胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是什么？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm,pNEN）是一類少見的胰腺腫瘤，相比“癌中之王”——胰腺癌而言，大多數(shù)人對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都很陌生。那么，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤究竟是“癌”嗎？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，因其分泌不同的激素，所以臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。根據(jù)核分裂象和ki67指數(shù)，pNEN可分為G1、G2、G3級，隨著病理級別的變高，其惡性潛能逐漸增大。通常來說，pNEN的預(yù)后好于胰腺癌，但是其既包含有生長緩慢，預(yù)后良好的腫瘤，同時也包含有生長迅速、侵襲性強，預(yù)后較差的腫瘤，因此，這種高異質(zhì)性的特點給pNEN的診治帶來了不小的挑戰(zhàn)。醫(yī)生，怎么知道自己得了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤呢？根據(jù)是否具有內(nèi)分泌激素分泌癥狀，pNEN分為功能性腫瘤和非功能性腫瘤。一般來說，非功能性腫瘤發(fā)生概率約80%。因為pNEN一般生長緩慢，所以多數(shù)患者無明顯癥狀，如果腫瘤較大壓迫周圍組織，往往會出現(xiàn)腹痛、腹脹等非特異性的消化道癥狀。正是由于很多pNEN具有“無癥狀”或者“無特異性癥狀”的特點，才導(dǎo)致pNEN的漏診或誤診。臨床上，很多人在體檢時發(fā)現(xiàn)了pNEN。功能性腫瘤發(fā)生概率較?。?0%），危害較大。功能性的pNEN分為胰島素瘤（反復(fù)發(fā)作的低血糖）、胃泌素瘤（頑固性消化性潰瘍）、血管活性腸肽瘤（水樣腹瀉）等。如果反復(fù)出現(xiàn)無明顯誘因的低血糖癥狀，發(fā)作時血糖低于2.8mmol/L，進食后或是補充葡萄糖后癥狀很快消失或緩解，應(yīng)高度懷疑為胰島素瘤。目前，臨床上缺乏對于pNEN診斷的特異性生物標志物。譬如，臨床上很多就診的pNEN患者常見腫瘤標志物（如CA199）都是正常的。綜上所述，難道我們真的對pNEN束手無策了嗎?。坎?！值得注意的是，增強CT（計算機體層成像）、EUS（超聲內(nèi)鏡）、MRI（磁共振成像）、Ga68-PET/CT對于pNEN的診斷是診斷pNEN的重要檢查項目。但是，增強CT、MRI、超聲的檢出率依賴于腫瘤大小，研究表明，直徑<1cm的腫塊CT、MRI的檢出率<20%。EUS-FNA（超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細針穿刺活檢）對于胰腺微小病灶具有高敏感性和特異性，是確診pNEN的金標準。Ga68-PET/CT通過結(jié)合生長抑素受體（一種在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中常表達的受體），其顯像具有更高的靈敏度和空間分辨率，對于pNEN的診斷至關(guān)重要。PET-CT對于pNEN的分期、評價有無轉(zhuǎn)移也有著重要意義。得了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應(yīng)該怎么治療？醫(yī)生，你說了很多pNEN生長速度緩慢，那我是不是可以不治療了？不!對于pNEN，及時的診治非常重要！對于一些低度惡性、無癥狀、生長緩慢的pNEN，我們也要積極定期隨訪。一旦提示病情惡化，我們應(yīng)該立即采取治療措施。目前根治胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一方式是根治性切除術(shù)。對于1cm以內(nèi)的無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一般建議密切隨訪；1-2cm的，可密切隨訪或手術(shù)切除；2cm以上的，建議行根治性手術(shù)切除合并淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果患者的腫瘤較小，可以采取腹腔鏡下胰腺腫瘤剜除術(shù)。如果腫瘤較大，需要切除周圍的胰腺組織。有研究表明，對于pNEN已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，減瘤手術(shù)仍可在一定程度上使患者的生存獲益。在pNEN治療中，藥物治療（如小分子靶向藥物和長效生長抑素類似物）同樣也非常重要。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況，決定是否進行術(shù)后輔助治療。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種異質(zhì)性很高的少見的胰腺腫瘤，其診斷和治療需要多學(xué)科的密切合作。腹腔鏡手術(shù)在pNEN中有越來越多的應(yīng)用，其創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后并發(fā)癥少、病人恢復(fù)快，具有精準切除病灶、保留臟器的優(yōu)勢，但因?qū)W習(xí)周期長、術(shù)中需要進行消化道重建，導(dǎo)致國內(nèi)目前僅有少數(shù)中心常規(guī)開展該術(shù)式。我們團隊長期從事胰腺良惡性腫瘤的外科治療和綜合治療，擁有豐富的胰腺腫瘤臨床診治經(jīng)驗。團隊致力于開展更為精準、個體化、保留胰腺功能的微創(chuàng)手術(shù)，以期為每一位患者提供最合適、最規(guī)范的治療，從而延長生存期、提高生活質(zhì)量?！緟⒖嘉墨I】[1-4][1]?????????CHANGA,SHERMANSK,HOWEJR,etal.ProgressintheManagementofPancreaticNeuroendocrineTumors[J].AnnuRevMed,2022,73:213-229.[2]?????????CIVESM,STROSBERGJR.GastroenteropancreaticNeuroendocrineTumors[J].CACancerJClin,2018,68(6):471-487.[3]?????????PIPINIKASCP,BERNERAM,SPOSITOT,etal.Theevolving(epi)geneticlandscapeofpancreaticneuroendocrinetumours[J].EndocrRelatCancer,2019,26(9):R519-r544.[4]?????????TSILIMIGRASDI,PAWLIKTM.Pancreaticneuroendocrinetumours:conservativeversussurgicalmanagement[J].BrJSurg,2021,108(11):1267-1269.

