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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 根據(jù)早先的慢性乙肝病毒感染分期，很多患者不予抗病毒治療的。近來，不少慢性乙肝抗病毒治療時機(jī)問題的文章發(fā)表（圖1，圖2），闡述了早先認(rèn)為不需要治療的患者中，哪些人應(yīng)該給于積極的抗病毒治療，意在擴(kuò)大抗病毒治療的人群范圍。根據(jù)我國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推薦的適應(yīng)癥，建議大多數(shù)HBVDNA陽性患者應(yīng)抗病毒治療，顯著地擴(kuò)大了抗病毒治療的人群范圍，更趨于有病毒就治療的全面治療新策略，大道至簡，化繁為簡，把抗病毒治療對象和時機(jī)變得簡單清晰。目的是減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，也可以減少傳染傳播的發(fā)生。（圖3）對此，我們也需要正視一些問題。在實施全面治療新策略中，可能會出現(xiàn)一些狀況。如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正?；虻退降幕颊?、或真正的免疫耐受期患者治療后出現(xiàn)應(yīng)答不佳或低病毒血癥。目前沒有藥物可以徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。cccDNA具有高度的穩(wěn)定性，半衰期長，無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我復(fù)制補(bǔ)充，而保持一定數(shù)量的病毒。因此，在新的藥物出現(xiàn)前，需要長期服用核苷（酸）類藥物。此外，部分患者抗病毒治療目標(biāo)應(yīng)達(dá)到臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、乙肝表面抗原（HbsAg）消失、并伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常和肝臟組織病變改善。簡言之，重點是乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰、消失。較早先以血清乙肝病毒測不到的治療要求更高，努力把肝硬化或肝癌的風(fēng)險降到最低。我們把較容易實現(xiàn)臨床治愈的部分患者稱為乙肝治愈的優(yōu)勢人群。主要指標(biāo)有：年紀(jì)較輕；HBsAg≤1500IU/ml；HBeAg陰性；血清HBV-DNA＜100IU/ml或低于醫(yī)院檢測下限；沒有干擾素使用禁忌癥等。慢性乙肝的全面治療新策略和臨床治愈新終點意味著慢性乙肝的治療進(jìn)入了新的階段，對于預(yù)防肝硬化、肝癌的發(fā)生有重要的意義。2023年05月31日
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桂紅蓮副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 感染科 慢性肝炎-肝硬化-肝癌是慢性乙型肝炎的自然進(jìn)程，而肝纖維化則是疾病從慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)病理過程。目前慢性乙型肝炎的關(guān)鍵為抗病毒治療，但眾多研究發(fā)現(xiàn)，單純抗病毒治療并不能完全有效抑制肝纖維化。迄今為止尚未有批準(zhǔn)的抗肝纖維化西藥，而中藥相對于西藥的單一作用靶點，有多靶點作用的綜合治療優(yōu)勢，并經(jīng)過幾十年來中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究實踐證實，目前已有數(shù)個經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的成藥在臨床應(yīng)用。但是兩種醫(yī)療技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢，尚未通過符合循證醫(yī)學(xué)的臨床試驗所證實。正是基于抗乙肝病毒治療不能完全阻止肝纖維化，而聯(lián)合抗纖維化治療療效尚缺乏高級別臨床依據(jù)的這一現(xiàn)狀，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院聯(lián)合完成了一項隨機(jī)、雙盲、雙中心、安慰劑對照的試驗，旨在評估扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋在治療顯著肝纖維化/肝硬化慢性乙型肝炎患者逆轉(zhuǎn)肝纖維化的效能。該研究將肝組織學(xué)符合Ishak≥3分的52例慢乙肝患者按1:1隨機(jī)分成兩組：試驗組（扶正化瘀片和恩替卡韋）和對照組（安慰劑和恩替卡韋），且治療48周后46例進(jìn)行了第二次肝組織學(xué)檢查。1、試驗組的肝纖維化改善（定義為Ishak評分下降≥1期）率顯著高于對照組（81.8%vs.54.2%，P＜0.05），且對照組仍有3例患者肝纖維化惡化。2、試驗組的肝臟炎癥改善（定義為：Knodell炎癥評分下降≥1級且纖維化分期不惡化）率顯著高于對照組（59.1%vs.25.0%，P＜0.05）。3、采用SHG/TPEF方法進(jìn)一步確認(rèn)配對的肝組織不同膠原蛋白特征的變化，也證實了數(shù)個膠原蛋白特征指標(biāo)試驗組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。這些發(fā)現(xiàn)提示，針對存在顯著肝纖維化/肝硬化的慢性乙型肝炎患者，扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋相對于單用恩替卡韋在改善肝臟炎癥和纖維化方面有顯著優(yōu)勢，提示抗病毒聯(lián)合抗纖維化治療能夠帶來更好的肝組織學(xué)改善。本文“HistologicalOutcomeofFuzhengHuayuplusEntecavirCombinationTherapyinChronicHepatitisBPatientswithSignificantLiverFibrosis”已于2020年在華譽(yù)出版社（XHP）英文期刊JournalofClinicalandTranslationalHepatology上發(fā)表，DOI：10.14218/JCTH.2020.00004。2023年03月24日473
