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劉亮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 腹腔鏡或手術(shù)機器人的應(yīng)用已經(jīng)風靡全球，毫無疑問這是未來的一個趨勢。然而，這個未來是多久呢？剛剛結(jié)束了今天（元宵節(jié)）的手術(shù)，我就被來源于歐洲胰腺中心的一項重磅報道震驚到了：今晨（2024-2-24凌晨），世界最著名的外科學期刊Lancet（柳葉刀）上首次報道了全球多中心關(guān)于微創(chuàng)手術(shù)與開放手術(shù)的療效比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，微創(chuàng)胰十二指腸切除手術(shù)在嚴重胰瘺、術(shù)后胃癱等安全性方面，以及住院時間延長和醫(yī)療花費增加等社會效應(yīng)方面均顯著落后于傳統(tǒng)手術(shù)！更不用說對于胰頭惡性腫瘤病人生存期方面的考量了------所以即使微創(chuàng)手術(shù)針對胰腺體尾部腫瘤，尤其良性或低度惡性腫瘤，已經(jīng)廣為普及；但針對胰頭部惡性腫瘤的手術(shù)仍然“任重而道遠”，需要更多，更大量的科學證據(jù)。而不是“一擁而上”------就這一點而言，在手術(shù)方式的選擇方面一定要遵循專業(yè)醫(yī)生的意見，我們不能說微創(chuàng)一定不好，也不能說開放手術(shù)一定就好！事實上，手術(shù)與用藥一樣，要進行嚴格選擇，“個體化手術(shù)”才是未來外科的主流?！傲餍械奈幢鼐褪强茖W的”。實踐是檢驗真理的唯一辦法——任何一個新事物的誕生需要長時間、大數(shù)據(jù)的檢驗，才能安全、有效的推廣到廣大病人身上！2024年02月25日
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2024年02月22日51
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張磊副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 張磊李劍昂，復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院胰腺外科繪圖：金依寧當醫(yī)生提出胰體尾切除術(shù)時候，往往會提到需要切除脾臟。有不少小伙伴，會提出疑問，為何切除胰體尾，同時需要切除脾臟？這是，因為脾臟的解剖關(guān)系。脾臟的血供來源于脾動脈及脾靜脈，而脾動脈走行在胰體尾上緣，脾靜脈則是在胰體尾實質(zhì)中，見圖1，白色箭頭所指為脾動脈，藍色箭頭所指為脾靜脈。這兩根血管和胰體尾都有非常多的交通支，所以在切除胰體尾的時候，較為簡單的處理方式，就是聯(lián)和脾臟一起切除。那么脾臟是否具有功能呢？答案是肯定的，主要是儲血功能，濾血功能，免疫功能（分泌一些免疫因子，兒童尤為重要），部分造血功能。那胰體尾切除手術(shù)，能否保脾呢?答案也是肯定的。但是，針對胰腺癌，因為牽涉到根治性切除的目的，包括切除范圍及淋巴結(jié)清掃，目前不提倡保脾，針對胰體尾的良性腫瘤，我們可以進行保留脾臟的胰體尾切除手術(shù)。主流的有兩種手術(shù)方式，Kimura法和Warshaw法。Kimura法，是通過精細的手術(shù)技術(shù)、將脾動脈及脾靜脈從胰腺中分離開來，并安全處理這兩根血管的許多細小分支。需要精湛的手術(shù)操作。而Warshaw法，更多的是通過對于解剖的熟悉應(yīng)用，切除脾動靜脈，但需要保留胃網(wǎng)膜左血管、胃短血管，從而維持脾蒂的血供，達到保留脾臟的目的。該方法利用了解剖結(jié)構(gòu)，并簡化了手術(shù)操作，但有20%脾梗死概率。見圖2，圖3，提示脾動脈離斷，保留胃網(wǎng)膜左動脈，從而維持脾臟血供。如果用武功來形容的話，Kimura法像華山派的劍宗，通過各種不同精妙招數(shù)的應(yīng)用達到保留脾臟的目的。而Warshaw法更像氣宗，注重對于解剖學的應(yīng)用，簡化招式，以不變應(yīng)萬變。其實這兩種方法都有各自的優(yōu)缺點，Kimura明顯的操作難度更大一些，而Warshaw法則有潛在脾梗死可能。重劍不重氣，重氣不重劍都是不對的。沒有解剖的外科技術(shù)是危險的，沒有外科技術(shù)的解剖是短命的。對于胰腺外科醫(yī)生來說，這兩種技術(shù)，都應(yīng)掌握。2024年02月17日1083
