法布雷病是一種影響全身的疾病，癥狀很多，但有些癥狀并不明顯很容易忽視，有些癥狀又和其他常見(jiàn)病差不多，容易誤診誤治，容易被發(fā)現(xiàn)的比較突出的癥狀表現(xiàn)有：兒童期：多數(shù)兒童患者會(huì)出現(xiàn)足底和手掌難以忍受的燒灼樣疼痛，疼痛呈現(xiàn)發(fā)作性，有一定的誘發(fā)因素，比如天熱時(shí)發(fā)作嚴(yán)重。常有少汗或無(wú)汗的現(xiàn)象，大熱天也不怎么出汗。此外，還可能出現(xiàn)“坐浴區(qū)”血管角質(zhì)瘤，表現(xiàn)為臀部坐浴區(qū)的小而凸起的紅色斑點(diǎn)。青少年時(shí)期：腎損害，表現(xiàn)為尿蛋白陽(yáng)性?；虺霈F(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為腹瀉，腹脹，消化不良等。成人期：腎臟進(jìn)一步損害，可出現(xiàn)夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)蛋白尿甚至達(dá)腎病綜合征水平、血肌酐升高，可出現(xiàn)尿毒癥。心臟受損，出現(xiàn)心臟肥厚，心力衰竭等。還可能出現(xiàn)腦卒中。法布雷病是怎么回事？為什么會(huì)出現(xiàn)這么多癥狀呢？法布雷病是一種罕見(jiàn)的遺傳病，人群中估計(jì)的患病率約十萬(wàn)分之一。該病是由于身體中的大部分細(xì)胞缺乏一種溶酶體酶α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的。當(dāng)α-半乳糖苷酶缺少或缺乏時(shí)，必須利用該酶才能分解的某些大分子就會(huì)大量沉積在細(xì)胞的溶酶體中，最終會(huì)把溶酶體和整個(gè)細(xì)胞都破壞了，造成器官不可逆的損害。這類疾病因此被稱為溶酶體貯積病。由于溶酶體的分布廣泛，法布雷病會(huì)逐漸累及全身多個(gè)器官，隨著年齡增長(zhǎng)，先后出現(xiàn)一系列臨床癥狀。另外，根據(jù)酶缺乏的程度不同，該病有輕有重，程度嚴(yán)重的患者在兒童期發(fā)病，稱為經(jīng)典型，程度較輕者則在成人期（40-70歲）才發(fā)病，稱為遲發(fā)型。該病有“重男輕女”的特點(diǎn)。由于α-半乳糖苷酶基因在X染色體上，法布雷病是一種X連鎖遺傳病，女性有兩條X染色體，一條基因缺陷還有另一條可以補(bǔ)救，而男性只有一條X染色體沒(méi)有備份，因此男孩往往發(fā)病更早，病情更嚴(yán)重，多為經(jīng)典型，于6-10歲發(fā)病，女性也會(huì)出現(xiàn)經(jīng)典型，據(jù)統(tǒng)計(jì)在9-15歲發(fā)病。遲發(fā)型則多見(jiàn)于女性。法布雷病如何篩查和診斷？法布雷病對(duì)器官造成的損害是不可逆的，因此早期發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。兒童出現(xiàn)手腳發(fā)作性的燒灼樣疼痛，是一個(gè)比較突出的早期癥狀，需要引起家長(zhǎng)和醫(yī)生的警惕，考慮到法布雷病的可能，及時(shí)去醫(yī)院檢查診斷。除了根據(jù)癥狀表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)法布雷病，以下人群也需要進(jìn)行篩查，包括：??法布雷病患者的親屬??腎臟疾?。阅I臟病、透析）、心臟疾?。ㄗ笮氖曳屎瘛⒎屎裥孕募〔。?、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳??新生兒篩查用干血紙片法就可以簡(jiǎn)單進(jìn)行，把血樣滴在濾紙片上，干燥后寄到有條件檢查α半乳糖苷酶活性的機(jī)構(gòu)，可簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確地早期篩查法布雷病。但有些遲發(fā)型患者可能其α半乳糖苷酶活性在參考值范圍內(nèi)，需要結(jié)合基因檢測(cè)等方法來(lái)確診。組織活檢也具有輔助診斷意義，如皮膚活檢，或腎穿刺活檢，在電鏡下發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”，是法布雷病的典型特征。?法布雷病如何治療？能否預(yù)防？法布雷病已經(jīng)可以用酶替代的方法治療，而且治療藥物已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保。該病是由于缺乏α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的，只要診斷及時(shí)、定期補(bǔ)充α-半乳糖苷酶即可有效預(yù)防器官受損。對(duì)于α-半乳糖苷酶非常低的經(jīng)典型患者，明確診斷后應(yīng)立即啟動(dòng)酶替代治療，對(duì)于α-半乳糖苷酶缺乏處于臨界值的患者，可根據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行酶替代治療。法布雷病也可以預(yù)防，避免遺傳給下一代。在生育前進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，進(jìn)行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，就可以篩查出攜帶致病基因的胎兒或胚胎。