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楊晴主任醫(yī)師 珠海市人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán) 肝病科 為了規(guī)范和更新慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2022年組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合我國的實際情況，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。以更廣泛進(jìn)行篩查、更積極預(yù)防和抗病毒治療為原則，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)?，F(xiàn)摘要轉(zhuǎn)載指南推薦意見如下：推薦意見1：對HBsAg陰性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。危重癥新生兒，如超低體質(zhì)量兒（<1000g）、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見2：對HBsAg陽性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早注射一劑次100IUHBIG，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。建議對HBsAg陽性或不詳母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1～2個月時進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6個月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測（A1）。推薦意見3：HBsAg陽性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒（<2500g）也應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量兒滿1月齡后，再按0、1、6個月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。推薦意見4：新生兒在出生12h內(nèi)接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。推薦意見5：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童，應(yīng)及時進(jìn)行補(bǔ)種。第1劑與第2劑間隔時間應(yīng)≥28d，第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60d（A1）。推薦意見6：對3劑免疫程序無應(yīng)答者，可再接種1劑60μg或3劑20μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1劑60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見7：意外暴露于HBV者可按照以下方法處理：（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用等滲鹽水沖洗，然后用消毒液處理（A1）。（2）應(yīng)立即檢測HBsAg、HBVDNA，3～6個月后復(fù)查（A1）。（3）如接種過乙型肝炎疫苗并有應(yīng)答者，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，同時在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗（20μg），于1個月和6個月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。推薦意見8：在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時，應(yīng)進(jìn)行HBsAg篩查。對一般人群均應(yīng)進(jìn)行HBsAg篩查，特別是人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物、抗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）藥物治療者等，以及孕婦和育齡期、備孕期女性（B1）。推薦意見9：對HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB患者，應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測線性范圍大的HBVDNA檢測方法（定量下限為10～20IU/ml）（A1）。十｜抗病毒治療的適應(yīng)證｜推薦意見10：對于血清HBVDNA陽性，ALT持續(xù)異常（>ULN），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。推薦意見11：對于血清HBVDNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年齡>30歲（B1）；（3）無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）（B1）；（4）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。