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2024年05月06日
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朱呈瞻副主任醫(yī)師 青島大學附屬醫(yī)院 肝膽胰外科 Precisionvascularanatomyforminimallyinvasivedistalpancreatectomy:Asystematicreview圖1脾動脈根部解剖。A，基于Adachi分類的腹腔干分支模式。C，腹腔動脈；H，肝總動脈；G，胃左動脈；S,脾動脈;M，腸系膜上動脈。B，基于Ishikawa分類的脾動脈根部兩種類型。(i)1型脾動脈，脾動脈和肝總動脈分叉處腹側無胰腺實質(zhì)。(ii)2型脾動脈，脾動脈根部被胰腺實質(zhì)覆蓋。CHA，肝總動脈；GDA，胃十二指腸動脈；LGA，胃左動脈；SMA，腸系膜上動脈；SpA，脾動脈圖2脾動脈走行和分支模式。A，基于Inoko分類的兩種脾動脈走行模式。(i)A型，脾動脈彎曲，走行于胰腺上方；(ii)B型，脾動脈相對筆直，走行于胰腺背側。B，脾動脈末端分支的代表性示例。C，兩種類型的脾動脈分叉：(i)Y形和(ii)T形。D，脾動脈發(fā)出的胰腺分支，包括DPA（胰背動脈）、GPA（胰大動脈）、CPA（胰尾動脈）和TPA（胰橫動脈）。E，(i)PGA（胃后動脈）、(ii)SPA（脾上極動脈）和(iii)GSA（胃脾動脈）的示意圖。F，行腔鏡Warshaw法胰腺切除術離斷脾動脈后的兩個主要側支通路：SGA（胃短動脈）和LGEA（胃網(wǎng)膜左動脈）。CA，腹腔干；CHA，肝總動脈；CPA，胰尾動脈；DPA，胰背動脈；GDA，胃十二指腸動脈；GPA，胰大動脈；GSA，胃脾動脈；IPA，脾下極動脈；LGEA，胃網(wǎng)膜左動脈；MI-WT，微創(chuàng)Warshaw胰腺切除；PGA，胃后動脈；SGAs，胃短動脈；SpA，脾動脈；SPA，脾上極動脈圖3胰背動脈（DPA）分型。胰背動脈起源于(i)SMA（腸系膜上動脈）、(ii)SpA（脾動脈）、(iii)CHA（肝總動脈）、(iv)CA（腹腔干）和其他動脈（包括胃十二指腸動脈、空腸動脈、中結腸動脈和替代右動脈）。CA，腹腔動脈；CHA，肝總動脈；DPA，胰背動脈；SMA，腸系膜上動脈；SpA，脾動脈圖4胃左靜脈（LGV）和腸系膜下靜脈（IMV）匯入模式。A，胃左靜脈匯入(i)PV（門靜脈），(ii)SpV（脾靜脈），或(iii)門靜脈與脾靜脈的匯合處。B，腸系膜下靜脈進入(i)SpV（脾靜脈），(ii)SMV（腸系膜上靜脈），或(iii)脾靜脈與腸系膜上靜脈的匯合處。IMV，腸系膜下靜脈；LGV，胃左靜脈；PV，門靜脈；SMV，腸系膜上靜脈；SpV，脾靜脈圖5胰腺靜脈。A，胰中下靜脈進入(i)SpV（脾靜脈），(ii)SMV（腸系膜上靜脈），(iii)IMV（腸系膜下靜脈），(iv)MCV（結腸中靜脈）和其他靜脈（包括胃結腸干）。B，微創(chuàng)遠端胰腺切除術中照片，胰中下靜脈進入MCV。CIPV，胰中下靜脈；IMV，腸系膜下靜脈；MCV，結腸中靜脈；MIDP，微創(chuàng)遠端胰腺切除術；SMV，腸系膜上靜脈；SpV，脾靜脈圖6在腔鏡Warshaw法胰腺切除術離斷脾靜脈后，脾靜脈血從脾臟引流到PV/SMV的可能側支途徑。GCT，胃結腸干；IMV，腸系膜下靜脈；LGEV，胃網(wǎng)膜左靜脈；LGV，胃左靜脈；MCV，結腸中靜脈；MI-WT，微創(chuàng)Warshaw胰腺切除；PV，門靜脈；RCV，結腸右靜脈；RGEV，胃網(wǎng)膜右靜脈；SGVs，胃短靜脈；SMV，腸系膜上靜脈；SpV，脾靜脈；SRCV--右結腸上靜脈圖7左腎靜脈（LRV）和左腎動脈（LRA）的分支。A，左腎靜脈的解剖類型取決于其相對于胰腺的位置。B，左腎動脈與左腎靜脈的解剖關系。Ao，腹主動脈；IVC，下腔靜脈；Kid，腎臟；LRA，左腎動脈；LRV，左腎靜脈參考文獻及圖片出處Precisionvascularanatomyforminimallyinvasivedistalpancreatectomy:Asystematicreview.NishinoH,ZimmittiG,OhtsukaT,AbuHilalM,GohBKP,KoobyDA,NakamuraY,ShrikhandeSV,YoonYS,BanD,NagakawaY,NakataK,EndoI,TsuchidaA,NakamuraM;StudygroupofPrecisionAnatomyforMinimallyInvasiveHepato-Biliary-Pancreaticsurgery(PAM-HBPsurgery).JHepatobiliaryPancreatSci.2022Jan;29(1):136-150.2022年12月23日809
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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 胰腺癌化療聯(lián)合免疫治療進展，胰腺癌的腫瘤微環(huán)境呢，非常特殊，它富含膠原機制，并呈免疫抑制性，很多免疫細胞呢，進不了這個胰腺腫瘤。 那么在小組的胰腺癌載體研究表明啊，免疫聯(lián)合化療具有協(xié)同效應，相當于一加一大于二，那么在一項回顧性的靈床研究中呢，發(fā)現(xiàn)跟那些單純使用化療組的相比呢，那么免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療可以顯著延長晚期胰腺癌的生存時間，相當于是18.8個月和六點一個月的相比，那么疾病的無進展生存時間呢，是3.2個月以上兩個月。目前免疫聯(lián)合化療在胰腺癌中的治療呢，都是處于那種初級階段，一期，一期和二期的臨床試驗，其中呢，歐藥聯(lián)合AG的方案的一期臨床試驗中呢，中衛(wèi)的PFM時間是5.5個月，中衛(wèi)的OS呢，是9.9個月，那么歐藥聯(lián)合白蛋白紫杉醇加順鉑加吉拉丁加帕利骨化醇，那么這個二期臨床實驗呢，里面子不組的十個患者，他的偶。 托非常高，有80%，DCR呢是100%，中衛(wèi)的PFS時間是8.2個月，中衛(wèi)的總體生成時間有15.3個月，最后是K藥聯(lián)合a級方案，這個EB期和二次臨床試驗呢，它主要用在轉移性的這個胰腺癌患者上面的，中衛(wèi)的PF時間是九點一個月，中衛(wèi)的OS呢是15個月。2021年12月03日650
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劉亮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 120萬元打一針，就能在2個月內(nèi)讓癌細胞消失？近日，這一新聞可謂是“一石激起千層浪”，到底是吸引眼球的噱頭還是實實在在的醫(yī)學突破，這類療法是否能給胰腺癌病人帶來福音？我對此有以下看法： 1，CAR-T細胞是什么？ CAR-T是一種利用人體免疫細胞的治療方式，與傳統(tǒng)抗癌治療不一樣，CAR-T細胞療法注射的并非藥物，而是“活細胞”。簡單來說，首先需要采集患者的T細胞，利用復雜的基因檢測及生物工程技術，將其改造成能夠特異性識別并殺死癌細胞的CAR-T細胞，然后在體外培養(yǎng)擴增，產(chǎn)生上百億個CAR-T細胞，最后將這些細胞重新輸入病人體內(nèi)，特異性殺傷癌細胞。因為每一針都屬于“私人訂制”，僅僅針對某一病人本身及各自腫瘤特征，并且耗費大量的生物工程學技術，因此造成目前“天價”。 從這點而言，CAR-T細胞治療有兩個令人矚目的特性：① 它是一種真正的“活性藥物”，來源于人體，也最終服務于自身，可以在人體內(nèi)自由工作。② 它是目前真正的“精準治療”，每一藥物的合成都是因人制宜，因腫瘤制宜，針對的是病人個體或腫瘤個體的分子生物學改變，沒有任何兩人使用的藥物是完全一致的。 2，CAR-T細胞療法目前在胰腺癌中的應用情況： CAR-T的臨床應用目前僅局限于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，在急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤等上取得很好的效果。特別對于復發(fā)/難治性急性B淋巴細胞性白血病， CAR-T療法的完全緩解率最高可達93%。這在200年的抗癌歷史上具有里程碑式的意義。 但在諸如胰腺癌等的實體腫瘤中，瘤內(nèi)特殊的免疫微環(huán)境形成各式各樣的物理屏障，化學屏障和血管屏障，極大阻礙了CAR-T細胞的瘤內(nèi)浸潤，使大量活性細胞很難進入腫瘤內(nèi)部，無法對癌細胞產(chǎn)生殺傷效應。更重要的是，實體腫瘤內(nèi)部缺血、缺氧、高酸等惡劣環(huán)境會很大程度上抑制CAR-T細胞活性，甚至使其無法擴增，大量凋亡。這就是我們常說的：① 實體瘤本身的屏障功能阻止CAR-T細胞入侵，形成對癌細胞的保護。② 即使少量CAR-T細胞進入瘤內(nèi)，也會因為腫瘤內(nèi)部極端環(huán)境出現(xiàn)“耗竭”或殺傷功能的喪失，稱為“CAR-T細胞失能”，無法對癌細胞行成威脅。 基于這兩方面因素，CAR-T細胞對實體瘤的治療療效不盡如人意，對胰腺癌的療效甚至稱為“太差”。所以，胰腺癌CAR-T治療目前僅僅停留在臨床前及臨床早期研究階段，尚未獲得臨床使用的批準。 3，CAR-T細胞在胰腺癌診治中的應用前景： ① 繼續(xù)對CAR-T細胞進行改造，找尋更特異的靶點來改造CAR-T細胞靶頭，提高CAR-T細胞的靶向性，減少脫靶風險。 ② 優(yōu)化CAR-T細胞結構或聯(lián)合其它治療，增加CAR-T細胞的瘤內(nèi)浸潤并減少CAR-T細胞在瘤內(nèi)的“失能或耗竭”，保持其旺盛的殺傷功能。 ③ 減少諸如細胞因子風暴等的CAR-T細胞毒性或不良反應，安全應用于臨床。 ④ 優(yōu)化基因檢測及生物工程技術，減少治療成本，使每一位患者都能“用得起”適合自己的CAR-T治療。 事實上，我們目前已經(jīng)清晰地認識到：CAR-T細胞免疫療法的橫空出世必將帶給廣大腫瘤病人希望，以CAR-T療法為代表的細胞免疫治療將是未來5~10年全球生物制藥行業(yè)最熱門的領域。除此以外，以CAR-T細胞為引領，將會帶動一大批包括TCR-T，TIL，CAR-NK等其它類型細胞治療的發(fā)展，因其也各具優(yōu)勢，相信會在今后的癌癥免疫治療中大放異彩，為病人帶來福音。2021年10月17日10075