一、概述肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)缺乏癥是一組罕見(jiàn)的代謝障礙性疾病,是肉堿和線粒體脂肪酸代謝障礙疾病之一，是常染色體隱性遺傳性代謝病。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰輔酶A一起在線粒體膜內(nèi)、外起轉(zhuǎn)運(yùn)乙酰基作用。由于線粒體膜外側(cè)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏，肉毒堿作為載體將長(zhǎng)鏈脂肪酸向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制出現(xiàn)障礙，中、長(zhǎng)鏈?；鵆oA不能順利進(jìn)人線粒體內(nèi)進(jìn)行β氧化，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝的生酮作用，長(zhǎng)鏈酰基CoA等大量堆積，導(dǎo)致人體骨骼肌無(wú)法利用長(zhǎng)鏈脂肪酸，可能引起血液中脂肪累積和肌痙攣，還可出現(xiàn)肌壞死、肌蛋白尿癥、貯脂性肌病、低糖血癥、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意識(shí)模糊的高氨血癥等并發(fā)癥。當(dāng)葡萄糖攝人不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，可出現(xiàn)肝損害及大腦功能障礙。一旦確診，要盡早治療，是預(yù)防及處理并發(fā)癥的關(guān)鍵；補(bǔ)充肉毒堿，可改善預(yù)后。本病預(yù)后不佳；特別是并發(fā)癥較多，且易死于嚴(yán)重并發(fā)癥。二、臨床表通常在禁食或疾病后發(fā)生，多于嬰兒期或幼兒期發(fā)病。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者臨床表現(xiàn)多樣，分為遲發(fā)型、嬰兒型、致死性新生兒型及急性腦病型。大多在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月發(fā)病。誘發(fā)因素常為饑餓、感染、腹瀉等，起病急驟，類似Reve綜合征發(fā)作，常復(fù)發(fā)，死亡率較高。腦部遠(yuǎn)期預(yù)后取決于低血糖的嚴(yán)重程度。新生兒型病情嚴(yán)重，患兒于出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)發(fā)病，低體溫、呼吸窘迫、驚厥、喂養(yǎng)困難、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心臟擴(kuò)大，死亡率很高。遲發(fā)型患者常在兒童期發(fā)病，男性多見(jiàn)。過(guò)度運(yùn)動(dòng)、禁食和感染是常見(jiàn)的誘發(fā)因素，寒冷、睡眠不足、藥物及全身麻醉可誘導(dǎo)發(fā)病。主要表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無(wú)力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重者可引起腎衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1有3種同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和腦型(CPT1C)，均有組織特異性。1.肝型CPTIA除在肝中含量豐富外，還在腎、成纖維細(xì)胞及胰島中表達(dá)，在心臟中也有表達(dá)。編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的基因是CPTIA，定位于染色體11q13.3。CPTIA突變導(dǎo)致了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表達(dá)于骨骼肌、心臟及棕色脂肪等組織。CPTIC僅在大腦中表達(dá)。CPT1A和CPT1B位干線粒體外膜上，催化長(zhǎng)鏈酰基CoA與肉堿合成?；鈮A。3.