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黃振校副主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 【概述】 Osler-Weber-Rendu?。∣WRD）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，影響全身血管（導致血管發(fā)育不良），并導致出血傾向。（這種情況也被稱為遺傳性出血性毛細血管擴張癥[Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT]；這兩個術語在本文中交替使用）。預后因癥狀的嚴重程度而不同；一般來說，只要及時發(fā)現(xiàn)并充分控制出血，該病預后良好。 HHT表現(xiàn)為皮膚黏膜毛細血管擴張和動靜脈畸形（AVM），這是一個潛在的嚴重的發(fā)病率和死亡率的來源。病變可累及鼻咽、中樞神經系統(tǒng)（CNS）、肺、肝、脾，以及泌尿道、胃腸道、結膜、軀干、手臂和手指。反復和嚴重的鼻出血是最常見的表現(xiàn)，經常導致嚴重貧血，需要輸血。 胃腸道出血也很普遍。癥狀的出現(xiàn)可能會推遲到生命的第四個十年（約90%的患者在40歲之前表現(xiàn)出來）或更晚。 【病因學】 HHT是由涉及TGF-β信號轉導的基因突變引起的。至少有四個基因的缺陷與它的發(fā)育有關如下： ENG（編碼內皮膠蛋白）的突變-這些突變是HHT 1型的特征，位于9號染色體9q33-34。 ALK1（編碼ALK-1）的突變，也被稱為ACVRL1（活化素A受體激酶II型like 1），這些突變與HHT 2型有關，位于染色體12的12q13。 5號染色體（5q31.1-32）突變-這些突變不同于遺傳性良性毛細血管擴張癥（HBT），后者是RASA1（染色體5q14）的基因缺陷。 SMAD4/MADH4（編碼SMAD4）的突變在青少年息肉病重疊綜合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT）中有描述，也是常染色體顯性遺傳，位于18號染色體，并結合HHT和青少年息肉病的臨床表現(xiàn)。 前兩種（HHT類型1和2）約占85%的病例。 【流行病學】 美國 OWRD（即HHT）在北美很少見。報告的發(fā)病率為每年每10萬人中有1-2例。據估計，總體流行率約為每10000人中有1-2例。然而，患病率可能被低估，因為許多病例可能沒有癥狀。在佛蒙特州，估計發(fā)病率為每16500人中有1例。 國際統(tǒng)計 在歐洲和日本，全世界的流行率為每5000-10000人中有1例，估計頻率在5000-8000人中有1例。丹麥人群中HHT的患病率從1974年的13.8例/100000人增加到1995年的15.6例/100000人。 年齡、性別和種族相關的人口統(tǒng)計 HHT可能發(fā)生在兒童中，出血傾向可能是其第一癥狀。然而，這在青春期或成年期更為常見。該綜合征最常在第二或第三個十歲時出現(xiàn)，盡管臨床上也可能是無癥狀的。肺動靜脈畸形可能是先天性的，因此可能在出生后一年內出現(xiàn)。50歲以上的患者發(fā)生胃腸道出血的風險增加。 HHT在男性和女性中發(fā)生的頻率和嚴重程度相同。雖然它最常見于白人，但它有著廣泛的地理分布，在亞裔、非洲裔和阿拉伯裔中都有描述。 這種頻率在人群中可能有很大的差異。在非裔加勒比人口中，荷屬安的列斯群島的部分地區(qū)發(fā)病率最高，庫拉索和博內爾地區(qū)的患病率為每200人1例和每1331人1例。在法國Ain部門，患病率為每2351人有1例；在法國，總的來說，患病率為1/8345。其他例子包括丹麥的富南島（每3500人中有1人）和英格蘭北部（39216人中有1人）。 