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余君主任醫(yī)師 湖南省人民醫(yī)院 中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合科 抗菌藥物的耳毒性，你知道嗎？ 我們先來(lái)看看這幾個(gè)數(shù)字： 我國(guó)每年有3萬(wàn)多兒童因用藥不當(dāng)致聾，約7000名兒童死于用藥不當(dāng)。 曾給億萬(wàn)觀眾留下深刻印象的《千手觀音》，21位表演者都是聾啞演員，其中18名演員是因藥致聾。 以往，人們忽視了一些抗菌藥物的耳毒性，造成了不可挽回的用藥錯(cuò)誤。 圖片來(lái)源央視公益廣告 而如今，幾乎所有的家長(zhǎng)都知道鏈霉素對(duì)兒童的聽(tīng)力會(huì)產(chǎn)生不同程度的損傷，甚至?xí)a(chǎn)生耳聾的后果。 除了鏈霉素，還有哪些藥物具有耳毒性、有致聾風(fēng)險(xiǎn)？什么是抗菌藥物的耳毒性？該如何預(yù)防耳毒性、合理使用抗菌藥物？今天小編和大家盤一盤。 01 什么是抗菌藥物的耳毒性？ 抗菌藥物的耳毒性主要是指抗菌藥物損害了第八對(duì)腦神經(jīng)（前庭蝸神經(jīng)），造成聽(tīng)力損傷。 其臨床表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等，前庭功能檢查會(huì)顯示功能低下或喪失。部分聽(tīng)力損傷經(jīng)前庭功能代償后可逐漸恢復(fù)平衡，但有些聽(tīng)力損傷不可逆，終身不能恢復(fù)。 02 有耳毒性的抗菌藥物有哪些？ 1 氨基糖苷類 在所有的抗菌藥物中，氨基糖苷類耳聾性的不良反應(yīng)報(bào)道最多。 本類藥物的急性耳毒性一般是可逆的，停藥后可以逐漸恢復(fù)正常，用藥后3-5天內(nèi)出現(xiàn)耳毒性癥狀，50%的患者可以恢復(fù)；慢性損傷大多是不可逆的，這可能與用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度高、用藥者的年齡、家庭遺傳等因素有關(guān)。 其中，鏈霉素具有較強(qiáng)的前庭毒性，約20%-75%出現(xiàn)前庭損傷的癥狀，4%-15%的患者聽(tīng)力受到損害[1]；新霉素最易引起耳蝸毒性，甚至在口服或局部用藥中也有耳毒性。 氨基糖苷類抗菌藥物的聽(tīng)力損害通常是雙側(cè)對(duì)稱的，而阿米卡星、卡那霉素誘發(fā)的聽(tīng)力損害可以是單側(cè)的，主要表現(xiàn)為耳脹、頭暈、耳鳴、高頻聽(tīng)力減退，甚至耳聾等。 當(dāng)前的大部分觀點(diǎn)認(rèn)為，氨基糖苷類耳毒性可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)： 藥物直接與內(nèi)耳聽(tīng)毛細(xì)胞接觸，破壞細(xì)胞膜通透性，造成胞內(nèi)糖代謝與蛋白質(zhì)代謝異常； 血-迷路屏障存在，藥物在內(nèi)耳組織中蓄積，使內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞中毒變性； 藥物作用于血管組織，降低多種酶活性，導(dǎo)致內(nèi)耳離子環(huán)境紊亂。不過(guò)氨基糖苷類抗菌藥物確切的耳毒性發(fā)病機(jī)制仍在研究探索中。 注意事項(xiàng)： 兒童、老年人、孕婦等特殊人群應(yīng)避免使用、長(zhǎng)期大量使用者應(yīng)做好用藥劑量和療程的監(jiān)護(hù)。 警惕藥物相互作用，避免與其他具有耳毒性的藥物（如袢利尿劑、鉑類等）聯(lián)合使用，防止耳毒性加重。 氨基糖苷類藥物存在個(gè)體差異，其耳毒性可能表現(xiàn)為遲發(fā)性，停藥后仍可發(fā)生，需提高警惕。 由于氨基糖苷類藥物的代謝能力有家族遺傳性，一些特殊人群在長(zhǎng)期應(yīng)用氨基糖苷類之前，建議行遺傳學(xué)篩查，對(duì)內(nèi)源性易感患者盡可能避免應(yīng)用氨基糖苷類。 2 大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可引起耳鳴、聽(tīng)力障礙等不良反應(yīng)，其耳毒性多發(fā)生在治療后4-8d，一般停藥后1-3d可恢復(fù)，2周后可完全消除，偶見(jiàn)持久損害的報(bào)道。 琥乙紅霉素能產(chǎn)生與劑量相關(guān)的可恢復(fù)的雙側(cè)聽(tīng)力損害，通常伴有耳鳴[2]。與氨基糖苷類引發(fā)的聽(tīng)力損害不同，琥乙紅霉素是對(duì)低頻率的聽(tīng)力有損害。 另外，乙酰螺旋霉素的耳毒性可能與年齡、藥物劑量、服藥時(shí)間、肝腎功能無(wú)關(guān)[3]。羅紅霉素、妥布紅霉素，尚無(wú)耳毒性的報(bào)道。 耳毒性機(jī)制：可能為紅霉素對(duì)耳蝸神經(jīng)直接毒性作用引起。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示紅霉素對(duì)耳蝸毛細(xì)胞有毒性作用[4]。 注意事項(xiàng)： 肝、腎功能不好、高齡等是紅霉素誘發(fā)耳毒性的危險(xiǎn)因素，因此，肝腎功能不全、老年人、孕婦及哺乳期婦女慎用； 大環(huán)內(nèi)酯類藥物在pH較低的葡萄糖溶液中易分解，需將溶媒調(diào)節(jié)pH至6或以上。 