǎn)氨酶顯著升高應(yīng)考慮停藥。(A) 6.2 類(lèi)效應(yīng)和交叉反應(yīng) 某些藥物發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)很高。了解類(lèi)效應(yīng)和交叉反應(yīng)的重要性在于當(dāng)患者出現(xiàn)DILI時(shí)換用肝毒性最小的次選藥物。 為DILI患者選擇替代治療時(shí)，了解類(lèi)效應(yīng)和交叉反應(yīng)十分重要。(A) 7傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)-中藥性肝損傷 阿育吠陀及相關(guān)草藥(AHM)與DILI相關(guān)的發(fā)病率、分布和決定因素的研究很少。 由于大多數(shù)患者不主動(dòng)報(bào)告?zhèn)鹘y(tǒng)中醫(yī)藥(TCM)/HDS用藥史，因此仔細(xì)詢問(wèn)用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關(guān)鍵。TCM/HDS相關(guān)DILI通常因診斷較晚而比常規(guī)藥物所致的肝損傷更嚴(yán)重。診斷策略與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，甚至肝組織學(xué)檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關(guān)DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實(shí)際的草藥成分。為排除競(jìng)爭(zhēng)原因或確定潛在的慢性肝病與預(yù)后不良相關(guān)的肝損傷組織學(xué)類(lèi)型時(shí)推薦肝活檢。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關(guān)系評(píng)估的最佳選擇。在臨床上，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)起草的因果關(guān)系評(píng)估指南中提出了證據(jù)鏈方法，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識(shí)確定所需關(guān)鍵元素的最小數(shù)量評(píng)估因果關(guān)系，應(yīng)盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測(cè)潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預(yù)后評(píng)估。 TCM/HDS產(chǎn)品并不總是安全的，越來(lái)越多的證據(jù)表明，它們可以誘導(dǎo)所有類(lèi)型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現(xiàn)非特異性且多種多樣，從無(wú)癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關(guān)DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎在內(nèi)的肝病癥狀。 及時(shí)停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質(zhì)類(lèi)固醇、NAC、營(yíng)養(yǎng)療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準(zhǔn)用于治療DILI引起的急性肝細(xì)胞損傷。用藥期間必須對(duì)肝損傷進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進(jìn)行及早識(shí)別并尋求肝移植。 TCM/HDS DILI的預(yù)防管理包括提高公眾對(duì)TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，對(duì)使用潛在風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人群進(jìn)行定期肝生化檢查以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷信號(hào)，以及監(jiān)管部門(mén)制訂TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝毒性的監(jiān)管策略。 推薦意見(jiàn)： (1) 在診斷TCM/HDS相關(guān)DILI時(shí)，詳細(xì)的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相關(guān)DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相關(guān)DILI患者應(yīng)立即停用可疑產(chǎn)品。必須進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到肝損傷恢復(fù)。(C1) (4) 在中國(guó)，MgIG是CFDA批準(zhǔn)治療包括DILI的急性肝細(xì)胞損傷的有效藥物。