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金佳斌主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 胰腺外科 胰腺癌的治療早已不是單打獨斗、手術(shù)唯一了，確診時影像學可切除，腫瘤指標不高，積極手術(shù)后卻3個月內(nèi)復(fù)發(fā)；確診時腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)估壽命不超過6個月，卻在化療后得以手術(shù)切除。。。這些個例子，往往令病友們唏噓和羨慕?？梢灶A(yù)見，綜合治療，全生命周期管理將會成為胰腺癌治療的主流，手術(shù)是一錘定音，生物學行為和基因分型則是王道。男性患者，51歲，三月前體檢B超發(fā)現(xiàn)胰腺尾部占位，進一步查上腹部CT增強示：肝右葉見實性低密度灶，最大者直徑約13mm，邊界欠清，不均勻強化；胰尾與脾臟之間見大小約6458mm的實性低密度腫塊，增強掃描呈乏血供強化。提示：胰尾乏血供軟組織腫塊，首先考慮胰腺尾部癌并肝右葉轉(zhuǎn)移、鄰近脾門血供侵犯，脾臟浸潤或伴梗死可能。胃腔及結(jié)腸脾曲與腫塊擬有粘連。增強磁共振得到同樣的結(jié)論，進一步查PET，肝臟的結(jié)節(jié)未有代謝異常?；颊吣┐误w檢為約一年半前，體檢內(nèi)容中包括消化道腫瘤指標、腹部B超，不包含腹部CT。完善腫瘤指標：Ca12536.9↑U/mL，Ca199175.3↑U/mL胰腺體尾部癌，累及脾臟、左側(cè)腎上腺、結(jié)腸脾區(qū)及脾血管，脾臟局部梗死；肝VIII段轉(zhuǎn)移瘤；胰源性門脈高壓；T4NxM1，IV期胰腺導(dǎo)管腺癌。首先全麻下行腹腔鏡探查術(shù)：見無腹膜轉(zhuǎn)移，腫瘤位于胰腺尾部近脾門，侵出包膜，大小約67cm，與周圍組織關(guān)系緊密，可及腫大淋巴結(jié)，見腫瘤部分累及結(jié)腸。予以活檢，送病理和基因檢測。同時，行CT引導(dǎo)下肝臟病灶活檢及射頻消融術(shù)。病理確認胰腺腺癌，肝活檢腺癌，傾向膽胰系統(tǒng)來源。行6次新輔助化療，化療方案為mFolfirinox（氟尿嘧啶3750mg+奧沙利鉑175mg+伊立替康240mg+亞葉酸鈣600mg）?；颊吣褪芸桑瑹o惡心、嘔吐、腹瀉等不適主訴，治療期間體重未見下降。左邊為化療前的動脈期，右邊為最后一次化療后也就是術(shù)前的動脈期左邊為化療前的門脈期，右邊為最后一次化療后也就是術(shù)前的門脈期6個療程化療后全麻下行根治性手術(shù)，術(shù)中探查見腫瘤位于胰腺尾部近脾門，大小約3cm，見腫瘤部分累及結(jié)腸，部分與胃后壁黏連，遂決定行胰體尾癌根治術(shù)(RAMPS)+左半結(jié)腸切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+脾切除術(shù)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，復(fù)查情況無殊，術(shù)后6周再行6次輔助化療，化療方案為mFolfirinox（氟尿嘧啶3500mg+奧沙利鉑175mg+伊立替康220mg+亞葉酸鈣600mg）；靜脈化療療程結(jié)束后予以奧拉帕利150mg每日兩次維持治療至今，患者術(shù)后1年后恢復(fù)正常生活工作，目前已術(shù)后2年整。該例患者是比較幸運的胚系Brca2突變型，術(shù)前存在肝轉(zhuǎn)移，及時叫停根治性手術(shù)，轉(zhuǎn)而采用新輔助化療，同時將肝轉(zhuǎn)移瘤射頻，根治性手術(shù)前已將腫瘤負荷降到最低，最后完美的手術(shù)一錘定音。2024年02月05日3204
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韋祿勝醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 甲狀腺疝外科 近日，廣東省人民醫(yī)院（以下簡稱“省醫(yī)”）胰腺中心團隊采用新療法，為一名本已沒有手術(shù)機會的局部晚期胰腺癌患者成功手術(shù)。術(shù)后，患者五年生存率將提升至40%，重獲長期生存希望?！叭绻徊捎眠@個療法，這類患者基本是沒有五年生存機會的?！笔♂t(yī)普外科主任、胰腺中心副主任周泉波表示，如今隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，晚期或局部晚期胰腺癌已并非不治之癥。轉(zhuǎn)機：化療后重迎手術(shù)希望因起病隱匿、難治、死亡率高，胰腺癌向來被稱為“癌中之王”。周泉波從事肝膽胰外科臨床工作超20年，他發(fā)現(xiàn)，近80%的胰腺癌患者查出來時均是局部晚期或晚期。此時的腫瘤，已經(jīng)從胰腺轉(zhuǎn)移擴散到肝臟、肺部、骨頭多處，難以手術(shù)。68歲的鐘姨就是一名毫無癥狀的胰腺癌患者。3個月前，她體檢時查出局部晚期胰腺癌。腫瘤包住了她胰腺周邊的細小血管，并且侵占著十二指腸、空腸、胃、膽囊、膽管等多個器官?！爱敃r這種情況是不可能手術(shù)的?！敝苋ɑ貞?，接診鐘姨后，胰腺中心主任陳汝福立馬組織了多學科團隊討論。專家們一致認為，腫瘤已經(jīng)發(fā)生較大范圍擴散，還蔓延到了血管深處，很難切干凈，術(shù)中有大出血風險，術(shù)后也極易復(fù)發(fā)。