胰腺癌是個(gè)公認(rèn)的“免疫冷腫瘤”，2025年最新的NCCN指南指出，胰腺癌只有在MSI-H，或者dMMR，或者TMB-H（≥10mut/Mb）的情況下，免疫治療才可能有效，但可惜的是，這部分患者僅占整個(gè)胰腺癌人群的1%。但我們?cè)趯?shí)際的臨床應(yīng)用和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有些患者盡管不具備上述特征，免疫治療也會(huì)給患者帶來(lái)不錯(cuò)的療效，這就需要我們從治療過(guò)程中分析，總結(jié)出自己的一些心得體會(huì)以及使用方法的經(jīng)驗(yàn)。下面就給大家介紹胰腺癌的免疫治療究竟應(yīng)該怎么做。?一、針對(duì)多個(gè)免疫靶點(diǎn)的聯(lián)合治療目前大家談到的免疫治療主要是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的抑制劑，但實(shí)際上腫瘤細(xì)胞并不一定全部通過(guò)PD-1和PD-L1發(fā)揮作用，也會(huì)存在很多其他的靶點(diǎn)，比如TIM-3等；其次，針對(duì)PD-1和PD-L1的治療，最終是需要CD8+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮殺傷腫瘤的作用，在這其中還有很多的中間環(huán)節(jié)以及免疫靶點(diǎn)，因此，臨床醫(yī)學(xué)家們就在思考，能不能通過(guò)針對(duì)多個(gè)免疫靶點(diǎn)的聯(lián)合治療來(lái)提高免疫治療的效果。我們中心在2023年GUT雜志[1]上發(fā)表文章提出：富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）可以促進(jìn)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（MDSC）在胰腺癌中的浸潤(rùn)，抑制抗腫瘤免疫的激活，聯(lián)合使用CXCR1/2抑制劑可以增強(qiáng)高表達(dá)CRIP1胰腺癌的抗PD-L1療效，為胰腺癌患者的聯(lián)合免疫治療提供了理論依據(jù)。我們中心在這方面也已經(jīng)開展多項(xiàng)臨床研究，比如針對(duì)特異性抗B和T淋巴細(xì)胞衰減因子聯(lián)合抗PD-1，針對(duì)重組人源化抗DKK1聯(lián)合抗PD-1，同時(shí)針對(duì)PD-1和CTLA-4的雙抗等。?二、探索胰腺癌“免疫冷腫瘤”的原因，聯(lián)合靶向治療和/或化療，變“冷”為“熱”1.???????胰腺癌中存在KRAS突變，這是胰腺癌“冷”的一個(gè)重要原因。2025年1月剛發(fā)表的文章，美國(guó)DePinhoRA教授[2]就提出：胰腺癌中KRAS突變能驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解，消耗可用的葡萄糖并產(chǎn)生豐富的乳酸，在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生深刻的免疫抑制。他們將KRAS抑制劑與免疫治療相結(jié)合：包括針對(duì)髓系細(xì)胞的CXCR1/2抑制劑（我們?cè)贕UT文章中發(fā)表的）、針對(duì)T細(xì)胞的拮抗性抗LAG3抗體和針對(duì)樹突狀細(xì)胞的激動(dòng)性抗41BB抗體。這種將KRAS抑制劑與免疫治療相結(jié)合的方法在攜帶大型原位腫瘤的iKPC小鼠中引發(fā)了強(qiáng)有力的抗腫瘤消退：未經(jīng)治療的小鼠在3周內(nèi)就死亡；而持續(xù)治療使得36%的小鼠在6個(gè)月時(shí)腫瘤持久完全消退，存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)。我們中心已經(jīng)開展KRASG12D抑制劑聯(lián)合抗PD-L1免疫治療的臨床研究，這種二線/后線去化療的治療方法也已經(jīng)看到PR甚至CR的病例，值得臨床進(jìn)一步探索和推廣。?2.???????胰腺癌是一個(gè)間質(zhì)非常豐富的腫瘤，復(fù)雜的間質(zhì)中有很多免疫抑制細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及膠原等，這也是造成胰腺癌免疫抑制微環(huán)境的重要原因。我們?cè)谇耙黄凇耙认侔┚驮\指南（4）”中提到，盡管針對(duì)間質(zhì)的靶向治療與化療聯(lián)合沒有取得滿意的效果，但卻可以改造間質(zhì)的免疫微環(huán)境，如果再加上免疫治療，就可能取得比較理想的療效。TGF-β通路可以影響間質(zhì)，我們中心已經(jīng)開展同時(shí)針對(duì)PD-L1和TGF-β的雙抗與化療聯(lián)合治療胰腺癌的臨床研究。?3.???????我們中心在2023年CellReportsMedicine雜志[3]上發(fā)表文章提出：胰腺癌新輔助化療后，胰腺癌可以由“冷”變“熱”，結(jié)合代謝組學(xué)測(cè)序以及代謝流實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后胰腺癌的狀態(tài)由“糖”轉(zhuǎn)“脂”，即糖酵解水平降低，而脂肪酸受體CD36其配體油酸出現(xiàn)上調(diào)，再通過(guò)類器官模型及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靶向CD36可以顯著促進(jìn)抗腫瘤免疫并與AG化療方案產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制胰腺癌的進(jìn)展。另外，我們中心在2021年ClinTranslMed雜志[4]上發(fā)表文章提出：AG化療方案有效后，再加抗血管生成治療，能進(jìn)一步提高療效。