推薦意見12：臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽性與否，均建議抗病毒治療。同時應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等）（B1）。推薦意見13：HBeAg陽性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。大多數(shù)患者需要長期用藥，最好至HBsAg消失再停藥。如因各種原因希望停藥，治療1年HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變，且HBsAg<100IU/ml，可嘗試停藥，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，延長療程可減少復(fù)發(fā)（B2）。推薦意見14：HBeAg陽性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療24周時，若HBVDNA下降<2log10?IU/ml且HBsAg定量仍>2×104?IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（A1）。Peg-IFN-α有效患者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。推薦意見15：HBeAg陰性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。建議HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs，且HBVDNA檢測不到，鞏固治療6個月仍檢測不到者，可停藥隨訪（B1）。推薦意見16：HBeAg陰性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療12周時，若HBVDNA下降<2log10?IU/ml，或HBsAg定量下降<1log10?IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（B1）。有效者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。推薦意見17：在一些符合條件的患者中，如：NAs治療后HBVDNA定量<檢測下限、HBeAg陰轉(zhuǎn)，且HBsAg<1500IU/ml時，結(jié)合患者意愿可考慮加用Peg-IFN-α治療，以追求臨床治愈。治療24周后，若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10?IU/ml，建議繼續(xù)NAs聯(lián)合Peg-IFN-α治療至48～96周；治療24周后，若HBsAg仍≥200IU/ml，可考慮停用Peg-IFN-α，繼續(xù)NAs治療（B2）。推薦意見18：代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進(jìn)行長期抗病毒治療；如果采用Peg-IFN-α治療，需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。推薦意見19：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，禁用Peg-IFN-α治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（B1）。推薦意見20：CHB患者應(yīng)用ETV、TDF、TAF或TMF治療48周，HBVDNA可檢出者（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（B1）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療（B1）。推薦意見21：乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA仍可檢出（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測誤差后，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。推薦意見22：所有接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者，開始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA（A1）。對于HBsAg和/或HBVDNA陽性者，在開始化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周、特殊情況可同時應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（A1）。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若使用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，或伴進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。推薦意見23：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。如合并腎功能不全，可考慮使用TAF治療（B2）。推薦意見24：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠。若繼續(xù)妊娠，應(yīng)停用干擾素，換用TDF治療（C2）。推薦意見25：妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105?IU/ml，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF抗病毒治療（A1）。