一直以來，胰腺癌的治療都是醫(yī)學界的難點。胰腺藏于人體上腹部深處，被肝、膽、十二指腸等多個重要器官包圍，腹部B超都難以看清它的全貌。因此，它一旦“生病”，傷害就極大——起病后難被發(fā)現(xiàn)，腫瘤很快就會轉(zhuǎn)移到周圍重要臟器，手術(shù)切除時又容易破壞到這些相鄰器官?！皝砭驮\的胰腺癌患者中，多數(shù)屬于晚期，基本只有15%—20%的患者有手術(shù)希望，其他大部分都只能采用放、化療等輔助治療方式，盡量控制延緩腫瘤的生長?！敝苋ㄕf。針對鐘姨的情況，陳汝福及周泉波團隊決定先采取“化療+靶向藥”的方式，為她進行轉(zhuǎn)化治療。4個療程治療后，2024年年初，新希望降臨：原本密集包繞在鐘姨腸系膜上動脈和腹腔干動脈位置的腫瘤明顯縮小，與動脈出現(xiàn)了“間隙”，意味著有被切除的空間了?！斑@是一個很好的手術(shù)時機！”周泉波激動地說。手術(shù)：4小時后獲新生術(shù)前，鐘姨的檢查結(jié)果顯示，腫瘤雖縮小，但仍侵犯動脈、門靜脈，手術(shù)難度非常大?！盎熀?，她的胰腺及其周圍存在炎性反應(yīng)，手術(shù)是難上加難。”周泉波解釋，因手術(shù)中切除范圍廣，涉及十二指腸、空腸、胃、膽囊、膽管、胰腺多個臟器，并且圍繞胰頸部位的大血管交織緊密，血供豐富，如果按照傳統(tǒng)的切除方法，易造成術(shù)中大出血，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。省醫(yī)多學科專家討論評估后，決定為鐘姨開展微創(chuàng)根治性胰十二指腸切除術(shù)和門靜脈置換術(shù)。這是外科界規(guī)模最大且最為復(fù)雜的手術(shù)之一。不過，陳汝福和周泉波團隊在完成多例胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)的基礎(chǔ)上，已經(jīng)總結(jié)出一套“獨門秘籍”——先通過規(guī)范化的微創(chuàng)操作完成胰周神經(jīng)及淋巴清掃，清除部分腫瘤；再將受侵犯的門靜脈一并切除干凈。此時，腫瘤侵犯鐘姨門靜脈的范圍仍超過4厘米，主刀醫(yī)生陳汝福、周泉波便直接用人工血管置換了該段門靜脈。僅耗時4小時，整個微創(chuàng)根治性胰十二指腸切除術(shù)順利完成。周泉波介紹，手術(shù)均在流程化、規(guī)范化的操作下進行，既縮短了手術(shù)時長，又提升了手術(shù)的安全性，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后第1天，鐘姨拔除胃管，第2天就能進食流質(zhì)和下床活動，沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，10天后康復(fù)出院。“所有腫瘤都切除干凈了?！敝苋ū硎荆g(shù)后鐘姨的五年生存率將提升至40%，與傳統(tǒng)療法相比翻倍。為表達感謝，鐘姨給省醫(yī)胰腺中心送來錦旗，“真的不敢相信還能做到根治性手術(shù)，算是不幸中的萬幸！”周泉波稱，以往像鐘姨這種緊貼動脈的腫瘤難以被清除干凈，是胰腺癌手術(shù)難開展及術(shù)后容易復(fù)發(fā)的重要原因。如今省醫(yī)在全國率先應(yīng)用胰腺癌聯(lián)合胰周神經(jīng)淋巴清掃術(shù)式，等于是在切除手術(shù)前，已經(jīng)能先把部分腫瘤“清掃”干凈，大幅提高了手術(shù)根治切除腫瘤的成功率。陳汝福認為，隨著精準醫(yī)療時代的到來，晚期胰腺癌或局部晚期胰腺癌的救治可能性在不斷提升。針對晚期胰腺癌患者，省醫(yī)胰腺中心開展了新輔助化療、化療聯(lián)合靶向及免疫治療、納秒刀、術(shù)中放療、粒子治療等一系列治療方法，并牽頭數(shù)個全國多中心的臨床試驗，將作為傳統(tǒng)方法的重要補充，有效提高晚期胰腺癌患者的生存期。此外，專家提醒，胰腺腫瘤發(fā)病十分隱匿，常規(guī)體檢往往很難做出準確診斷。如果新發(fā)糖尿病，或出現(xiàn)反復(fù)胰腺炎、皮膚黃染、中上腹部不適的同時伴有腰背部疼痛等癥狀，一定要及時到胰腺相關(guān)門診就診檢查。南方+記者陳伊純?通訊員?郝黎張藍溪張誠斌南方日報、南方+客戶端原創(chuàng)，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載編輯 馮穎妍彭奕菲2024年01月24日109