由此，我們?cè)O(shè)想，針對(duì)胰腺癌化療后的微環(huán)境改變，可以選擇AG方案化療后的某個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，再聯(lián)合抗血管生成治療和免疫治療的治療模式。目前在胰腺癌中很多臨床研究都是參考這種治療模式，我們中心也已經(jīng)開展同時(shí)針對(duì)PD-L1和VEGF的雙抗與化療聯(lián)合治療胰腺癌的臨床研究。?三、新型免疫治療，包括疫苗、CAR-T、NK細(xì)胞等除了經(jīng)典的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的免疫治療外，近年來(lái)還出現(xiàn)一些新型的免疫治療，如疫苗、CAR-T、NK細(xì)胞等，嚴(yán)格意義上來(lái)講，這些應(yīng)該稱作為細(xì)胞治療。這些治療最早是在血液系統(tǒng)腫瘤上看到好的治療效果，在實(shí)體腫瘤上見效甚微，所以一直沒能在胰腺癌中得到重視。臨床醫(yī)學(xué)家們就思考，為什么這些好的治療手段不能運(yùn)用于胰腺癌呢？經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，這類細(xì)胞治療主要是通過(guò)激活人體自身的免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，它們本身抗腫瘤的活性很弱，而實(shí)體腫瘤，特別是胰腺癌，是一個(gè)間質(zhì)很豐富的腫瘤，人體自身的免疫細(xì)胞即使被激活，也很難進(jìn)入腫瘤，而且腫瘤的負(fù)荷很高，這么弱的細(xì)胞治療自然而然就很難發(fā)揮抗腫瘤作用。于是，臨床醫(yī)學(xué)家們就換了個(gè)思路，如果先切除腫瘤，既去除了間質(zhì)，又降低了腫瘤負(fù)荷，再使用這些細(xì)胞治療，效果會(huì)不會(huì)好呢？BalachandranVP教授等[5]在2023年Nature雜志上發(fā)表：胰腺癌先經(jīng)過(guò)手術(shù)切除干凈，然后用個(gè)性化mRNA疫苗治療8次，后面用FOLFIRINOX方案化療，最后再補(bǔ)充一次疫苗治療，這種治療模式比術(shù)后單純用FOLFIRINOX方案化療明顯延長(zhǎng)生存。這篇重磅文章打開了細(xì)胞治療在胰腺癌中的應(yīng)用窗口，我們中心也已經(jīng)開展術(shù)后的疫苗治療、CAR-T治療臨床研究。?參考文獻(xiàn)1)???????LiuX,TangR,XuJ,TanZ,LiangC,MengQ,LeiY,HuaJ,ZhangY,LiuJ,ZhangB,WangW,YuX,ShiS.CRIP1?fostersMDSCtraffickingandresetstumourmicroenvironmentviafacilitatingNF-kappaB/p65nucleartranslocationinpancreaticductaladenocarcinoma.Gut.2023Nov24;72(12):2329-2343.?2)???????LiuY,HanJ,HsuWH,LaBellaKA,DengP,ShangX,TallóndeLaraP,CaiL,JiangS,DePinhoRA.Combined?KRAS?Inhibition?andImmuneTherapyGeneratesDurableCompleteResponsesinanAutochthonous?PDAC?Model.CancerDiscov.2025Jan13;15(1):162-178.?3)???????TangR,XuJ,WangW,MengQ,ShaoC,ZhangY,LeiY,ZhangZ,LiuY,DuQ,SunX,WuD,LiangC,HuaJ,ZhangB,YuX,ShiS;ChineseStudyGroupforPancreaticCancer.Targeting?neoadjuvant?chemotherapy-induced?metabolic?reprogramming?inpancreaticcancerpromotesanti-tumorimmunityandchemo-response.CellRepMed.2023Oct17;4(10):101234.?4)???????ZhangZ,etal.Improvedtumorcontrolwithantiangiogenictherapyaftertreatmentwithgemcitabineandnab-paclitaxelinpancreaticcancer.?ClinTranslMed.2021.?5)???????RojasLA,SethnaZ,SoaresKC,OlceseC,PangN,PattersonE,LihmJ,CegliaN,GuaspP,ChuA,YuR,ChandraAK,WatersT,RuanJ,AmisakiM,ZebboudjA,OdgerelZ,PayneG,DerhovanessianE,MüllerF,RheeI,YadavM,DobrinA,SadelainM,?ukszaM,CohenN,TangL,BasturkO,G?nenM,KatzS,DoRK,EpsteinAS,MomtazP,ParkW,SugarmanR,VargheseAM,WonE,DesaiA,WeiAC,D'AngelicaMI,KinghamTP,MellmanI,MerghoubT,WolchokJD,SahinU,Türeci?,GreenbaumBD,JarnaginWR,DrebinJ,O'ReillyEM,BalachandranVP.PersonalizedRNAneoantigen?vaccines?stimulateTcellsin?pancreatic?cancer.Nature.2023Jun;618(7963):144-150.?