3 四環(huán)素類 四環(huán)素類抗菌藥物中，其耳毒性相關(guān)資料較少，但仍有多西環(huán)素和米諾霉素導(dǎo)致耳鳴的個(gè)案報(bào)道，米諾霉素也具有前庭毒性。 研究表明，四環(huán)素類藥物產(chǎn)生的耳毒性與劑量呈正相關(guān)[5]。四環(huán)素類藥物與利尿劑合用時(shí)，能明顯增加耳毒性的發(fā)生率，常發(fā)生于口服后1-3d；停藥后2-3d，癥狀可緩解。 耳毒性機(jī)制：可能與藥物蓄積內(nèi)耳淋巴液影響其功能，造成前庭反應(yīng)如眩暈、惡心、眼花等。 注意事項(xiàng)： 四環(huán)素在女性中的耳毒性較男性高出2-3倍，因此年輕女性在治療粉刺時(shí)，四環(huán)素與維生素A聯(lián)用可產(chǎn)生較高的危害性，后者可引起四環(huán)素誘發(fā)顱內(nèi)高血壓。 4 糖肽類 糖肽類抗菌藥物萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素均具有一定耳毒性。 國(guó)外研究報(bào)道，萬(wàn)古霉素在中小劑量下，幾乎不產(chǎn)生耳毒性，但在較大劑量和長(zhǎng)期使用時(shí)可出現(xiàn)耳鳴、聽(tīng)力減退和不可逆聽(tīng)力損害。 大劑量使用萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素時(shí)應(yīng)對(duì)患者聽(tīng)力進(jìn)行關(guān)注，必要時(shí)監(jiān)測(cè)聽(tīng)力及腎功能。 Brummett等[6]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：萬(wàn)古霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，可增加慶大霉素在血漿和外周淋巴液中的濃度從而增強(qiáng)其耳毒性，其機(jī)理可能是萬(wàn)古霉素增加了細(xì)胞對(duì)慶大霉素的通透性并促進(jìn)它在細(xì)胞內(nèi)選擇性的聚積。 耳毒性機(jī)制：有研究表明，萬(wàn)古霉素的耳毒性與過(guò)去制劑中的雜質(zhì)有關(guān)，但也有研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素的耳毒性與濃度有關(guān)，血藥濃度大于80mg/L時(shí)發(fā)生聽(tīng)力損害。 注意事項(xiàng)： 老年人、嬰幼兒、有聽(tīng)力減退或耳聾和腎功能不全史者慎用。 應(yīng)避免與具有耳、腎毒性的藥物同時(shí)使用，以避免加劇耳毒性。 5 β-內(nèi)酰胺類 有資料表明，青霉素類藥物氨芐西林、氯唑西林以及頭孢菌素類藥物頭孢唑啉、頭孢拉定等也具有耳鳴或聽(tīng)力減退的不良反應(yīng)。腎功能不全患者使用較高劑量青霉素類藥物時(shí)更易發(fā)生，耳毒性癥狀通常停藥后可緩解。 耳毒性機(jī)制：該類抗菌藥物的耳毒性產(chǎn)生機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[7]：頭孢唑啉耳毒性作用可能與用藥劑量有關(guān)。大劑量頭孢唑啉在鐵缺乏條件下可造成新西蘭大白兔耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞靜纖毛不同程度損傷。 在臨床工作中也注意到一些患鐵缺乏癥的嬰幼兒或兒童在大劑量應(yīng)用頭孢唑啉后出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾。推測(cè)大劑量頭孢唑啉在鐵缺乏等特定條件下可能存在耳毒性[8]。 注意事項(xiàng)： 針對(duì)腎功能不全患者、缺鐵患者，應(yīng)減小劑量或避免使用。 03 預(yù)防耳毒性，可以采取哪些措施？ 上述抗菌藥物都有一定的耳毒性，為避免耳毒性發(fā)生，建議臨床在應(yīng)用中應(yīng)做好以下方面： 有用藥致聾史或家族史的患者，應(yīng)避免使用這些藥物，避免聯(lián)合或連續(xù)應(yīng)用多種耳毒性藥物。 使用耳毒性抗菌藥物時(shí)，應(yīng)注意使用劑量及療程，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并在使用過(guò)程中注意患者有無(wú)先兆耳鳴現(xiàn)象，可定期監(jiān)測(cè)患者聽(tīng)力，發(fā)現(xiàn)高音域下降時(shí)應(yīng)立即停藥。 可與一些具有聽(tīng)力保護(hù)作用的藥物聯(lián)合使用。有研究表明，地塞米松對(duì)慶大霉素與阿米卡星（丁胺卡那霉素）所造成的耳毒性有明顯的保護(hù)作用。 合理應(yīng)用抗菌藥物，保護(hù)好孩子的小耳朵！ 參考文獻(xiàn)：[1] T P de Jong，R A Donckerwolcke，T M Boemers. Neomycin toxicity in bladder irrigation. J Urol，1993， 150(4)：1199.[2] 曾力強(qiáng)，文明. 琥乙紅霉素致耳鳴、聽(tīng)力減退1例[J]. 中國(guó)2020年09月30日
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