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李劍昂主治醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 胰腺外科 李劍昂張磊復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院普通外科胰腺外科?開好刀以后，回家吃什么，是病人家屬最常問的問題。都希望給家人最好的營養(yǎng)、讓病人盡快的康復(fù)，但另一方面也怕吃多了、吃了不該吃的，適得其反。飲食確實非常重要，但醫(yī)生關(guān)注的內(nèi)容跟咱們老百姓會有一些差異，以下一些關(guān)鍵點分享給大家。小步慢跑通常外科醫(yī)生把飲食分為流質(zhì)、半流質(zhì)和普通飲食，這是根據(jù)食物的物理性狀來分類的，比如說流質(zhì)是完全沒有渣的、不需要咀嚼的，以米湯為代表；半流質(zhì)是介于軟飯和流質(zhì)之間的，以粥為代表。胰腺手術(shù)或者消化道手術(shù)以后，食物的性狀要經(jīng)過一個從流質(zhì)-半流質(zhì)-普通飲食的過程，進食的量也要逐步增加。這個過程，一定是要逐步變化的，切忌胃口大開、一下吃太多，要多吃幾頓、每頓少吃。米湯加點米粒就成了稀粥，粥再厚一點就成了軟飯，今天吃五勺，明天吃了一小碗，如此小步慢跑，每天比前面一天進步一點，就能取得最后的勝利?！拔业亩亲泳褪浅摺???過渡到正常飲食的時長其實沒有定論，有些病人三五天就過渡到了半流質(zhì)，而且還吃不夠，有些病人要喝半個月的米湯，這跟手術(shù)方式、個人體質(zhì)等都有關(guān)系。如何過渡，其實要重視病人自己的感受。醫(yī)生很喜歡聽到病人說“我餓了”，這說明胃腸道的功能開始恢復(fù)了，可以吃東西了。如果今天吃了這些量的飲食還是覺得餓，那第二天可以吃得多一點、吃得厚一點。而如果今天吃了這些量的飲食以后覺得肚子有些脹、不舒服，那就要減量飲食、吃的薄一點，再多分幾次吃，嚴重的時候甚至要禁食，去看看醫(yī)生。需要哪些營養(yǎng)對人體來說，最關(guān)鍵的是水分，因此不論是什么類型的飲食，每天大概1500ml左右的水分是要滿足的，如果達不到這個要求，需要及時去醫(yī)院就診。一般食物中的營養(yǎng)素我們將其分為糖分、脂肪和蛋白質(zhì)。一般粥、面條、面包等主食，提供的是糖分；食用油、肥肉、脂肪等，里面會提供脂肪；而瘦肉、魚蝦、蛋白等，則提供蛋白質(zhì)。這三種成分，其實都是不可或缺的，但對于胰腺手術(shù)后的病人，建議是低脂、高蛋白飲食。低脂也不是無脂，完全水煮的蔬菜和肉類，讓人直倒胃口，反倒適得其反，所以炒菜等是可以適當用油的。而蛋白質(zhì)對胃腸道的負擔更重，因此要緩慢添加。每一種類型的飲食都可以含有各種類型的營養(yǎng)成分，比如說可以把肉和蔬菜剁碎加到粥里面。此外，水果蔬菜還能夠提供纖維素，促進腸道運動和排便；而且每天人體需要一定的鹽分，所以特別是流質(zhì)飲食，要以咸味為主。在這個原則下的家常飲食完全可以滿足病人的營養(yǎng)需要，不需要特別的補品、營養(yǎng)品或者山珍野味等。不忌口不是隨便吃粥可以是大米粥、小米粥，餛飩也有大小，面條的種類也很豐富，水果更是成千上萬種，如何選擇？其實一方面，在符合逐步過渡的原則下，這些都可以吃，沒什么忌口的；另一方面，食物種類變化了，過渡起來要更加小心。比如說粥有水和米粒的比例，還比較客觀，但是面條煮的爛、還是硬，餛飩到是多大、什么樣的餡料，就比較難判斷了，需要家屬用心烹飪，慢慢嘗試。還有一些補品、中藥、海鮮等，有活血、致敏等可能；辛辣刺激的食物，可能會刺激胃腸道的蠕動；此外豆制品和牛奶會產(chǎn)氣，這些在術(shù)后早期一般不建議吃。酸奶因為是已經(jīng)發(fā)酵過的，并且里面含有的乳酸菌有益于腸道正常菌群的維持，是可以吃的。等到飲食基本恢復(fù)到正常了，就真的“百無禁忌”了?？偟膩碚f，胰腺手術(shù)后飲食要因人而異、逐漸過渡，但大手術(shù)后寧可慢一點、吃的簡單一點，小步慢跑，直到恢復(fù)正常的飲食。2024年01月21日2101
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張磊副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 中山醫(yī)院普通外科胰腺外科張磊李劍昂1，什么是新輔助治療：傳統(tǒng)的輔助治療是指：在惡性腫瘤進行外科切除后，為了追求更好的療效，消滅殘留在體內(nèi)的癌細胞，從而進行術(shù)后化療、放療。相較于傳統(tǒng)的輔助治療，新輔助治療就是將腫瘤的化療、放療提到手術(shù)前。2，為何有的胰腺癌需要做新輔助治療，而有的不做胰腺癌，有特殊的解剖部位，周圍血管毗鄰，醫(yī)學界根據(jù)胰腺癌是否侵犯血管，是否轉(zhuǎn)移，人為分為：可切除、交界可切除、不可切除胰腺癌，不可切除胰腺癌分為局部進展胰腺癌和遠處轉(zhuǎn)移胰腺癌。對于可切除胰腺癌，是否需要做新輔助治療，還沒有定論，所以針對部分病人，我們采用了直接手術(shù)的方案。目前針對交界可切除和不可切除胰腺癌，我們都推薦做新輔助治療，而在不可切除胰腺癌中，新輔助治療有另外一個名字：轉(zhuǎn)化治療。就是將不可切除的胰腺癌變化可切除。那怎么去區(qū)分是哪種胰腺癌呢？這個問題比較專業(yè)，主要通過影像學來判斷，也要綜合考慮患者的身體狀況、體力評分和驗血結(jié)果。具體判斷不在這里展開，可以咨詢自己的經(jīng)治醫(yī)生。