靶向治療，顧名思義，就是首先要有靶點(diǎn)，才能治療，那么胰腺癌目前有哪些靶點(diǎn)可以做靶向治療呢？下面就給大家介紹下。一、胰腺癌靶向治療的前世、今生和未來(lái)胰腺癌2007年出現(xiàn)第一個(gè)靶向藥物叫“厄洛替尼（Erlotinib）”，針對(duì)局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，與吉西他濱聯(lián)用對(duì)比單藥吉西他濱化療，可以提高患者的生存，但僅延長(zhǎng)三分之一個(gè)月，實(shí)際獲益很小，所以臨床很少使用；而且這個(gè)藥臨床使用并不要求檢測(cè)特異的靶點(diǎn)，嚴(yán)格意義上來(lái)講，還不能算是真正的靶向治療。隨后，臨床醫(yī)學(xué)家們開始尋找胰腺癌有可能治療的靶點(diǎn)，2008年在Science雜志上發(fā)現(xiàn)胰腺癌最核心的12條信號(hào)通路，2012年在Nature雜志上總結(jié)出胰腺癌最常突變的16個(gè)基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等主要驅(qū)動(dòng)基因，又稱為胰腺癌的“四大金剛”。胰腺癌的靶向治療一直在探索，直到2017年才看到一絲曙光：如果患者存在BRCA1/2胚系突變，一線含鉑類化療藥物有效時(shí)間能超過(guò)4個(gè)月，后面可以用PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）維持治療，但遺憾的是，這類藥物在一線治療中還沒獲得治療有效的證據(jù)，僅用作維持治療，臨床應(yīng)用范圍不廣。隨后的5年，盡管又有一些靶向藥物被陸續(xù)寫進(jìn)NCCN指南，如恩曲替尼（Entrectinib）、拉羅替尼（Larotrectinib）、賽爾帕替尼（Selpercatinib）、達(dá)拉非尼+曲美替尼（Dabrafenib+trametinib）、德曲妥珠單抗（Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki）等，但這些藥物針對(duì)的都是胰腺癌中的罕見靶點(diǎn)，占比不到1%，能從靶向治療中獲益的胰腺癌患者比例極低。2023年，針對(duì)KRASG12C突變的抑制劑，索托拉西布（Sotorasib）和阿達(dá)格拉西布（Adagrasib）的出現(xiàn)，給胰腺癌的靶向治療帶來(lái)一個(gè)“小陽(yáng)春”時(shí)代。胰腺癌中接近90%的患者存在KRAS突變，主要集中在G12、G13和Q61三個(gè)密碼子，作為胰腺癌中最常見的突變，KRAS是很有前途的治療靶點(diǎn)，但可惜的是，近40年來(lái)，KRAS蛋白一直被認(rèn)為是“無(wú)藥可治的”，是不可成藥的靶點(diǎn)。盡管KRASG12C突變僅發(fā)生在1-2%的胰腺癌中，但能成藥，就打開了針對(duì)胰腺癌最重要治療靶點(diǎn)KRAS的“潘多拉之盒”。目前，比較常見的KRAS突變亞型，如G12D（40%左右）、G12V（30%左右）、G12R（15%左右）獲得更多關(guān)注。國(guó)內(nèi)研發(fā)的G12D抑制劑已經(jīng)開展多項(xiàng)臨床研究：①G12D抑制劑+免疫治療，胰腺癌的免疫治療效果不好，很大原因是存在KRAS突變?cè)斐擅庖咭种?，這種治療方式有望實(shí)現(xiàn)胰腺癌的去化療化；②G12D抑制劑+ADC化療藥物，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合靶向化療的個(gè)體化精準(zhǔn)治療；③G12D抑制劑+一線標(biāo)準(zhǔn)化療。我們中心的臨床研究已經(jīng)看到多個(gè)PR甚至CR的患者，胰腺癌真正的靶向治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。除了針對(duì)KRAS特異性單個(gè)突變位點(diǎn)的治療，針對(duì)所有KRAS突變位點(diǎn)的泛KRAS抑制劑已經(jīng)在美國(guó)開展Ⅰ期臨床研究，如RMC-6236，該臨床研究入組的一名77歲女性、攜帶KRASG12D突變、伴有肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，用藥2個(gè)周期后的評(píng)估顯示PR，4個(gè)周期后的評(píng)估顯示CR，6個(gè)周期后的評(píng)估仍顯示CR，該患者繼續(xù)接受治療5個(gè)月后仍無(wú)疾病跡象[1]。另外，泛KRAS降解劑、泛KRAS疫苗等也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，我們中心估計(jì)很快也會(huì)拿到藥物開展臨床研究，如果這些藥物被證實(shí)有效，就意味著90%左右的胰腺癌患者能從針對(duì)KRAS的靶向治療中獲益，胰腺癌的生存必然會(huì)有一個(gè)很大的提高。除了針對(duì)KRAS的靶向治療已經(jīng)看到黎明外，另外兩個(gè)比較有前途的靶向治療，一個(gè)是針對(duì)間質(zhì)的靶向治療，另一個(gè)是抗血管生成的靶向治療。盡管在以往的臨床研究中，這兩種靶向治療與化療聯(lián)合并沒有獲得陽(yáng)性結(jié)果，但還是看到一些患者從治療中獲益，甚至可以提高免疫治療的效果，于是臨床醫(yī)學(xué)家們開始反思，如何用好這兩種靶向治療？如何選擇合適的、確定有效的患者用這類靶向治療？