腦型CPT1C位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝，可能與攝食行為和整體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血氨基酸及肉堿譜分析游離肉堿(CO)水平顯著增高(＞100μmol/L)，多種中、長(zhǎng)鏈?；鈮A水平升高，尤其是棕櫚酰肉堿(C16)、十八碳酰肉堿(C18)和十八碳烯酰肉堿(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常規(guī)檢驗(yàn)急性期可見(jiàn)低酮性低血糖、代謝性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血脂、肝性腦病。某些患兒伴腎小管性酸中毒。3.基因檢查CPTIA基因檢出純合或復(fù)合雜合變異，有確診價(jià)值。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.無(wú)特異性癥狀臨床表現(xiàn)患者臨床缺乏特異性癥狀與體征，臨床診斷困難，死亡率高，對(duì)疑似患者應(yīng)及早檢查。2.血游離肉堿(CO)顯著增高CO/(C16+C18)升高是必要條件。3.CPTIA基因檢測(cè)陽(yáng)性者，有助于確診。六、治療與預(yù)后1.基本原則避免饑餓，低脂高碳水化合物飲食，以減少低血糖的發(fā)生、減少脂肪動(dòng)員的供能途徑并增加糖原儲(chǔ)備。2.左卡尼汀原發(fā)性肉堿缺乏癥患者僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。3.禁用或慎用藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、丙戊酸鈉、水楊酸類藥物具有潛在的肝毒性，可能誘發(fā)Reye綜合征，避免使用。4.女性患者或攜帶者女性患者或攜帶者孕期時(shí)容易發(fā)生急性脂肪肝、HELLP綜合征；避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)胎兒。5.新生兒篩查可以檢出肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者，在無(wú)癥狀時(shí)期或疾病早期開(kāi)始治療，避免器官損害，顯著改善預(yù)后。七、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷為常染色體隱性遺傳病，按照常染色體隱性模式咨詢。1.患者父母致病基因攜帶者，每次生育時(shí)胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無(wú)癥狀攜帶者，25%的概率不攜帶父母來(lái)源的致病變異。2.生育過(guò)原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的夫婦再次妊娠前要做遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和咨詢。3.患者的健康同胞應(yīng)進(jìn)行基因分析及血游離肉堿和?；鈮A譜分析，如為攜帶者，則需對(duì)配偶進(jìn)行基因檢測(cè)。4.基因診斷明確的家系在母親再次妊娠11~13周采取絨毛或在16~22周抽取羊水，通過(guò)基因檢查進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。也可以選擇植入前遺傳學(xué)檢測(cè)，規(guī)避患兒出生。5.攜帶者攜帶者常有輕度肉堿缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期補(bǔ)充左卡尼汀。6.孕婦患者原發(fā)性肉堿缺乏癥患者懷孕后，僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。有人主張不建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷及不建議醫(yī)學(xué)引產(chǎn)。

隨著遺傳代謝病篩查的普及，越來(lái)越多的家長(zhǎng)會(huì)選擇自費(fèi)進(jìn)行遺傳代謝病篩查，但是報(bào)告中有40多項(xiàng)指標(biāo)，看到報(bào)告中任何一項(xiàng)指標(biāo)的異常，家長(zhǎng)都會(huì)非常緊張和焦慮，不知道如何應(yīng)對(duì)。那么今天我們就來(lái)說(shuō)一說(shuō)遺傳代謝病篩查中最常見(jiàn)的C0（游離肉堿）降低時(shí)，家長(zhǎng)朋友們應(yīng)該怎么辦吧！1.什么是原發(fā)性肉堿缺乏癥？是一種常染色體隱性疾病，是由于SLC22A5基因突變導(dǎo)致血液中的肉堿缺乏，可以通過(guò)遺傳代謝病篩查C0這個(gè)指標(biāo)明顯降低從而早期發(fā)現(xiàn)。