3，做新輔助治療有什么獲益？目前國內(nèi)外多項臨床研究，都提示新輔助治療可以使交界可切除胰腺癌、局部進展胰腺癌獲益，例如，PREOPANC-1（確定了新輔助治療的地位）、ESPAC5、CONKO-007、LAP-07等，這些研究結(jié)果都表明，無論是切緣陰性率、還是生存時間上，新輔助治療組均有明確優(yōu)勢。這樣的研究太多，其中也有我國胰腺外科教授的研究，結(jié)論與之一致。多項文獻綜合分析的論文（薈萃分析），也再次確定了新輔助治療在交界可切除、局部進展胰腺癌中的地位。這樣的研究結(jié)果也被全球各國寫入相應(yīng)的指南指導(dǎo)臨床工作。目前醫(yī)學界爭論的焦點在于：用什么方案進行治療？要做多久？我們采用的方案都是臨床的一線成熟方案，這方面，我們中山醫(yī)院，胰腺外科王文權(quán)教授是絕對權(quán)威，但針對某個具體病人，究竟哪個方案更好，確實不知。4，新輔助治療是否一定有效不一定。確實，在少數(shù)病人身上，做了新輔助治療，發(fā)現(xiàn)無效，從而腫瘤進展。這也是困擾我們的一個難題：如何精準篩選出新輔助治療獲益的病人。我們在臨床工作之余，還會進一步開展基礎(chǔ)研究，要解決這個難題，只能先從基礎(chǔ)實驗獲得初步結(jié)果，但很遺憾，目前國內(nèi)外都還沒有精確有效的篩選措施。2024年01月16日112
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韋祿勝醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 甲狀腺疝外科 因胰腺癌起病隱匿、惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高，被稱為“癌王”。我國年新發(fā)胰腺癌12.5萬例，死亡12.2萬例，為國民健康帶來了極大威脅。目前，化療仍是胰腺癌治療的基石，自1999年吉西他濱獲批的二十余年來，伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)首度打破胰腺癌治療的沉寂，為患者帶來了更好的療效和安全性。2023ESMO年會上一系列研究的公布再度推進了胰腺癌治療進展。同時，我國在伊立替康脂質(zhì)體的研發(fā)上也取得了極大進步，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HR070803即將上市，以改良的工藝，使藥物更適合國人的劑量，繼續(xù)拓展胰腺癌化療的優(yōu)化之路。直面癌王，化療為中流砥柱胰腺癌被稱為“癌王”，無論患者的富貴與貧窮，生命在它面前似乎都脆弱而飄零，前蘋果首席執(zhí)行官喬布斯、男高音歌唱家帕瓦羅蒂均因胰腺癌去世。胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，60%的患者確診時即為晚期，復(fù)發(fā)率高、死亡率高，中位生存期（mOS）僅6個月，即便是早期，5年OS也僅有5%~7%1。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球胰腺癌新發(fā)49.7萬例，死亡46.6萬例；我國新發(fā)12.5萬例，死亡12.2萬例，均約占全球五分之一，為我國人民健康帶來極大威脅2。雖然在胰腺癌精準治療領(lǐng)域針對KRAS靶點的尼妥珠單抗、針對BRCA突變的奧拉帕利取得了一席之地、免疫治療也取得了初步進展，但臨床應(yīng)用推薦等級不高，部分方案仍不成熟。在胰腺癌的系統(tǒng)治療方面，自1997年吉西他濱單藥Ⅲ期臨床研究確立其一線治療地位至今，化療仍是胰腺癌主流的治療方案。然而胰腺癌總體預(yù)后較差，晚期一線治療生存期不足一年，其中當前OS最長的一線化療方案為FOLFIRINOX方案7和NALIRIFOX方案，中位OS均達到11.1個月，從而奠定了以含伊立替康或伊立替康脂質(zhì)體方案的治療基礎(chǔ)，并成功寫入了《美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胰腺癌臨床實踐指南2023.v2》（簡稱《NCCN指南》）。迎擊癌王，ESMO各顯神通胰腺癌常見的化療方案以含吉西他濱、伊立替康、氟尿嘧啶和鉑類的方案為主，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO）公布了多項胰腺癌化療前沿進展，為臨床診療實踐優(yōu)化帶來了參考。今年ESMO年會上的一項來自亞洲的真實世界臨床研究對2012—2022年間確診的局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌的不同一線化療方案予以對比。該研究納入GEMCAPE方案87例，（m）FOLFIRINOX方案91例，結(jié)果顯示GEMCAPE較(m)FOLFIRINOX的客觀緩解率（ORR）顯著降低，為10.3%vs23.1%；中位無進展生存期（PFS）也顯著降低，為4.93個月vs9.00個月(HR=0.53;?P＜0.0001)；mOS無顯著差異，為10.2個月vs11.53個月，可能與后線治療狀況相關(guān)。