男性，40歲，因腹痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腹部CT提示左腎占位性病變大小約3740mm，十二指腸水平部及升部區(qū)域、胰頭后方多發(fā)結(jié)節(jié)，局部腸系膜增厚。完善內(nèi)鏡+病理+影像檢查，診為左腎腫瘤、胰腺十二指腸NET（G2），外院在全麻下行腹腔鏡腎癌根治術(shù)+左腎上腺部分切除術(shù)，術(shù)后病理提示腎透明細胞癌，3月后，為求進一步治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤收入我科。完善檢查，結(jié)合雙掃描檢查，我們發(fā)現(xiàn)，主要的大病灶（極可能是原發(fā)病灶）位于胰腺鉤突十二指腸水平段處，另有幾處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（dota掃描可定位）術(shù)中探查，解剖發(fā)現(xiàn)，腫瘤于胰腺鉤突延伸侵及十二指腸水平段達升段，遂切除該段腸段及部分鉤突胰腺，另根據(jù)術(shù)前雙顯定位結(jié)合增強CT和MR，將腸系膜內(nèi)和后腹膜的多處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)摘除送檢。腸段橫斷平面正好位于十二指腸乳頭平面以下（與術(shù)前影像評估吻合，患者無膽胰管受壓改變）。將遠端空腸上提后與十二指腸降段行側(cè)側(cè)吻合。最后病理G1，淋巴結(jié)6/12轉(zhuǎn)移，患者術(shù)后輕度胃癱，保守治療好轉(zhuǎn)，A級胰瘺，順利拔管出院。復(fù)查CT可以看到整個胰腺完整，消化道通暢，可以預(yù)見未來的生活質(zhì)量是不錯的，該患者是低分級多轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，仍屬于復(fù)發(fā)高危，囑予善龍30mg每月肌注。

1.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于惡性腫瘤范疇很多患者看到活檢病理或者術(shù)后病理提示“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，不是“癌”，就認為是良性腫瘤，實則不然。2017年版神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類中將其編碼為3/惡性腫瘤。因此，即使病理報告提示為G1級的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它仍為惡性，同樣存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。而其具體的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，與腫瘤的部位、起源、大小、分級、有無脈管神經(jīng)侵犯等因素密切相關(guān)，需有經(jīng)驗的醫(yī)生通過結(jié)合患者病史、影像學(xué)評估及病理報告綜合評估，并給予患者個體化的診療意見。2.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理誤診率高盡管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的WHO分類已明確了該類腫瘤的病理診斷框架，但我國該類疾病的病理誤診率仍較高，據(jù)不完全統(tǒng)計，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特別是罕見部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理誤診率達到50%以上。例如：發(fā)生在鼻的小圓細胞腫瘤，表達神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標記syn，很多病理醫(yī)生直接下“鼻神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”的診斷，但事實上，該部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還需與嗅母細胞瘤、異位垂體腺瘤等相鑒別。病理的誤診將直接導(dǎo)致后續(xù)臨床診療的偏離，因此，當(dāng)患者拿到病理報告提示“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”時，建議就診有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病醫(yī)生，必要時請病理聯(lián)合會診，盡可能降低病理誤診率。完善明確的病理診斷是該類患者后續(xù)診療的基石。3.