建議HBeAg陽性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母親于產(chǎn)后可考慮即刻或1～3個月時停藥，停藥后應(yīng)至少每3個月檢測肝臟生物化學(xué)和HBVDNA等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6個月，發(fā)生肝炎活動者應(yīng)立即啟動抗病毒治療（A2）；HBeAg陽性或陰性CHB母親，在充分溝通和知情同意的基礎(chǔ)上，產(chǎn)后可繼續(xù)治療。應(yīng)用TDF治療者，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。推薦意見26：對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，無論年齡大小，均應(yīng)及時進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥問題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素α治療；2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療；5歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a；12歲及以上兒童可選用TAF治療（A1）。推薦意見27：對于HBVDNA陽性，ALT2023年03月20日722
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李慶興主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染內(nèi)科 乙肝病毒（HBV）是引起慢乙肝的“元兇”，病毒侵入肝臟細(xì)胞、復(fù)制繁殖、潛入細(xì)胞核內(nèi)影響正常人體基因、引起炎癥、肝細(xì)胞壞死、肝纖維化，長期以往導(dǎo)致肝硬化，甚至失代償肝硬化、肝癌?？梢姡《究隙ㄊ菍θ梭w不利，最好從人體清除。隨著科技不斷進(jìn)步，我國醫(yī)學(xué)在乙肝抗病毒的臨床研究與經(jīng)驗，已經(jīng)領(lǐng)先國際。我國自主研發(fā)（原研）的抗病毒藥物，也已進(jìn)入指南的一線藥物。而且，目前乙肝抗病毒的藥物，已經(jīng)克服了耐藥等后顧之憂，副作用也基本可以把控。因此，中國慢乙肝防治指南（2022版），乙肝抗病毒，更前沿、更積極！指南建議：HBV-DNA陽性，肝功能轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)異常，且排除其他原因所致，宜抗病毒治療。HBV-DNA陽性，年齡大于30歲，就要開始抗病毒治療。乙肝肝硬化，只要測到HBV-DNA，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療。肝硬化腹水者，只要測到乙肝表面抗原（HBsAg），建議行抗病毒治療。肝穿刺，或者“肝彈”（Fibroscan）發(fā)現(xiàn)炎癥或纖維化中度以上，建議開始抗病毒治療。有乙肝相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎臟、血管、神經(jīng)損害），建議行抗病毒治療?？傊覈?022最新版指南，對乙肝抗病毒更加前沿了，不少既往暫緩抗病毒治療的情況，現(xiàn)在要開始抗病毒了。因為，抗病毒可以大大地減少未來肝硬化、肝癌的危險。所以，大家要全面檢查一下，讓專業(yè)醫(yī)師幫助分析：該抗病毒的，越早抗病毒獲益越多。而且我們目前的社保，對慢乙肝的福利也大大提高了，藥物的性價比大大挺高。但是，不建議病人自行隨便用藥，否則弊會大于利。畢竟，還需要專業(yè)的指導(dǎo)，這樣可以趨利避害。指南也建議：探索大規(guī)模治療甚至“全部治療”HBV感染者的可行性及成本效益比，為公共衛(wèi)生決策提供科學(xué)依據(jù)。2023年02月28日4135
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張紅宇副主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 一、對于血清HBVDNA陽性，ALT持續(xù)異常（>ULN），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。二、對于血清HBVDNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年齡>30歲（B1）；（3）無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）（B1）；（4）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。三、臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽性與否，均建議抗病毒治療。同時應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等）（B1）。2023年02月25日52
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蔣衛(wèi)民主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 慢性乙型肝炎是全球重大的公共衛(wèi)生問題，全世界大約有2.4億慢性乙型肝炎感染者，每年約超過65萬人死于乙型肝炎病毒相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。但是目前的治療藥物無法徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。因為cccDNA具有高度的穩(wěn)定性，半衰期長，無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補(bǔ)充，而保持一定的數(shù)量。因此，廣大慢性乙型肝炎患者需要長期服用核苷（酸）類藥物，甚至終生服用核苷（酸）類藥物。隨著治療個體化方案不斷優(yōu)化和追求目標(biāo)不斷推進(jìn)，慢性乙型肝炎患者對治愈的要求越來越迫切。2023年02月18日66