胰腺癌是一個(gè)間質(zhì)非常豐富的腫瘤，間質(zhì)給胰腺癌細(xì)胞提供保護(hù)屏障，使胰腺癌成為一個(gè)“免疫冷腫瘤”，當(dāng)我們用針對(duì)間質(zhì)的靶向治療去除間質(zhì)后，腫瘤細(xì)胞周圍的血管生成開始增多，給腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，所以我們?cè)谂R床上沒有看到想象中的腫瘤被殺死，臨床研究自然也沒獲得陽(yáng)性結(jié)果。同樣，如果我們把化療和抗血管生成的靶向治療不分青紅皂白，一股腦兒給所有患者使用，胰腺癌由于間質(zhì)多、本身血管少，抗血管生成的靶向治療也不可能獲得很好的效果。這就需要我們醫(yī)生去思考，如何排兵布陣，合理地運(yùn)用好這兩種靶向治療。我們中心根據(jù)胰腺癌的特點(diǎn)和以往的治療經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)，設(shè)計(jì)了多項(xiàng)臨床研究，將化療、針對(duì)間質(zhì)的靶向治療、抗血管生成的靶向治療、免疫治療相互篩選，確定有效的患者再聯(lián)合使用，這樣既能夠提高治療的效果，又能減少耐藥，減輕副作用，臨床研究中的很多不能手術(shù)的患者生存已經(jīng)超過(guò)3年。?二、胰腺癌確診后，如何選擇靶向治療？第一，在一線治療中，目前還不能完全實(shí)現(xiàn)去化療化，所以化療必須要作為基石治療，目前有很多臨床研究，都是在一線化療AG方案或者NALIRIFOX方案基礎(chǔ)上加用靶向治療或者靶免治療，考慮到全身體力情況以及患者對(duì)多個(gè)藥物聯(lián)合使用的耐受性，基石化療以AG方案為多。因?yàn)槔碚撋?（化療）+1（靶向治療或靶免治療）≥1（化療），所以患者如果有機(jī)會(huì)能入組這樣的臨床研究，建議積極參加，特別是已經(jīng)進(jìn)入到Ⅲ期的臨床研究（已經(jīng)經(jīng)過(guò)Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究證實(shí)有效才能進(jìn)入Ⅲ期）。第二，如果一線治療不能入組臨床研究，又沒有找到明確的治療靶點(diǎn)，但還是想在化療基礎(chǔ)上加靶向治療或者免疫治療，先不要急，可以先做2到4個(gè)月的化療，確定化療有效后，再篩選針對(duì)間質(zhì)治療或者抗血管生成靶向治療是否有效（需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下），嘗試加用靶向治療或者免疫治療。第三，一線化療失敗后，如果有明確的治療靶點(diǎn)，優(yōu)先使用靶向治療或者靶向治療+二線化療。如果沒有明確的治療靶點(diǎn)，優(yōu)先入組臨床研究（很多有效的治療都在臨床研究中）。再不行，更換為標(biāo)準(zhǔn)的二線化療，為后續(xù)可能出現(xiàn)的靶向治療或者靶免治療留足更多的機(jī)會(huì)，靶免治療和免疫治療在后續(xù)的“胰腺癌就診指南”中給大家詳細(xì)介紹。?參考文獻(xiàn)1)???????JiangJ,JiangL,MaldonatoBJ,WangY,HolderfieldM,AronchikI,WintersIP,SalmanZ,BlajC,MenardM,BrodbeckJ,ChenZ,WeiX,RosenMJ,GindinY,LeeBJ,EvansJW,ChangS,WangZ,SeamonKJ,ParsonsD,CreggJ,MarquezA,TomlinsonACA,YanoJK,KnoxJE,QuintanaE,AguirreAJ,ArbourKC,ReedA,GustafsonWC,GillAL,KoltunES,WildesD,SmithJAM,WangZ,SinghM.TranslationalandTherapeuticEvaluationofRAS-GTPInhibitionby?RMC-6236?inRAS-DrivenCancers.CancerDiscov.2024Jun3;14(6):994-1017.?

門診經(jīng)常會(huì)聽到一些患者講，“化療會(huì)殺死正常的細(xì)胞”，“越化療腫瘤進(jìn)展越快”，“打死我也不做化療”。另一方面，我們?cè)陂T診也經(jīng)?？吹揭恍┓且认倌[瘤專科醫(yī)生給患者制定的化療方案很不規(guī)范，要么就是“配伍不對(duì)”，要么就是“不管患者的全身體力情況，手上有什么藥就給患者全上（Allin）”，嚴(yán)重影響患者的治療效果和后續(xù)方案選擇。下面就給大家講講胰腺癌的化療究竟應(yīng)該怎么做：一、胰腺癌化療方案的前世、今生和未來(lái)胰腺癌在上世紀(jì)90年代中期以前化療方案基本只有一個(gè)，就是5-Fu單藥，有效率小于5%，所以胰腺癌化療無(wú)效的觀點(diǎn)一直根深蒂固。到1997年，新藥吉西他濱出現(xiàn)，單藥有效率超過(guò)15%，全面超越并替代5-Fu，胰腺癌化療進(jìn)入一個(gè)“小陽(yáng)春”時(shí)代。在隨后的10多年，臨床醫(yī)學(xué)家們一直嘗試將吉西他濱與其他化療藥物聯(lián)合使用，包括5-Fu、5-Fu的口服制劑替吉奧或卡培他濱、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康等，希望能在吉西他濱單藥基礎(chǔ)上繼續(xù)提高有效率，但都不甚理想；另一方面，臨床醫(yī)學(xué)家們也一直嘗試尋找另一個(gè)比吉西他濱有效率更高的單藥，也均以失敗告終。臨床醫(yī)學(xué)家們開始反思，胰腺癌為什么化療效果不好？