不同部位、不同時期病理診斷不同神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是時空異質(zhì)性極強的惡性腫瘤（時空異質(zhì)性強是指：同一患者不同時間、不同部位的腫瘤生物學(xué)行為不同，病理報告上體現(xiàn)為疾病分級、ki67指數(shù)、SSTR2等表達的不同），所以神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者就診時，建議攜帶全部病理結(jié)果，以便專病醫(yī)生對患者的病情進行全面評估。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類少見腫瘤，隨著大眾健康意識的提高以及健康體檢的普及，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤檢出率越來越高。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查提示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的總體發(fā)病率不斷攀升，而其中pNENs的發(fā)病率在2000年之后，上升更加顯著。國內(nèi)23個中心的大樣本回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，pNENs占消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的第一位（31.5%）。需要首先明確的是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于惡性腫瘤，因腫瘤細胞分化和分級不同而表現(xiàn)不同的惡性行為。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在發(fā)現(xiàn)時大約60%的人已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。臨床數(shù)據(jù)總結(jié)顯示肝轉(zhuǎn)移是影響病人生存期的重要因素；肝轉(zhuǎn)移負荷大的病人，全身藥物治療效果會變差。因此需要采取積極的治療手段來處理肝轉(zhuǎn)移病灶。根據(jù)病灶在肝內(nèi)的分布，肝轉(zhuǎn)移可分為三個類型，不同的類型治療方式也不同。第一種是單個轉(zhuǎn)移病灶，可通過手術(shù)或者消融方式處理；第二種是病灶大部分局限在一葉，對側(cè)葉有少量幾個衛(wèi)星灶，這種情況也有機會進行手術(shù)切除或聯(lián)合消融治療；第三種是兩葉多發(fā)轉(zhuǎn)移，這種類型是最常見的，大約占60%，不適合選擇手術(shù)和消融治療，經(jīng)肝動脈的介入治療是最合適的治療手段。一般來說，經(jīng)肝動脈的介入治療包括經(jīng)肝動脈單純栓塞、經(jīng)肝動脈化療栓塞和經(jīng)肝動脈放療栓塞。由于副反應(yīng)和費用少等優(yōu)勢，經(jīng)肝動脈單純栓塞更適合胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療。由于國內(nèi)很多醫(yī)院對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移認識不足，介入治療缺少經(jīng)驗，采用肝癌的介入手段和經(jīng)驗治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移，效果欠佳。我們目前采用小粒徑的固體栓塞材料，經(jīng)肝動脈單純栓塞取得了非常好的治療效果，大部分病人肝轉(zhuǎn)移病灶獲得了明顯的減瘤，還有部分病人進而獲得了手術(shù)機會。當(dāng)然，經(jīng)肝動脈介入治療也不是萬能的，不是適合所有類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；而且介入治療要在規(guī)范的全身系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，才能發(fā)揮最佳的治療效果。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性很強，需要多學(xué)科協(xié)作進行規(guī)范的治療，因此胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病人一定不能病急亂投醫(yī)，要到大體量胰腺腫瘤中心和經(jīng)驗豐富的多學(xué)科協(xié)作治療團隊就診，避免走彎路，延誤治療。最后分享一例我們團隊治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病例。45歲男性，因“消瘦2個月”，當(dāng)?shù)貦z查增強腹部CT提示胰尾占位，肝多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移，肝穿刺病理：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2。