-
陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內科 肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設計及結果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機、開放標簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結果為無進展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進展或死亡風險，可顯著增加治療應答，延長中位無進展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進展生存期（mPFS）達8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細胞（38.1%vs2.7%）、白細胞（4.1%vs0%）、中性粒細胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認為與治療無關，并歸因于GEP-NET進展所引起。觀察到有14例（9.5%）導致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應答者ORR達到43%，中位腫瘤復發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機、對照、開放標簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達確認時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導致的停藥，未出現(xiàn)治療相關SAEs，4例患者因AEs導致劑量調整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結果顯示：在隊列1的36例轉移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細胞減少癥是導致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結：核素治療是未來10年神經內分泌瘤領域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經內分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達），目前國內以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關注，但受限于其產量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。2024年06月30日
982
0
6
-
姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）雖然預后良好，但是臨床上經常遇到合并肝轉移的患者。外科手術依然是pNET肝轉移最重要治療手段之一，選擇何種手術方式及手術時機仍然是值得探討的問題。后面會整理一系列晚期pNET轉化治療的內容與大家交流，今天為大家分享近期我中心的1例pNET合并肝轉移轉化治療后手術的案例?；颊邽?2歲女性，2022年8月因為中下腹痛伴腹瀉1年伴就診，外院CT提示胰腺體尾部低強化腫塊影，范圍9447mm，肝實質內多發(fā)環(huán)狀強化影，大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺彌漫性富血供占位，非常巨大，累及整個胰腺，接觸肝總動脈、腹腔干分叉，侵犯門靜脈、腸系膜上靜脈，肝臟多發(fā)轉移瘤、左側腎上腺轉移。CT及MRI考慮胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移可能，遂直接安排患者進行病理活檢。肝活檢病理提示NETG2，Ki678%。胰腺病理活檢提示NETG2，Ki673%。MGMT啟動子甲基化水平分別為9%和11%（大于8%為陽性）。但兩個部位活檢SSTR2A均為陰性?？紤]患者腫瘤負荷巨大且區(qū)域性門脈高壓嚴重，經MDT討論后制定了先轉化治療再手術的策略，轉化治療方案為索凡替尼250mg系統(tǒng)性治療+TAE肝轉移局部治療，以期通過轉化降低腫瘤負荷，為后續(xù)手術治療創(chuàng)造更好的條件。經過近9個月的治療，可以看到肝臟轉移瘤治療效果顯著，肝右葉巨大的轉移病灶顯著縮?。ㄓ疑蠄D），肝轉移瘤均顯著縮小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降，整體腫瘤大小變化不大。已經達到轉化目的！遂經MDT討論安排手術治療。因腫瘤及藥物因素，患者術前存在比較嚴重的貧血（不足80g/L）。輸血科、麻醉科等多學科協(xié)作，于2023年6月19日行全胰切除術+門靜脈重建（保留胃左靜脈）+橫結腸切除+肝轉移瘤切除。術中發(fā)現(xiàn)胰腺巨大腫瘤侵犯門靜脈和腸系膜上靜脈、左腎靜脈、橫結腸系膜及橫結腸，手術時間達9.5小時。術后患者恢復相對比較順利，拔除腹腔引流管后目前已出院。