安全性方面，(m)FOLFIRINOX組治療相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)以及治療相關(guān)停藥均高于GEMCAPE方案。由此可見，在真實世界中，本研究初步顯示了含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案比含吉西他濱的GEMCAPE方案具有更好的療效。然而今年ESMO年會上的GENERATE研究中含吉西他濱的AG方案相較于含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案體現(xiàn)了一定優(yōu)勢。該研究為多中心、隨機、開放、三臂、II/III期試驗，將轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胰腺癌按1:1:1隨機分組后予以AG方案（n=176）、mFOLFIRINOX方案（n=175）和S-IROX方案（n=176）一線治療。截至2023年5月，AGvsmFOLFIRINOXvsS-IROX方案（n=176）更新的mOS數(shù)據(jù)為17.0個月vs14.0個月vs13.6個月，mPFS為6.7個月vs5.8個月vs6.7個月，ORR為35.4%vs32.4%vs42.4%，疾病控制率（DCR）為83.4%vs72.9%vs81.8%。安全性方面，AG方案與mFOLFIRINOX方案的3級及以上骨髓抑制發(fā)生率相當，均高于S-IROX組；厭食和腹瀉AG組均低于另外兩組。因mFOLFIRINOX和S-IROX方案未能較AG方案顯示優(yōu)勢，故該研究提前終止。長期以來，僅有以伊立替康或吉西他濱為基礎(chǔ)的方案作為應(yīng)用于胰腺癌的主流治療選擇，尋求更優(yōu)化策略是臨床的熱點問題。在上述研究中，傳統(tǒng)的伊立替康一線治療胰腺癌常用劑量為150mg/m2或180mg/m2。眾所周知，伊立替康主要通過自身及其活性代謝產(chǎn)物SN-38與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用。但由于伊立替康及SN-38在偏堿性環(huán)境下易水解為羧酸鹽，穩(wěn)定較差、半衰期不理想，導(dǎo)致療效降低、副作用增加，故而臨床應(yīng)用的劑量較高，而高劑量伊立替康的應(yīng)用會帶來較為嚴重的不良反應(yīng)、不佳的耐受性和不理想的預(yù)后。從上述研究中(m)FOLFIRINOX方案的表現(xiàn)也可見一斑，因此采用改變劑型、提升伊立替康在人體內(nèi)穩(wěn)定性、攝入更低劑量的有效伊立替康是臨床策略的優(yōu)化方向之一，伊立替康脂質(zhì)體應(yīng)運而生。III期NAPOLI3研究評估了含伊立替康脂質(zhì)體的NALIRIFOX方案對于AG方案一線治療的晚期胰腺癌的療效與安全性?；谝亮⑻婵抵|(zhì)體更穩(wěn)定、半衰期更長的藥代動力學特點，該研究中伊立替康脂質(zhì)體的用藥劑量為50mg/m2。研究共納入770例患者，NALIRIFOX組383例，GA組387例，中位隨訪16.1個月顯示，NALIRIFOX組vsAG組mOS為11.1個月vs.9.2個月；mPFS分別為7.4個月和5.6個月；ORR為41.8%vs36.2%；中位持續(xù)緩解時間（mDOR）為7.3個月vs5.6個月。安全性方面，NALIRIFOX組vsAG組的主要3級及以上不良反應(yīng)包括腹瀉（20.3%vs4.5%）、惡心（11.9%vs2.6%）、低鉀血癥（15.1%vs4.0%）、貧血（10.5%vs17.4%）和中性粒細胞減少癥（14.1%vs24.5%）12。在將FOLFIRINOX方案中的180mg/m2伊立替康更換為50mg/m2伊立替康脂質(zhì)體后，NALIRIFOX相較AG方案顯示出優(yōu)勢，因此正式成為了《NCCN指南》所推薦的一線治療方案。今年ESMO年會上公布的一項薈萃分析對真實世界中伊立替康經(jīng)治的晚期胰腺癌患者予以伊立替康脂質(zhì)體，以判定該療法是否可行。該薈萃分析納入了7項研究470例晚期胰腺癌患者，其中伊立替康經(jīng)治患者多在三線及其后選擇伊立替康脂質(zhì)體治療。結(jié)果顯示匯總的mPFS為1.9個月，mOS為4.1個月。既往伊立替康經(jīng)治人群相較于伊立替康未經(jīng)治人群，后線應(yīng)用伊立替康脂質(zhì)體的PFS（HR?1.20,95%CI0.67-2.14,?P=0.53,I2=0%）和OS（HR?1.13,95%CI0.69-1.84,?P=0.63,I2=0%）獲益趨勢相當。