中國(guó)報(bào)道的新生兒篩查原發(fā)性肉堿缺乏癥患病率約為1/20000~45000,鑒于我國(guó)的人口基數(shù)龐大，實(shí)際患病人數(shù)并不少。2.新生兒C0降低就一定是原發(fā)性肉堿缺乏癥嗎？不一定。新生兒受多種因素的影響，比如母親孕期長(zhǎng)期素食、母親患有原發(fā)性肉堿缺乏癥，紅霉素等藥物治療、進(jìn)食不足、早產(chǎn)兒、或者合并其他遺傳代謝性疾病等原因，都可導(dǎo)致C0降低。初篩異常的新生兒，請(qǐng)盡快前往遺傳代謝病?？崎T診就診，在?？漆t(yī)生的幫助下，明確自己寶寶的情況。3.為什么復(fù)查時(shí)，要求母親也要做遺傳代謝病篩查呢？因?yàn)樾律鷥篊0受母親影響，尤其是母乳的寶寶，如果母親肉堿降低，就會(huì)導(dǎo)致寶寶的C0降低。我們醫(yī)院就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多例母親沒(méi)有任何癥狀，但通過(guò)篩查和基因確診為母親是原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的案例。4.已經(jīng)做了血的篩查，為什么還需要做尿有機(jī)酸檢測(cè)？尿液有機(jī)酸分析有助于鑒別有機(jī)酸代謝障礙或其他疾病所導(dǎo)致的繼發(fā)性游離肉堿缺乏，因此，醫(yī)生會(huì)根據(jù)寶寶的具體情況，建議是否需要做尿液檢測(cè)來(lái)綜合判斷。5.已經(jīng)篩查考慮為原發(fā)性肉堿缺乏癥，為什么需要做基因檢測(cè)？原發(fā)性肉堿缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，就是父母為攜帶者的情況下是完全正常的，但是他們的寶寶呢，每一胎有25%的概率為原發(fā)性肉堿缺乏癥的患者。因此，通過(guò)基因檢測(cè)可以幫助寶寶確診，還可以幫助家庭其他成員明確是否為患者和攜帶者，為再次生育提供依據(jù)。由于原發(fā)性肉堿缺乏癥藥物療效確切，患者父母再生育時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，做好治療的準(zhǔn)備，但不建議流產(chǎn)。6.原發(fā)性肉堿缺乏癥是遺傳病，那可以治療嗎？會(huì)影響小朋友正常生活嗎？原發(fā)性肉堿缺乏癥是可治的遺傳病，需要終生服用左卡尼汀及遺傳代謝?？齐S訪。新生兒篩查確診沒(méi)有癥狀的寶寶，堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥治療，一般不會(huì)發(fā)病，可以和正常人一樣生活工作。7.C0降低就診小提示1)第一次復(fù)診，需要母親和孩子一起盡快前往遺傳代謝?？崎T診就診2)準(zhǔn)備好母親產(chǎn)檢病歷，產(chǎn)前用藥史，是否母乳喂養(yǎng)，孕期是否素食、早產(chǎn)兒、孩子是否有消化道畸形、胃腸炎等疾病存在進(jìn)食困難的情況3)家族中是否有不明原因猝死、遺傳病史、心肌病等遺傳病史4)基因診斷后，家庭中其他孩子也一定要做遺傳代謝篩查及異?；蛭稽c(diǎn)的檢測(cè)黃慧主治醫(yī)師江西省發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江西省兒童醫(yī)院

血遺傳代謝病篩查復(fù)診的時(shí)候，醫(yī)生會(huì)建議部分寶寶進(jìn)行尿有機(jī)酸氣相色譜檢測(cè)，那么這項(xiàng)檢測(cè)是做什么的呢？真的有必要做嗎？各位家長(zhǎng)朋友們，我們一起來(lái)了解一下，這項(xiàng)神奇的檢測(cè)技術(shù)吧！1.什么是氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)尿有機(jī)酸檢測(cè)呢？是用氣相色譜和質(zhì)譜儀聯(lián)合起來(lái)對(duì)寶寶尿液中的100多種有機(jī)酸進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)尿液中有機(jī)酸是否明顯增高來(lái)判斷是否為遺傳代謝病，具有無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、快速、性價(jià)比高等優(yōu)點(diǎn)。?早在20世紀(jì)70年代國(guó)外就已經(jīng)將這項(xiàng)技術(shù)用于有機(jī)酸尿癥的篩查診斷，已成為遺傳代謝性疾病輔助診斷和高危篩查的重要手段之一。我院是國(guó)內(nèi)少數(shù)能獨(dú)立開(kāi)展尿有機(jī)酸氣相色譜檢測(cè)的醫(yī)院，并且通過(guò)了衛(wèi)生部室間質(zhì)評(píng)。