標本類型：全胰腺切除標本腫瘤部位：胰腺組織學類型：神經內分泌瘤（NET）組織學分級：G3腫瘤數(shù)目和大?。簡卧睿笮?2.0×5.0×4.5cm胰腺腫瘤累及范圍：累及胰周脂肪組織：（+）累及脾臟：（-）神經侵犯：（+）脈管內癌栓：（-）切緣：膽/肝管切緣：另見F2023-008278報告胃切緣：（-）十二指腸遠端切緣：（-）淋巴結轉移情況(淋巴結陽性數(shù)/淋巴結總數(shù))：胰周淋巴結轉移情況:2/12枚見腫瘤“NO.12LN”淋巴結1枚，未見腫瘤轉移。“NO.16aLN”淋巴結1枚，未見腫瘤轉移。“NO.15LN”淋巴結6枚，未見腫瘤轉移。“部分PV”未見腫瘤?！昂５卤と恰币娔[瘤，伴神經侵犯；淋巴結4枚，未見腫瘤轉移。“部分SMV”未見腫瘤。“左側腎門組織”淋巴結1/1枚見腫瘤?！癗O.5LN”送檢為脂肪組織。“NO.4.6LN”淋巴結9枚，未見腫瘤轉移。“NO.7.8.9LN”淋巴結1枚，未見腫瘤轉移?！敖到Y腸系膜組織”淋巴結6枚，未見腫瘤轉移?！白蟾文[物”見腫瘤，結合臨床病史，可符合轉移?！皺M結腸”未見腫瘤；腸旁淋巴結7枚，未見腫瘤轉移。免疫組化及特殊染色檢查：免疫組化及特殊染色檢查：（特檢編號:A2023-08703）腫瘤細胞AE1/AE3（+）,E-Cadherin（+）,B-Catenin（膜+）,SYN（+）,CgA（+）,CD56（+）,SSTR2A（3+）,P53（野生型）,?Ki67（熱點區(qū)約50%+）,Insm-1（-）,CD99（-）,PR（-）,Trypsin（-）,BCL-10（-）,Insulin（-）,Gastrin（-）,Glucagon（-）,Somatostatin（-）,Serotonin（-）,VIP（-）,PP（-）,ACTH（-）,Menin（-）,C-met（-）。（特檢編號:A2023-09188）肝腫物Ki67（熱點區(qū)約3%+）。手術治療對于轉移性pNET的價值？多項指南明確指出，手術治療是轉移性pNET重要的治療手段之一，但是需要結合病理分級、腫瘤負荷、轉移部位及原發(fā)腫瘤可切除性等綜合評估。手術治療一方面可以降低腫瘤負荷，對于合并局部并發(fā)癥（如出血、梗阻等）還可以解決相關問題，為患者創(chuàng)造后續(xù)治療的條件。特別是對于胰腺體尾部巨大腫瘤，往往合并嚴重的區(qū)域性門脈高壓，嚴重的靜脈曲張存在出血風險。是不是所有轉移性pNET患者手術前都需要接受轉化治療？除非可以同時切除所有的原發(fā)病灶及轉移灶，否則建議先行轉化治療，轉化治療的重點在對于轉移病灶（特別是肝轉移）的轉化，肝動脈介入栓塞TAE是行之有效的局部治療方式！本例患者可以看到經過TAE治療后肝轉移病灶得到了顯著的緩解。轉化治療常常選擇哪些藥物？轉化治療往往會選擇客觀反應率比較高的藥物，增加轉化成功率，比如TKI類抗血管生成藥、替莫唑胺+卡培他濱。本例患者我們選擇了索凡替尼進行轉化，從病理中也可以看到MGMT啟動子甲基化陽性，也提示本例可能對于替莫唑胺治療反應良好。另外，PRRT也是未來晚期神經內分泌腫瘤轉化治療的重要手段。2023年07月12日3576
0
6
-
高鶴麗副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 神經內分泌腫瘤雖然歸為惡性腫瘤，但它有一些特殊的表現(xiàn)。神經內分泌腫瘤通常表現(xiàn)為發(fā)展緩慢、生存時間長，因此神經內分泌腫瘤病人千萬不要過度緊張焦慮。正所謂“知已知彼，百戰(zhàn)不殆”，我寫了一系列神經內分泌腫瘤的科普，希望幫廣大病友正確認識這個少見病，當你對神經內分泌腫瘤有了正確的認識后，就不會產生不必要的負面情緒了。希望我們能共同戰(zhàn)勝疾病，實際“活的好，活的久”。胰腺神經內分泌瘤是什么？怎么治療？神經內分泌瘤定期復查要檢查哪些項目？關于神經內分泌腫瘤，你必須知道的幾個重點轉移性神經內分泌瘤就永遠不能手術了？神經內分泌瘤NETG3能否用生長抑素類似物治療？靶向藥？化療藥？神經內分泌腫瘤的藥物有哪些胰腺神經內分泌癌一定要注意的特殊檢查神經內分泌腫瘤病人必須知道的檢查－Ga68-PET/CT在神經內分泌腫瘤診治中的重要地位不要忽視神經內分泌腫瘤病理診斷的特殊性“組合拳”多模式治療為轉移性神經內分泌腫瘤帶來新希望胰腺神經內分泌腫瘤術后是否要定期復查？類癌不是癌癥？不再談癌色變！2021年06月10日2056
4
6
-
何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）；小腸NENs（small intestinal NENs，SI-NENs）和胰腺NENs（pan-creatic NENs，Pan-NENs）；生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）診斷與病理/分子生物學2020版指南采用了世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分類標準。肽類激素如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和5-羥色胺等的特異性染色可用于確定激素相關臨床癥狀的來源，但免疫組化結果與臨床癥狀有時并不完全一致，因為無功能NENs（non-functioning NENs，NF-NENs）也可以合成生物活性物質。當Ki-67指數(shù)與核分裂象分級不一致時，應就高不就低。