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 2005年，我國制定了第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并分別于2010年、2015年和2019年進(jìn)行了更新。相較于2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，現(xiàn)行的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]進(jìn)一步放寬了抗病毒治療的適應(yīng)證。近年來，越來越多的研究均證明，擴(kuò)大慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療指征的重要性[3-5]。如今討論的熱點話題也由要不要擴(kuò)大抗病毒治療指征逐漸變成了如何擴(kuò)大抗病毒的治療指征。新年伊始，萬象更新，在這個充滿希望的時刻，我們特邀北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝院士，同大家一起探討為什么要擴(kuò)大CHB抗病毒治療這一話題。一、2016年世界衛(wèi)生組織提出到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)若想實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的目標(biāo)，需要全球乙型肝炎和丙型肝炎新發(fā)病例減少90%，死亡率降低65%，診斷率達(dá)到90%，治療率達(dá)到80%[6]。然而，根據(jù)2022年10月28日Polaris發(fā)布的全球和我國消除乙型肝炎的進(jìn)展數(shù)據(jù)可知，我國乙型肝炎的診斷率和治療率仍離WHO既定的目標(biāo)相差甚遠(yuǎn)[7]。二、現(xiàn)行指南對CHB治療標(biāo)準(zhǔn)要求過嚴(yán)，不符合消除乙型肝炎病毒的要求2019年，一項來自韓國，共涉及3624例未經(jīng)治療的CHB患者的研究顯示，在新發(fā)肝細(xì)胞癌（HCC）病例中，不符合三大國際指南[8-10]治療指征的患者占比高達(dá)33.5%~64.0%[3]。此外，歐洲的一項多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，即便嚴(yán)格按照指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險，且前5年HCC發(fā)生率要高于后5年（1.22%vs.0.73%，P=0.05）[11]。以上結(jié)果均提示，進(jìn)一步擴(kuò)大抗病毒治療指征，且越早啟動抗病毒治療可以讓更多CHB患者獲益，以降低HCC的發(fā)生風(fēng)險。三、ALT正常的慢性HBV感染者也存在疾病進(jìn)展風(fēng)險，需要治療既往主流觀點認(rèn)為免疫耐受期（IT）和非活動期（IC）的CHB患者大多疾病沒有進(jìn)展，通常不需要治療。如今越來越多研究證明[4,5]，IT期或IC期患者仍存在疾病進(jìn)展風(fēng)險，需要進(jìn)行抗病毒治療。韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，與接受抗病毒治療的免疫活動期患者相比，未接受抗病毒治療的IT期患者發(fā)生HCC和死亡或肝移植的風(fēng)險高2.54倍（P=0.08）和3.38倍（P=0.09）[12]。另一項涉及美國和亞太地區(qū)33個中心，共18338例非活動期無肝硬化CHB患者（其中9424例患者未治療）的研究發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪9.6年里，隨著年齡的增長，未接受抗病毒治療的患者，肝硬化和HCC的發(fā)生率均有所升高[13]。四、從公共衛(wèi)生理念擴(kuò)大治療：減少HBV傳播和歧視，提高生活質(zhì)量從目前的研究來看，HBV最小的感染劑量已從原來的100拷貝/mL降至16拷貝/mL（相當(dāng)于3IU/ml）[14]。因此，出于公共衛(wèi)生角度考慮，應(yīng)擴(kuò)大抗病毒治療指征，以達(dá)到降低HCC、肝移植和死亡、減少傳染源，減少HBV傳播、減少乙肝歧視，提高生活質(zhì)量、與乙肝疫苗免疫結(jié)合，實現(xiàn)WHO提出的2030年消除乙肝目標(biāo)[15]。五、現(xiàn)有抗病毒治療藥物安全、有效、可及性高現(xiàn)有一線抗病毒治療藥物具有安全、有效、耐受性好、耐藥發(fā)生率低、可及性高等特點，這也是目前大家支持?jǐn)U大抗病毒治療指征的重要原因之一。此外，無論是短期治療、中期治療，還是長期治療，核苷（酸）類似物（NAs）均可以有效抑制病毒復(fù)制。短期治療可使得部分患者實現(xiàn)HBVDNA不可測、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及組織學(xué)改善，中期治療可以讓部分患者在短期治療的基礎(chǔ)上實現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，長期治療可降低肝硬化、HCC、肝移植及肝病相關(guān)死亡風(fēng)險[16]。六、HIV和HCV全治策略成功經(jīng)驗為擴(kuò)大CHB治療提供依據(jù)HIV和HCV全治策略的成功，為進(jìn)一步擴(kuò)大CHB抗病毒治療指征提供了依據(jù)。目前擴(kuò)大CHB治療有兩種意見，一個是今年AASLD大會上提出的簡化現(xiàn)行AASLDHBV指南（簡稱為《指南》）的治療標(biāo)準(zhǔn)，另一個是像HIV和HCV一樣的全治療策略。簡化現(xiàn)行《指南》的治療標(biāo)準(zhǔn)，可以從以下四點來解讀[17]。1、只要有肝硬化的患者，無論HBVDNA和ALT水平如何，均需要抗病毒治療。2、ALT由原來>2ULN啟動抗病毒治療，降為ALT>ULN就啟動抗病毒治療。3、在年齡上，由原來對>40歲或有肝硬化/HCC家族史的患者進(jìn)行治療，降低至>30-40歲或有肝硬化/HCC家族史就啟動抗病毒治療。