經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌和其他癌種最大的不同，就是胰腺癌的間質(zhì)非常豐富，這些間質(zhì)一方面給胰腺癌細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，使其快速增長(zhǎng)，另一方面這些間質(zhì)也給胰腺癌細(xì)胞提供保護(hù)屏障，外來(lái)的化療藥物很難進(jìn)入癌細(xì)胞殺死腫瘤。舉個(gè)例子，同樣大小的腫瘤，乳腺癌的腫瘤細(xì)胞占90%，間質(zhì)只有10%；而胰腺癌的腫瘤細(xì)胞只占40%，間質(zhì)卻占到60%，這也同時(shí)解釋了胰腺癌即使化療有效，也很難達(dá)到乳腺癌的縮瘤效果。到2011年和2013年，胰腺癌出現(xiàn)兩個(gè)新方案：一個(gè)是5-Fu+奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣，就是我們俗稱的“FOLFIRINOX方案”，又稱為“四藥方案”，通過(guò)強(qiáng)有力的四個(gè)藥聯(lián)合，殺死癌細(xì)胞，我們定義為“強(qiáng)方案”；另一個(gè)是吉西他濱+白蛋白納米粒紫杉醇，就是我們俗稱的“AG方案”，通過(guò)白蛋白納米粒紫杉醇先破壞間質(zhì)，然后讓吉西他濱更容易突破間質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)屏障，殺死癌細(xì)胞，我們定義為“巧方案”。這兩個(gè)方案，一個(gè)“強(qiáng)”，一個(gè)“巧”，對(duì)胰腺癌的有效率均超過(guò)45%，至此，我們才可以說(shuō)，胰腺癌真正的化療時(shí)代來(lái)臨。“FOLFIRINOX方案”雖然效果強(qiáng)，但同時(shí)也帶來(lái)比較大的副作用，因此在臨床上的使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于“AG方案”，于是臨床醫(yī)學(xué)家們借鑒白蛋白納米粒紫杉醇在紫杉醇藥物基礎(chǔ)上的劑型改良經(jīng)驗(yàn)，將“FOLFIRINOX方案”中的伊立替康劑型改良為脂質(zhì)體伊立替康，又稱為“NALIRIFOX方案”，降低了副作用，給臨床胰腺癌患者提供更多的選擇。胰腺癌目前主流的兩個(gè)一線方案“AG方案”和“NALIRIFOX方案”有效率均超過(guò)45%，如果一個(gè)方案耐藥再換用另外一個(gè)方案，去除共同耐藥的可能性，總體有效率估計(jì)在60%左右。為了能繼續(xù)提高胰腺癌的化療效果，臨床醫(yī)學(xué)家們從三個(gè)方面探索新的化療策略：①更好的劑型改良，比如白蛋白多西他賽（在多西他賽藥物基礎(chǔ)上改良）、紫杉醇膠束（在紫杉醇藥物基礎(chǔ)上改良），均已經(jīng)在我們中心完成Ⅱ期臨床研究，取得比經(jīng)典的白蛋白納米粒紫杉醇更好的治療效果，現(xiàn)在我們中心已經(jīng)開始Ⅲ期臨床研究。②更精準(zhǔn)的靶向化療，又稱為“化療抗體偶聯(lián)ADC藥物”，我們中心牽頭的國(guó)際多中心臨床研究在2024年ASCO年會(huì)上口頭報(bào)道，以組織因子為靶點(diǎn)的MRG004A單藥，如果患者胰腺癌中組織因子表達(dá)≥50%，疾病控制率可以達(dá)到80%，疾病穩(wěn)定率達(dá)到100%。其他的一些ADC藥物靶點(diǎn)，比如Nectin4、Claudin18.2、HER2等在我們中心的臨床研究中都看到PR甚至CR的患者。③化療聯(lián)合靶向治療和/或免疫治療，這會(huì)在后續(xù)的“胰腺癌就診指南”中給大家詳細(xì)介紹。二、胰腺癌確診后，如何選擇化療方案？第一，要看患者的全身體力情況，根據(jù)ECOG評(píng)分，分為好、中等、差三種體力狀態(tài)。根據(jù)2025年最新版NCCN指南，對(duì)于不能直接手術(shù)的患者，包括合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部進(jìn)展、交界可切除的患者，如果體力好，建議首先規(guī)范使用AG方案、FOLFIRINOX方案或者NALIRIFOX方案，沒有特別情況，不要隨意更改藥物之間的配伍；如果體力中等，建議首先使用AG方案、FOLFOX方案、FOLFIRI方案，或者單藥吉西他濱、單藥替吉奧或卡培他濱方案；如果體力差，不建議化療，很多“越化療腫瘤進(jìn)展越快”往往就是因?yàn)椴活欝w力狀況，亂做化療導(dǎo)致的。第二，如果化療有效，不要一山看著一山高，隨意更改化療方案，容易造成耐藥；也不要著急停用化療，可以根據(jù)全身體力情況，減量或者拉長(zhǎng)化療時(shí)間間隔，長(zhǎng)時(shí)間做一點(diǎn)節(jié)拍化療或者維持化療，有機(jī)會(huì)獲得與腫瘤長(zhǎng)期共存。第三，如果一線選擇的化療方案不能耐受、或者無(wú)效、或者有效后又出現(xiàn)耐藥，需要更改為二線治療方案時(shí)，建議首先到大的胰腺腫瘤中心，看看有沒有好的臨床研究入組（很多有效的治療都在臨床研究中），如果不能入組臨床研究，也建議規(guī)范地更換化療方案，比如一線使用吉西他濱為基礎(chǔ)的方案，二線建議更換為氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，而一線使用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案，二線則建議更換為吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，這樣規(guī)范更換化療方案的好處是有機(jī)會(huì)獲得最大的有效率，同時(shí)為三線方案選擇或者入組新藥臨床研究留足更多的機(jī)會(huì)。??????