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代軍濤主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 星期一 2020年10月5日 不忘初心，方得始終。編者按：2020年07月19日，來自美國/波特蘭/俄勒岡健康與科學大學放射醫(yī)學系的Aaron J. Grossberg教授團隊，在宇宙第一神刊《CA Cancer J Clin》（IF=292.27）上在線發(fā)表了重磅綜述：Multidisciplinary standards of care and recent progress in pancreatic ductal adenocarcinoma。為什么稱CA為宇宙第一神刊呢？因為該期刊的影響因子多年來牢牢占據(jù)宇宙第一位置，堅不可摧。CA每年也就發(fā)表20多篇文章，而且都是大佬約稿。之所以其江湖地位人神共仰，主要是CA每年都會發(fā)布全球各個國家（以美國為主）的腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)，腫瘤研究是有多熱呀？所有腫瘤研究的文章，開篇的introduction免不了要介紹腫瘤的發(fā)病率和死亡率，那么最權威的統(tǒng)計數(shù)據(jù)在此，請問你能不引用嗎？不引用都顯得你的文章逼格不夠高呀。于是CA的影響因子嘩啦嘩啦就上去了，想降下來都難。迄今為止，在Pubmed搜索中國大陸在CA上發(fā)表的文章，有且僅有一篇，那是Chen Wanqing（不知道是哪位大神，每當海海在夜深人靜的醫(yī)院電腦旁敲打出院小結，哼哧哼哧地往電腦里面一個字一個字地輸入腫瘤傳報卡時，心中默默想到俺辛辛苦苦上傳的數(shù)據(jù)居然被這位大神拿去發(fā)了CA，淚流滿面ing）在2016年1月25日在線發(fā)表的《Cancer statistics in China, 2015》（PMID: 26808342），曾經(jīng)那也是轟動一時的新聞。最后我們再來介紹一下本文的大神作者：Aaron J. Grossberg ，醫(yī)學博士，美國俄勒岡健康與科學大學放射醫(yī)學系教授，主要從事胰腺癌和乳腺癌的放射治療研究。教授的主要興趣是對立體定向全身放射療法(SBRT)用于早期和局部進展期胰腺癌的治療，重點是研究胰腺癌放療后的毒性反應與遺傳、分子因素的關系。正因為作者是放療研究領域，本文中關于放療的論述比重占了很大一部分，而海海對放療可以說一竅不通，翻譯到大量的關于放療的專有名詞時有一種想吐血的感覺，有時就直接省略過去了。海海對放療的印象至今還停留在：反正患者手術也做了，化療也結束了，患者還是不行的話，死馬當活馬醫(yī)，去嘗試一下放療吧，興許有用呢？本文原文巨長，翻譯下來也有二萬多字，覺得有點羅里吧嗦，外科醫(yī)生想看的內(nèi)容很少，時靈時不靈的放療海海也一點不感冒，就這樣斷斷續(xù)續(xù)的翻譯了不少天，待到結尾時刻，海?？偟母杏X是還不如前面那篇《柳葉刀》上的關于胰腺癌的綜述，可見盛名之下其實難副啊。與胰腺癌領域同類型綜述相比，文中放射治療占據(jù)比重稍過大，作者似有黃婆賣瓜之嫌，外科領域進展基本被作者忽略，期待外科大佬們也寫出這樣的大作讓我們學習哦！本文未參考任何資料，完全是隨心所欲、走馬觀花的翻譯了一下，非全文翻譯，所以稱“摘譯”，錯誤在所難免。原文總共參考文獻298篇，除去參考文獻正文也有21頁，海海完全是興之所至，諸位覺得不好看，可以直接略過，海海推薦同類型綜述--柳葉刀版哦，更多內(nèi)容可以關注海海個人微信公眾號：胰路向前。中國大陸發(fā)表的“2015中國腫瘤統(tǒng)計”初次登上宇宙第一神刊本文大神：Aaron J. Grossberg教授盡管我們對胰腺癌發(fā)病的分子機制認識取得了很大進展，但胰腺癌的預后仍然很差，主要是因為胰腺癌早期診斷困難和缺乏確切有效的治療手段。胰腺癌與其它大多數(shù)實體腫瘤相比，其發(fā)病率和死亡率在過去十年中都有所上升。多學科綜合診治（MDT）的最新進展顯著提高了術后胰腺癌患者的總體生存率、局部控制率和無轉移生存率。可切除胰腺癌、不可切除胰腺癌和遠處轉移胰腺癌患者之間預后差距判若霄壤，因此，早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌對改善預后意義重大。此外，針對晚期胰腺癌的分子靶向治療可能會改善預后。最后，與胰腺癌有關的常見癥狀，例如消瘦、疲勞和疼痛，仍然折磨著患者，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并限制了患者進一步的系統(tǒng)放化療。在本文中，作為腫瘤放射治療領域大佬的Aaron J. Grossberg教授回顧了目前胰腺癌的多學科綜合診治標準，重點介紹了胰腺癌早期診斷、精準治療和如何提高生存率等方面。更多內(nèi)容可以關注海海個人微信公眾號：胰路向前。1背景和流行病學胰腺癌是所有常見實體惡性腫瘤中預后最差的，被譽為“癌中之王”，5年總生存率大約10%（這是美國國內(nèi)統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，中國遠還達不到）。盡管這個數(shù)字與以前相比，略有提升，但死于胰腺癌的絕對人數(shù)仍在持續(xù)增加。據(jù)估計，在2020年，美國將有57,600人被確診為胰腺癌，47,050人將死于胰腺癌。胰腺癌將超過乳腺癌成為癌癥死亡的第三大原因（僅次于肺癌和結直腸癌）。胰腺癌患者確診時平均年齡是：70歲。統(tǒng)計顯示，從2013年至2017年，男性的發(fā)病率高于女性(每年每10萬人中男女發(fā)病之比：14.9人VS 11.6人)，死亡率也是男性較高(每年每10萬人中男女死亡之比：12.7人 VS 9.6人)。在此期間，黑人的發(fā)病率和死亡率最高(每年每10萬人中發(fā)病15.3人，死亡13.3人)，其次是非西班牙裔白人(每年每10萬人中發(fā)病13.1人，死亡10.9人)，西班牙裔的發(fā)病率較低，特別是在亞洲/太平洋島民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中。據(jù)估計，2015年因胰腺癌而損失的年收入估計超過60億美元。在過去十年中，胰腺癌發(fā)病率和死亡率都以平均每年0.3%的速度上升。這一上升趨勢的背后原因是人口老齡化、人均預期壽命延長，以及肥胖、糖尿病等公共衛(wèi)生流行病的蔓延。大約95%的胰腺癌來源于胰腺外分泌細胞腫瘤，最常見的是胰腺導管腺癌(PDAC)。正如其他文獻所描述的那樣，來源于胰腺內(nèi)分泌細胞腫瘤，比較少見，通常惡性程度較低，呈惰性生長，預后較好。胰腺導管腺癌的高死亡率有4個主要原因。第一，胰腺位于上腹部深處，位于胃后面，脊柱和腹主動脈前面，屬于腹膜后位器官。這不僅保護了腫瘤瘋狂生長而不被發(fā)現(xiàn)，而且由于腫瘤生長在重要血管（如腹腔干、肝動脈、門靜脈等）周圍，容易包裹這些重要血管，因此，只有15%~20%的胰腺癌患者可以接受根治性手術切除。第二，胰腺導管腺癌表現(xiàn)出強烈的侵襲性生物學行為，容易早期轉移。超過50%的患者在剛出現(xiàn)臨床癥狀時，就已經(jīng)進展到有遠處轉移。大多數(shù)接受手術切除的胰腺癌患者將在手術后4年內(nèi)發(fā)生遠處轉移，這表明在胰腺癌患者當腫瘤還處于局部、直徑很小時，就已經(jīng)存在微轉移灶。第三，胰腺導管腺癌強烈的侵襲性生物學效應會極大地削弱患者，用金庸武俠小說的通俗描述就是：胰腺癌一旦發(fā)動襲擊，講究“一擊即倒，刀刀斃命”，人類很難有喘息、恢復的機會。80%的胰腺癌患者在確診時，即有”惡病質(zhì)消瘦綜合征“，而且還可能因胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能障礙導致病情進一步惡化。胰腺癌患者一旦出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀，對后續(xù)各種治療的耐受性明顯下降，無論是接受手術或化療，生存率都將大大降低。第四，胰腺導管腺癌表現(xiàn)出對各種抗腫瘤治療的耐藥性，進展飛快，病理反應的應答率低，即便使用最有效的系統(tǒng)化療藥物和放射治療，結果亦是如此。這如何不讓人絕望？？事實上，發(fā)生遠處轉移的胰腺癌患者，5年生存率不到3%，而在局灶性IA期胰腺癌患者中，5年生存率可躍升到70%以上。目前已經(jīng)明確的胰腺癌不良預后的預測因素包括：腫瘤TNM分期較晚、存在淋巴結轉移或遠處轉移、手術切緣伴有肉眼可見或顯微鏡下可見殘余腫瘤、較高的組織學病理分級、侵犯重要血管（如腹腔干、肝動脈、腸系膜上動脈等）以及一般身體狀況較差（如出現(xiàn)惡病質(zhì)表現(xiàn)）。21臨床癥狀雖然大多數(shù)患者在確診時都會有癥狀，但是胰腺癌的癥狀非常不典型，往往都是一些非特異性的癥狀，因此，往往導致從胰腺癌剛開始出現(xiàn)癥狀到確診為胰腺癌，延誤確診時間平均要超過2個月。胰腺癌最常見的臨床癥狀是乏力(86%)、體重減輕(85%)、食欲不振(83%)、黃疸(56%)、惡心(51%)、腹痛(79%)、腹瀉(44%)、瘙癢(32%)和脂肪瀉(25%)。胰腺癌患者查體時，陽性體征并不多見，包括黃疸(55%)、肝腫大(29%)、惡病質(zhì)(13%)、上腹部腫塊(9%)或腹水(5%)。這可能使得初級保健醫(yī)生和一線臨床醫(yī)生很難從一開始就想到胰腺癌的診斷，從而做進一步的檢查來確診胰腺癌，因為沒有針對胰腺癌簡單易行的檢查方法。在有新確診的糖尿病、胰腺癌家族史或反復發(fā)作慢性胰腺炎病史的背景下，出現(xiàn)剛才所述的任何癥狀都強烈地提醒我們的接診醫(yī)生，胰腺癌的診斷都應該擺在優(yōu)先考慮的位置。最近的研究表明，胰腺癌相關的代謝紊亂（比如骨骼肌和脂肪消耗），為胰腺癌的生長提供了早期證據(jù)。31危險因素與早期檢測 盡管胰腺癌的總體預后很差，但來自美國“監(jiān)測、流行病學和結果數(shù)據(jù)庫”(SEER)的數(shù)據(jù)強調(diào)了早期檢測對胰腺癌預后的影響。例如，對2010~2016年間SEER數(shù)據(jù)的分析表明：盡管僅有2.9%的有遠處轉移的胰腺癌患者生存能超過5年，但在病灶局限的早期胰腺癌患者中，大約有39.4%的患者在2010~2016年期間頑強地存活下來。經(jīng)內(nèi)鏡超聲(EUS)檢測腫瘤直徑<1 cm的胰腺癌患者有更高的5年生存率(沒有梗阻性癥狀表現(xiàn)或計算機斷層掃描([CT])檢測不到腫塊的胰腺癌患者5年生存率可達到約70%），而最近來自美國對胰腺癌高危個體進行縱向監(jiān)測的數(shù)據(jù)表明，胰腺癌處于癌前病變階段（比如原位癌階段，胰腺上皮內(nèi)瘤變-3，PanIN-3），手術切除基本上是可以治愈的。這些發(fā)現(xiàn)再一次提醒我們早期檢測胰腺癌的重要性。盡管如此，美國預防服務工作組(USPSTF)，一個負責為全國提供疾病篩查和其它臨床預防服務的專家機構，最近重申了它一直以來的建議：不鼓勵在普通人群中進行胰腺癌篩查（推薦等級是中度或高度推薦），即在普通人群中進行胰腺癌篩查沒有凈效益或者是弊大于利，因此推薦不作普通人群胰腺癌篩查（D級推薦）。一方面，USPSTF的指南推薦聽起來似乎有違直覺（因為前面提到過早期檢測胰腺癌能顯著提高5年生存率，那為什么指南不推薦胰腺癌篩查呢？）；另一方面，有令人信服的理由反對在普通人群中進行胰腺癌篩查：胰腺癌的平均發(fā)病率大約是13人/10萬，仍然是發(fā)病率相對較低的惡性腫瘤。相比之下，USPSTF推薦對另外兩種高發(fā)病率的惡性腫瘤進行篩查：分別是乳腺癌（發(fā)病率大約是69人/10萬）和結直腸癌（發(fā)病率大約是38人/10萬）。這表明，即便是有靈敏度為100%、特異性為99%的篩查胰腺癌的“完美”生物標志物，也只能達到接近1%的陽性預測值，況且目前這樣“完美”生物標志物并不存在。因此，一旦在普通人群中進行胰腺癌篩查，就會導致大量個人接受不必要的影像學檢查或潛在的放射性/有創(chuàng)損害，這極大地增加了醫(yī)療衛(wèi)生成本和患者有創(chuàng)操作的并發(fā)癥發(fā)生率。為了繞過這一陷阱，USPSTF推薦：僅在”胰腺癌高危人群“中進行胰腺癌篩查，普通人群不推薦胰腺癌篩查。