既往伊立替康經(jīng)治后進展人群相較于伊立替康經(jīng)治后未進展人群，后線使用伊立替康脂質(zhì)體的PFS（HR?1.60,95%CI0.34-7.58,?P=0.55,I2=0%）和OS（HR?2.09,95%CI0.29-14.87,P=0.46,I2=0%）獲益趨勢同樣相當。該研究提示了伊立替康經(jīng)治后換用伊立替康脂質(zhì)體的可行性，為患者帶來了更多選擇13。立足2023ESMO年會進展，回望胰腺癌治療的發(fā)展史。自我國于1999年批準吉西他濱治療胰腺癌適應(yīng)癥以來，胰腺癌化療領(lǐng)域新藥獲批幾乎停滯，2022年伊立替康脂質(zhì)體的獲批打破了近23年的沉寂，為晚期胰腺癌患者帶來了創(chuàng)新的解決方案，是國內(nèi)胰腺癌化療的重要里程碑。中國力量，中國原研伊立替康脂質(zhì)體開辟坦途伊立替康脂質(zhì)體在胰腺癌治療的地位已廣泛獲得認可，我國也在擴大其可及性方面持續(xù)努力。恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的HR070803目前已提交上市申請，獲批在即，將為我國老百姓提供更經(jīng)濟、更符合國民需求的伊立替康脂質(zhì)體。由于脂質(zhì)體劑型的制備工藝不同，脂質(zhì)體藥物的修飾方法、微粒半徑對其藥代動力學特點有直接的影響，因此不同工藝的伊立替康脂質(zhì)體藥物可能存在不同的給藥劑量。Ⅰ期劑量遞增研究YLTKL-Ia-1探索了HR070803在實體瘤患者的耐受性和藥代動力學特征。在劑量爬坡階段通過對80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2四個劑量組探索，確立了100mg/m2劑量為Ⅱ/Ⅲ期推薦劑量。又因為5-FU/LV與伊立替康脂質(zhì)體的毒性譜不完全重合，故設(shè)立了YLTKL-Ib研究探索其聯(lián)合5-FU/LV的劑量，該研究設(shè)立了60mg/m2、80mg/m2兩個劑量組，顯示60mg/m2耐受性良好。基于上述研究數(shù)據(jù)，故將伊立替康脂質(zhì)體HR070803以60mg/m2（按游離堿計為56.5mg/m2）為胰腺癌治療Ⅲ期研究的推薦劑量。2022ESMO年會上，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院王理偉教授公布了HR070803二線治療晚期胰腺癌的多中心、雙盲、Ⅲ期HR-IRI-APC研究（NCT05074589）的結(jié)果。該研究納入我國一線吉西他濱治療失敗或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌成人患者298例，按1:1隨機分組后分別予以HR070803+5-FU/LV（n=149）和安慰劑+5-FU/LV（n=149）治療。中位隨訪12.81個月，結(jié)果顯示HR070803+5-FU/LV較安慰劑+5-FU/LV顯著延長患者mOS（7.39個月vs.4.99個月，HR=0.63，P=0.0019）、mPFS（4.21個月vs.1.48個月，HR=0.36，P<0.0001）和到治療失敗時間（TTF為2.92個月vs.1.45個月，HR=0.42，P<0.0001），且顯著提升了ORR（12.75%vs.0.67%，P<0.0001）。在安全性方面，HR070803+5-FU/LV略高于對照組，僅4%的患者因不良事件停藥，整體安全可控14。反觀NAPOLI-1研究15的推薦用藥劑量為80mg/m2（折合伊立替康70mg/m2），國產(chǎn)伊立替康脂質(zhì)體推薦劑量為60mg/m2（按游離堿計為56.5mg/m2），且呈現(xiàn)出理想的療效與安全性，為中國患者提供了更適宜的用藥策略。HR070803作為恒瑞歷時十余載自主研發(fā)的伊立替康脂質(zhì)體制劑，在制備技術(shù)、藥代動力學特點和臨床應(yīng)用中均較傳統(tǒng)伊立替康取得了較大的改善，并取得了相應(yīng)專利。傳統(tǒng)的伊立替康靜脈給藥后，游離藥物直接處于偏堿性的生理環(huán)境中，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生水解反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，從而失去活性，間接地降低了藥物的療效且不良反應(yīng)較嚴重。HR070803的脂質(zhì)體包封率大于95%，可有效保護內(nèi)酯環(huán)，藥物穩(wěn)定性好；脂質(zhì)體表面由親水的聚乙二醇（PEG）修飾，提供了更好的空間阻隔，減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝入，延長體內(nèi)循環(huán)時間，半衰期（t1/2）可達18.8±3.2小時。HR070803的平均粒徑<100nM，改善其藥物在體內(nèi)及瘤體的分布和代謝，在給藥1.0mg/kg時，活性代謝物SN-38在腫瘤中的AUC為血漿中的9.5倍，進而達到了增效減毒的目的。