現(xiàn)在是一個(gè)自媒體信息爆炸的時(shí)代，對(duì)于腫瘤的治療不斷有新手段的廣告推文，讓人很容易聽風(fēng)就是雨。胰腺癌進(jìn)展迅速，沒有很多的糾錯(cuò)時(shí)間和機(jī)會(huì)，因此選擇正確的治療手段尤為關(guān)鍵，下面就幫大家簡(jiǎn)單梳理下。盡管胰腺癌的治療手段很多，但大體歸納起來(lái)就兩大類：一類叫局部治療，也就是直接針對(duì)腫瘤病灶的治療，可以是原發(fā)灶，也可以是轉(zhuǎn)移灶，如手術(shù)（直接切除病灶）、放療（直接用射線治療病灶）、射頻（直接對(duì)病灶熱療）等。另一類叫全身性治療，也就是不直接針對(duì)病灶，而是通過(guò)靜脈/口服等途徑提高全身的抗腫瘤能力，進(jìn)而殺滅控制腫瘤，包括化療、靶向治療、免疫治療等。新出現(xiàn)的很多治療手段也是歸到這兩大類中的一類。我們給患者選擇治療手段，首先要了解腫瘤的生物學(xué)行為，按照惡性程度的高低，腫瘤可以分為“殺人犯、強(qiáng)盜、小偷”，胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤，相當(dāng)于“殺人犯”，即使原發(fā)病灶很小時(shí)，外周血就能檢測(cè)到腫瘤標(biāo)志物（如CA19-9）升高，也能檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等，這些都是造成腫瘤容易轉(zhuǎn)移的罪魁禍?zhǔn)?。針?duì)這么一種惡性程度極高的腫瘤，除了一部分早期能直接手術(shù)根治性切除外，剩下的基本都是首選全身性治療，采取“關(guān)門打狗”的策略，先解決全身外圍，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，再考慮針對(duì)腫瘤的局部治療，如手術(shù)切除。而不是一開始就用局部治療，容易造成“打草驚蛇、狗急跳墻”，不光沒有達(dá)到治療效果，甚至適得其反，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。講到這，有人就會(huì)問(wèn)，胰腺癌的局部治療就不重要嗎？那當(dāng)然不是，比如交界可切除、15%左右的局部進(jìn)展期、5%左右的寡轉(zhuǎn)移胰腺癌患者經(jīng)過(guò)全身性治療后，可以獲得R0手術(shù)切除，生存時(shí)間可以媲美甚至超過(guò)直接手術(shù)的可切除胰腺癌患者。再者，2025年最新版NCCN指南也告訴我們，在全身性治療4-6個(gè)周期后，如果病情穩(wěn)定，可以用放療增加腫瘤的局控率。甚至，對(duì)于合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，如果全身性治療后病情穩(wěn)定，也可以用放療或射頻直接治療轉(zhuǎn)移病灶來(lái)提高PFS[1]。KawaguchiY教授等最近針對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移如何平衡全身性治療和局部治療做了一篇綜述[2]。根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為，可以將胃癌作為分水嶺，比喻成“強(qiáng)盜”；比胃癌惡性程度低的腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，可以看作是“小偷”，局部治療效果好，建議盡早做；而胃癌即使全身性治療病情穩(wěn)定后再做局部治療，效果也不如腸癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；如果惡性程度比胃癌還要高，如胰腺癌、膽管癌等，局部治療效果可能會(huì)更差。所以針對(duì)胰腺癌的總體治療原則而言，能直接手術(shù)切除的腫瘤可以先用手術(shù)局部治療，其余的患者基本都建議先用全身性治療，待病情穩(wěn)定后可以考慮加局部治療，但如果全身性治療效果不好，局部治療慎用。?參考文獻(xiàn)1)??????LudmirEB,SherryAD,FellmanBM,LiuS,BathalaT,HaymakerC,Medina-RosalesMN,ReubenA,HollidayEB,SmithGL,NoticewalaSS,NicholasS,PriceTR,Martin-PaulpeterRM,PerlesLA,LeeSS,LeeMS,SmagloBG,HueyRW,WillisJ,ZhaoD,CohenL,TaniguchiCM,KoayEJ,KatzMHG,WolffRA,DasP,PantS,KoongAC,TangC.Addition?of?Metastasis-Directed?Therapy?toSystemic?Therapy?forOligometastaticPancreaticDuctalAdenocarcinoma(EXTEND):AMulticenter,RandomizedPhaseIITrial.JClinOncol.2024Nov10;42(32):3795-3805.?2)??????KawaguchiY,DeBellisM,PanettieriE,DuweG,VautheyJN.Debate:?Improvements?in?Systemic?Therapies?for?Liver?Metastases?Will?Increase?the?Role?of?Locoregional?Treatments.HematolOncolClinNorthAm.2025Feb;39(1):207-220.?