接下來，我們將介紹何為”胰腺癌高危人群“以及如何早期檢測胰腺癌。大約10%的胰腺癌患者在致癌易感基因中存在胚系突變，其中BRCA2和ATM是二個最常見的突變基因，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11基因；錯配修復基因(hMLH1、hMSH2和hPMS6)；以及其他較罕見的突變基因(表1)。表1：胰腺癌易感基因與風險評估值得注意的是，只有一半的帶有有害胚系基因突變的患者報告有明顯的胰腺癌家族史，而最近美國臨床腫瘤學會(ASCO)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)更新了它們的胰腺癌診治指南，推薦對所有確診為胰腺癌的患者進行胚系基因突變檢測(而不是僅僅對那些有可疑胰腺癌家族史的患者進行胚系基因突變檢測)。這樣做還有一個額外的益處：那就是識別出BRCA1/BRCA2胚系突變患者，這些患者可能會從聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP)抑制劑奧拉帕尼（olaparib）治療中獲益(見下文)。然后，可以對指標陽性患者的一級親屬進行感興趣的突變基因檢測(這一過程稱為級聯(lián)檢測)，相對便宜的基于血液和唾液的多基因面板的問世，大大簡化了這一流程。無癥狀的胚系基因突變攜帶者代表了一大批胰腺癌高危人群，事實上，USPSTF已經(jīng)明確推薦對這一批高危人群進行胰腺癌篩查。對于如何對胚系基因突變攜帶者進行縱向監(jiān)測（包括對這一批高危人群選擇何種影像學監(jiān)測為最佳），目前都還沒有達到廣泛的共識，盡管最近一個國際聯(lián)盟提出了一些可以在學術研究機構中遵循的總體指導原則。然而，來自2個最大的家族性胰腺癌登記的回顧性數(shù)據(jù)顯示了縱向監(jiān)測對胰腺癌預后的影響，大多數(shù)(75%-90%)的偶發(fā)胰腺癌患者確診時處于可手術切除階段，明顯提高了這些患者的5年生存率。另外單獨一組的患者，即胰腺囊腫患者，也可能從早期監(jiān)測中獲益。胰腺囊腫分為炎癥性(包括胰腺假性囊腫)和非炎性(包括粘液性和非粘液性病變)。胰腺粘液囊腫分為二類：胰腺導管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IPMN）和胰腺粘液性囊性腫瘤（MCN），它們二者都被認為是胰腺癌的癌前病變。與侵襲性胰腺癌最常見的癌前病變亞型--胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN,約占90%,僅顯微鏡下可辨別)不同，肉眼可見的胰腺囊腫可以很容易地通過CT或磁共振成像(MRI)掃描進行成像顯示，因此可以對胰腺囊腫進展為胰腺癌進行縱向監(jiān)測。值得注意的是，對影像學數(shù)據(jù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，普通人群中大約有2%~3%的人患有無癥狀的胰腺囊腫，而在老年人中普查中發(fā)現(xiàn)，這一數(shù)字將上升到10倍以上。在美國胰腺囊腫的發(fā)病率升高很大程度上可歸因于腹部掃描等影像學檢查的越來越普及。考慮到每年只有不到5%~10%的胰腺癌是由癌前病變--胰腺囊腫發(fā)展而來，況且這些無癥狀的胰腺囊腫絕大多數(shù)基本上是良性的，因此，可以對這些癌前病變--胰腺囊腫進行保守的監(jiān)測隨訪。有數(shù)據(jù)顯示，患有非侵襲性胰腺囊性病變的患者通常可以通過手術切除而治愈，而那些具有侵襲性成分的胰腺囊性病變患者5年生存率驟然下降超過≥50%，這一數(shù)據(jù)突顯了對胰腺囊性病變患者進行早期監(jiān)測隨訪的重要性。因此，早期識別出已經(jīng)進展到高度不典型增生或胰腺癌的胰腺囊性病變患者，或者在其一生中具有進展到惡性生物學潛能的胰腺囊性病變患者，是至關重要的。然而，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)，在核磁共振成像（MRI）上偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫患者中，每10萬人中有17人最終確診是胰腺癌，這表明對胰腺囊腫病人需要監(jiān)測隨訪，以防止患者過早死亡。盡管如此，幾個國際學術委員會發(fā)表了關于胰腺囊腫患者的監(jiān)測隨訪指南，內(nèi)容基本上大同小異。這些推薦的證據(jù)來自于病例報告和回顧性研究，因此，其證據(jù)的質(zhì)量較低，指南推薦的影像學監(jiān)測是否利大于弊或者其潛在危害究竟有多大，目前尚不清楚。不同的專家機構(由van Huijgevoort教授及其同事評估后定稿)已經(jīng)提出了一個基于臨床和影像學隨訪標準，這些標準能幫助臨床醫(yī)生做出管理決策，但它們都有一些不同程度的缺陷，導致要么一些患者被過度診療，要么一些患者被漏診。最近，內(nèi)鏡下穿刺抽吸的胰腺囊液進行生物標志物的分子檢測，已經(jīng)付諸于臨床實踐，并取得了良好地臨床效果。將機器學習算法應用于設計一種對胰腺囊性病變患者進行分類管理，將進一步提高患者的預后。胰腺癌的第三個高危人群是有慢性胰腺炎病史患者，慢性胰腺炎常常繼發(fā)于酗酒、吸煙、高甘油三酯血癥、糖尿病或腎功能衰竭患者。慢性胰腺炎患者中，如果病程超過20年，大約會有5%的患者會進展為胰腺癌，同時吸煙還會繼續(xù)增加癌變風險。根據(jù)USPSTF疾病篩查指南，目前不推薦對散發(fā)性慢性胰腺炎患者進行胰腺癌篩查。但是，USPSTF推薦對少見的繼發(fā)于PRSS1基因（該基因編碼陽離子胰蛋白酶原）胚系突變的慢性胰腺炎患者進行胰腺癌篩查。該基因突變使得胰蛋白酶持續(xù)激活，導致患者從童年期開始急性胰腺炎就反復發(fā)作。這些患者終生患胰腺癌的風險增加了50倍，再次證明了炎癥和腫瘤之間的密切聯(lián)系。雖然上述危險因素每年累計影響大約15%~20%的胰腺癌患者，但大多數(shù)胰腺癌患者仍屬于散發(fā)性胰腺癌(表2)。表2：胰腺癌發(fā)病的危險因素我們?nèi)绾文軌蚣霸绨l(fā)現(xiàn)沒有上述臨床危險因素(如囊腫或家族史)的散發(fā)性胰腺癌患者呢？人們當然可以實施公共健康策略，比如禁煙或戒煙，以及保持健康的體重指數(shù)，因為吸煙或肥胖都會一定程度上(大約1.5~2倍)增加終生患胰腺癌的風險。全基因組測序研究使得胰腺癌的多種易感等位基因得以鑒別出來，例如ABO血型基因內(nèi)的等位基因和編碼端粒酶逆轉錄酶(TERT)的基因。與上述有害的胚系基因突變(BRCA1/BRCA2，ATM等)相比，這些等位基因單獨變異對終生患胰腺癌的風險影響很小，但是，它們多個等位基因變異的累積風險就變得很可觀了。將易感等位基因信息合并到所謂的多基因風險評分表中，然后可以確定縱向監(jiān)測計劃中的終生患胰腺癌風險最高的個體。在過去的十年中，在多達一半的患者中，新出現(xiàn)的高血糖或糖尿病已被確認為無其它癥狀的胰腺癌患者的主要癥狀。目前已經(jīng)認識到，葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)是一種由潛在的、胰腺癌引起的副腫瘤綜合征，它可以在確診胰腺癌前36個月就開始出現(xiàn)，并伴隨著皮下脂肪組織的改變。循環(huán)因子，包括體內(nèi)各種抗原、microRNA，在區(qū)分早期胰腺癌患者方面顯示出獨到之處，為早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌提供了液體活檢的新典范。此外，最近的研究證實，腸道和胰腺組織內(nèi)微生物（菌群）的變化能直接促進胰腺癌的發(fā)生并影響生存，表明糞便微生物組成的變化也可能幫助我們識別胰腺癌的疾病進展狀況。在未來的胰腺癌預防策略當中，人們可以設想這樣一個流程，在該流程中，基于多基因風險評分、家族史、吸煙史和體重指數(shù)的組合，如果某些無癥狀個體被識別為胰腺癌的終身患病風險較高，那么他們就被登記參加胰腺癌的風險降低計劃(包括指導生活方式改變)和針對預期受益大于受害的個人監(jiān)測計劃。新發(fā)的高血糖或糖尿病，以及從電子病歷中隨時可以獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)，將推薦這些高危的個體接受額外的檢查，如影像學檢查，最終導致胰腺癌患者在可切除階段得到早期的診斷，并提高患者長期存活率。41診斷和影像學檢查4.1診斷策略胰腺癌的診斷不能僅憑癥狀和體征。出現(xiàn)黃疸或上腹部疼痛的患者應進行下列檢查：血常規(guī)、血生化和肝功能（包括血清轉氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素）。這些檢查可以幫助評估膽汁淤積(膽紅素)、肝臟轉移(堿性磷酸酶)、肝炎(轉氨酶)和營養(yǎng)狀況(白蛋白、前白蛋白)。那些有上腹部疼痛的病人也應該進行血清淀粉酶和脂肪酶檢查，以評估是否有急性胰腺炎。胰腺癌最常用的腫瘤標志物是CA19-9。在有癥狀的胰腺癌患者中，CA19-9的敏感性和特異性在70%~90%之間，但在無癥狀胰腺癌患者中，CA19-9升高的陽性預測值僅為0.9%。因此，CA19-9不足以作為無癥狀胰腺癌患者的診斷指標。CA19-9在良性胰膽管疾病和其它腫瘤中也升高，這也限制了其在胰腺癌中的診斷效能。另外，還有5%~10%的人群中Lewis抗原呈陰性，這類人群CA19-9永遠不會升高。新的研究顯示，血清CA19-9聯(lián)合其它生物標志物（例如MUC5AC或凝血酶敏感素-2）能提高了檢測胰腺癌的特異性，為未來基于血液的診斷方法提供了潛在的可能性。血清CA19-9水平還與腫瘤的大小有關，并能預測5年生存率。如果胰腺癌病灶局限但血清CA19-9異常升高，通常建議這類患者行腹腔鏡檢查和新輔助化療，但ASCO指南并沒有明確CA19-9異常升高的臨界值為多少。由于血清CA19-9的升高可由腫瘤產(chǎn)生或膽汁淤積引起，因此膽道梗阻患者支架置入后應重新測定CA19-9以評估真實的腫瘤負荷，CA19-9的血清半衰期約4~8天。CA19-9連續(xù)監(jiān)測通常用于跟蹤CA19-9升高患者的治療反應。手術后CA19-9未降到正常與生存率低有關，被認為是胰腺癌患者體內(nèi)可能存在隱匿性轉移性病灶。同樣地，系統(tǒng)治療期間CA19-9的下降與患者生存率的改善有關，盡管目前還不清楚下降多少幅度才能最佳預測預后。CA19-9下降后再度升高，提示可能治療失敗，這通常先于癌癥復發(fā)或影像學上改變。血清CA19-9的變化并不能作為預測治療反應或復發(fā)的替代影像學證據(jù)。在某些腫瘤中，其它的腫瘤特異性生物標志物，例如CEA或CA125升高，也可以用來作為治療反應和復發(fā)的監(jiān)測指標。因為這些標記物只在一少部分胰腺癌患者升高，所以它們在診斷胰腺癌中的作用是有限的。4.2影像學技術胰腺癌的首選（一線選擇）影像學檢查方法是：胰腺薄層增強CT，因其成本較低且應用廣泛而優(yōu)于核磁共振（MRI）。CT和MRI檢測胰腺癌的敏感性相當，CT為76%~96%，MRI為83%~94%。對于有CT禁忌(如對碘過敏或腎功能不全)的患者，MRI通常作為診斷胰腺癌的二線選擇。對于CT特征不明確的病例，MRI也可用作輔助檢查手段，對于不明確的肝臟病變，MRI檢查更敏感。PET-CT通常用于檢測傳統(tǒng)檢查方法無法發(fā)現(xiàn)的胰腺外轉移病灶。