無法行SSTR功能顯像檢查時，可以進行免疫組化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突變可用于區(qū)分NET G3和神經內分泌癌（neuro en-docrine carcinomas，NECs）。 推薦要點：病理診斷報告中需要包括形態(tài)學、腫瘤分級、嗜鉻蛋白A（chromogranin A，CgA）和突觸素（synapsin，Syn）等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素等的特異性染色，以及是否使用某些分子標志物進行診斷。分期和風險評估疾病分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后指標且應進行持續(xù)評估（III/A），歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumour Society，ENETS）提出的GEP-NETs的TNM分期已被國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Comm-ittee on Cancer，AJCC）采用，對于所有的NECs，需要應用腺癌的分期系統(tǒng)。腫瘤的原發(fā)部位與預后有關，Pan-NETs或原發(fā)于結直腸的NETs的預后較SI-NETs差。 推薦要點： TNM分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后因素，應持續(xù)進行評估（III/A）。 全身SSTR成像檢查應作為 腫瘤分期、術前評估和再分期的一部分（IV/A）。 推薦使用68Ga/18F/64Cu SSTR-PET-CT，如果無條件，也可以使用SRS，但其靈敏度較低（IV/B）。 SRS應包括SPECT橫斷面成像。 對于肝轉移病灶，MRI優(yōu)于CT，對于肺部病灶建議行CT檢查（III/A）。 FDG-PET在NENs中是可選檢查，應個體化評估，平衡潛在優(yōu)勢和經濟成本（IV/C）。3 局部/局部進展期病變的處理 對于局部/局部進展期NET G1和G2，手術切除是首選的治療方法。在功能性NETs中，應在任何局部干預措施開始之前，對臨床癥狀進行控制（IV/A）。3.1 Pan-NETs局部Pan-NETs的術前評估應注意腫瘤大小、是否存在非特異性癥狀、有無功能、病灶的具體部位和有無局部侵犯等。 腫瘤長徑＜2 cm無癥狀的無功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以選擇觀察等待而無需立即手術，但由于缺乏前瞻性研究和后續(xù)隨訪結果，因此2020版指南認為對這一策略應持謹慎態(tài)度。目前，對于偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤長徑≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高質量影像學檢查進行觀察，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術的老年患者，可以考慮觀察等待（IV/B)。出現(xiàn)局部侵犯征象（如主胰管擴張和/或出現(xiàn)黃疸和/或懷疑淋巴結受累）的年輕患者，應行標準胰腺切除術和淋巴結清掃術，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考慮行保留胰腺組織的手術方式，同樣可以延長生存。此外，對于有功能的Pan-NETs，無論腫瘤大小，均應考慮手術切除。腫瘤長徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標準胰腺切除術（胰十二指腸切除術或胰腺遠端切除術）聯(lián)合區(qū)域淋巴結切除術（IV/A）。局部剜除適用于腫瘤長徑＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰島素瘤），以及部分經選擇的有觀察等待禁忌證的NF-Pan-NETs。 對于胰腺局部病灶較大和/或高級別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術切除（IV/A），可以考慮新輔助治療，但缺乏相關證據(jù)。4 進展期/轉移性病變的管理4.1 轉移性病變的手術治療大部分GEP-NENs生物學行為相對比較惰性，手術在轉移性疾病中也能發(fā)揮作用。IV期GEP-NETs患者，如果轉移病灶僅在或主要累及肝臟，仔細評估腫瘤分級、肝轉移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術治療；已發(fā)生腹腔外轉移以及高級別GEP-NENs，不建議直接手術（IV/B）。進展期或轉移性NEC是手術的絕對禁忌證（IV/A）， 而NET G3可以考慮手術。 GEP-NETs伴肝轉移行根治性切除術（R0，R1）后5年生存率可達85%，當肝轉移多發(fā)且不可切除時，姑息性切除的作用存在爭議；在行姑息性手術前，原發(fā)部位和是否存在相關癥狀是需要考慮的重要因素。為了預防腸梗阻或腸缺血相關并發(fā)癥，晚期SI-NETs可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除（IV/C），但IV期患者小腸原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存在爭議，預防性原發(fā)病灶切除可能不能延長生存期。