2.血遺傳代謝病篩選提示異常，為什么還要做尿有機(jī)酸檢測(cè)呢？血串聯(lián)質(zhì)譜容易受到母體、飲食、藥物等其他因素的干擾，但經(jīng)過(guò)人體代謝后，在尿液中檢測(cè)到寶寶排出了大量有害代謝產(chǎn)物，可以直接早期診斷及治療。部分疾病血串聯(lián)質(zhì)譜改變不明顯，或者正常，但尿液中可以直接檢測(cè)出有害的代謝產(chǎn)物，如尿素循環(huán)障礙性疾病。3.聽(tīng)說(shuō)通過(guò)尿液檢測(cè)，可以分辨有特殊體味的寶寶，從而診斷疾病，是真的嗎？是的，部分遺傳代謝疾病的寶寶會(huì)有特殊體味，比如，楓糖味（楓糖尿?。?、鼠尿味（苯丙酮尿癥）、汗腳味（異戊酸血癥）、貓尿味（3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥）、酸性氣味（甲基丙二酸尿癥）等，通過(guò)尿有機(jī)酸檢測(cè)到特殊的有害物質(zhì)大量排出，可以明確提示相關(guān)疾病。尿有機(jī)酸檢測(cè)不但能分辨特殊的體味，還能分辨特殊顏色的尿液，比如，我院已診斷3例發(fā)現(xiàn)寶寶尿不濕變色成黑褐色來(lái)就診，經(jīng)過(guò)檢測(cè)確診為尿黑酸尿癥的寶寶。4.已經(jīng)做了血串聯(lián)質(zhì)譜篩查，可以直接做基因檢測(cè)確診，為什么還要做尿氣相色譜呢？基因檢測(cè)是目前較為強(qiáng)大的診斷工具，但價(jià)格昂貴，且并非萬(wàn)能，仍有其局限性，如基因檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，需要1月左右，而血尿遺傳代謝病篩查可在1-3天內(nèi)對(duì)危重癥遺傳代謝病患者給出明確提示，從而快速進(jìn)行針對(duì)性治療，逆轉(zhuǎn)危重癥代謝危象，減少智力受損等并發(fā)癥；其次，尿液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大量特異性的有害物質(zhì)，可以針對(duì)性篩查特定基因或提高基因檢測(cè)評(píng)級(jí)，協(xié)助部分基因檢測(cè)結(jié)果不明確的患者診斷。5.為什么做了血尿篩查還需要做基因檢測(cè)？??通過(guò)基因檢測(cè)，可以明確寶寶的診斷及家庭成員基因突變的攜帶情況，為家庭成員再次生育提供遺傳學(xué)依據(jù)；部分患者可以根據(jù)報(bào)道的基因位點(diǎn)可以了解寶寶疾病的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后情況。6.尿有機(jī)酸檢測(cè)小提示1）血遺傳代謝病篩查異常的寶寶，請(qǐng)盡快到我院遺傳代謝?？凭驮\，在醫(yī)生的幫助下確定是否需要進(jìn)行尿有機(jī)酸檢測(cè)；2）含有甘油的潤(rùn)膚乳會(huì)影響尿液檢測(cè)的結(jié)果，為寶寶接尿液時(shí)，需要擦拭干凈屁屁和外陰；3）接尿困難的小寶寶，可以在家接好5-10ml尿液，放冰箱冷凍室冷凍后，盡快帶來(lái)醫(yī)院檢測(cè)。遺傳代謝病雖然為疑難病、罕見(jiàn)病，但我院已經(jīng)建立了這類疾病成熟完善的檢測(cè)方法，早期診斷和治療遺傳代謝病，可以最大程度地避免出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥！江西省發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃慧

一、概述白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病(VWM)是近期才為人們所認(rèn)識(shí)的腦白質(zhì)病,，又稱兒童共濟(jì)失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化不良(CACH)，是一種常染色體隱性遺傳性白質(zhì)腦病，是兒童遺傳性白質(zhì)腦病中常見(jiàn)的類型之一。這種以白質(zhì)病變是由細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯所必需的基因發(fā)生突變所導(dǎo)致。eIF2B在細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯啟動(dòng)過(guò)程中起重要作用，其作用通過(guò)細(xì)胞翻譯啟動(dòng)因子2(eIF2)實(shí)現(xiàn)。其病因是ElF2B基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯啟動(dòng)異常而致病。EIF2B廣泛分布千各種組織。