治療前晚期胰腺癌患者的福音，“不開刀、不流血”治療“癌中之王”。近日，我們順利治療一例胰腺惡性腫瘤患者，經(jīng)過(guò)治療后患者胰腺病灶基本消失，疼痛顯著緩解，生活質(zhì)量明顯提高。家住洋縣的劉某某，男，50歲，2022年5月起覺得自己上腹有些脹痛。起初，他并沒有在意，只是隨便吃了些保胃藥。后來(lái)，腹痛加重，伴隨著腰背部痛。由于疼痛難忍，寢食難安，經(jīng)藥物治療，疼痛稍緩解。直到2022年7月，疼痛較前明顯加重，并出現(xiàn)了厭食及體重下降等情況，于2022年7月20日入院治療。入院后全面檢查評(píng)估病情：胰腺CT平掃＋增強(qiáng)提示胰體尾部一約5.4x4.7cm占位，考慮胰腺癌包繞脾靜脈，腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2022-07-25行CT引導(dǎo)下胰腺腫塊穿刺活檢，病理提示為（胰腺穿刺）高分化腺癌。初步診斷：胰腺癌伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T4aNxM0Ⅳa期。改良AG（白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）方案：根據(jù)NCCN和CSCO指南，為患者選擇AG方案進(jìn)行一線治療。具體藥物和劑量為吉西他濱1000mg/m2d1/8，q3w聯(lián)合白蛋白紫杉醇140mg/m2d1/8，q3w。患者于2022-08-01至2022-11-05接受改良AG方案一線治療4個(gè)周期，在化療期間依據(jù)《晚期胰腺癌介入治療臨床操作指南（第6版）》聯(lián)合經(jīng)皮125I粒子植入治療+胰腺動(dòng)脈灌注治療。該患者一線聯(lián)合介入治療獲益較大，最佳療效是PR。影像評(píng)估資料如圖所示。目前患者胰腺病灶基本消失，疼痛顯著緩解，生活質(zhì)量明顯提高，持續(xù)治療中......圖片胰腺癌為什么被稱為“萬(wàn)癌之王”很多人談癌色變，但不同的癌癥危害程度也不一樣，其中胰腺癌被稱為“萬(wàn)癌之王”，一旦罹患胰腺癌就非常兇險(xiǎn)。胰腺癌之所以會(huì)被稱為萬(wàn)癌之王，是因?yàn)橐认俚奈恢帽容^特殊。平時(shí)生活中一些簡(jiǎn)單的體檢，根本就不可能發(fā)現(xiàn)胰腺部位有癌變的現(xiàn)象，胰腺癌早期患者必須專門去醫(yī)院做專門的胰腺癌篩查檢查，才有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)胰腺癌的蛛絲馬跡，一旦到了胰腺癌晚期，預(yù)后情況是非常差的，胰腺癌晚期病人的五年生存率大約是在0.1%左右，并且胰腺癌早期癥狀不是非常明顯，所以在日常生活中比較容易被人們忽視。胰腺癌惡性程度很高　胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。其發(fā)病率和死亡率近年來(lái)明顯上升。5年生存率　　胰腺癌的病因尚不十分清楚。其發(fā)生與吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食、過(guò)量飲用咖啡、環(huán)境污染及遺傳因素有關(guān)；近年來(lái)的調(diào)查報(bào)告發(fā)現(xiàn)糖尿病人群中胰腺癌的發(fā)病率明顯高于普通人群；也有人注意到慢性胰腺炎病人與胰腺癌的發(fā)病存在一定關(guān)系，發(fā)現(xiàn)慢性胰腺炎病人發(fā)生胰腺癌的比例明顯增高；另外還有許多因素與此病的發(fā)生有一定關(guān)系，如職業(yè)、環(huán)境、地理等。如果胰腺癌到了晚期，手術(shù)治療并不是首選，因?yàn)橐认僦車难芎蜕窠?jīng)非常的豐富，胰腺周圍還有許多人體很重要的器官，比如說(shuō)腎還有肝等，需要有經(jīng)驗(yàn)比較豐富的醫(yī)生來(lái)給病人做手術(shù)。另外，因?yàn)橐认僦車难芎蜕窠?jīng)比較豐富，為胰腺癌的轉(zhuǎn)移提供了很好的道路，如果到了晚期就有可能會(huì)向患者的骨骼或者是心臟，還有肺部轉(zhuǎn)移。很多人都知道，如果癌癥轉(zhuǎn)移的話，就等于下了死亡通知書，胰腺癌晚期病人也要積極配合醫(yī)生的治療，保持一個(gè)舒暢的心情可以在不同程度上延緩生命的長(zhǎng)度。胰腺癌有什么典型癥狀？　　一般來(lái)說(shuō)，胰腺癌主要的癥狀是疲憊乏力、消瘦、上腹部隱隱作痛、腹脹、食欲降低等，有的患者可能會(huì)出現(xiàn)黃疸，這主要看胰腺癌生長(zhǎng)的位置，出現(xiàn)黃疸的患者往往多是胰頭癌患者。　　都說(shuō)癌癥要早發(fā)現(xiàn)早治療，治愈的希望才會(huì)高。但是，這些癥狀一般都出現(xiàn)在中晚期。早期胰腺癌患者也有可能出現(xiàn)這些癥狀，但程度都不會(huì)太顯著，且容易被認(rèn)為是肝或胃的問(wèn)題所致?！　≡缙谝认侔o(wú)明顯癥狀的原因是，胰腺癌位于腹部深處，腸子后面，而內(nèi)臟的感覺又非常不敏感。治療中介入治療，效果杠杠的。治療后治療后1年療效滿意。

治療前分享一例高齡胰腺癌伴多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移患者、所有病灶都接受消融性放療后3個(gè)月肝轉(zhuǎn)移病灶全部消失、胰腺原發(fā)灶明顯縮退的案例。76歲安徽籍男性。2024年1月外院MR提示胰腺體尾部占位，考慮MT侵犯血管，肝包膜下異常信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移。2024年2月我院穿刺病理示：見極少數(shù)異形腺上皮細(xì)胞，疑腺癌。2024年2月始，患者接受mFOLFIRINOX方案多周期化療。2024年6月CT示：胰體尾MT較前略縮小，侵犯脾動(dòng)靜脈伴側(cè)枝血管開放。肝內(nèi)多發(fā)M同前?；颊咭蛉砟褪苄圆睿芙^接受進(jìn)一步化療。胰腺癌多學(xué)科會(huì)診討論認(rèn)為病人處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，建議行積極的局部放療。