CK7-,CK19+,CDX2-,SATB2-,VIM-,Hepa-,CD56+,Syn+,CgA+,SSTR23+,Ki6710%+。就診我院，完善相關(guān)檢查，我院CT：胰腺體尾部MT累及脾門部脾動靜脈，伴側(cè)枝血管開放；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，請結(jié)合臨床。我院68Ca-SSA-PET/CT:胰尾NET，縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，全身骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移，均為生長抑素受體高表達。我院18F-FDG-PET/CT：1.胰尾NET伴肝多發(fā)M，F(xiàn)DG高代謝；縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)M，部分FDG代謝略增高；全身骨骼多發(fā)M，僅右側(cè)髖臼FDG代謝略增高。??診斷為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2級，肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，T2NxM2，IV期。經(jīng)MDT討論，給予長效生長抑素類似物SSA+肝動脈介入栓塞TAE。?肝DSA可見肝內(nèi)多發(fā)病灶，血供豐富，肝動脈變異，左肝及右肝部分血供來自腹腔干，給予小粒徑固體栓塞劑栓塞，四周一次，分次栓塞，共3次TAE。3次TAE后復(fù)查可見肝內(nèi)病灶發(fā)生明顯缺血壞死，液化囊變，病灶明顯縮小，達到大PR效果；其后為達到更好的減瘤效果，給病人進行了微創(chuàng)手術(shù)治療，腹腔鏡胰體尾切除術(shù)+左半肝切除術(shù)+脾切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，現(xiàn)四周一次肌肉注射長效生長抑素類似物SSA維持治療，生活質(zhì)量較高。

（姜毓，金佳斌，瑞金pNETMDT團隊）患者青年男性，2022年5月20日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT提示胰頭部腫大，局部可見團塊低密度灶，大小約6551mm，病灶局部包繞、推移鄰近腹腔干、脾動脈及肝總動脈，脾動脈局部稍毛糙變窄。穿刺病理報告提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2（ki6715%）。生長抑素受體顯像提示胰腺頭頸部團塊，生長抑素受體表達不均勻增高。2022年6月至我院胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診就診，診斷無功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NF-pNET），分級G2（ki6715%），雙顯像提示NETPET評分P2可能，分期T4N0M0-III期。這是一例典型的局部進展期pNET（可參考我之前寫的《局部進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的外科治療——瑞金經(jīng)驗》，臨床上并不少見，根治性手術(shù)切除是最重要的治療手段。對于這類患者一般有兩種處理方式：直接手術(shù)or轉(zhuǎn)化治療后再手術(shù)。孰優(yōu)孰劣并無定論。本例患者如選擇直接手術(shù)，技術(shù)上可行，但因為腫瘤侵犯范圍較大，腹腔干、肝動脈、肝十二指腸韌帶侵犯，腫瘤浸潤胰腺范圍也很大，很有可能需行全胰腺切除，手術(shù)創(chuàng)傷巨大，對患者生活質(zhì)量及后續(xù)可能需要的治療（如TAE等介入治療）影響較大，因此經(jīng)過MDT討論后決定先行新輔助治療后再手術(shù)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新輔助治療目前也有很多探索，比較常用的方案包括抗血管生成靶向藥、化療、PRRT等。綜合本例患者的病理、影像等資料，MDT討論后決定行卡培他濱+替莫唑胺（CapTem）的經(jīng)典口服化療方案。經(jīng)過4個療程的新輔助化療，患者的腫瘤顯著縮小，達到預(yù)期效果，MDT決定手術(shù)。2022年10月入院評估，CT提示胰腺腫瘤較前顯著縮?。?5cm縮小至3.53.5cm）。雖然腫瘤仍然侵犯腹腔干、肝動脈等大血管，但驚喜的是胰腺頸部似乎是正常的，原定的全胰切除方案修正為胰體尾聯(lián)合脾臟切除+肝動脈及腹腔干外鞘剝離。為何一定要保留腹腔干？如果聯(lián)合腹腔干切除，其實手術(shù)技術(shù)上更容易，風(fēng)險也相對更可控。但切除腹腔干會對患者后續(xù)可能需要的治療（如肝臟局部介入治療）產(chǎn)生影響，因此在技術(shù)可行的前提下我們會盡最大努力保留腹腔干動脈。