(A1) (5) 在缺乏公私部門(mén)及行業(yè)合作調(diào)查和藥物監(jiān)管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關(guān)DILI在一般人群和患者群體中的發(fā)病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系統(tǒng)客觀的臨床和研究評(píng)估，要求報(bào)告DILI的最少關(guān)鍵元素，并可用于評(píng)估疑似AHM相關(guān)肝損傷的患者之間的因果關(guān)系。(B2) (7) 與AHM相關(guān)的DILI可出現(xiàn)不同的癥狀和體征。無(wú)論是新發(fā)還是潛在的慢性肝病患者可能沒(méi)有癥狀，或表現(xiàn)為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B) (8) AHM相關(guān)DILI的診斷是一種排除性診斷，時(shí)間相關(guān)性和因果關(guān)系評(píng)估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識(shí)別導(dǎo)致肝損傷的實(shí)際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態(tài)下才能獲得中草藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床中往往難以獲得。(B2) (9) AHM相關(guān)DILI的診斷不要求肝組織學(xué)檢查，有條件時(shí)建議與草藥的檢索和分析同時(shí)進(jìn)行，以排除相互競(jìng)爭(zhēng)的原因，確定潛在的慢性化及預(yù)后。。(B2) (10) AHM相關(guān)DILI的治療首先是停用相關(guān)藥物，提供支持性和針對(duì)性的對(duì)癥治療，識(shí)別不良預(yù)后的臨床因素，重要的是及早識(shí)別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗結(jié)核藥物性肝損傷(AT-DILI) 一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是AT-DILI?；颊呖赡軟](méi)有癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發(fā)生在治療的前2個(gè)月，但在ATT整個(gè)治療過(guò)程中肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。 在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問(wèn)其他肝毒性藥物的使用情況。 對(duì)接受ATT患者行肝生化基線檢測(cè)和后續(xù)監(jiān)測(cè)有助于檢測(cè)肝毒性的早期發(fā)生。AST和ALT水平提示肝細(xì)胞損傷，血清膽紅素和ALP評(píng)估其損傷嚴(yán)重程度。在有黃疸、嚴(yán)重疾病和既往肝病的患者中通過(guò)定期檢查PT和INR來(lái)監(jiān)測(cè)合成功能。APASL制定的指南，與美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、英國(guó)胸科學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織制定的指南比較見(jiàn)表 2。 推薦意見(jiàn)： 綜合上述指南意見(jiàn)，并基于亞太地區(qū)普遍存在乙型肝炎相關(guān)肝病(乙型肝炎的高發(fā)病率)的實(shí)際，建議按以下步驟監(jiān)測(cè)AT-DILI： (1) 所有患者在開(kāi)始ATT前均應(yīng)行基線HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1) 險(xiǎn)因素的患者，除非出現(xiàn)癥狀，否則不建議在治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)肝生化。(A1) (3) 對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，在前8周內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)1次肝生化。此后，每個(gè)月1次肝生化檢查直到治療結(jié)束，特別是有藥物性肝炎危險(xiǎn)因素的個(gè)體。(B2) (4) ATT全程必須定期密切監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格觀察臨床癥狀和評(píng)估肝生化檢查。大多數(shù)肝損傷發(fā)生在治療開(kāi)始的前2個(gè)月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推薦意見(jiàn)： (1) 某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的認(rèn)識(shí)日益增加。(B2) (3) 潛在肝病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。(B1) 引證本文 袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南：藥物性肝損傷》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文編輯：邢翔宇 公眾號(hào)編輯：邢翔宇2021年06月30日1959