在胰腺癌化療的道路上，伊立替康的基石地位有目共睹，但二十余年來化療領(lǐng)域的沉寂也充滿無奈。伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)打破僵局，為胰腺癌更有效、更低毒的化療方案優(yōu)化指引了方向。在國內(nèi)外指南充分肯定了伊立替康脂質(zhì)體在胰腺癌一線、二線治療的基礎(chǔ)上，我國企業(yè)也在為擴大其在中國患者的可及性、研發(fā)更適合中國患者的劑型而不斷努力。恒瑞醫(yī)藥的HR070803獲批在即，將延續(xù)胰腺癌化療之路，為中國胰腺癌患者帶來更多獲益。參考文獻[1]中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會.胰腺癌綜合診治中國專家共識（2016年版）.2016-09-22.Availableat:http://www.lcgdbzz.org/custom/news/id/8822[2]WHO.Globocan2020:Availableat:https://gco.iarc.fr/today[3]QinS,BaiY,WangZ,etal.NimotuzumabcombinedwithgemcitabineversusgemcitabineinK-RASwild-typelocallyadvancedormetastaticpancreaticcancer:Aprospective,randomized-controlled,double-blinded,multicenter,andphaseIIIclinicaltrial[J].2022ASCOLBA4011.[4]羅國培,虞先濬.胰腺癌精準治療：從小眾走向主流[J].中國癌癥雜志,2022,32(10):960-970.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.10.004.[5]楊尹默,李寶毅,馬永蔌.胰腺癌免疫治療現(xiàn)狀與進展[J].中華普通外科雜志,2023,38(5):321-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113855-20230322-00141.2024年01月05日747
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金佳斌主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 胰腺外科 交界可切除，不可切除或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌，首選的化療方案是FOLFIRINOX（如改為脂質(zhì)體伊立替康，則稱作NALIRIFOX方案）或AG方案。通常的用法：AG方案，每個療程第一，第八天用藥，做2周休1周；或者，第一，第八，第十五天用藥，做3周休1周。一般做6個療程，每2個療程后復(fù)查評估手術(shù)。Folfirinox方案，每2周用一次藥，算一個療程，一般做8個療程，每2個療程后復(fù)查評估手術(shù)。上述化療一般住院僅需1－2天，甚至有的醫(yī)院在門診就做，其余的時間建議在家休養(yǎng)，更有利于恢復(fù)。復(fù)查的項目主要是血常規(guī)肝腎功能及腫瘤Ca199，CEA和Ca125，需注意部分胰腺癌腫標不敏感；胸部和上腹部的胰腺增強CT，懷疑肝轉(zhuǎn)移的時候最好做肝臟增強磁共振。PET可評估腫瘤化療前后的活性，如果要評估手術(shù)了，可以做下。術(shù)前病灶較大，侵犯大血管，可行術(shù)前放療，目的是增加手術(shù)的切緣陰性率；但是放療后引起的術(shù)區(qū)炎癥黏連會增加手術(shù)難度，需要謹慎選擇，要和術(shù)中溝通好，選擇合適的時機放療和手術(shù)，一般建議放療后2個月再手術(shù)；或者放療后1周內(nèi)手術(shù)。根治術(shù)后的胰腺癌患者如無禁忌證，均應(yīng)行輔助化療，一般是術(shù)后6到8周開始，最晚不能晚于12周。體力好建議組合化療，包括吉西他濱+卡培他濱、mFOLFIRINOX等。體力差的患者，建議給予吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥，并予以最佳支持治療。手術(shù)中如果考慮切緣不滿意，尤其是后腹膜大血管前方；或者術(shù)后復(fù)查提示后腹膜局部有復(fù)發(fā)，均可考慮放療。新輔助、降期化療前，或術(shù)后要輔助化療的，建議做一個基因檢測（血?腫瘤組織），有了患者的基因信息、突變負荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和PDL1的表達情況等，可幫助我們判斷鉑類化療是否敏感，是否適合免疫治療及是否有靶向藥可用。2024年01月01日3978
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