由于保留了胰頭和消化道的連續(xù)性，患者術(shù)后的生活質(zhì)量會好非常多！2022年10月20日患者成功進行了胰體尾聯(lián)合脾臟切除+膽囊切除。術(shù)中通過鞘內(nèi)解剖完整剝離了肝動脈及腹腔干外鞘，因腫瘤侵犯嚴重，通過部分腹腔干重建成功保留了腹腔干-肝總動脈，為了保護血管，術(shù)中我們重建了肝動脈及腹腔干外鞘。術(shù)后病理神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）:G2，腫瘤大小:4.0×3.5×3.0cm；SSTR2A（+），Ki67（約3%+），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔干外鞘及肝總動脈外鞘見腫瘤累及（幸好做了剝離）。術(shù)后患者恢復(fù)順利，無胰瘺等并發(fā)癥，術(shù)后10天拔除引流管出院。因為本例患者屬于局部晚期，可以看到我們的治療策略和局部晚期的胰腺癌類似，但因為動脈外鞘有腫瘤累及，因此隨訪策略還是采取比較積極的方案，術(shù)后第一年每三個月隨訪一次。輔助治療盡管目前仍有爭議，我們還是推薦患者進行為期12個月的SSA輔助治療方案。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤，按臨床癥狀可分為功能性（占30%~40%）和非功能性，按流行病學(xué)特征可分為散發(fā)性和遺傳性，按組織學(xué)特征可分為G1/G2/G3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。臨床中，高達32%~77%的pNENs患者診斷時發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移往往是腫瘤進展最快的轉(zhuǎn)移部位，為pNENs最重要的獨立預(yù)后因素。A.Frilling等人將NENs肝轉(zhuǎn)移分為3型：簡單型（Ⅰ型）：轉(zhuǎn)移瘤局限于一葉或相鄰兩段，可行標準的解剖性切除，占20%~25%。復(fù)雜型（Ⅱ型）：一葉為主，伴周圍較小的、散在分布的衛(wèi)星灶，但仍可外科處理，占10%~15%。彌漫型（Ⅲ型）：為兩葉彌漫分布的轉(zhuǎn)移瘤，通常無法手術(shù)干預(yù)，占60%~70%?！鰽.Frilling等提出的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移分型G1/G2pNET主要有四種不同的Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)：①富血供，邊界清，中等大小；②富血供，邊界不清，呈“滿天星”分布；③富血供，邊界清，大團塊狀；④乏血供，邊界不清，呈“滿天星”分布。從2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南來看，對于轉(zhuǎn)移性NET患者，主要建議先進行藥物治療或觀察，藥物治療無效后才考慮局部治療。然而，分析NET的一些經(jīng)典藥物臨床研究，可以發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移負荷會很大程度上影響藥物療效。在SSA抗腫瘤生長的經(jīng)典臨床研究CLARINET中（MartynECaplin,etal.Endocrine,2021），肝轉(zhuǎn)移負荷＞25%相較于≤25%的患者，PFS縮短一半（24.1vs50.8個月）。來自NETCONECTNetwork的回顧性研究（ElettraMerola,etal.Oncologist,2021）顯示，SSA用于Ki-67＞10%的患者中，肝轉(zhuǎn)移負荷≥25%的患者PFS同樣比＜25%的患者更差（9.7vs15.0個月）。旨在建立SSA治療預(yù)測模型的GETNE-TRASGU研究（AlbertoCarmona-Bayonas,etal.JClinOncol,2019）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負荷大于50%是與SSA治療PFS負相關(guān)的因素，而肝轉(zhuǎn)移負荷小于25%是與SSA治療PFS正相關(guān)的因素。來自法國的FOLFOX治療進展期消化道分化良好NETs的回顧性研究（PaulGirot,etal.Neuroendocrinology,2022）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負荷大于50%是PFS不佳的預(yù)測因素。上述研究表明，肝轉(zhuǎn)移腫瘤負荷可顯著影響藥物治療的生存獲益，腫瘤負荷較高的pNENs患者藥物治療預(yù)后更差，可能需要對傳統(tǒng)“先全身再局部治療”的策略進行調(diào)整。