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李蘊(yùn)銣主任醫(yī)師 東直門(mén)醫(yī)院 肝病科 今天講一個(gè)病例，中年女性，年滿四十，體型偏胖，體重指數(shù)28.2，彩超提示中度脂肪肝，肝功能異常，自身抗體陽(yáng)性。這個(gè)年齡算得上是社會(huì)的中堅(jiān)力量，同時(shí)也是上有老下有小、比較忙碌和辛苦的一個(gè)年齡，這時(shí)她的身體也出現(xiàn)了一些狀況，雖然各項(xiàng)指標(biāo)顯示不算嚴(yán)重，但病情卻有些復(fù)雜……一、“復(fù)雜”主要是指病因復(fù)雜患者有脂肪肝同時(shí)伴有高脂血癥和自身免疫性肝炎，另外還有高血壓，所以服藥種類(lèi)比較多，藥量大。檢測(cè)報(bào)告顯示肝功能是不正常的，有肝損傷問(wèn)題，這種情況下的肝損傷，究其原因就不太容易了，疾病和藥物兩種因素?fù)诫s在一起時(shí)，到底是藥物性肝損傷還是脂肪性肝病，臨床上這種情況鑒別起來(lái)非常困難，最好的鑒別方法就是肝穿刺，也就是通過(guò)活檢來(lái)進(jìn)行確認(rèn)，因?yàn)轱@微鏡下這兩種疾病的病理改變是不一樣的，大部分可以通過(guò)活檢一目了然的確認(rèn)診斷，是目前來(lái)說(shuō)最容易鑒別的一種方式了。穿刺技術(shù)而今是很成熟的，這種方法進(jìn)行檢測(cè)還是比較安全的，但是往往有患者對(duì)于一些侵入性的操作有抵觸心理，這種心情我完全可以理解，所以遇到這類(lèi)的患者，通常我們也可以先停止服用可疑藥物，以觀察指標(biāo)變化來(lái)確認(rèn)是否是藥物性肝損傷，大部分的藥物性肝損傷，只要停掉相關(guān)藥物，轉(zhuǎn)氨酶的指標(biāo)是可以慢慢恢復(fù)正常的，但是停藥后指標(biāo)還是沒(méi)有相應(yīng)變化的話，那么基本可以斷定不是藥物性肝損傷。二、饑餓性減肥對(duì)于肝臟的影響不可忽略就診時(shí)患者提出一個(gè)問(wèn)題，她經(jīng)常性的節(jié)食減肥，每次節(jié)食失敗之后，檢測(cè)都會(huì)顯示脂肪肝的問(wèn)題有所加重。這種不規(guī)律飲食、饑餓性減肥，我肯定是不提倡的。針對(duì)脂肪肝的問(wèn)題，我們雖然需要想辦法減脂減重，但不是盲目節(jié)食，患者提出了是否可以中藥減肥？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我也給了她肯定的答復(fù)，在方子里配比了相應(yīng)的中藥。但是，這也只是輔助手段，減肥瘦身最終肯定還是要配合個(gè)人合理飲食的。三、肝病患者在生活飲食方面，我的一點(diǎn)建議1）上述患者其實(shí)在減脂方面進(jìn)入了一個(gè)誤區(qū)，就是不喜運(yùn)動(dòng)，純靠饑餓減肥來(lái)降低體重，這個(gè)誤區(qū)很多人都存在，尤其女性偏多。關(guān)于這一點(diǎn)提醒大家，不論是肝病患者還是健康人，在減肥方面還是應(yīng)該通過(guò)合理飲食配合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)來(lái)達(dá)到效果，我認(rèn)為沒(méi)有什么其他捷徑可走。2）該患者本身不愛(ài)吃肉，但主食攝入比例過(guò)高，主食主要為碳水化合物，是供給我們?nèi)梭w熱量的最主要成分，過(guò)高的攝入主食導(dǎo)致多余的熱量以脂肪的形式儲(chǔ)存在機(jī)體內(nèi)，其中肝臟是一個(gè)最容易積聚脂肪的器官。另外，主食進(jìn)入胃腸道后比較容易被消化，人很快就會(huì)感到饑餓，會(huì)再次飲食以滿足機(jī)體發(fā)出的饑餓信號(hào)，所以說(shuō)這種飲食結(jié)構(gòu)并不適合減脂。3）肉類(lèi)方面我們雖然不建議過(guò)食油膩，但瘦肉還是應(yīng)該有一定比例的攝入，一是為了給身體提供所需要的物質(zhì)和能量，二是可以幫助你產(chǎn)生飽腹感。同時(shí)還應(yīng)進(jìn)食適量的新鮮蔬菜和水果，特別是粗纖維蔬菜可以幫助清理腸道垃圾，有利于減重，水果不可多吃，每天200克左右即可。鑒于患者的病情，我給出了區(qū)別于一般人的食物攝入比例。 正常體重者一般合理的攝入比例為：碳水60%左右肉類(lèi)30%左右脂肪等10%左右該患者的攝入比例建議，肉類(lèi)和碳水的攝入量恰好相反：肉類(lèi)60%左右碳水30%左右脂肪等10%左右早餐：雞蛋、牛奶等優(yōu)質(zhì)蛋白攝入為主，碳水方面可以少吃或者不吃，如果實(shí)在想吃建議吃麥片等粗糧；中午：要補(bǔ)充足夠蛋白質(zhì)，可以吃含脂肪少的牛肉、雞鴨肉，特別是魚(yú)肉為宜，主食可以適當(dāng)攝入，以米飯等雜糧為主；晚餐：完全可以不吃主食。這種飲食結(jié)構(gòu)不會(huì)影響患者的精神狀態(tài)，完全可以保持體力，更好的配合一定量的運(yùn)動(dòng)，這對(duì)于她的身體來(lái)說(shuō)才是最有益的。最后，治療方面建議：不可太多的應(yīng)用藥物，如果應(yīng)用保肝藥，僅僅1-2種即可，也可中藥治療為主，原則上做到藥物治療和健康生活方式相結(jié)合。有肝膽胰相關(guān)問(wèn)題的網(wǎng)友，可以留言或私信，門(mén)診結(jié)束后我會(huì)抽時(shí)間進(jìn)行回復(fù)。2020年01月03日2966
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2019年11月10日19279