各年齡段均可起病，兒童早期起病多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，在高熱和跌倒后出現(xiàn)失代償反應(yīng)，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、急性癱瘓或肌張力障礙，甚至死亡，病情可有階段性的部分緩解，但仍反復(fù)加重。有些患者早期無(wú)癥狀，成年期逐漸起病，出現(xiàn)進(jìn)展性的痙攣性截癱、認(rèn)知障礙或卵巢衰竭，還可有偏頭痛、精神異常、小腦癥狀，癲癇發(fā)作和球麻痹等。磁共振檢查中T2可見(jiàn)彌漫性白質(zhì)高信號(hào)，隨著病程進(jìn)展腦白質(zhì)進(jìn)行性變稀薄并出現(xiàn)囊性變，直至腦白質(zhì)全部消失被腦脊液。該病的腦脊液典型特征為甘氨酸明顯升高。目前，共發(fā)現(xiàn)ElF2B1~ElF2B5基因的突變。二、臨床表現(xiàn)及分型以運(yùn)動(dòng)障礙起病、運(yùn)動(dòng)障礙重于智力障礙、神經(jīng)影像學(xué)改變顯著重于臨床表現(xiàn)，是本病的臨床特點(diǎn)。多表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)、智力倒退，以運(yùn)動(dòng)為主，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、痙攣雙癱等，可伴視神經(jīng)萎縮，癲癇發(fā)作，卵巢早衰等。病程中遇有感染、外傷或其它身體壓力劇增等應(yīng)激事件后，可誘發(fā)惡化趨勢(shì)。1.臨床癥狀的獨(dú)特性VWM有其他遺傳性白質(zhì)腦病臨床的共同特點(diǎn):以進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)智力倒退為主要表現(xiàn)，伴共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮及癲癇發(fā)作。本病有其獨(dú)特的臨床癥狀特點(diǎn)：（1）運(yùn)動(dòng)倒退顯著重于智力倒退。（2）病程中常伴有發(fā)作性加重的特點(diǎn)，加重多見(jiàn)于感染所致發(fā)熱、輕微頭部外傷或驚嚇后，上述誘因可引起病情顯著加重，發(fā)作嚴(yán)重時(shí)甚至可以導(dǎo)致死亡，癥狀輕微者可逐漸恢復(fù)，但不會(huì)恢復(fù)到加重前水平；病情的反復(fù)，呈階梯式進(jìn)展，多數(shù)在起病后2-5年內(nèi)死亡。（3）大腦白質(zhì)的病變顯著重于其他遺傳性白質(zhì)腦病，表現(xiàn)為大腦白質(zhì)進(jìn)行性液化，最終全部大腦白質(zhì)被腦脊液所代替，即“白質(zhì)消融”。2.臨床分型本病依不同起病年齡,可分為5型。（1）先天型:少見(jiàn)的類型，僅占約2%。在妊娠后期即出現(xiàn)臨慶癥狀，表現(xiàn)為羊水少或胎動(dòng)減少，生后很快出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力異常、嘔吐、白內(nèi)障。臨床進(jìn)展很快，多數(shù)病例數(shù)月內(nèi)死亡。（2）嬰兒型:約占20%。第3-9個(gè)月發(fā)病，表現(xiàn)為肌張力低，隨之出現(xiàn)驚厥、肢體痙攣、視力喪失、嗜睡及頭圍增長(zhǎng)停滯，多于2歲前死亡。（3）早期兒童型:又稱經(jīng)典型,是最多見(jiàn)的類型,占40%以上。1-5歲出現(xiàn)癥狀，多數(shù)患兒發(fā)病前智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。多以運(yùn)動(dòng)功能倒退為主的形式起病，智力受累相對(duì)較輕。輕微頭部外傷或發(fā)熱性疾病，常會(huì)導(dǎo)致發(fā)作性病情加重，甚至出現(xiàn)昏迷。病程長(zhǎng)短個(gè)體差異大，于起病后1-5年死亡，也可存活數(shù)十年。（4）晚期兒童型/少年型:于5-15歲出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性痙攣性雙癱，智力相對(duì)正常，進(jìn)展很慢，可存活多年。約占20%-30%。（5）成人型:最晚發(fā)病年齡為42歲。成人型通常進(jìn)展緩慢，極少數(shù)可出現(xiàn)發(fā)作性加重甚至數(shù)月內(nèi)死亡。約占20%-30%。VWM的病情嚴(yán)重程度與起病年齡相關(guān)，起病年齡越早，病情越重，進(jìn)展越快，存活時(shí)間越短。三、影像學(xué)改變MRI表現(xiàn)有較高特異性，表現(xiàn)為腦組織輕度腫脹，腦回略增寬，側(cè)腦室無(wú)擴(kuò)張或呈輕到中度擴(kuò)張。大腦半球白質(zhì)改變明顯。頭部MRI表現(xiàn)有特征性。起病時(shí)MRI表現(xiàn)明顯重于臨床癥狀。