陳潔教授總結(jié)Ⅱ/Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移瘤介入減瘤策略：（1）主要適用于G1/G2NET或類癌/非典型類癌；（2）功能性腫瘤需盡快控制激素分泌，歐美指南均推薦在藥物治療基礎(chǔ)上盡早做局部減瘤治療；（3）無功能性腫瘤如果肝轉(zhuǎn)移負荷過大，患者生存期明顯縮短，藥物治療療效差，也建議盡早做局部減瘤治療；（4）選擇TAE減瘤時，建議采用永久性固體栓塞劑（聚乙烯醇顆粒PVA和40-120微米Embosphere）；（5）肝臟腫瘤負荷30%~50%的患者影像學(xué)反應(yīng)最佳，腫瘤負荷超過75%則需分次栓塞；（6）腫瘤的大小、分布、血供、糖代謝可能與TAE療效相關(guān)。近年來的指南有所變化，2020版NCCN指南已經(jīng)對肝轉(zhuǎn)移外科治療、消融、肝動脈栓塞的方式和指征等專門進行了闡釋；2022年最新版的NCCN指南也指出，對于癥狀性、腫瘤負荷較高、顯著進展性疾病患者，可以考慮將局部治療提前至全身治療之前。這些國際指南的變化與上述研究探索和臨床實踐經(jīng)驗是相符的。

腹瀉是一件非常惱人的事，尤其是反反復(fù)復(fù)腹瀉，更是讓生活質(zhì)量陡降。好多朋友認為腹瀉沒什么事，吃點藥就好了，跟外科沒關(guān)系。前一陣就碰到了這樣一個病例，一位46歲男性，反復(fù)腹瀉2年多，一天十幾次，同時伴有下腹疼痛，因為消化道功能不好，體重也是明顯下降，感覺非常的痛苦?；颊咦隽宋哥R提示食管下段、十二指腸球部多處潰瘍表現(xiàn)，腸鏡提示結(jié)腸息肉，結(jié)腸憩室，用了很多藥物后癥狀都不見緩解，在門診做了腹部的核磁發(fā)現(xiàn)肝臟和胰腺上多發(fā)病灶，難道是這些病灶導(dǎo)致的癥狀么？入院后進行全面篩查后發(fā)現(xiàn)患者血液中的胃泌素水平非常高，再結(jié)合患者腹瀉、腹痛的病史和消化道潰瘍，初步考慮患者是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤─胃泌素瘤的可能性大！神奇的是，在為患者手術(shù)切除了胰腺和肝上的病灶后，患者的腹瀉癥狀逐步消失，飲食恢復(fù)，面色也紅潤起來，今天我們就聊聊這種能釋放激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。什么是胃泌素瘤？胃泌素瘤顧名思義，這種腫瘤能夠分泌胃泌素，分泌的細胞可分布在十二指腸和胰腺組織中，胃泌素的主要生理功能是促進胃酸的分泌，來進行消化食物，但是如果分泌過多就會導(dǎo)致一系列相關(guān)的癥狀，例如腹瀉、腹痛、消化道潰瘍，臨床稱為佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome,ZES)。胃泌素瘤的年發(fā)病率為0.5-2/100萬。大多數(shù)患者的診斷年齡為20-50歲，男性發(fā)病率高于女性。80%左右的胃泌素瘤為散發(fā)型，其中僅有20%-25%的胃泌素瘤起源于胰腺，大部分起源于十二指腸，約有20%-30%的胃泌素瘤與多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤Ⅰ型（MEN-Ⅰ，這種疾病為一常染色體顯性遺傳疾病，還伴有其它腺體激素分泌異常，包括甲狀旁腺、垂體、腎上腺等）相關(guān)。胃泌素瘤會有哪些表現(xiàn)？胃泌素瘤患者因為胃酸分泌過多，不能被小腸和結(jié)腸完全再吸收，導(dǎo)致腸內(nèi)容物的pH值特別低，損害腸上皮細胞和絨毛，從而引起腹瀉；胃酸過多破壞胃腸道粘膜導(dǎo)致消化性潰瘍，呈多發(fā)小潰瘍，這種潰瘍多對治療藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）反應(yīng)不佳。潰瘍會繼發(fā)引起腹痛、燒心癥狀。消化功能的紊亂會進一步造成體重下降，胃酸的持續(xù)性破壞嚴重可引起消化道出血或穿孔。?胃泌素瘤該如何治療？對于多發(fā)性或難治性消化性潰瘍，伴腹痛、腹瀉的患者應(yīng)該想到有胃泌素瘤的可能性，明確診斷的關(guān)鍵是要找到腫瘤！有時因為腫瘤位置較為隱蔽，很難通過常規(guī)的影像學(xué)檢查如CT或核磁發(fā)現(xiàn)，有時需要做上消化道內(nèi)鏡檢查，必要時聯(lián)合超聲胃鏡，以及生長抑素受體成像或特殊示蹤劑的PET-CT檢查來尋找腫瘤。?臨床上有60%-90%的胃泌素瘤是惡性的，因此對于散發(fā)的局限性的胃泌素瘤患者都應(yīng)該積極手術(shù)治療，手術(shù)方式依據(jù)腫瘤的位置和腫瘤的分期進行個體化選擇。前文提到的那位患者盡管發(fā)現(xiàn)時胰腺腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，但通過手術(shù)切除病灶后，患者腹痛、腹瀉癥狀明顯緩解，定期隨訪至今也沒有發(fā)現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)，充分說明積極手術(shù)治療在這類患者中是非常有益的。建議大家如果有腹瀉癥狀時別輕視，別將就，應(yīng)該盡快到醫(yī)院做相關(guān)檢查，找到病因，及時處理。?