對于腫瘤負荷大的轉移性有功能的SI-NTEs（如類癌綜合征）或有功能的Pan-NETs[如胰島素瘤和VIP瘤（vasoactive intestinal peptide oma）]，減瘤術可以減輕相關癥狀（IV/B）。但是，對于進展期GEP-NETs，無論是原發(fā)病灶切除還是減瘤術，是否有潛在的生存獲益仍存爭議。 對于不可切除的肝轉移，肝移植可能是一種較好的選擇，但需要遵循下述原則：無肝外轉移，病理學證實分化好的NET（G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%），原發(fā)病灶已切除，肝轉移＜50%肝臟體積，移植前至少6個月經治療后病灶穩(wěn)定，年齡＜60歲（IV/B）。符合這些條件的患者，肝移植后5年生存率可達69.0%～97.2%。肝移植前必須經過有經驗的多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）慎重討論,仔細評估其他可選治療手段。 對于手術不能根治切除的肝轉移，可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療；手術切除聯(lián)合術中射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）可以達到根治性手術的目的，并可以保留足夠的肝功能。4.2 輔助治療因為缺乏前瞻性隨機臨床研究數(shù)據(jù)，所以不推薦NET G1/G2行術后輔助治療（IV/A）。但是，對于NEC，可以考慮鉑類為基礎的輔助化療（V/C）。4.3 藥物治療系統(tǒng)性治療的目的是控制腫瘤相關的臨床癥狀和腫瘤生長（I/A）。4.3.1 控制癥狀的治療 SSA（長效奧曲肽或蘭瑞肽）為功能性NETs的標準一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀（潮紅和腹瀉）（I/A），主要的藥物不良反應是短暫的胃腸道癥狀（腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣和惡心等）。對于治療后癥狀無好轉或繼續(xù)加重的患者，可以增加SSA給藥劑量或縮短用藥間隔（可以每3周甚至每2周1次（IV/C），但缺乏前瞻性研究證據(jù)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補救治療。常規(guī)治療失敗時，可以考慮使用長效帕瑞肽。癥狀頑固時，可以采用α干擾素（interferon-α，IFN-α）聯(lián)合SSA作為二線治療（II/B）。 口服色氨酸羥化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以減少腸蠕動[23]，已被批準用于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者（用法：250 mg，每 天3次），并可與SSA聯(lián)合使用（I/A）。應該注意的是，肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）治療期間或之后，胰島素瘤引起的低血糖或類癌綜合征的腹瀉癥狀可能會發(fā)生惡化，需要密切關注（IV/A）。 對于難治性類癌綜合征，選擇增加SSA劑量還是SSA聯(lián)合其他治療（如特羅司他乙酯、IFN-α、PRRT），需要更多的研究數(shù)據(jù)。 對于轉移性胰島素瘤或疾病進展時的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司（everolimus）治療，但歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）或美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）均未批準該適應證（IV/B）。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉移性胰島素瘤，質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）可以長期控制轉移性胃泌素瘤的癥狀。SSA是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高血糖素瘤等的標準治療藥物。對于SSA治療無效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制癥狀的方法。4.3.2 抗增殖治療目前還缺乏對治療選擇的預測因素，如何選擇治療與腫瘤病理和臨床特征、病變范圍、生物學行為和SSA受體顯像結果有關；此外，藥物的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國家藥物可及性的影響。治療包括生物治療（SSA、IFN-α）、靶向藥物哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司、多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）舒尼替尼和化療。