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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科 藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治療或臨床試驗(yàn)劑量范圍內(nèi)的藥物使用過(guò)程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。（一）藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制DILI的發(fā)生分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性，前者通常與藥物劑量相關(guān)，后者多為特異質(zhì)性。目前多認(rèn)為DILI的發(fā)病機(jī)制與藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性及機(jī)體特定的基因多態(tài)性相關(guān)。（二）藥物性肝損傷的診斷DILI的診斷主要是一個(gè)排除性診斷過(guò)程，即使依靠肝活檢也難以確診。目前國(guó)內(nèi)外有多種半定量的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中由國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法）評(píng)分表（見(jiàn)附錄），較為廣泛地得到肝病學(xué)專家的認(rèn)可。其主要參數(shù)是：用藥、停藥與發(fā)病的關(guān)系，風(fēng)險(xiǎn)因素（年齡、酒精、懷孕），其他肝損傷因素的排除，合并用藥，對(duì)當(dāng)前潛在肝毒性藥物的認(rèn)識(shí)水平和激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果。DILI有急慢性之分，急性DILI是最常見(jiàn)的發(fā)病形式，占90%以上。藥物導(dǎo)致的急性DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。1.肝細(xì)胞損傷型: ALT≥3×正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R≥5[R值為ALT實(shí)測(cè)值相對(duì)于正常值上限的倍數(shù)與ALP（AKP）實(shí)測(cè)值相對(duì)于正常值上限倍數(shù)的比值]；2.膽汁淤積型：ALP≥2×ULN且R≤2；3.混合型:ALT ≥3×ULN，ALP≥2×ULN且2 < R< 5。（三）藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度分級(jí)通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為5級(jí)：1級(jí)（輕度）：僅肝酶增高，大多數(shù)患者適應(yīng)?；颊哐遛D(zhuǎn)氨酶(aminotransferase）或ALP水平升高，但TBil＜2.5 mg/dl(42.75μmol/L)，這種變化為可恢復(fù)性，并且無(wú)凝血功能異常（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，international normalized ratio，INR＜1.5）。又可分為有癥狀（S）和無(wú)癥狀（A）2組，DILI癥候群主要表現(xiàn)為疲乏、惡心、右上腹疼痛、瘙癢、皮疹、黃疸、虛弱、厭食或體重減輕。2級(jí)（中度）：患者肝細(xì)胞功能輕度減退。轉(zhuǎn)氨酶或ALP水平升高，且TBil≥2.5 mg/dl(42.75μmol/L)或雖無(wú)高膽紅素血癥但存在凝血功能異常（INR≥1.5）。3級(jí)（中至重度）：患者血清ALT、ALP、膽紅素或INR升高，且因DILI而需要住院治療或原已住院的患者住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)（重度）：患者血清轉(zhuǎn)氨酶和/或ALP水平升高，TBil≥2.5 mg/dl(42.75μmol/L)，且至少出現(xiàn)下述情況之一：⑴有肝功能衰竭的表現(xiàn)（INR≥1.5，腹水或肝性腦?。?；⑵出現(xiàn)與DILI事件相關(guān)的其他器官（如腎或肺）功能衰竭。5級(jí)（致命）：患者因DILI死亡或需接受肝移植。（四）肝臟安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)DILI的肝臟血液生化學(xué)安全性指標(biāo)至少應(yīng)該同時(shí)包括ALT、AST、TBil、ALP及GGT（γ-GT）五項(xiàng)。當(dāng)TBil增高時(shí)，應(yīng)追查直接和間接膽紅素水平，以鑒別黃疸的性質(zhì)。當(dāng)臨床試驗(yàn)療程超過(guò)6個(gè)月、試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)肝損傷加重、懷疑慢性肝損傷或肝功能衰竭等情況時(shí)，需要檢測(cè)前白蛋白、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、INR以及總膽固醇等指標(biāo)，必要時(shí)行肝活檢組織病理學(xué)檢查。