VMW是一個(gè)動(dòng)態(tài)講展的過(guò)程，不同時(shí)期MRI表現(xiàn)不同。典型表現(xiàn):大腦戶質(zhì)彌漫對(duì)稱的異常信號(hào)，始干側(cè)腦室周圍白質(zhì)及其邊緣的深層白質(zhì)→逐漸擴(kuò)展至外周的深層白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，最終全部大腦白質(zhì)受累。由于不同部位白質(zhì)病變出現(xiàn)的時(shí)間不同，因此病理改變不同，F(xiàn)LAIR像表現(xiàn)也不同。1.中央白質(zhì)病變?cè)?，白質(zhì)結(jié)構(gòu)稀疏，F(xiàn)LAIR像為低信號(hào)。2.中央白質(zhì)外緣和皮質(zhì)下白質(zhì)病變較晚，多數(shù)發(fā)生白質(zhì)結(jié)構(gòu)稀疏，F(xiàn)LAIR像為高信號(hào)。隨病程進(jìn)展，腦白質(zhì)逐漸被腦脊液代替，出現(xiàn)囊性變(多在VMW晚期)：DWI、FLAIR像均為低信號(hào)。四、遺傳學(xué)特點(diǎn)本病為常染色體隱性遺傳。該病的致病基因編碼真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)因子2B(eIF2B)。eIF2B由5個(gè)亞單位eIF2Bα、eIF2Bβ、elF2Bγ、eIF2Bδ、eIF2Bε組成,這5個(gè)亞單位相應(yīng)編碼基因EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4.EIF2B5。5個(gè)基因任一突變均可導(dǎo)致發(fā)病,95%臨床診斷的VWM患者可發(fā)現(xiàn)EIF2B1-5基因突變，但每個(gè)基因的突變率不同。詳見(jiàn)如下。1.EIF2B5位于3號(hào)染色體q27，突變率占65%。2..EIF2B2位于14號(hào)染色體q24，突變率占20%。3EIF2B4位于2號(hào)染色體p23.3，突變率占10%。4.EIF2B3位于1號(hào)染色體p34.20，突變率占4%。5.EIF2B1位于12號(hào)染色體q24.3，突變率占1%。五、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律進(jìn)行遺傳咨詢。六、治療目前尚無(wú)有效治療方法。

一、概述遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(HDLS)，也稱成人起病的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良合并軸索球樣變，是一種罕見(jiàn)的疾病，為常染色體顯性遺傳。集落刺激因子1受體基因(CSFIR)是HDLS的致病基因。由CSF1R功能缺失突變?cè)斐尚∩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙而致病。臨床最早表現(xiàn)為精神行為異常，逐漸出現(xiàn)類帕金森樣錐體外系癥狀，進(jìn)展性癡呆突出，可有癲癇發(fā)作和錐體束征。磁共振檢查中腦白質(zhì)病變主要集中在中央前回、中央后回或前頭部白質(zhì)，病變?yōu)槠瑺?，多不?duì)稱，可延伸到內(nèi)囊后肢和腦干錐體束，疾病后期腦白質(zhì)病變?nèi)诤蠟閺浡?，伴有囊變，可?jiàn)額葉萎縮、胼胝體變薄。病理檢查可見(jiàn)彌漫的神經(jīng)軸索球樣變性以及含有色素顆粒的巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。診斷需結(jié)合病理和基因檢測(cè)結(jié)果。目前尚缺乏有效的治療手段，以對(duì)癥治療為主。二、臨床表現(xiàn)HDLS的特征性表現(xiàn)主要有執(zhí)行功能下降、記憶力下降、人格改變、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇樣發(fā)作及額葉癥狀(如判斷喪失、社會(huì)行為自制力缺乏及洞察力下降等)。隨著疾病進(jìn)展，臨床癥狀有明顯的個(gè)體化差異,甚至同一個(gè)家系，攜帶相同突變個(gè)體之間都有顯著差異。HDLS發(fā)病年齡20~80歲，平均40歲，病程2~11年，平均約6年。癥狀和體征如下：1.高級(jí)皮層功能損害?人格改變、記憶力下降,如運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)、失寫(xiě)、失算、失用，視空間障礙、抑郁、原始反射(抓握反射、吸吮反射)亢進(jìn)，視野缺損、廢用性弱視等。2.運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙?步態(tài)不穩(wěn)，錐體束征陽(yáng)性，偏癱或四肢癱；感覺(jué)異常(振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)、觸覺(jué)、痛覺(jué)閾值減低、立體覺(jué)受損)。3.帕金森和肌張力障礙癥狀?強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫(靜止性或運(yùn)動(dòng)性)、姿態(tài)異常、曳行步態(tài),對(duì)左旋多巴制劑反應(yīng)差;可有肌張力障礙、陣攣樣發(fā)作、表情減少，常有聲音單調(diào)。4.小腦和腦干癥狀?球麻痹癥狀(吞咽困難、構(gòu)音障礙、言語(yǔ)不清、腭肌陣攣、小腦共濟(jì)失調(diào)(辨距不良、意向性震顫等)。最終HDLS患者多因痙攣、肌強(qiáng)直而長(zhǎng)期臥床，完全失語(yǔ)，直至植物狀態(tài)。最常見(jiàn)的死亡原因是肺炎及其他繼發(fā)性感染。由于HDLS臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，易被誤診為癡呆、帕金森病綜合征(皮質(zhì)基底節(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮)；原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。三、病理改變HDLS最明顯的特征是額葉和顳葉嚴(yán)重的白質(zhì)病變，也可見(jiàn)丘腦和尾狀核以及皮質(zhì)脊髓束和橋腦基底部出現(xiàn)萎縮（圖）。皮質(zhì)的病變可能提示由于缺乏皮質(zhì)/皮質(zhì)下投射纖維的支撐而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，或者可能因?yàn)榇┻^(guò)細(xì)胞核的白質(zhì)纖維束受損而引起這些神經(jīng)元死亡。中央前回和中央后回最容易累及，纖維則相對(duì)較少累及。MRI檢查可見(jiàn)雙側(cè)白質(zhì)異常信號(hào)，也可見(jiàn)胼胝體變薄及小腦退行性變，但這些MRI表現(xiàn)缺乏特異性。圖1.大腦額葉和頂葉中度萎縮，顳葉輕度萎縮。冠狀切片顯示側(cè)腦室明顯擴(kuò)張，皮質(zhì)下白質(zhì)嚴(yán)重萎縮。四、分子遺傳學(xué)致病基因是CSF1R，定位于5q32。該基因編碼的蛋白是集落刺激因子受體1（CSF1R），為Ⅲ型酪氨酸激酶受體，屬于血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體家族，主要影響單核-巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化。CSF1R激酶結(jié)構(gòu)域的改變，二聚體和(或)其細(xì)胞的表達(dá)都可能受到影響。突變的CSF1R激酶無(wú)活性，影響下游靶點(diǎn)的磷酸化，引起小膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化受阻。CSF1R突變影響酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域是HDLS的病理基礎(chǔ)。HDLS基因型與表型無(wú)直接相關(guān)性，即攜帶同一突變基因的家系個(gè)體，雖然疾病晚期都會(huì)出現(xiàn)多種神經(jīng)功能障礙，但臨床表型并不一致。HDLS與家族性顆粒樣細(xì)胞白質(zhì)腦病(POLD)的臨床表型十分相似，諸多重疊的臨床和病理特點(diǎn)及損傷機(jī)制表明，二者很可能屬于同一個(gè)疾病譜，有人提出二者合并后的新的疾病，應(yīng)該稱成年發(fā)病白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和顆粒樣膠質(zhì)細(xì)胞(ALSP)，二者可能均為基因突變引起。五、遺傳咨詢HDLS為常染色體顯性遺傳。1.若父母雙方之一為先證者，子代被遺傳到該突變基因的概率為50%。2.若先證者的父母雙方之一受到影響，同胞患病率為50%。3.若父母雙方無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，同胞的患病率則較低。4.若父母雙方不攜帶先證者致病性基因突變，由于生殖嵌合的存在,同胞的患病風(fēng)險(xiǎn)仍高于一般人群。5.先證者的子代患病率均為50%。6.家族其他成員的患病率，取決于先證者父母任一方基因型，家族成員可能處于危險(xiǎn)之中。7.產(chǎn)前診斷,在妊娠15~18周時(shí)通過(guò)羊膜穿刺術(shù)獲得胎兒細(xì)胞進(jìn)行基因測(cè)序，可以確定是否存在致病基因突變。六、治療目前臨床尚無(wú)有效的HDLS治療方法,一般以對(duì)癥治療為主。