1前言曾接受過“胰島素瘤切除術(shù)”的患者2年后再度出現(xiàn)低血糖、健忘等癥狀原來是其胰腺組織內(nèi)仍藏有多達10枚微小腫瘤所致近日，上海市第一人民醫(yī)院南部內(nèi)分泌科、超聲醫(yī)學(xué)科、核醫(yī)學(xué)科及北部胰腺外科運用一系列新型檢查手段，成功定位隱匿在患者胰腺的多枚微小胰島素瘤，并為其實施了“腹腔鏡下胰腺次全切除術(shù)”，順利摘除含多發(fā)胰島素瘤的胰腺組織。患者目前已順利康復(fù)出院。59歲的陳女士曾在2年前因心慌、頭暈、出冷汗等低血糖癥狀在外院就診，被診斷為“胰腺占位；低血糖癥”，并接受了“開腹胰腺腫瘤切除術(shù)”，切除了4個胰島細胞瘤。2手指發(fā)麻，記憶衰退，原是胰島素瘤在作妖！今年4月，陳女士因右手手指發(fā)麻來到上海市一醫(yī)院南部內(nèi)分泌科劉芳主任的專家門診求助。經(jīng)過查體和問診，劉芳發(fā)現(xiàn)陳女士體型肥胖，記憶力減退明顯，空腹血糖為3.0mmol/L，胰島素水平高于正常，考慮低血糖癥結(jié)合過往病史，懷疑仍可能有胰島素瘤存在于是立即安排其住院接受進一步診治。入院后，內(nèi)分泌科團隊趙立主任醫(yī)師、李娜副主任醫(yī)師、姚霜霜醫(yī)師、任文倩醫(yī)師等對患者進行了動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其指尖血糖在2.5-5.0mmol/L之間波動，夜間和凌晨有嚴重低血糖（<2.8mmol/l），且其記憶力減退、反應(yīng)遲鈍，理解力低，情緒也不穩(wěn)定。治療團隊又按照低血糖癥診療規(guī)范為患者完善了各項相關(guān)檢查。結(jié)果顯示，陳女士的皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、垂體激素等升糖激素?zé)o明顯缺乏，做饑餓試驗5小時余即出現(xiàn)低血糖（1.8mmol/l），此時胰島素釋放指數(shù)仍高達1.44（正常低于0.3）。由此可以確認，陳女士反復(fù)發(fā)作的低血糖和相應(yīng)的智力、記憶力下降是由于胰島素瘤所致。3真.照妖鏡奧曲肽PET雙顯讓微小瘤現(xiàn)原形！診斷已明確，但胰島素瘤在哪里呢？患者2年前已行胰島素瘤切除術(shù)，為何再次出現(xiàn)胰島素瘤癥狀？難道是前次手術(shù)并未完全切除病灶？因此，定位診斷成了此次治療的重中之重。為了發(fā)現(xiàn)在患者體內(nèi)“躲貓貓”的胰島素瘤，劉芳主任組織了MDT討論和全院大會診。除了常規(guī)的胰腺增強CT/MRI外，治療團隊不僅為陳女士加做了胰腺超聲造影，還運用了核醫(yī)學(xué)科的新技術(shù)—“18F-奧曲肽PET/CT雙顯像技術(shù)”協(xié)助進行定位診斷。?在仔細完備的檢查下，隱匿在患者體內(nèi)的胰島素瘤終于無所遁形。陳女士的胰腺頸、體、尾均發(fā)現(xiàn)有小腫瘤，體積從0.30.5cm到0.70.8cm不等，大大小小加起來竟達10個之多。4市一南北院聯(lián)動，胰腺外科團隊全力腹腔鏡下除瘤腫瘤定位已經(jīng)明確，下一步就是手術(shù)治療。在與家屬充分溝通告知病情，并幫助陳女士穩(wěn)定血糖，控制血脂、血壓后，胰島素瘤MDT團隊無縫銜接，將陳女士轉(zhuǎn)至北部胰腺外科病房，由胰腺外科（北）主任龍江團隊接手后續(xù)治療。由于陳女士體內(nèi)的胰島素瘤數(shù)量多，分散在胰腺頸部、體部和尾部，且患者本人體型肥胖，伴有高血壓，又是二次手術(shù)，此次手術(shù)的難度很大。為了使患者所受創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快，龍江團隊在充分討論后決定迎難而上，通過腹腔鏡微創(chuàng)方式為陳女士進行胰腺次全切除術(shù)。手術(shù)當(dāng)日，手術(shù)團隊在陳女士腹部打上3個1厘米大小的孔洞，通過腹腔鏡進行手術(shù)。果不其然，患者腹腔內(nèi)的網(wǎng)膜組織與腹壁、肝臟下緣、胃壁廣泛粘連，脾臟與左側(cè)肝緣、胃前壁同樣存在粘連，這使得手術(shù)難度大幅上升。手術(shù)團隊在仔細分離粘連后，運用腹腔鏡下超聲引導(dǎo)，準確定位，順利切除了患者體內(nèi)含多發(fā)胰島素瘤的胰腺組織。術(shù)后，患者低血糖警報很快解除，血糖迅速回升。不久后即在內(nèi)分泌科的協(xié)助下康復(fù)出院。動態(tài)血糖監(jiān)測觀察隨訪結(jié)果顯示，患者再未出現(xiàn)低血糖情況。?5什么是胰島素瘤？胰島素瘤是一種來源于胰島β細胞的內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率低，既往報道中90%以上為單發(fā)，如陳女士這樣的多發(fā)胰島素瘤極為罕見。胰島素瘤會持續(xù)分泌過量的胰島素，引起以低血糖為主的一系列癥狀，久之會損害腦組織，發(fā)生意識障礙、精神異常，嚴重時甚至?xí){生命。劉芳提醒，雖然95%以上的胰島素瘤為良性腫瘤，但如果未及時診治，長期處于低血糖狀態(tài)可能對腦細胞功能造成不可逆的傷害。手術(shù)切除是根治胰島素瘤的唯一方法，如能早期診斷并盡快手術(shù)，絕大部分患者預(yù)后良好。本文轉(zhuǎn)發(fā)自文匯作者李晨琰、胡楊