（五）藥物性肝損傷的評(píng)價(jià)要點(diǎn) 1．嚴(yán)重藥物性肝損傷的預(yù)警信號(hào)美國(guó)學(xué)者海曼–齊默曼（Hyman Joseph Zimmerman）提出：藥物引發(fā)的肝細(xì)胞損傷如果同時(shí)伴有黃疸，為嚴(yán)重肝病的標(biāo)志，預(yù)后不良，其急性肝功能衰竭的死亡率（肝移植）可高達(dá)10%～50% ，此現(xiàn)象稱為海氏（Hy's）法則。該法則將TBil>2×ULN、ALT>3×ULN視作嚴(yán)重肝損傷的標(biāo)志。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)1例海氏法則病例具有預(yù)示作用，發(fā)現(xiàn)2例可高度預(yù)示發(fā)生嚴(yán)重DILI的可能性。具體來(lái)說(shuō)，與（無(wú)肝毒性的）對(duì)照藥物或安慰劑相比，藥物引起ALT或AST升高至≥3×ULN或更多，應(yīng)當(dāng)引起充分注意；如果轉(zhuǎn)氨酶峰值高達(dá)10×ULN，尤其＞1000IU/L者，應(yīng)當(dāng)引起嚴(yán)重警惕；當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶和TBil聯(lián)合升高（轉(zhuǎn)氨酶通常遠(yuǎn)高于3×ULN），在未發(fā)現(xiàn)膽汁淤積的情況下（ALP＜2×ULN），TBil＞2×ULN，這是藥物引起嚴(yán)重DILI潛在可能的最明確、最特異的預(yù)測(cè)指標(biāo)，表明受試者整體肝功能降低。在應(yīng)用海氏法則時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）黃疸必須是肝細(xì)胞性的，而不是淤膽型的;（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病;（3）引起肝損傷的藥物需有可造成輕度肝損傷的證據(jù)。除了膽紅素和ALT增高外，凝血酶原時(shí)間（或INR）和血清白蛋白水平也可列入評(píng)估肝損傷程度的指標(biāo)。2．肝功能檢測(cè)的時(shí)點(diǎn)DILI的發(fā)生存在潛伏期，尤其是膽汁淤積型肝損傷的潛伏期較長(zhǎng)，一般肝臟生化學(xué)檢測(cè)正常的受試者，若藥物的療程≤2周，至少需要在治療前、后各進(jìn)行1次檢測(cè)；療程>2周的受試者應(yīng)在治療前、治療開(kāi)始后2周各進(jìn)行1次檢測(cè)，此后至少應(yīng)每4周進(jìn)行1次，時(shí)間應(yīng)持續(xù)12周以上。如果在合理的暴露期間（如12周）后無(wú)肝損傷的表現(xiàn)，檢測(cè)間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)至每12周1次直至療程結(jié)束。但是對(duì)于藥物重復(fù)給藥毒性研究提示或組方中含有既往有肝毒性報(bào)道的藥物以及受試者為易發(fā)生肝損傷的人群等，應(yīng)酌情增加檢測(cè)頻度。對(duì)于基線測(cè)量值正常的受試者在接受受試藥物后，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3×ULN，或者基線測(cè)量值異常的受試者在接受受試藥物后，轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)基線值的2倍，則應(yīng)加以密切觀察，以確定肝臟生化學(xué)異常是一過(guò)性并能自行緩解改善的，還是呈繼續(xù)惡化的。密切觀察的時(shí)間密度為每周進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)2～3次，并根據(jù)需要增加評(píng)價(jià)肝功能的檢測(cè)項(xiàng)目。如果異常狀況穩(wěn)定或者研究藥物已停用且受試者無(wú)癥狀，則重復(fù)檢查可減為每周1次。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶＜3×ULN和/或TBil＜2×ULN的輕度肝臟生化學(xué)檢查異常者，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次，并加強(qiáng)觀察（詳見(jiàn)病例報(bào)告表應(yīng)收集的內(nèi)容）。DILI除了肝功能異常外，也可能發(fā)生相關(guān)的癥狀和體征，如食欲減退、惡心、疲勞、右上腹不適、嘔吐以及發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。在某些情況下，DILI癥候群的癥狀可能為肝損傷的早期信號(hào)。一旦受試者出現(xiàn)無(wú)其他原因可以解釋的相關(guān)癥狀體征時(shí)，盡管尚未到達(dá)下一個(gè)肝功能檢測(cè)的訪視窗口，也應(yīng)立即進(jìn)行肝功能以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。（六）決定停藥的判斷依據(jù)及處理一般來(lái)說(shuō)，如果出現(xiàn)下列情況之一，應(yīng)停止用藥，直至肝損傷完全消除或至基線狀態(tài)，同時(shí)排除受試藥物所致DILI外的其他原因所致的肝損傷。1．ALT或AST＞8×ULN；2．ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過(guò)2周；3．ALT或AST＞3×ULN并且TBil＞2×ULN 或INR＞1.5倍；4．ALT或AST＞3×ULN，并有嚴(yán)重疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹及/或嗜酸性粒細(xì)胞增加(＞5%)。若肝損傷進(jìn)一步加重，應(yīng)及時(shí)組織肝臟病專家對(duì)受試者進(jìn)行救治。（七）隨訪所有可能發(fā)生DILI的受試者均應(yīng)隨訪至所有異常值恢復(fù)正?；蛑粱€狀態(tài)，結(jié)果應(yīng)記錄在研究病歷、病例報(bào)告表和數(shù)據(jù)庫(kù)中。應(yīng)該注意的是，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪有時(shí)會(huì)揭示與基礎(chǔ)肝病相關(guān)的肝損傷。（八）再暴露一般對(duì)需要停藥的受試者原則上不應(yīng)嘗試進(jìn)行再暴露。2019年05月08日10577
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茅益民主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（西院） 消化科 藥物性肝損傷的診斷和治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院茅益民 藥物是一柄雙刃劍，在發(fā)揮臨床療效治療疾病的同時(shí)，藥物的不良反應(yīng)也同時(shí)對(duì)人類(lèi)的健康造成傷害。隨著新藥的大量研發(fā)并上市應(yīng)用于臨床，人類(lèi)暴露于各類(lèi)藥物的程度大大增加，因此，藥物的安全性問(wèn)題已越來(lái)越受到人們的重視。肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷屬藥物不良反應(yīng)范疇，是指在治療過(guò)程中，應(yīng)用治療劑量的藥物,由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。一、流行病學(xué)藥物性肝損傷的發(fā)生率僅次于藥物引起的皮膚粘膜損害和藥物熱。在歐美國(guó)家，藥物性肝損傷約占黃疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中的10%；在老年肝病患者中藥物性肝損傷可達(dá)20%以上；歐美國(guó)家中約30%~40%急性肝功衰竭是由藥物引起。據(jù) 2001年美國(guó)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，每年發(fā)生急性肝功衰竭約2000例，超過(guò)50％以上由藥物引起，其中36%為非甾體類(lèi)消炎藥，16%的肝損傷為特異質(zhì)所致。我國(guó)目前尚缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料。二、易患因素藥物性肝病的易患因素很多，不同種類(lèi)的藥物，易患因素也不相同，最常見(jiàn)的易患因素從宿主角度包括老年或兒童、女性、遺傳背景、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、酗酒和合并糖尿病、腎功能衰竭、HIV感染及其他肝病等。從藥物的角度看，易患因素常包括藥物的劑量、其他藥物反應(yīng)、合并應(yīng)用多種藥物等。如果已經(jīng)有一種或多種易患因素，在選擇用藥的時(shí)候要慎重考慮，避免使用可能增加肝毒性的藥物。三、藥物的代謝及影響因素藥物在體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應(yīng)，主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)，代謝為含極性基團(tuán)的水溶性代謝產(chǎn)物；第二相為結(jié)合反應(yīng)，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個(gè)體差異，具有相當(dāng)大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(qiáng)(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時(shí)曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。目前已知，90%以上藥物代謝和解毒在肝微粒體CYP450完成，其中CYP1、2、3占肝內(nèi)CYP450總量的70%以上,主要代謝外源性毒物（藥物、毒藥），保守性差；CYP4主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，具高度特異性及保守性。個(gè)體差異、飲食、酒、吸煙、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）及藥物間互相作用等是影響藥物代謝的主要因素。四、藥物性肝損傷機(jī)制 藥物性肝損傷可分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致；后者根據(jù)其發(fā)生機(jī)制又可以分為代謝異常和過(guò)敏反應(yīng)兩類(lèi),即代謝特異質(zhì)和過(guò)敏特異體質(zhì)。