雖然不推薦PET-CT作為胰腺癌的常規(guī)檢查，但可考慮用于高度懷疑胰腺外轉移病灶的患者。超聲內(nèi)鏡（EUS）的主要作用是引導穿刺活檢以明確胰腺癌的病理診斷。在特定患者中，EUS在發(fā)現(xiàn)CT或MRI難以觀察到的胰腺小腫塊可能有幫助，因此在一些早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌的監(jiān)測項目中，EUS作為首選檢查推薦。據(jù)報道，CT在判斷胰腺腫瘤可切除性的準確率為73%~87%，MRI為70%~79%。與MRI相比，CT具有更高的空間分辨率，對呼吸運動造成偽影的敏感性更小，這在顯示腫瘤與鄰近重要血管之間的關鍵信息方面是必不可少的。胰腺癌檢測和分期的準確性在很大程度上依賴于合適的影像學檢查方式、片子的后期處理，以及放射科醫(yī)生的經(jīng)驗。由腹部放射學會和美國胰腺協(xié)會共同認可的胰腺癌CT檢查方案規(guī)定，CT檢查應采用靜脈造影劑(>300毫克碘/ml)，注射速率為3~5mL/秒，掃描時間為胰腺實質(zhì)期(40-50秒)和門靜脈期(65-70秒)。應該使用中性或低Hounsfield單位的口服藥物。數(shù)據(jù)采集應選擇亞毫米級別的層厚，重建為0.75 mm~3 mm的軸向切片，進行多平面三維(3D)重建，以充分評估血管受累情況。電影渲染是最近描述的一種3D渲染技術，它可以提供照片上真實的細節(jié)，并且有可能改善腫瘤-血管關系的可視化彩色圖像(圖1和圖2)。圖1：一位44歲的女性，可切除的胰腺體尾部癌圖2：一名50歲的男性胰頭部局部進展期胰腺癌4.3系統(tǒng)分期美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)根據(jù)TNM分期系統(tǒng)對胰腺癌進行分期。修訂后的第八版AJCC手冊解決了針對早期版本的一些批評，對腫瘤大?。═）和淋巴結(N)分類進行了部分修改。T分類主要基于腫瘤大小。T4定義為腫瘤有動脈侵犯，而無論腫瘤大小。在第八版中，根據(jù)無淋巴結轉移(N0)和轉移淋巴結的數(shù)量(N1為1~3個，N2為≥4個)，進一步對N進行了分類，而不僅僅是無淋巴結轉移為N0，有淋巴結轉移為N1。AJCC系統(tǒng)分期的主要目標是提供預后信息，而不是指導治療。有其它幾個組織發(fā)布了指導治療的分期。NCCN指南根據(jù)術前影像學表現(xiàn)將胰腺癌分為三期：可切除期、臨界可切除期、局部進展期，如表3所示。表3：NCNN定義胰腺癌可切除標準動脈包裹(<180度)被認為是臨界可切除期，而動脈包埋(≥180度)通常被認為是局部進展期。只要靜脈可切除重建，無論是靜脈包裹、包埋或血栓都被認為是臨界可切除期。所有不可切除重建的靜脈受累被認為是局部進展期。NCCN指南與其他指南有許多共同之處(表4)，值得注意的不同是腹腔動脈包裹(>180度)。部分胰腺體尾腫瘤伴腹腔動脈包裹，但未累及主動脈或胃十二指腸動脈的患者，可考慮采用改良的Appleby手術進行切除：胰體尾癌根治術聯(lián)合腹腔干切除術(圖3)。然而，在其他指南中，腹腔動脈干包裹被認為是不可切除的。表4：不同機構定義胰腺癌可切除標準比較圖3：一名70歲男性臨界可切除胰腺癌影像5胰腺癌多學科綜合治療（MDT）原則5.1轉移性胰腺癌治療：一種不斷演化的治療策略胰腺癌遠處轉移是一種最常見的臨床現(xiàn)象。從歷史上看，吉西他濱是轉移性胰腺癌的一線標準用藥。奠定其一線江湖地位的臨床試驗是：與5-氟尿嘧啶(5-FU)相比，吉西他濱將胰腺癌中位總生存期提高了5.65個月。表5列出了奠定胰腺癌一線標準用藥的臨床試驗研究。表5：轉移性胰腺癌化療效果評價臨床試驗一覽臨床試驗編號為NCT00112658，結果顯示：接受FOLFIRINOX(5-FU、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)治療轉移性胰腺癌患者的中位總生存期（OS）和中位無進展生存期(PFS)比那些接受吉西他濱作為轉移性胰腺癌一線治療的患者有改善(中位OS：11.1個月 VS 6.8個月[風險比HR：0.57；P<0.001]；中位PFS：6.4個月 VS 3.3個月[風險比HR：0.47；P<0.001]。FOLFIRINOX方案目前為轉移性胰腺癌患者的一線標準治療方案。吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結合紫杉醇是治療轉移性胰腺癌的另一種一線治療方案。3期MPACT臨床試驗(每周ABI-007聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱治療轉移性胰腺癌的隨機Ⅲ期臨床試驗研究)，臨床試驗編號為NCT00844649，結果顯示，與單用吉西他濱相比，接受吉西他濱加納米-紫杉醇的轉移性胰腺癌患者的中位OS(HR：0.72；P<.001)和中位PFS(HR：0.69；P<.001)均改善了1.8個月。總之，這些研究表明，轉移性胰腺癌患者既能耐受積極的聯(lián)合化療，又能從積極的聯(lián)合化療中生存獲益。盡管缺乏直接的臨床試驗比較FOLFIRINOX化療方案和吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結合紫杉醇的治療效果，但目前一般認為，F(xiàn)OLFIRINOX化療方案對患者的一般身體狀況要求更高，治療效果可能更好。根據(jù)MPACT研究結果，接受FOLFIRINOX一線治療方案的患者通常過渡到吉西他濱加納米-紫杉醇作為二線治療。相比之下，在一線治療方案中接受吉西他濱加納米-紫杉醇治療的患者一般采用FOLFIRINOX、FOLFOX(5-FU和奧沙利鉑)或5-FU加納米脂質(zhì)體-伊立替康治療作為二線治療。這些二線治療選擇對于那些一般身體狀況不佳，不能耐受一線治療方案的患者來說，特別的重要。二線治療方案FOLFOX已經(jīng)在幾個臨床試驗中進行了評估，顯示PFS的中位數(shù)約3.5個月。但是，PANCREOX臨床3期試驗（試驗編號NCT01121848)比較了二線FOLFOX方案和5-FU/亞葉酸鈣的療效，發(fā)現(xiàn)兩者無進展生存期(PFS)相似，但FOLFOX方案總生存期（OS）更低，毒性更大，從而對此方案中增加奧沙利鉑是否合適，提出了質(zhì)疑。NAPOLI-1臨床3期試驗(試驗編號NCT01494506，比較5-FU/亞葉酸鈣加或不加MM-398對治療轉移性胰腺癌的療效)顯示，與不加MM-398組總生存期4.2個月相比，納米脂質(zhì)體--伊立替康治療組的總生存期增加了6.1個月(風險比HR：0.67；P=0.012)。有人質(zhì)疑本研究使用5-FU作為對照，而不是使用FOLFOX作為對照，考慮到PANCREOX的臨床試驗結果，這種質(zhì)疑可能是沒有根據(jù)的。添加新的細胞毒性化療藥物組合正在作為一種新的化療策略，其療效正在進行評估。吉西他濱、納米-紫杉醇和順鉑作為一線治療方案的1b/2期臨床試驗證明了該方案的安全性，并且有臨床獲益，PFS達到10.1個月。雖然這些結果表明增加鉑類化療藥物可以提高療效，但在缺乏3期臨床試驗數(shù)據(jù)的情況下，應該謹慎對待此結果。5.2維持治療多藥聯(lián)合化療方案延長了患者的生存期，但患者也相應必須面對化療相關的毒性反應。PANOPTIMOX- PRODIGE 35的II期臨床試驗，旨在評估簡化FOLFIRINOX方案加5-FU維持治療或吉西他濱、FOLFIRI3(5-FU、亞葉酸和伊立替康)序貫治療，與持續(xù)使用FOLFIRINOX方案比較，觀察終點是疾病進展或不能耐受奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。與FOLFIRINOX方案相比，序貫使用吉西他濱、FOLFIRI3的治療方案顯示出較差的臨床效果。接受FOLFIRINOX治療方案的患者被隨機分配到連續(xù)6個月或4個月5-FU維持治療，如果疾病進展，重新使用FOLFIRINOX治療方案。研究的主要終點是6個月的無進展生存期(PFS)。用FOLFIRINOX治療方案可獲得相當于6個月的PFS和OS。接受維持性5-FU治療的患者出現(xiàn)3級和4級神經(jīng)毒性表現(xiàn)，這可能反映了奧沙利鉑累積劑量造成的患者不良反應。德國的一項單中心回顧性研究報道，4個月FOLFIRINOX治療方案后，再用FOLFIRI方案維持治療，患者的PFS可達11個月。重要的是，這些研究表明，維持治療也是一種可行的治療策略，與疾病進展之前的持續(xù)治療相比，它的臨床效果并不遜色。POLO試驗是一項隨機、雙盲、3 期臨床試驗，目的是在攜帶胚系BRCA1 或 BRCA2 突變、轉移性胰腺癌和一線鉑類藥物化療期間未進展的患者中評價聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）作為維持治療的療效。結果顯示，奧拉帕尼組的中位無進展生存期顯著長于安慰劑組（7.4 個月 vs. 3.8 個月；疾病進展風險或死亡的風險降低43%；P = 0.004）?？偵嫫谥衅诜治鲲@示，奧拉帕尼組和安慰劑組之間無差異（中位生存時間，18.9 個月 vs. 18.1 個月；死亡風險比，0.91；95%CI，0.56-1.46；P = 0.68）。雖然這是支持胰腺癌分子靶向治療的第一個成功的試驗，但這項研究的缺點有二個，第一，患者樣本量較少，第二，對照組并沒有選擇一線標準治療方案。然而，POLO試驗結果公布后，美國食品和藥物管理局(FDA)批準奧拉帕尼（olaparib）用于胚系BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療。6胰腺癌的精準治療之路隨著對胰腺癌基因組學分析的深入，胰腺癌可分為兩個不同的分子亞型：基底樣型和經(jīng)典型。經(jīng)典型胰腺癌高表達上皮細胞標志物，而基底樣型胰腺癌分子特征類似基底樣型膀胱癌和基底樣型乳腺癌，高表達層黏連蛋白和角蛋白，有轉移傾向。COMPASS試驗(研究胰腺癌患者的基因特征以便進行更好的治療選擇；試驗編號NCT02750657)發(fā)現(xiàn)，通過RNA測序或RNA原位雜交檢測，高表達GATA6的經(jīng)典型胰腺癌患者對FOLFIRINOX治療方案的效果更好，中位PFS更高。而基底樣型胰腺癌更容易對FOLFIRINOX治療方案產(chǎn)生獲得性耐藥?，F(xiàn)在需要更多前瞻性臨床研究來證實這些觀察結果。如果這些觀察結果屬實的話，那未來胰腺癌化療方案的選擇將在很大程度上取決于胰腺癌的分子分型。具有胚系或體細胞有害突變導致同源DNA修復缺陷(HRD)的患者是另一類可能需要特殊治療的重要患者。伴有HRD的患者約占轉移性胰腺癌患者的15%~20%。如前所述，這些患者可能對PARP抑制劑特別敏感。PARP抑制劑rucaparib已經(jīng)在胚系和體細BRCA1/BRCA2突變的晚期轉移性胰腺癌患者身上顯示出臨床療效。此外，還有幾種靶向HRD途徑的小分子抑制劑正在研發(fā)之中。將靶向HRD途徑的藥物與PARP抑制劑聯(lián)合用藥策略也正在試驗之中。除此之外，PARP抑制劑還有放射增敏作用。鉑類藥物能誘導雙鏈DNA斷裂，導致伴有同源DNA修復缺陷(HRD)的胰腺癌患者對這類化療的敏感性增加。與此觀察一致的是，吉西他濱聯(lián)合順鉑加或不加veliparib（PARP抑制劑）作為伴有同源DNA修復缺陷(HRD)的胰腺癌患者一線治療的隨機2期臨床研究顯示，有效率分別為74%和65%，中位OS分別為16個月和15個月。