【臨床表現(xiàn)】 HHT患者的臨床表現(xiàn)頻率如下： 自發(fā)性、復發(fā)性鼻出血-90% 皮膚毛細血管擴張癥-75% 肝或肺受累（動靜脈畸形[AVMs]）-30% 胃腸道出血-15% 中樞神經系統(tǒng)病變 鼻出血 鼻血可能每天發(fā)生，也可能每月一次。鼻出血患者通常在出生后第二個十年前出現(xiàn)。10-30%的病人需要輸血，多達50%的病人需要手術治療。 目前，還沒有公認的方法來衡量鼻出血的嚴重程度。Rebeiz設計了一個評分，鼻出血的嚴重程度如下： 輕度-每周幾次，無需輸血 中度-每天一到兩次發(fā)作，患者一生中需要輸血少于10次 嚴重-每天持續(xù)30分鐘以上，患者一生中需要輸血10次以上 目前，來自21個國家的900多名受訪者正在參與一項旨在為OWRD患者制定鼻出血嚴重程度評分的研究。 【體格檢查】 所涉及的身體區(qū)域決定了體檢時可能發(fā)現(xiàn)的跡象。OWRD（即HHT）最明顯的表現(xiàn)僅限于皮膚和黏膜。然而，許多其他器官也可能可以發(fā)現(xiàn)。常見的部位： 皮膚 鼻黏膜和口腔黏膜 中樞神經系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 胃腸道 肝臟 心血管系統(tǒng) 眼睛 常用的檢查手段： 鼻內鏡檢查 動脈血氣分析 X線檢查 CT檢查 核磁共振檢查 血管造影 胃腸鏡檢查 基因檢測 超聲檢查 病理活檢 【診斷】 HHT的臨床診斷依據的是HHT Scientific Advisory Board于1999年6月制定的Cura?ao標準。四個臨床診斷標準如下： 1.鼻出血：自發(fā)性和復發(fā)性 2.毛細血管擴張：多發(fā)，位于特征部位：嘴唇、口腔、手指、鼻子 3.內臟病變：胃腸道毛細血管擴張，肺、肝、腦或脊髓動靜脈畸形 4.家族史（一級或直系親屬） 如果有三個或四個標準，則HHT診斷分為明確診斷；如果存在兩個標準，則可能或可疑；如果少于兩個標準，則不太可能診斷。 對OWRD患者及其家庭成員的基因檢測可以確認相關基因中是否存在突變，最常見的是9號染色體的內皮膠蛋白基因（ENG）或12號染色體上的激活素受體樣激酶I型（ALK-1）基因（分別涉及HHT 1型和2型）。ENG和ALK-1都編碼轉化生長因子β（TGF-β）超家族的假定受體，這些受體對血管的正常發(fā)育起著關鍵作用。 對家族成員進行OWRD癥狀篩查是合理的，應包括完整的病史、體檢、胸片和動脈血氣檢測（測量分流分數(shù)）。 HHT分為以下四種類型，但可能存在更多類型： HHT類型1 HHT類型2 HHT類型3 HHT-青少年息肉病重疊綜合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT） HHT最常見的基因是endoglin基因（ENG；HHT 1型）和ALK-1基因（ALK1；HHT 2型）；其他基因較少涉及（參見病因學）。Endoglin和ALK-1是第三型和第I型TGF-β受體，它們都只在血管內皮細胞上表達。 【治療】 本文主要介紹鼻出血的治療 鼻出血經常反復發(fā)作，需要多次治療。中度和輕度鼻出血可通過藥物或鼻內鏡止血；嚴重鼻出血需要鼻內鏡止血或手術治療。 鼻出血的治療可包括： 補鐵 加濕 鼻腔填塞 輸血治療 雌激素療法 激光、雙極、射頻治療 免疫及靶向治療 鼻內鏡手術治療 其他 在更嚴重的情況下，由于失血過多，可能需要補充鐵。加濕環(huán)境空氣有助于減少黏膜出血量。激素療法，包括他莫昔芬的抗雌激素治療，對于HHT引起的鼻出血的治療已經產生了良好的效果，盡管它的使用仍然存在爭議。當纖維蛋白溶解導致出血時，抗纖溶藥（如氨基己酸）可用于加強止血。 雖然雌激素相關激素和抗纖維蛋白溶解藥物通常用于治療出血，但一些研究表明，這可能會增加OWRD肺動靜脈畸形患者發(fā)生血栓事件的風險。因此，在開始治療前，患者應接受肺動靜脈畸形的篩查。 激光可用于鼻黏膜毛細血管擴張的凝固。在觀察到出血頻率或嚴重程度發(fā)生變化之前，可能需要進行多達數(shù)次的后續(xù)治療。 