最初患者和家屬對(duì)放療的顧慮有很多：1）患者原發(fā)灶侵犯血管，聽說(shuō)侵犯血管無(wú)法手術(shù)，這種情況能安全的放療嗎？2）除原發(fā)腫瘤外，還有多發(fā)的肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移都能一起安全的放療嗎？3）患者76歲了，已經(jīng)不能耐受化療的副作用了（骨髓抑制，消瘦，進(jìn)食差），還能再耐受同時(shí)照原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移的放療副作用嗎？患者病情特點(diǎn)：1）患者化療4個(gè)月后腫瘤沒有進(jìn)展，符合胰腺癌寡轉(zhuǎn)移的定義（通常認(rèn)為轉(zhuǎn)移器官不超過(guò)3個(gè)，轉(zhuǎn)移灶不超過(guò)5個(gè)）；2）前瞻性研究證實(shí)，對(duì)胰腺癌寡轉(zhuǎn)移患者的全部病灶實(shí)施消融性放療，能大幅延長(zhǎng)患者的生存；3）放療前該患者體力評(píng)分PS為2分，沒有心臟病等其他禁忌癥，符合接受根治性或消融性放療（生物有效劑量BED10至少90Gy）的臨床要求；4）綜合上述因素，最關(guān)鍵的是能否在患者可以耐受的情況下安全給與消融性劑量的放療，或者能耐受的最高劑量。另外：1）腹部腫瘤侵犯血管不是放療禁忌癥，血管輻射耐受性很高。2）和化療等藥物治療會(huì)導(dǎo)致全身性副作用不同，放療的副作用一般是局部的，和治療部位以及正常臟器接受的輻射劑量有關(guān)。嚴(yán)格控制好正常臟器的輻射劑量，不超過(guò)各個(gè)器官的輻射耐受上限的情況下，放療導(dǎo)致的副作用一般較輕微可耐受。治療中該患者胰腺原發(fā)病灶6.75.45.0cm，緊鄰輻射敏感的小腸和胃；而肝上3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶最大徑均為2cm、正常肝臟體積1578cc、且其中一個(gè)肝病灶緊鄰胃。如何在腹部各正常臟器可以耐受的情況下（尤其是胃和正常肝臟），安全的實(shí)施消融性放療，是該患者治療成功的關(guān)鍵。對(duì)這種極端疑難的情況，通過(guò)實(shí)施多方面的安全措施，以及謹(jǐn)慎的輻射劑量學(xué)評(píng)估，最終為患者所有病灶制定了的消融性放療方案：療程1：肝臟3個(gè)轉(zhuǎn)移灶行立體定向SBRT42Gy/3次（處方BED10=113Gy，腫瘤內(nèi)平均BED10均為138Gy）；療程2：胰腺病灶行大分割調(diào)強(qiáng)放療70Gy/25次（處方BED10=90Gy，腫瘤內(nèi)平均BED10為95Gy）。BED生物有效劑量是決定放療的腫瘤局控（以及患者生存）的最關(guān)鍵因素，無(wú)論直線加速器、TOMO刀/射波刀/伽馬刀還是質(zhì)子重離子，離開BED談療效都毫無(wú)意義。BED10計(jì)算公式：BED10=nd（1+d/10），其中n是照射次數(shù)，d是單次照射劑量。70Gy/25次的BED10=252.8（1+2.8/10）=90Gy。治療后治療后4月患者于7月份完成肝轉(zhuǎn)移灶SBRT放療45Gy/3次，隨后于9月初完成胰腺病灶放療IMRT70Gy/25次。總的治療時(shí)間合計(jì)6周，放療期間耐受良好，無(wú)明顯副作用。2024年12月（胰腺/肝分別放療后3個(gè)月/4個(gè)月）隨訪CT示：肝上3個(gè)病灶已經(jīng)全部消失，胰腺原發(fā)部位病灶明顯縮退。患者體重增加，PS：0-1分。囑定期隨訪中。

1、胰腺腫瘤放射治療期間會(huì)引起一些消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，出現(xiàn)這些癥狀時(shí)多休息、少吃多餐、可口服一些保護(hù)胃腸粘膜的藥物以及調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力及止吐的藥物，食欲不振可嘗試山楂等開胃食物。2、放療期間飲食上宜選用半流質(zhì)飲食或軟飯，以營(yíng)養(yǎng)豐富、高白蛋白、清淡易消化的食物為主，盡量避免辛辣刺激的食物，胰腺部位放療前盡量空腹4小時(shí)，減少胃腸內(nèi)容物的充填。3、放療期間要做好照射區(qū)域皮膚的保護(hù)工作，保護(hù)好定位線。避免曬傷、摩擦等，不要濫用碘酒、藥膏、酸堿性等藥物，如果照射區(qū)域有出現(xiàn)瘙癢、潰爛的情況，要及時(shí)和醫(yī)生聯(lián)系解決。

對(duì)于合并糖尿病的胰腺癌病人，血糖的監(jiān)控非常重要。除了監(jiān)控空腹血糖和餐后血糖外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）。糖化血紅蛋白是血糖監(jiān)控最常用的檢測(cè)指標(biāo)，能反映近2~3個(gè)月的平均血糖水平。正常人體中糖化血紅蛋白可在4.0%~6.0%波動(dòng)。因此，在胰腺癌病人的治療監(jiān)控和隨訪中，不應(yīng)忽略糖化血紅蛋白的檢查，這點(diǎn)對(duì)于胰腺癌術(shù)后的病人尤為重要。

二甲雙胍是糖尿病應(yīng)用最為經(jīng)典的一線藥物。有許多研究表明，二甲雙胍相較于其它降糖藥物包括胰島素有更好的控制胰腺癌效果。然而目前二甲雙胍治療胰腺癌并沒有得到大規(guī)模、前瞻性的臨床研究證實(shí)，控癌效果仍然存在一定爭(zhēng)議。因此，根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，二甲雙胍并不一定可以直接改善胰腺癌病人預(yù)后。

由于不少胰腺癌病人的血糖異常是由于胰腺腫瘤引起；此外，胰腺手術(shù)尤其是胰體尾切除或者全胰腺切除術(shù)后，病人的胰島素分泌和控糖能力會(huì)下降，因而在治療過(guò)程中，胰腺癌病人的血糖水平會(huì)發(fā)生變化。因此，對(duì)于胰腺癌病人，在腫瘤控制好后，或者手術(shù)切除后，應(yīng)重新調(diào)整控糖措施。