胰腺癌患者中攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的約占1%。然而，對所有胰腺癌患者進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測是很重要的，因為40%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者對免疫檢查點抑制劑敏感，并從免疫檢查點抑制劑中生存獲益。這種針對每種癌癥的分子變異特征量身定做的治療方式被稱為精準醫(yī)學。對于胰腺癌來說，臨床有效的藥物并不太多，精準醫(yī)學顯示出巨大潛力。為了支持精準醫(yī)學在胰腺癌中的應用，最近在Know Your Tumor項目發(fā)表了一篇文章，結果顯示，接受匹配分子靶向治療的患者，中位OS明顯長于接受不匹配治療的患者(2.58年VS1.51年；HR：0.42，P=.0004）。此外，該研究還證明了對活檢組織樣本進行實時分子評估的可行性。隨著分子檢測能力的提高，這種精準醫(yī)學的治療方法可能成為以后的標準治療方案。7胰腺癌探索性治療方法7.1靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境的治療策略胰腺癌腫瘤微環(huán)境由許多復雜成分組成：包括腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）、免疫細胞、內(nèi)皮細胞，還有致密的細胞外基質(zhì)。抑制性免疫檢查點程序性死亡配體-1(PD-L1)在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的髓系細胞和腫瘤細胞中表達。PD-L1在胰腺癌中高表達預示著預后不良，然而免疫檢查點阻斷(ICB)在胰腺癌中未見到明顯臨床療效?？笴TLA4抑制劑（ipilimumab或tremlimumab）單獨或聯(lián)合吉西他濱和抗PD-L1(bms-936559或duvalumab)未顯示出臨床療效。聯(lián)合CXCR4和ICB目前正在研究之中。CD40激動劑是ICB的另一種有希望的治療方法。CD40是一種共刺激級聯(lián)反應組成成分，它能促進MHC-I類分子和共刺激分子上調(diào)，并使髓系細胞向抗腫瘤表型分化。一項CD40激動劑APX005M與吉西他濱和納米-紫杉醇聯(lián)合應用nivolumab 的1期研究顯示出有早期的臨床療效，部分應答率為58%。最后，電離輻射可以通過產(chǎn)生有毒的核苷酸加合物來誘導免疫啟動，增強樹突狀細胞在腫瘤內(nèi)的抗原遞呈。有研究對這一假設進行了初步評估：25例轉移性胰腺癌患者采用放療聯(lián)合尼伏魯單抗（nivolumab） 和伊普利單抗（ ipilimumab）治療，中期結果顯示，總有效率為14%，中位PFS為2.5個月。這種方法的價值將在未來的研究中得到進一步的檢驗。細胞外基質(zhì)由膠原基質(zhì)和糖胺聚糖(例如透明質(zhì)酸)組成，它并不是聾子的耳朵--僅僅是擺設而已。例如，透明質(zhì)酸（hyaluronic acid ，HA)能促進胰腺癌的發(fā)生和轉移。重組人聚乙二醇化透明質(zhì)酸酶(PEG-PH20)是一種靶向細胞外基質(zhì)策略。2期或3期臨床試驗評估PEG-PH20聯(lián)合FOLFIRINOX或吉西他濱加NAB-紫杉醇治療HA高表達的轉移性胰腺癌患者，結果令人失望：添加PEG-PH20未能顯示臨床獲益。而且，PEG-PH20與FOLFIRINOX聯(lián)合使用會導致化療的毒性反應增加。靶向腫瘤微環(huán)境中的腫瘤間質(zhì)成分仍然是一種具有挑戰(zhàn)性的治療方法；然而，最近使用氯沙坦（一種血管緊張素受體阻滯劑）在局部進展期胰腺癌患者中顯示出治療前景(見下文)。7.2靶向新陳代謝和自噬的治療胰腺癌起源于胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN），其特征是Kras突變。Kras信號通路激活后，隨之而來的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活導致高代謝狀態(tài)，其特征是糖酵解增加，并通過改變谷氨酰胺代謝、依賴氧化磷酸化以及通過巨噬細胞吞噬，清除代謝物來增加代謝可塑性。人類早在20世紀60年代就發(fā)現(xiàn)了“自噬現(xiàn)象”，但直到2016年的諾獎獲得者大隅良典闡述自噬的分子機制后，人們才逐漸意識到自噬的重要性。細胞自噬是細胞成分降解和回收利用的過程，它幫助我們更好地理解了細胞如何循環(huán)利用自身物質(zhì)，作為一種應對外部生存壓力的應激生理反應。自噬在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。最近，兩個獨立的研究小組證明了MAPK激活能調(diào)節(jié)胰腺癌對自噬的依賴性。因此，1期臨床試驗目前正在進行之中：評估自噬抑制劑（羥氯喹）聯(lián)合MEK抑制劑或ERK抑制劑，治療胰腺癌的效果(試驗編號NCT04132505和NCT03825289)。8可切除胰腺癌8.1手術手術切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的手段。雖然只有15%~20%的胰腺癌患者有手術切除的機會，但新輔助化療和外科技術的進步擴大了符合手術切除條件的患者的范圍?？汕谐认侔┗颊叩闹委熌繕耸窃黾忧芯夑幮?R0)切除的可能性，降低手術并發(fā)癥和死亡率，防止擴散轉移，并提高患者的生活質(zhì)量(QOL)。隨著手術技術的提高、圍手術期處理進步、系統(tǒng)化療的進展，胰腺癌患者的最終預后取決于，選擇最佳的手術時機進行高質(zhì)量的手術，然后納入多學科綜合診治（MDT）計劃。胰腺手術的歷史性回顧不在本綜述討論的范圍（海海注：本綜述的撰寫者乃放射科醫(yī)生，非外科醫(yī)生，因此手術這一部分的論述作者基本略過了，外科醫(yī)生也罕見能如此滔滔不絕、長篇大論者。關于胰腺手術的歷史，海海前面有過相關總結哦：海海給您講述胰腺手術的前世今生），但幾個關鍵點還是強調(diào)一下：1)開腹后，徹底探查，以排除遠處轉移情況；2)對切除范圍外的任何可疑病變進行活檢和冰凍切片檢查；3)確保手術切緣陰性（R0切除），鉤狀切緣、腹膜后切緣是腫瘤殘余風險最大的部位。在胰十二指腸切除術中，沿著腸系膜上動脈的周圍平面仔細解剖，確保該部位切緣陰性(圖4)。圖4：可切除的胰頭癌手術示意圖（胰十二指腸切除術，Whipple術）盡管胰腺手術的死亡率已經(jīng)顯著下降，在世界范圍內(nèi)的許多大的胰腺診療中心，死亡率都在2%以下，但胰腺手術的術后并發(fā)癥仍然很常見，并且影響高達40%的患者手術后的輔助化療。推薦患者尋找經(jīng)驗豐富的胰腺外科專家進行手術，推薦患者參加臨床試驗。在過去的十年中，胰腺微創(chuàng)手術的適用范圍不斷擴大。一些研究已經(jīng)報道了良好的結果；然而，另一些研究提到了對手術安全的擔憂，特別是腹腔鏡胰十二指腸切除術。在任何情況下，微創(chuàng)外科醫(yī)生開展腹腔鏡胰腺手術，都需要需要經(jīng)過嚴格的專門培訓，并且需要有開放胰腺外科手術的經(jīng)驗，以確保微創(chuàng)技術在臨床實踐中安全使用。更重要的是，微創(chuàng)不是最終目的：患者的長期生存、良好的腫瘤學結局才是胰腺微創(chuàng)外科醫(yī)生應該念茲在茲的大事。8.2病理嚴格的病理診斷對準確的預后判斷及確定合適的輔助治療方案是必不可少的。盡管美國病理學會和NCCN就胰腺癌手術標本的病理分析的標準方案制定了指南，但由于該方案中的模糊性和各機構之間的依從性程度不同，術后病理診斷并不完全統(tǒng)一。外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生之間應該建立良好的溝通，不同的手術切緣外科醫(yī)生要做好標記，通常使用不同顏色的標記筆以示區(qū)分(具體建議可參考Tempero等人在美國病理學會作的報告)。手術切緣陽性的定義標準在不同機構之間也有不同：美國的大多數(shù)中心定義為手術切緣無腫瘤浸潤（R0切除），即“0mm標準”，而在歐洲定義為，手術切緣內(nèi)1mm無腫瘤浸潤（R0切除），否則就定義為手術切緣陽性，即“1mm標準”。正因如此，不同機構報道的R0切除率就存在巨大差異。這一區(qū)別對于判斷預后具有重要意義，因為切緣距腫瘤的距離與局部復發(fā)和長期生存密切相關。病理報告還應包括腫瘤最大直徑(用于分期)、組織學亞型、腫瘤分級以及是否有淋巴血管或周圍神經(jīng)浸潤。對于那些接受過新輔助化療的患者，有多種組織病理學系統(tǒng)來評估治療效果。與其它實體腫瘤不同，胰腺癌的新輔助治療效果與預后之間的關系尚不明確，可能是由于缺乏標準的評估體系所致。對于接受胰腺癌根治性手術切除的患者來說，最重要的預后因素是是否有淋巴結轉移，以及轉移的淋巴結數(shù)占總淋巴結的比例。由于陰性淋巴結的數(shù)量和淋巴結總數(shù)影響腫瘤分期及生存預測，所以美國病理學建議，所有胰腺癌根治手術切除標本至少包涵12個淋巴結以供顯微鏡下病理評估。一些研究團隊主張病理報告還需包含特定淋巴結組的受累情況，例如第八組淋巴結（肝動脈旁淋巴結）是否有轉移；然而，根據(jù)回顧性研究中相互矛盾的數(shù)據(jù)，這種做法仍然存在爭議。所以目前胰腺癌手術切除標本的病理報告，沒有強行規(guī)定需要報告特定淋巴結組別的受累情況。8.3輔助化療胰腺癌僅僅接受手術治療的中位總生存期（OS）才11~20個月-----可見胰腺癌輔助化療不可或缺。目前，NCCN和ASCO都建議對所有胰腺癌手術切除的患者進行6個月的全身輔助化療。多項隨機臨床試驗表明，使用各種以氟嘧啶為基礎的化療可以持續(xù)改善中位OS和無病生存期(DFS)。目前，關于化療藥物的最佳選擇主要來源于轉移性胰腺癌的臨床試驗研究。下面表6概述了胰腺癌輔助化療方案的研究進展。表6：可切除胰腺癌的輔助化療臨床評價最近進行的PRODGE 24臨床試驗(在手術切除的胰腺癌患者中進行的三期臨床試驗，比較術后輔助化療方案：改良FOLFIRINOX化療方案與吉西他濱的優(yōu)劣)顯示，與吉西他濱相比，改良FOLFIRINOX化療方案的DFS提高了近9個月(HR：0.58；95%CI，0.46-0.73[P<.001])，從而一舉奠定改良FOLFIRINOX化療方案在胰腺癌術后輔助化療中的江湖地位，持續(xù)多年的吉西他濱一線化療方案走下神壇，淪為“次優(yōu)選擇”。然而，在APACT臨床試驗中(在手術切除的胰腺癌患者中進行的三期臨床試驗，試驗編號NCT01964430，比較術后輔助化療方案：吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案與單獨使用吉西他濱的優(yōu)劣)，吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案未能達到提高DFS。輔助化療的耐受性仍然是一個限制，患者通常接受的劑量低于計劃劑量的50%。這一結果反映了胰腺切除術后輔助化療的毒性較高，很多患者不能耐受完整的化療方案。這導致許多中心調(diào)整了治療策略，從輔助化療轉向系統(tǒng)治療，如下所述。