關于鼻內鏡下止血治療，北京同仁醫(yī)院周兵教授的經驗：激光可應用于鼻黏膜毛細血管擴張的凝固，但凝固作用不理想。低功率雙極電凝比較理想，鼻中隔穿孔并發(fā)癥發(fā)生率低；雙極電凝簡單易行，對這種情況而言，是無奈但有效的選擇。此外，也可以應用低溫等離子射頻，但易并發(fā)鼻中隔穿孔，因此在鼻中隔黏膜止血時應注意。 一項來自德國的小樣本量前瞻性隨機試驗（26名患者）在氬離子束凝固治療復發(fā)性鼻出血患者后使用局部雌激素（0.5毫克0.1%雌三醇軟膏，每日兩次）表明，與使用軟膏的氬離子束凝固相比，治療效果更好。 雖然，只有少數(shù)病例被報道，但已發(fā)表的文獻與沙利度胺在降低HHT患者鼻出血的頻率和強度、改善其血紅蛋白水平從而減少輸血需求方面的潛在益處是一致的。 Lebrin等人在2010年觀察到，7名患者中有6名接受了100毫克/天的沙利度胺治療，導致1個月內鼻出血的發(fā)生率降低，4名依賴輸血的患者在沙利度胺治療期間無一需要進一步輸血。 沙利度胺降低了一小部分HHT患者鼻出血的嚴重程度和頻率，這表明沙利度胺有望成為一種治療方法。 未來的研究應致力于確定沙利度胺的最低劑量，以長期有效地控制HHT患者的出血癥狀，而不誘發(fā)血栓不良事件。這似乎是一個潛在的候選人治療嚴重的HHT相關鼻出血對傳統(tǒng)治療無效。 真皮中隔成形術可使鼻出血的嚴重程度降低75%。這個過程包括用自體皮膚移植替代鼻黏膜。然而，自體皮片上也可能發(fā)生毛細血管擴張。真皮中隔成形術減少了重復激光消融的需要，但不能避免。鼻中隔切除聯(lián)合中隔真皮成形術也可能是嚴重輸血依賴性鼻出血患者的可行選擇。 血管栓塞治療嚴重急性鼻出血是另一種可以考慮的治療方式。接受血管栓塞治療的患者通常需要重復栓塞和外科手術。 N-乙酰半胱氨酸已被研究作為HHT患者復發(fā)性鼻出血的治療選擇。多個病例報告說明了貝伐單抗在HHT治療中的應用，并且正在研究這種藥物對HHT鼻出血的治療效果。兩個病例報告記錄了在接受其他適應癥治療的患者中使用干擾素α后OWRD病變的消退。 【預后】 總體而言，OWRD（即HHT）似乎縮短了預期壽命；然而，通過適當?shù)暮Y查和積極的管理，大多數(shù)患者的預期壽命可能接近正常人群。與急性并發(fā)癥相關的死亡率在50歲時出現(xiàn)早期高峰，而在60-79歲出現(xiàn)晚期高峰。 預后高度依賴于疾病的嚴重程度，尤其是全身受累的程度，尤其是肺部、肝臟和中樞神經系統(tǒng)的受累程度。只有10%的患者死于HHT并發(fā)癥。 HHT1型患者的腦動靜脈畸形患病率是普通人群（10萬分之10）的1000倍，而HHT2型患者的患病率則高出100倍。肺動脈瘤和中樞神經系統(tǒng)動靜脈瘤可能在晚年出現(xiàn)。肺動靜脈畸形和胃腸道毛細血管擴張的患者有可能發(fā)生危及生命的肺和胃腸道出血。其他出血部位可能包括腎臟、脾臟、膀胱、肝臟、腦膜和大腦。 中風可能是出血性或缺血性中風。在患有肺動靜脈畸形的患者中，每年估計有2%的患者患有中風，每年估計有1%的患者發(fā)生腦膿腫。視網膜動靜脈瘤很少發(fā)生?；颊咭灿懈吲叛啃牧λソ?、偏頭痛和進一步后遺癥的風險。 頻繁的鼻出血和黑色素沉著可能是由鼻和胃腸道的毛細血管擴張引起的。嚴重型HHT患者伴有大量出血，并由此導致缺鐵性貧血。部分患者反復鼻出血，引起血容量不足及嚴重貧血，繼發(fā)右心衰。復發(fā)性鼻出血在多達90%的病人中觀察到。一半的病人，隨著年齡的增長，鼻出血變得更嚴重，10-30%的病人需要輸血。 參考文獻： https://emedicine.medscape.com/article/2048472-overview#a3 Clinical Practice Guideline: Nosebleed (Epistaxis)2020年07月18日
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