這些治療方案均無法治愈腫瘤，但疾病穩(wěn)定的持續(xù)時間卻不同，取決于不同的預后因素，包括腫瘤的分級、侵犯范圍和進展程度等。 SSTR陽性，生長緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期胃腸道NETs（gastrointestinal NETs，GI-NETs）和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長（I/A），腫瘤負荷可能影響初始治療選擇。NET G1和/或腫瘤負荷?。ǜ无D移病灶＜10%肝體積以及無肝外轉移），且疾病穩(wěn)定者，可以考慮觀察等待（IV/A）。IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者（IV/B）。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進展期Pan-NETs G1/G2和明確進展的無功能GI或肺NETs（I/A）。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。類癌綜合征患者應慎重使用依維莫司。依維莫司常見不良反應包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹瀉（約30%）、疲 勞（ 約30%）、感 染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%）， 約60%接受治療的患者需要減量或中斷治療。 推薦舒尼替尼用于進展期Pan-NETs的治療（I/A），由于缺乏數(shù)據(jù)，舒尼替尼在Pan-NECs中目前沒有適應證。最常見不良反應包括腹瀉（59%）、惡心（45%）、虛弱（34%）、嘔吐（34%）和疲勞（32%），其他包括高血壓（26%）、淋巴細胞減少（26%）和頭發(fā)顏色改變（29%）。 2020版指南中提到了我國自主研發(fā)的TKI藥物索凡替尼（surufatinib）治療非胰腺來源NETs中國患者的III期研究（SANET-ep）結果，希望該藥物能夠最終納入指南推薦中。4.4 全身化療推薦化療用于進展期Pan-NETs和任一部位的進展期NEN G3（II/A），研究結果表明分化好的非胰腺來源消化道NETs的化療效果不佳，對于局部晚期或轉移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客觀緩解率（overall response rate，ORR）為11.5%（5.8%～17.2%），因此，對這類腫瘤不推薦化療（II/C）。但腫瘤快速進展，Ki-67指數(shù)為15%～20%的G2 NET可能從化療中獲益，但需個體化考慮。 鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）化療一直是晚期G1/G2Pan-NETs的一線推薦（II/A），但國內沒有STZ。可以采用替莫唑胺（temozolomide，TEM）單藥或TEM聯(lián)合卡培他濱（CAPTEM）作為晚期Pan-NETs的治療（II/B）， 但O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的表達或啟動子甲基化能否預測TEM的療效存在爭議。轉移性高級別小細胞或大細胞NEC，無論原發(fā)部位，推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進行一線化療（III/A），早期治療對預后至關重要。二線治療沒有明確方案，TEM單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮（IV/B）。NET G3（通常Ki-67指數(shù)＜55%）采用順鉑為基礎方案的ORR明顯低于分化差的NEC，因此不推薦用于NET G3（IV/C），對于這部分患者可以考慮TEM、靶向藥物、PRRT（針對經篩選的患者）等治療方案。4.5 PRRT PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達的進展期NETs（需要所有病灶均為SSTR陽性），與釔-90（90Y）標記的SSA相比，177Lu越來越受到青睞，因為其腎毒性更低，且有可能進行閃爍造影和劑量測定。177Lu-DOTATATE推薦用于中腸NETs和Pan-NETs的治療（I/A）。NET G3患者可考慮PRRT治療（IV/C），但需謹慎選擇。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級長期腎損傷。5 個體化治療在缺乏明確的預測標志物和隨機對照試驗結果的情況下，晚期不可切除患者的治療選擇通常取決于個體的臨床、病理特征和SSTR功能顯像結果（IV/A）。已發(fā)現(xiàn)的與預后相關分子標志物需要進一步驗證，可能會對未來的治療策略產生影響。2020年11月01日1445
0
21
-