4、對于不確定期患者進(jìn)行定期檢測，根據(jù)HBVDNA水平?jīng)Q定是否治療。全治療策略，即只要HBVDNA陽性，無論ALT水平如何均進(jìn)行抗病毒治療。一項涉及54942例CHB患者（有2次HBV檢測結(jié)果）的研究，提出了四種抗病毒治療策略，最后發(fā)現(xiàn)，只有將抗病毒治療指征擴(kuò)大為HBVDNA陽性（不管ALT是否升高）就啟動抗病毒治療，才能達(dá)到WHO提出的80%治療率的目標(biāo)[18]。綜上，進(jìn)一步擴(kuò)大CHB抗病毒治療指征是一個必然趨勢，通過放寬治療指征、擴(kuò)大接受治療人群可以讓更多患者實現(xiàn)長期獲益。未來，相信CHB的診治策略也會逐步向TestallandTreatall(T&T)轉(zhuǎn)變，為早日實現(xiàn)2030目標(biāo)添磚加瓦。2023年02月13日2243
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張海斌主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 關(guān)鍵信息：乙肝表面抗原陽性者，每半年一次?？企w檢：肝臟超聲、甲胎蛋白、肝功能、乙肝病毒DNA。同時，提倡健康生活方式。乙肝病毒是一種雙鏈DNA病毒，主要感染人類肝臟細(xì)胞，其在肝內(nèi)長期復(fù)制最終導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化，一部分乙肝病毒感染者可出現(xiàn)肝癌。乙肝患者罹患肝癌的概率明顯高于正常人（沒有肝硬化的乙肝感染者肝癌年發(fā)生率為0.5％~1.0%，乙肝肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3％~6％）。乙肝感染是肝癌的高危因素之一。據(jù)統(tǒng)計，目前我國約有乙肝感染者約7000萬例，約占總?cè)丝诘?%~6%，其中肝硬化患者約有2000萬~3000萬例。隨著乙肝疫苗的接種，乙肝感染患者數(shù)目已大幅度下降。目前，我國20歲以下人口中乙肝感染者已不足1%。乙肝病毒的傳播途徑主要是母嬰傳播、血液傳播和性傳播，不經(jīng)過消化道或者呼吸道傳播，日常無血液暴露的生活接觸（如共同學(xué)習(xí)、工作、生活、飲食）是不傳染的。乙肝病毒圖示（來源：網(wǎng)絡(luò)）降低肝炎活動，保護(hù)肝臟是重要的預(yù)防措施。目前，《慢性乙型肝炎防治指南》建議，存在肝炎（表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高或通過肝組織穿刺活檢證實）、肝硬化或有肝癌家族史的乙肝患者需要口服抗病毒藥物治療，常用的抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋等。乙肝患者抗病毒治療能最大限度降低病毒危害，部分可能逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展，起到預(yù)防肝癌的作用。慢性乙肝感染患者的病毒管理流程圖。HBsAg為乙型肝炎表面抗原；HBV為乙型肝炎病毒；ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；HCC為肝細(xì)胞癌；DAA為直接抗病毒藥物；NAs為核苷（酸）類似物；Peg-IFN-α為聚乙二醇干擾素-α。（來源：《慢性乙型肝炎防治指南，2019年版》）為了預(yù)防肝癌的發(fā)生，還應(yīng)該注意避免其他原因?qū)е碌母闻K損傷。例如，飲酒、脂肪肝也是肝臟損傷的重要原因。乙肝患者因為已經(jīng)有一個高危因素，更要盡量降低這些因素對肝臟的損傷，戒酒、合理飲食、避免肝毒性藥物。一句話總結(jié)就是：更要提倡健康生活方式。定期體檢是早發(fā)現(xiàn)早治療提高治療效果的關(guān)鍵。所有乙肝病毒感染者或乙肝表面抗原陽性患者需要對肝臟進(jìn)行定期檢查（每半年一次），主要的檢查項目包括腹部超聲、血常規(guī)、肝功能、乙肝病毒DNA、腫瘤標(biāo)志物（甲胎蛋白等）。一旦發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有可疑占位，或者甲胎蛋白異常，常需進(jìn)一步完善肝臟MR檢查。目前，影像學(xué)檢查已經(jīng)足以發(fā)現(xiàn)不到1cm的肝癌。如果能夠做到定期檢查，所發(fā)現(xiàn)的肝癌往往是早期，治療的效果很好。早期肝癌術(shù)后的5年生存率達(dá)70%以上。由于肝臟的特殊性，早期肝癌是沒有癥狀的，只能通過體檢發(fā)現(xiàn)，一旦有不舒服再去看病，這類肝癌患者往往是晚期，比如肝內(nèi)播散、血管侵犯或者肝外轉(zhuǎn)移，中晚期肝癌的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上早期肝癌。在長期生存的肝癌病人中，早發(fā)現(xiàn)早治療是最關(guān)鍵的因素之一。國際上多個肝癌診治指南，都把乙肝患者半年一次的體檢列為最重要的措施之一。中晚期肝癌的治療手段包括介入治療、靶向治療、免疫治療、放療等。現(xiàn)在，隨著治療技術(shù)的提高和新藥的涌現(xiàn)，中晚期肝癌的療效也在逐步提高。目前，接受TACE聯(lián)合侖伐替尼靶向治療的中晚期肝癌患者有效率為68.3%。接受貝伐珠單抗聯(lián)合PD-L1單抗治療的中晚期肝癌有效率為27.3%，中位生存時間達(dá)19.2月。那么，沒有乙肝的患者會不會也有肝癌的風(fēng)險呢？答案是肯定的。除了乙肝，所有引起慢性肝炎的病因都可以導(dǎo)致肝癌，包括丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等等。這些存在慢性肝炎或肝病的患者同樣需要進(jìn)行肝臟相關(guān)篩查。沒有慢性肝炎或肝病的人患肝癌的可能性很低，因此，只要進(jìn)行一年一次的常規(guī)體檢就可以了。2022年06月27日300