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNETs）的生物學(xué)行為有著高度異質(zhì)性，既可表現(xiàn)為緩慢惰性生長，亦可表現(xiàn)為侵襲性生長、甚至早期發(fā)生轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)顯示高達20%-64%的pNETs患者在發(fā)現(xiàn)時已是晚期，通常合并有肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。即便接受根治性手術(shù)，術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也高達47.1%。因此，對于晚期pNETs患者，選擇合適的藥物治療有著重要意義。本文主要介紹晚期pNETs的常用治療藥物，幫助患者朋友們認識現(xiàn)在臨床上常用的藥物和治療方案。1.?????生長抑素類似物生長抑素類似物(SSA)包括長效奧曲肽、蘭瑞肽等，具有抗腫瘤增殖的作用，不良反應(yīng)較小。Ki67指數(shù)<10%、生長抑素受體（SSTR）陽性的晚期pNETs患者推薦首選長效SSA進行治療。2.?????靶向治療藥物舒尼替尼，是一種多靶點小分子的酪氨酸激酶抑制劑，可抗血管生成和和抗腫瘤增殖，由于pNETs血供豐富，抗血管生成靶向藥物對治療pNETs非常有優(yōu)勢。2018年舒尼替尼被納入國家醫(yī)保目錄。依維莫司，是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，可抑制腫瘤生長。2017年依維莫司（飛尼妥）被納入國家醫(yī)保目錄。索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用機制。2021年6月在國內(nèi)獲批用于治療晚期pNETs，同年，索凡替尼被納入國家醫(yī)保目錄。依維莫司、舒尼替尼和索凡替尼等靶向治療藥物適用于G1/G2級、分化較好的晚期pNET患者。3.?????化學(xué)治療藥物化療主要適用于Ki-67指數(shù)較高、腫瘤負荷較大或疾病進展較快的患者。對于G1/G2級晚期pNETs患者，推薦使用替莫唑胺單藥或聯(lián)合方案治療，并優(yōu)先推薦替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱方案。對于G3級晚期pNETs患者，可嘗試以替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案?。4.?????肽受體放射性核素治療（PRRT）PRRT，巧妙地將SSA和放射性核素（90Y和177Lu）相結(jié)合，組成新型復(fù)合藥物，注射入患者體內(nèi)后，可通過結(jié)合SSTR被腫瘤細胞內(nèi)吞，進而釋放射線來殺傷腫瘤細胞。PRRT適用于G1/G2級且SSTR陽性的患者，對于部分G3級患者，PRRT也可以嘗試使用。注：PRRT作用機制圖，來源于FrontHormRes.5.??????總結(jié)綜上，SSA在臨床應(yīng)用多年，由于其較好的安全性，對于低Ki67指數(shù)、SSTR陽性的晚期pNETs患者仍是首選藥物；靶向藥包括舒尼替尼、依維莫司和索凡替尼，適用于G1/G2級、分化較好的晚期pNET患者；化療主要適用于Ki-67指數(shù)較高、腫瘤負荷較大或疾病進展較快的患者。目前，以上藥物的使用順序尚缺乏統(tǒng)一標準，醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況選擇合適的用藥方案和順序。當(dāng)然，不管怎樣，整體來說神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后要遠遠好于胰腺癌的，而且減瘤手術(shù)對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后有明顯改善，因此，在合適的時機接受手術(shù)治療是所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療的重要或者最佳手段。PS：更多胰腺腫瘤相關(guān)問題可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！