8.4放療盡管系統(tǒng)治療在術后胰腺癌患者中的作用已經(jīng)得到了很好的驗證，但術后輔助放療是否能延緩疾病進展、進而提高生存率仍然有爭議。43名胃腸道腫瘤患者臨床試驗研究的初步結果表明，放化療有很大益處，但隨后的隨機對照試驗未能重現(xiàn)這一結果，可能是因為這項研究納入了輔助化療，后來這一研究方案被確立為歐洲胰腺癌試驗1(ESPAC-1)的標準治療方案(表7)。表7：可切除胰腺癌的輔助放療臨床評價雖然目前沒有一級證據(jù)支持輔助放療在胰腺癌中的作用，但來自SEER和國家癌癥數(shù)據(jù)庫的多項、大型的、回顧性、觀察性的數(shù)據(jù)表明，接受輔助放療的患者，特別是術后病理顯示淋巴結轉移陽性或手術切緣顯微鏡下陽性的患者的OS有所改善。因此，在許多中心，這些術后可能轉移復發(fā)的高危險胰腺癌患者都推薦使用輔助放化療。腫瘤放射治療學組(Radiation Therapy Oncology Group ，RTOG)正在進行3期臨床試驗(評估聯(lián)合Erlotinib和放化療作為胰頭癌的術后輔助治療臨床療效)，患者入組條件是：R0或R1切除后接受多次輔助化療后，無明顯疾病進展，這些患者隨機分為二組，一組接受序貫放化療，一組僅接受化療。入組時間為：2009~2018年，主要觀察終點是總生存期(OS)，并根據(jù)腫瘤大小、腫瘤切緣、術前CA19-9水平、輔助化療方案對患者進行了分層處理，其結果相當令人期待。為了使輔助放射治療技術規(guī)范化，RTOG制定了放療操作指南。放射治療的關鍵覆蓋區(qū)域為：吻合口周圍(膽腸吻合口、胰腸吻合口、胃腸吻合口區(qū)域)，以及腸系膜上動脈、腹腔動脈干、主動脈旁區(qū)域。放射治療照射的區(qū)域由正常組織組成，最大放射劑量由放射敏感的腔內(nèi)器官(胃、十二指腸和空腸)的耐受性決定。圖5顯示了各個部位能耐受的最大放射劑量。放射治療平均5~6周為一個療程，放射總劑量為50~54Gy?？紤]到各種限制因素，新輔助治療方案應該靶向胰腺腫瘤本身，最大限度地避免損傷正常組織。下面將更詳細地討論這些方法。8.5新輔助化療由于胰腺癌術后復發(fā)率高，接受手術切除和輔助化療后的胰腺癌患者5年生存率約為25~50%。正基于此，新輔助化療在可切除胰腺癌患者中進行了臨床試驗，其優(yōu)點如下：1，早期治療隱匿性微轉移灶，2，避免對進展迅速的腫瘤進行不必要的手術切除,3，提高手術切緣陰性（R0切除）的概率，4，與術后輔助治療相比，提高了化療效果。在缺乏明確指南的情況下，目前考慮對可切除胰腺癌患者進行新輔助化療的臨床標準是：1，原發(fā)腫瘤巨大，2，CA19-9明顯高(>1000U/mL)，3，胰周淋巴結轉移或影像學提示疾病進展。幾項隨機臨床試驗正在進行中，以更全面地評估新輔助治療和術后輔助治療在可切除胰腺癌患者中的作用，最終目標是更有效地針對微轉移病灶。PREOPANC-1臨床3期試驗結果表明(術前放化療VS立即手術，治療可切除和臨界可切除胰腺癌患者：多中心隨機對照臨床試驗研究，荷蘭國家臨床試驗編號NTR3709)，術前放化療組患者的生存期更長。在這項研究中，246名患者被隨機分為二組，第一組(A組)：立即手術和術后6個周期的輔助吉西他濱化療，第二組(B組）：術前放化療，包括3個周期的吉西他濱化療，第二個療程聯(lián)合放射治療，36Gy/15次，然后接受手術和術后4個周期的吉西他濱化療。在接受手術切除的患者中，這項研究顯示，B組患者的中位OS為35.2個月，而A組為19.8個月(P=0.029)。來自國家癌癥數(shù)據(jù)庫(2006-2012)的I期或II期胰腺癌手術切除患者的隨訪數(shù)據(jù)同樣支持該結果。與立即手術相比，新輔助化療后患者生存期增加(中位生存期，26個月VS21個月，[P<.01])，這進一步支持了新輔助化療方案。新輔助治療中，放射治療的作用仍然存在爭議。9臨界可切除胰腺癌（BRPC）9.1治療策略臨界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer ，BRPC）患者沒有遠處轉移病灶，但由于腫瘤靠近或累計重要的靜脈（門靜脈）和/或動脈（肝動脈、腹腔干等）結構，手術切除很難保證切緣陰性。臨界可切除胰腺癌的治療目標是盡最大可能增加手術切緣陰性的機會。雖然目前沒有一級證據(jù)提供臨界可切除胰腺癌的最佳治療方案，但幾項前瞻性的2期臨床試驗結果證明了新輔助治療的可行性和有效性，該方法包括新輔助化療后再進行放療或同時進行放化療。新輔助治療后沒有遠處轉移或局部進展的患者接受手術探查并切除腫瘤。更多內(nèi)容可以關注海海個人微信公眾號：胰路向前。腫瘤單臂臨床試驗聯(lián)盟(Alliance)A021101試驗(術前化療和放療，然后再吉西他濱輔助化療，試驗編號 NCT01821612)招募了23名BRPC患者，這些患者在術前接受了新輔助化療方案為改良FOLFIRINOX，新輔助放化療(50.4Gy/28次)治療。23例患者中有15例(68%)接受了手術切除，R0切除率高達93%，新輔助治療并不妨礙接下來的手術切除。馬薩諸塞州總醫(yī)院的研究人員進行了一項2期臨床試驗，評估接受8個周期的FOLFIRINOX加短程或長程卡培他濱新輔助化療患者的R0切除率。結果顯示：接受手術的患者的R0切除率為97%，中位PFS為48.6個月，2年OS率為72%，遠遠超過以前公布的歷史結果。更重要的是，幾項回顧性研究顯示新輔助治療R0切除率高(88%-96.7%)，且毒性低，其中一項研究特別顯示，與單純新輔助化療相比，聯(lián)合新輔助放化療可改善局部控制和OS。在德克薩斯大學MD安德森癌癥中心接受新輔助化療(31例)或新輔助放化療(227例)的BRPC患者的臨床試驗中，接受新輔助放化療的患者顯著改善了R0切除率(91%VS79%)、淋巴結陽性切除率(3%VS23%)和局部復發(fā)率(16%VS33%)，但OS差異不顯著(33.6個月VS26.4個月)。雖然早期數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合新輔助放化療治療胰腺癌的重要性，但還缺乏高質(zhì)量的（前瞻性、隨機、對照的）臨床試驗數(shù)據(jù)。9.2化療BRPC中化療藥物的選擇與在可切除和轉移性胰腺癌患者中的化療藥物選擇相同。通常，如果沒有遠處轉移的證據(jù)，患者在接受放療、化療或直接手術前接受2~6個月的新輔助化療。如果術前6個月的化療療程沒有結束，那么術后繼續(xù)原方案化療。治療的目標是通過降低原發(fā)腫瘤的分期來提高手術切除率，減少微轉移灶，并避免對具有侵襲性、轉移生物學的患者進行手術。支持該方法的唯一數(shù)據(jù)來自上面討論的PREOPANC-1臨床試驗，該研究納入了可切除和臨界可切除的胰腺癌患者，結果顯示與直接手術相比，術前給予吉西他濱和放化療改善了OS和DFS。NCCN指南現(xiàn)在推薦對所有臨界可切除的胰腺癌患者進行新輔助化療。正在進行的SWOG-S1505和A021501試驗正在評估3或4個月的術前化療效果，而馬薩諸塞州總醫(yī)院完成的臨床2期試驗結果也肯定了新輔助治療。盡管大多數(shù)胰腺診治中心對使用新輔助治療的總體目標和方法是類似的，但在缺乏一級證據(jù)情況下，關于新輔助治療的最佳治療時機以及治療順序幾乎難以達成共識。9.3放療BRPC患者接受新輔助放療或化療的目的是增加R0切除率，并改善長期的局部控制。最常見的放療方案是，每天1.8~2Gy的標準劑量，持續(xù)5或6周，放療照射區(qū)域為：腫瘤、腫瘤-血管界面和區(qū)域淋巴結。對于BRPC患者而言，腫瘤鄰近血管區(qū)域的放療劑量遞增已被證明是可行和安全的，并可能提高手術切除率和生存率。由于腫瘤體積是可檢測確定的，新輔助治療方案中的放射治療也可以采取低次數(shù)方案，即在較少的治療次數(shù)中增加每日放射劑量，由更方便和更便宜的5-15次放療方案。該方案即用于前述PREOPANC-1臨床試驗中，入組的是BRPC患者。該化療方案還沒有與傳統(tǒng)的化療方案進行隨機對照的比較，其效果還需要后續(xù)臨床檢驗。立體定向體部放射治療（SBRT）的使用在全國范圍內(nèi)正在增加，照射區(qū)域主要靶向腫瘤和腫瘤-血管界面。由于邊緣小，劑量下降快，SBRT需要額外的措施來確保目標定位、運動管理和日常成像，以驗證治療可以安全有效地進行(圖6)。SBRT在局部晚期的胰腺癌治療數(shù)據(jù)表明，生存率接近于標準治療方案，并且很少出現(xiàn)3級以上的毒性反應。美國放射腫瘤學會臨床實踐指南提供了一項建議，作為包括化療在內(nèi)的新輔助治療方案的一部分，對臨界可切除的胰腺癌患者進行常規(guī)或低次數(shù)放療方案，一般將SBRT的使用限制在如下患者：胰腺腫瘤較小，腫瘤距離胃腸道粘膜邊緣≥1 cm且沒有淋巴結受累表現(xiàn)。9.4手術當腫瘤附著或侵犯關鍵血管時，胰腺癌切除確保手術切緣陰性充滿挑戰(zhàn)。血管切除和重建增加了手術的復雜性。在此情況下，血管切除和重建的關鍵是術前擁有高質(zhì)量的影像學圖片，以幫助醫(yī)生制定手術策略，同時主刀醫(yī)生最好擁有胰腺手術和血管手術方面的豐富經(jīng)驗?？紤]到這種手術的復雜性和圍手術期并發(fā)癥風險的增加，這一類手術應該只在高容量胰腺診治中心進行，并且主刀醫(yī)生必須有豐富的經(jīng)驗來完成這種復雜的手術和處理術后可能出現(xiàn)的手術并發(fā)癥。腸系膜上靜脈/門靜脈切除重建的手術價值已經(jīng)得到確認。由于手術經(jīng)驗的增加，靜脈切除重建目前在高容量胰腺診治中心是安全和標準化的。在2項薈萃分析中，比較胰十二指腸切除術伴門靜脈切除重建和不伴門靜脈切除的二組患者生存率，結果顯示二組之間生存率沒有差異。此外，通過幾項研究結果顯示，胰十二指腸切除術伴門靜脈切除重建的患者比那些沒有接受手術或接受R2切除的患者存活率更高。一般來說，手術切緣陰性或陽性是重要的生存預測因素。10局部進展期胰腺癌（LAPC）10.1治療策略局部進展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer ，LAPC)占新診斷胰腺癌病例的30%，由于鄰近關鍵血管的受腫瘤侵犯，手術被認為無法完整切除腫瘤。目前指南建議LAPC患者盡可能參加臨床試驗，或者在沒有臨床試驗的情況下，建議通過多學科綜合診治小組（MDT）進行非手術治療。目前，由于LAPC患者通常被認為無法治愈，其治療標準與轉移性胰腺癌類似，至少進行6個月的化療。目前，沒有隨機數(shù)據(jù)支持對這些患者進行腫瘤局部治療，但更多的研究聚焦在重新評估化療結束后而沒有遠處轉移的患者。我們以下作逐一回顧。10.2化療化療是LAPC患者治療方法里面的支柱，因為大多數(shù)患者永遠不會再有手術切除的機會，而且LAPC患者發(fā)生遠處轉移的風險非常之高。治療的目標是控制疾病進展，減輕癥狀，維持生活質(zhì)量。對于一部分患者而言，化療可使腫瘤縮小，并將無法手術切除的腫瘤轉變?yōu)榭梢允中g切除。LAPC患者的一線治療方案，類似于轉移性胰腺癌或可切除胰腺癌的化療方案，即FOLFIRINOX化療方案或吉西他濱加納米-紫杉醇，盡管還缺乏隨機對照數(shù)據(jù)的支持。使用這些方案的建議是基于回顧性數(shù)據(jù)或從上面討論的MPACT和PRODGE 4/ACCORD 11臨床試驗結果推斷出來的。最近的一項薈萃分析顯示FOLFIRINOX對LAPC患者有潛在的生存獲益。