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 我國是乙肝大國，據(jù)統(tǒng)計，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性乙肝病毒感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬～3000萬例。目前抗病毒治療是慢性HBV感染的關(guān)鍵治療和最有效治療，可抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝臟病變恢復(fù)，減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生及提高患者生活質(zhì)量。那么如何規(guī)范化使用抗病治療，提高治療率呢?本文就慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）的抗病毒的適應(yīng)證，核苷（酸）類似物、干擾素抗病毒治療藥物的選擇，抗病毒治療的療程等要點進(jìn)行總結(jié)?？共《局委煹倪m應(yīng)證：CHB患者的抗病毒治療需根據(jù)HBVDNA是否陽性，選擇不同策略，如為陰性，建議定期隨訪，如為陽性，根據(jù)ALT情況選擇是行抗病毒治療（圖1）。圖1慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖抗病毒治療需依據(jù)血清HBVDNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險。（表1）。表1抗病毒治療原則一旦確定需要進(jìn)行抗病毒治療，應(yīng)該如何選擇用藥呢？我們往下看！核苷（酸）類似物（NAs）治療：對于初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物，其包括恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。已不建議阿德福韋酯（ADV）和拉米夫定（LAM）用于HBV感染者的抗病毒治療（表2）。表2核苷（酸）類似用法用量+注意事項干擾素-α治療：干擾素-α的治療有Peg-IFN-α和普通干擾素-α，其中Peg-IFN-α療效較好，且Peg-IFN-α能進(jìn)一步降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率，但對于失代償期肝硬化不建議使用。Peg-IFN-α使用模式有單藥治療及與NAs聯(lián)合治療，HBVDNA小于2000IU/ml的發(fā)生率為30%-40%左右（表3）。表3Peg-IFN-α用藥原則1、Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測因素預(yù)測因素可以預(yù)測Peg-IFN-α抗病毒療效，包括HBVDNA及ALT高低、基線HBsAg情況等。表4Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測因素2、Peg-IFN-α的不良反應(yīng)及處理方法Peg-IFN-α治療過程可能出現(xiàn)流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等，處理的方法如下表5。表5Peg-IFN-α不良反應(yīng)及處理方法了解抗病毒治療的基本原則后，由于核苷（酸）類似物治療和干擾素-α治療抗病毒治療療程有差異，因此治療中需特別注意檢測和患者的管理！抗病毒治療療程：對于不同的類型的CHB患者，治療需特別注意以下內(nèi)容（表6）。核苷（酸）類似物治療抗病毒治療一般推薦長期，干擾素-α治療抗病毒治療不宜超過96周。表6不同類型CHB患者的治療注意事項一、NAs類藥物抗病毒治療過程中的監(jiān)測抗病毒治療過程中需定期監(jiān)測。這為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)和耐藥情況，及時調(diào)整用藥，提高治療率。檢測的原則如下所示：1、血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBVDNA定量和HBV感染5項指標(biāo)、肝臟硬度值測定等，每3～6個月檢測1次。2、腹部超聲檢查和甲胎蛋白等（無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3個月1次）。3、必要時做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。4、采用TDF者，每6～12個月檢測1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測腎小管早期損傷指標(biāo)。二、患者的管理慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡，所以，下文中的患者需重點管理。1、所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。2、HBsAg陽性者應(yīng)盡早在開始使用化學(xué)治療藥物和免疫抑制劑之前（通常為1周）或最遲與之同時應(yīng)用NAs抗病毒治療。3、HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若HBVDNA陽性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療；如果HBVDNA陰性，可每1～3個月監(jiān)測ALT水平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)立即啟動抗病毒治療。4、應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。5、處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性、抗-HBc陽性、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋、TDF或TAF治療6～12個月。2022年05月15日347
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