藥物引起肝損傷的機(jī)制主要包括細(xì)胞膜破壞、膽汁郁積、CYP450激活產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物造成的損傷、形成靶抗原激活免疫反應(yīng)、TNFα激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、線粒體損傷等。線粒體損害是藥物、毒物誘致細(xì)胞損傷的早期共同事件，氧應(yīng)激參與藥物直接損傷、免疫介導(dǎo)損傷及代謝特異性損傷的發(fā)病過(guò)程。五、臨床特點(diǎn)臨床上，藥物性肝損傷涉及幾乎所有肝損傷類(lèi)型，包括急性或慢性肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷、膽汁郁積、脂肪變、肝纖維化、肝硬化、血管病變、良惡性腫瘤等。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)不一，從無(wú)癥狀的輕微肝臟生化功能改變到急性爆發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡，通常與損肝藥物的種類(lèi)及引起肝損傷的不同機(jī)理有關(guān)。急性藥物性肝損傷尚可出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多等。藥物性肝病造成的肝功能異常可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁郁積型及混合型。肝細(xì)胞損傷型者ALT≥3×ULN或ALT/AKP≥5，臨床以 ALT和AST顯著升高為主要特征而ALP可正常或輕微升高，膽紅素可有不同程度升高，臨床表現(xiàn)類(lèi)似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、納減、上腹不適、惡心、嘔吐、黃疸、尿色深等前驅(qū)癥狀。 AKP≥2×ULN或ALT/AKP≤2則稱為膽汁郁積型，其臨床表現(xiàn)、體征與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似。臨床以AKP、GGT、5｀－核苷酶和膽管損傷的其他指標(biāo)如膽汁酸升高為特征, 轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高，膽鹽、脂蛋白Ｘ及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。臨床表現(xiàn)包括黃疸、皮疹和不同程度反映肝實(shí)質(zhì)性損傷的癥狀，包括厭食、疲倦不適、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大等癥狀和體征，其中搔癢是膽汁淤積的較特異癥狀，可發(fā)生于20-50%的黃疸病人中?；旌闲蛣tALT/AKP＝2～5,臨床兼具肝細(xì)胞損傷型和膽汁郁積型的特點(diǎn)。1975年，Hyman zimmerman提出Hy，s規(guī)則，即藥物性肝損傷出現(xiàn)ALT≥3ULN+TBil ≥2ULN，在無(wú)膽道梗阻時(shí)即使停用相關(guān)藥物，死亡率可高達(dá)10%。此規(guī)則是FDA評(píng)估新藥研發(fā)中評(píng)價(jià)肝毒性的參考標(biāo)準(zhǔn)。近來(lái)，有研究表明Hy，s規(guī)則中的ALT≥3ULN缺乏特異性，加TBil ≥2ULN雖可提高特異性，但敏感性不高，最近有驗(yàn)證認(rèn)為AST+TBil對(duì)臨床結(jié)局及肝移植預(yù)后更有評(píng)估價(jià)值。四、診斷藥物性肝病因發(fā)病時(shí)間差異大、臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽、臨床醫(yī)生對(duì)藥物安全性認(rèn)識(shí)的不足、臨床存在其他引起肝損傷的疾病或因素等，因此本病常常被誤診或漏診。通常，臨床診斷藥物性肝病時(shí)，需符合下述基本條件：（1）有藥物接觸史及與之相一致的潛伏期，潛伏期因藥物肝毒性種類(lèi)而各異，免疫特異質(zhì)性者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上；（2）能排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常；（3）一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于8天后開(kāi)始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善。藥物性肝病診斷的參考條件包括：（1）肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者；（2）血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多（大于6%）、假性單核細(xì)胞增多等；（3）免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞（或白細(xì)胞）移動(dòng)抑制試驗(yàn)及（或）淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性；（4）提示藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；（5）偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)疾病復(fù)燃。