此外，SCALOP臨床2期試驗(多中心隨機研究，化療后卡培他濱配合高劑量或標準劑量放療治療無轉移的局部進展期胰腺)和LAP07臨床3期試驗(多中心隨機臨床3期試驗，吉西他濱加或不加放化療和加或不加厄洛替尼治療局部進展期胰腺癌)的結果都顯示，大多數(shù)胰腺癌患者病情進展，這更提示我們聯(lián)合化療的重要性。因此，所有LAPC患者都應該積極考慮進行聯(lián)合化療，除非是患者一般身體狀況較差或不能耐受化療藥物的毒性反應。在這些患者中，可以考慮調(diào)整用藥劑量或使用毒性較小的化療方案。10.3放療雖然放射治療是實現(xiàn)LAPC局部腫瘤控制的理想方式，但放療在不可切除胰腺癌中的作用是有爭議的，因為從歷史上看，技術限制和器官耐受性阻止了放療在中央腹部器官的應用。LAP07臨床試驗最初將450名患者隨機分為吉西他濱單獨組和吉西他濱加厄洛替尼組，如果腫瘤沒有進展，則隨機接受相同的化療或放化療。采用常規(guī)放療方式，給予胰腺和胰周淋巴結54Gy/30次放療，同時使用卡培他濱，盡管局部進展率有降低(32%比46%)，但總OS沒有改善，因此放射治療從治療方案中剔除。也許這些結果并不令人驚訝，因為所提供的放射劑量不足以進行消融腫瘤。盡管LAP07的結果不支持放療，但目前的ASCO指南還是強烈建議在化療后6個月病情穩(wěn)定的患者或因毒副作用而不能耐受進一步化療的患者進行放療或SBRT。多種技術的進步，包括4D運動管理，改進的圖像質(zhì)量，以及實施加強放射治療和質(zhì)子治療，已經(jīng)允許將正常組織(即肝臟、小腸、胃)中不需要的放射劑量降至最低。早期的消融性(生物有效劑量[BED]>100)SBRT研究報告腫瘤控制良好，但也伴有胃腸道急性或延期毒性增加。在77.2-97.9Gy生物有效劑量范圍內(nèi)使用高劑量傳統(tǒng)方式或低劑量放療方式(15次)，導致生存率遠遠超過歷史對照，其3年和5年OS率分別為35%和18%。此外，使用MRI引導的放射治療，放療劑量>70Gy顯著改善了OS(常規(guī)劑量組的OS中位數(shù)為8.8個月，而高劑量組達不到)。放療劑量為75Gy/25次，67.5Gy/15次，50Gy/5次，可提供約100Gy的生物有效照射劑量，并顯示出在特定選擇人群中有效證據(jù)(圖7)。圖7：一位63歲女性局部進展期胰頭癌接受輔助放化療另外，放射還可能在此發(fā)揮重要作用：不可切除胰腺癌轉化為潛在可切除胰腺癌，就像BRPC一樣。在馬薩諸塞州總醫(yī)院最近進行的一項2期單臂臨床試驗中，用新輔助劑FOLFIRINOX、氯沙坦和放化療(大多數(shù)患者采用常規(guī)的5-FU或卡培他濱)優(yōu)化新輔助治療反應，使接受手術切除的患者(42名患者)獲得了前所未有的69%的R0切除率和33個月的中位OS。選擇放療的一個關鍵決定因素是腫瘤可切除的可能性，因為那些有廣泛血管受累的患者更有可能從放療中受益，而不是新輔助化療。在缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持使用放療治療局部進展期胰腺癌情況下，當前的美國放射腫瘤學會臨床指南對放療的適應癥提供了有條件的推薦。10.4手術隨著胰腺手術聯(lián)合血管切除重建的患者預后的改善，以及新輔助聯(lián)合治療方案變得更有效，人們越來越有興趣重新定義LAPC患者，因為他們可能會從更積極的手術方式中受益。新輔助治療后，可能很難準確評估其治療效果，研究顯示切除率從12%到60%不等。雖然有些患者（大約10%-25%)在新輔助治療后可能降期到臨界可切除或可切除的臨床分期，但人們越來越認識到，影像學上對手術可切除性的判斷有其局限性，因為新輔助治療后胰腺組織存在纖維化改變，手術難度呈指數(shù)性增加，單從影像學上難以判斷，很多有經(jīng)驗的胰腺外科醫(yī)生往往都有被新輔助治療后的影像學片子“坑”的經(jīng)歷：打開腹腔，面對纖維化的胰腺傻眼，心中一千只草泥馬奔騰而過。一般來說，這些手術都持續(xù)時間較長，失血量較多，術后并發(fā)癥和死亡率也相對較高，特別是在聯(lián)合切除重建腹腔動脈干或腸系膜上動脈時(圖8)。圖8：臨界可切除和不可切除胰腺癌在最近的幾個單中心研究中，結果表明這些患者中的有一些可以成功地接受R0切除術，與接受非手術治療的患者相比，這一類患者生存率可能更高。不同的外科醫(yī)生和不同的醫(yī)療中心對LAPC的可切除性的定義是不同的，這取決于醫(yī)生的專業(yè)水平以及醫(yī)生進行這類復雜手術的意愿?？紤]到Whipple術和復雜血管切除重建相關的并發(fā)癥和死亡率，對患者進行謹慎選擇是非常必要的，這類手術應該由豐富手術經(jīng)驗的胰腺外科專家主刀。在缺乏明確指南的情況下，這類手術應謹慎實施，最好滿足如下條件：實施4~6個月的新輔助治療，腫瘤近期無進展、CA19-9水平穩(wěn)定或改善、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分棒棒噠(≤1分)。11治療后隨訪根據(jù)NCCN的指南，在完成局部和系統(tǒng)治療后，患者在前兩年每3~6個月隨訪一次，以后每6~12個月隨訪一次。隨訪應包括病史詢問和體格檢查，特別要關注患者癥狀，如體重減輕、厭食、疲勞和疼痛。實驗室檢查可以按常規(guī)進行，如血常規(guī)、血生化和肝功能檢查，因為這些檢查結果可以作治療前后的對比，以提醒醫(yī)生治療是否有效或是否出現(xiàn)新的轉移病灶。影像學監(jiān)測包括胸部、腹部、盆腔CT或MRI檢查，并進行治療前后對比，以確定是否有復發(fā)或轉移。如前所述，CA19-9可以用來監(jiān)測某些胰腺癌患者的治療反應和復發(fā)（2B類推薦）。一般身體狀況良好的患者推薦加入臨床試驗，如果可能的話，進行下一步合適的系統(tǒng)治療。如果一般身體狀況不佳，不能耐受系統(tǒng)治療，此時應該予以支持性(或姑息性)治療。12胰腺癌相關的并發(fā)癥處理雖然治愈胰腺癌仍然是臨床醫(yī)生和實驗室研究優(yōu)先考慮的事情，但胰腺癌的高死亡率提醒醫(yī)生不要忽視支持性治療的重要性。例如，靜脈血栓栓塞(VTE)，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，在胰腺癌患者中很常見，并增加了患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。兩項大型隨機研究，F(xiàn)RAGEM試驗(局部進展期和轉移性胰腺癌的化療-抗凝[吉西他濱-達肝素鈉]與單獨化療[吉西他濱]的II期研究；試驗編號NCT00462852)和CONKO004試驗(在門診胰腺癌患者中強化化療和同時使用肝素治療的研究；試驗編號NCT01945879)，隨機選擇不可切除或轉移性胰腺癌患者，對比使用或不使用低分子肝素抗凝劑的臨床效果：FRAGEM試驗使用達肝素鈉，每日劑量200IU/kg，連續(xù)4周，然后降至150IU/kg，連續(xù)8周，而CONKO-004試驗使用依諾肝素，每日劑量1 mg/kg，連續(xù)4周。這兩項研究都顯示靜脈血栓栓塞風險和死亡率的降低，而出血不良事件并沒有增加。ASCO指南推薦使用低分子肝素預防靜脈血栓栓塞，根據(jù)最近使用Xa因子抑制劑的有效性和安全性的報告，推薦對所有Khorana評分≥為2分的胰腺癌患者，使用Xa因子抑制劑（阿哌沙班或利伐沙班）。更多內(nèi)容可以關注海海個人微信公眾號：胰路向前。無論胰腺癌患者的腫瘤分期和預后如何，盡早給予支持治療可以改善患者的社會、心理和身體健康，降低生命末期的醫(yī)療干預頻率，并最終提高生存率。雖然支持治療對總生存期影響不大，但目前化療確實能顯著改善疼痛、睡眠障礙、食欲、胃腸不適和情緒功能等癥狀?？偟膩碚f，在胰腺癌治療期間，患者體驗和對健康的感知的多個維度都被納入更廣泛的健康相關的生活質(zhì)量(HRQOL)概念中的患者相關結果測量，而對該指數(shù)的測量是該患者群體研究和臨床護理的重要組成部分。如前所述，胰腺癌的最初癥狀是模糊的和不一致的。有些癥狀主要是由腫瘤局部侵襲和正常解剖結構的改變(如腹痛、黃疸)引起的，但許多癥狀是身體對疾病作出的保護性反應。這種對疾病的保護性反應有助于保護宿主應對嚴重的生存挑戰(zhàn)，如感染和創(chuàng)傷。嗜睡、食欲減退、發(fā)燒和肌肉酸痛在短期內(nèi)對人體有益，但長期持續(xù)，對人體會產(chǎn)生不良后果。值得注意的是，大約80%的胰腺癌患者會有“惡病質(zhì)”癥狀，具體表現(xiàn)為：嚴重體重下降、肌肉萎縮、脂肪消耗和厭食。雖然腫瘤負荷本身就可能使人虛弱，但即使是小的胰腺腫瘤也能誘發(fā)惡病質(zhì)，高達30%的胰腺癌患者直接死因就是惡病質(zhì)。不幸的是，盡管最近的臨床試驗前期數(shù)據(jù)提供了一些希望，但目前還沒有有效的辦法治療惡病質(zhì)。目前治療惡病質(zhì)的標準療法是醋酸甲地孕酮，它確實能適度改善食欲和生活質(zhì)量，但對總生存期沒有影響。最后，綜合干預策略(如術前增加營養(yǎng))旨在提高患者康復能力，在其它腫瘤中顯示出些許希望，但在胰腺癌中未得到證實。營養(yǎng)不良在胰腺癌患者中很常見，但可能是由各種潛在的病理因素導致的。由原發(fā)疾病和化療引起的惡心，最有效的治療方法是5-羥色胺3型受體拮抗劑和非典型抗精神病藥物(如奧氮平)，還有一些研究表明大麻素也能有效治療惡心。即使沒有惡心的癥狀，患者也經(jīng)常主訴食欲不振，這種癥狀是由中樞神經(jīng)通路引起的，不同于引起惡心的那些中樞神經(jīng)通路。營養(yǎng)不良也會因吸收不良導致，吸收不良最常繼發(fā)于胰腺外分泌功能不足。胰酶替代療法有助于改善胰腺外分泌功能不足，并通過減少胃腸道癥狀提高生活質(zhì)量。吸收不良也會因膽道梗阻引起，高達90%的胰腺癌患者會出現(xiàn)膽道梗阻。與胰酶替代療法類似，解除膽道梗阻還可以改善食欲不振、瘙癢和疲勞?？傊?，仔細關注胰腺癌患者的營養(yǎng)狀況可以改善他們的生存率和生活質(zhì)量，因此專家建議盡早給予胰腺癌患者營養(yǎng)支持治療。疲勞是腫瘤患者的常見癥狀，疲勞的原因有很多。大多數(shù)研究都顯示胰腺癌患者疲勞癥狀常見。針對癌癥相關的疲勞癥狀治療措施多種多樣，從心理安慰到藥物治療(如皮質(zhì)類固醇、哌醋甲酯)，但都沒有顯示出明顯益處。一些證據(jù)表明，冥想和鍛煉身體可能會使患者受益，但這些益處并不明顯，而且各種研究結果前后并不一致。雖然人們已經(jīng)認識到胰腺癌患者會有情緒障礙、疲勞和認知衰退等癥狀，但是人們通常認為，與患者的心理負擔和化療毒性反應相比，這些癥狀都不值一提。但是，現(xiàn)在已經(jīng)明確，這些癥狀會對患者的大腦產(chǎn)生有害影響。此外，這些癥狀是導致健康相關的生活質(zhì)量（HRQOL）下降的重要原因，并且可以獨立預測胰腺癌患者的5年生存率。盡管胰腺癌患者情緒障礙的真實發(fā)病率存在爭議，但它可能遠遠高于健康人群，一些研究報告顯示1/3~1/2胰腺癌患者中有情緒障礙。臨床醫(yī)生應該對此保持高度敏感，并定期對胰腺癌患者進行抑郁癥的篩查，如果確診抑郁癥，就需要對患者進行治療。新興技術（如電子病歷報告）有望成為評估HRQOL和提供支持治療的更有效、更標準化的方式。未來的臨床護理和研究也將受益于實時記錄患者癥狀的現(xiàn)代方法的出現(xiàn)，特別是當與更客觀的日?；顒訑?shù)據(jù)相結合時(例如日常活動電子記錄設備)。有研究已經(jīng)在其它腫瘤患者身上證明了這些電子記錄設備在改善患者癥狀、降低醫(yī)療費用、提高總生存期方面的有效性，這表明這些技術也將可能造福胰腺癌患者。更多內(nèi)容可以關注海海個人微信公眾號：胰路向前。13結論當人類進入21世紀的第三個十年，胰腺癌的故事仍然朝著兩個方向繼續(xù)。一方面，胰腺癌的預后一如既往的令人失望，進展也遠遠落后于其它實體腫瘤。盡管胰腺癌的發(fā)病率并不算高，但預計到2030年，胰腺癌將成為癌癥死亡的第二大原因。2020年被診斷為胰腺癌的患者絕大多數(shù)將死于該疾病。另一方面，胰腺癌患者的5年生存率將首次超過兩位數(shù)。由于系統(tǒng)治療效果的改善，早期診斷的患者比例的增加，可切除胰腺癌患者和局部進展期、遠處轉移胰腺癌患者之間的預期存活率的真正差距正在擴大。展望未來，我們正致力于發(fā)展監(jiān)測方法和影像學創(chuàng)新，以改進胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，從而增加可被治愈的早期胰腺癌患者比例。同時，精準腫瘤學的發(fā)展帶動了系統(tǒng)治療的進步，以及對生活質(zhì)量日益關注，有望改善胰腺癌患者的總體壽命和疾病無進展時間。在這些創(chuàng)新的共同推動下，我們可能正恰逢其時，胰腺癌的未來正等待著我們?nèi)ジ淖儭?020年09月16日初稿，2020年10月05日13:20終稿，海海（djt40117）原創(chuàng)于上海，初載于海海個人微信公眾號：胰路向前。2020年10月05日2769