目前，對(duì)藥物性肝病尚無(wú)統(tǒng)一、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒別肝損傷是否是藥物因素引起，需遵循Karach和Lasagna評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，即用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序是否合理、以往是否有該藥反應(yīng)的報(bào)道、發(fā)生反應(yīng)后撤藥的結(jié)果、反應(yīng)癥狀清除后再次用藥出現(xiàn)的情況、有否其它原因或混雜因素。較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Maria診斷量表、改良Danan評(píng)分表和2004年日本DDW改良表等。五、治療立即停用致肝損藥物和可疑藥物是藥物性肝病治療最主要的措施，多數(shù)輕度藥物性肝損傷能短期內(nèi)恢復(fù)。但如果用于治療基礎(chǔ)疾病的致肝損藥物不能停用，甚至不能改用其他藥物代替，這時(shí)需權(quán)衡利弊，可通過(guò)減少藥物劑量，改變藥物的用法等達(dá)到既能有效控制原有基礎(chǔ)疾病又盡可能降低肝損傷程度的目的。促進(jìn)體內(nèi)藥物的清除、選擇非特異性和特異性的解毒劑是藥物性肝損傷治療的主要手段。N-乙酰半胱氨酸對(duì)對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的患者可解毒已形成的反應(yīng)性代謝物，早期給藥可獲較好效果。重癥患者或肝功能衰竭者, 加強(qiáng)支持治療，按肝功能衰竭作積極處理，可考慮人工肝支持和肝移植治療。六、展望藥物的肝臟毒性是越來(lái)越受關(guān)注的臨床問(wèn)題，加強(qiáng)這方面的重視和研究對(duì)保障藥物安全性具重大意義，實(shí)行早期警戒，預(yù)示未來(lái)服藥的危險(xiǎn)性，chyka等認(rèn)為約50%的藥源性損害是完全可避免的。掌握用藥指征，合理用藥是減少藥物性肝病的主要措施。注意兒童、老年人、原有肝病病史患者等特殊人群的用藥；注意藥物間相互作用，避免同時(shí)使用相同代謝途徑的藥物；治療前充分了解藥物的代謝特點(diǎn)、用法用量及安全性方面信息；治療前充分了解患者的既往用藥曾出現(xiàn)的不良反應(yīng)及過(guò)敏史等是減少藥物藥物性肝損傷的有效手段。有條件單位應(yīng)建立藥物濃度監(jiān)測(cè)，發(fā)揮臨床藥師的作用。藥物性肝病一旦診斷成立，應(yīng)及時(shí)按藥物不良反應(yīng)要求報(bào)告，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前僅約10%肝損病例列入統(tǒng)計(jì)。據(jù)2002年中國(guó)和美國(guó)藥物不良反應(yīng)報(bào)告比較，美國(guó)2.5億人口，年報(bào)告不良反應(yīng)29萬(wàn)份；而中國(guó)13億人口，年報(bào)告不良反應(yīng)低于1萬(wàn)份，其中9個(gè)省市為0。重視藥物性肝損傷、重視藥物安全性、建立我國(guó)的DILI數(shù)據(jù)庫(kù)已迫在眉睫。參 考 文 獻(xiàn)1、 Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease.In:Schiff ER,Sorrell MF,Maddrey WC,eds. Schiff’s Disease of the Liver ,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia 1999;973-1063.2、 Watkins PB. Mechanisms of drug-induced liver disease. In:Schiff ER,Sorrell MF,Maddrey WC,eds. Schiff’s Disease of the Liver ,Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1999;1065-80.3、 Farrell GC.Liver disease caused by drugs,anesthetics,and toxins. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH,eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/ Diagnosis/Management. Philadelphia: W.B.Saunders Company,1998:1221-53.4、 陳成偉.藥物性肝病發(fā)病機(jī)制及診治。中國(guó)醫(yī)學(xué)信息，2005，20（22）：215、 陳成偉.重視藥物性肝病。肝臟，2006，11（5）：301－3026、 Larrey D .Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000;32: Suppl 77-88.7、 Kaplowitz N .Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation. 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