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陳東主任醫(yī)師 中山一院 肝膽胰外科 筆者在肝膽胰外科領域工作近二十年，臨床處理肝膽胰惡性腫瘤患者多位，有一個感受就是：作為肝膽胰外科醫(yī)生，成功感較為薄弱。何解？試看腸癌，近二十年來5年生存率由于化療藥物等醫(yī)學技術的發(fā)展，提高了近20%；肺癌目前的發(fā)展也比較迅速，有了較多的方案；乳腺癌更不用說，放療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段的發(fā)展日新月異。而肝膽胰惡性腫瘤，由于腫瘤惡性的程度較高，縱然目前科技發(fā)展，生存率的改善仍然有限。近年來，免疫治療，即PD-1或PD-L1抑制劑治療，在肝膽胰腫瘤的應用逐漸增多，本文就這方面的進展做一個總結和綜述。2020年05月02日2887
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韓鴻彬主任醫(yī)師 河科大第一附屬醫(yī)院 胃腸腫瘤外科 胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率及病死率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢，預計至本世紀30年代末，其病死率或將躍居成為腫瘤相關死亡第2位。既往觀點認為“單純外科手術”是唯一可能治愈胰腺癌的治療方式，但由于腫瘤起病隱匿以及復雜的解剖學毗鄰，導致胰腺癌總體手術切除率低、術后復發(fā)或轉移發(fā)生率高，患者的遠期預后其實并不理想，總體的5年生存率僅為5%。 為改善這種情況，同時得益于化療、放療、免疫治療等多種治療方法的發(fā)展，近10年來，一種新的多學科團隊聯(lián)合下的"綜合診療"模式逐漸動搖并取代了以往的“單純手術”模式。新模式下的胰腺癌治療，提倡以療效為導向，以循證醫(yī)學為基礎，采取多學科、多模式、多手段聯(lián)合的方式，為患者早期制訂個體化、規(guī)范化、連續(xù)性的綜合治療方案，最大程度地使患者生存獲益。在各種治療方法中，藥物治療的進展最為顯著，本文將從以下幾方面對2019年胰腺癌治療領域中藥物治療相關進展進行總結。 一 可切除胰腺癌（RPC）新輔助治療 進展1 JSAP-05研究（ASCO，2019）共納入362例RPC患者，隨機分為新輔助治療組（吉西他濱+替吉奧，GS）和直接手術組。主要研究終點為總生存時間（OS），兩組分別為36.7個月和26.6個月（P=0.015）。 新輔助化療組在圍術期安全性方面與直接手術組相當，兩組在手術時間、術中失血、術后并發(fā)癥發(fā)生率以及圍手術期死亡率上均無顯著性差異。與直接手術組相比，新輔助化療組原發(fā)腫瘤中活腫瘤細胞顯著減少（p2020年03月29日2433
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。KRAS基因是科學家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。早在1982年，科學家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。后來進一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負責編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個“開關”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會改變KRAS蛋白質(zhì)的結構并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會持續(xù)刺激細胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結直腸癌36-40%的結直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠遠低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結構復雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達到有效的治療。目前暫時還沒有專門針對KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對KRAS突變的靶向藥物確實是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項開放標簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細胞肺癌患者，19例結直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個隊列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮小（PR），4例患者病情停止進展（SD），這意味著AMG 510在非小細胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光！為了進一步實現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時產(chǎn)生較強的協(xié)同效應抑制腫瘤細胞（分數(shù)越高協(xié)同越強）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評價的患者，抗癌控制率高達100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實現(xiàn)KRAS阻斷。同時泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進一步提高療效。中國將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對KRAS突變的NSCLC有效標題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強的免疫原性相關本篇文章從臨床實踐以及腫瘤的發(fā)生機制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關，從而導致對PD-1阻斷的優(yōu)異反應。實際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預測性生物標志物。此外，鑒于吸煙史會影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關的主要變量。幾項研究揭示了當吸煙者時，KRAS突變的腫瘤更有可能表達PD-L1 。另一項研究報道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過p-ERK信號通路介導。此外，一些研究報道癌基因激活可以誘導PD-L1表達，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細胞上的表達可以誘導為對T細胞反應有反應性，也可以通過致癌信號組成性表達。因此，在研究PD-L1表達時考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進一步研究了PD-L1表達與CD8 + TIL密度相結合的預后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細胞浸潤。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會誘導產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細胞。此外，高TMB被證實與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復制及DDR基因受損有關?？傊?，這些結果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個分子定義的隊列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進展或無法耐受的毒性。主要終點是12周時的無進展生存期（PFS）。結果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達到了12周的PFS終點，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關。 最常見的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴重程度通常為1或2級。結論：在經(jīng)過大量預處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無關。 Defactinib一般耐受良好。說了這么多，相信大家對于KRAS突變也有了更進一步的認識。最后文末設置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細的信息。另外，也可以直接來咨詢我，添加微信或者關注公眾號，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關鍵！ALK靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MSI相關介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日21504
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