陳潔主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 神經內分泌腫瘤中心 2020年，歐洲腫瘤內科學會在時隔8年后推出了新版胃腸胰神經內分泌腫瘤診治與隨訪指南。在此將指南的精華濃縮翻譯分享給大家參考。神經內分泌腫瘤概述神經內分泌腫瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神經內分泌細胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內任何部位，但最常見的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器官，其次為肺。NENs包括分化好的神經內分泌瘤 (neuroendocrine tumours，NETs)以及分化差的神經內分泌癌 (neuroendocrine carcinomas，NECs)。該指南主要關注點為散發(fā)性小腸NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的診治，因為這是晚期胃腸胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常見的類型, 而其他胃腸道來源的NENs處理均應遵循同樣的原則。腫瘤的增殖活性、生長抑素受體 (somatostatin receptor , SSTR) 的表達水平、腫瘤的生長速度以及腫瘤負荷均為臨床治療決策制定過程中需要考慮的重要因素診斷與病理/分子生物學2020版指南采用了2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs的分類標準(表1)。病理診斷報告中需要包括形態(tài)學、腫瘤分級、嗜鉻蛋白A (CgA) 和突觸素 (Syn) 等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素 (如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血清素等) 的特異性染色。分期和風險評估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后因素，應持續(xù)進行評估。CT及MRI是最常用的影像學評估手段。而對于CT或MRI均無法明確的肝臟病灶，超聲造影有時不失為一種很好的檢查方法。內鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可進行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段。68Ga、64Cu標記的生長抑素類似物(somatostatin analogues，SSA) PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期、術前影像學評估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于評估G3 NENs 和Ki-67指數(shù)較高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT顯示攝取陽性提示NENs預后較差。對于所有G2級以上NENs患者同時行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預后信息，但應個體化評估，平衡潛在優(yōu)勢和經濟成本。局部/局部進展期病變的處理對于局部/局部進展期G1/G2 NETs，手術切除是首選的治療方法。腫瘤長徑＜2 cm無癥狀的無功能Pan-NETs可以選擇觀察等待而無需立即手術，可以采用每年1次的高質量影像學檢查進行觀察。伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術的老年患者，可以考慮觀察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象的年輕患者，應行標準胰腺切除術和淋巴結清掃術。對于有功能的Pan-NETs，無論腫瘤大小，均應考慮手術切除。腫瘤長徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標準胰腺切除術聯(lián)合區(qū)域淋巴結切除術。局部剜除適用于腫瘤長徑＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰島素瘤)。對于SI-NETs，根治性切除手術可以降低腸道并發(fā)癥 (腸梗阻和局部缺血) 的發(fā)生風險，并且可以改善預后。進展期/轉移性病變的管理1. 轉移性病變的手術治療對于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉移病灶僅在或主要累及肝臟，可以選擇手術治療。對于晚期SI-NETs，為了預防腸梗阻或腸缺血相關并發(fā)癥，可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除。對于腫瘤負荷大的轉移性有功能的SI-NTEs (如類癌綜合征) 或有功能的Pan-NETs, 減瘤手術可以減輕相關癥狀。對于不可切除的肝轉移，肝移植可能是較好的選擇，也可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療。手術切除聯(lián)合術中射頻消融可以達到根治性手術的目的，并可以保留足夠的肝功能。2. 術后輔助治療對于G1/G2 NETs，不推薦行術后輔助治療，但是對于NEC可以考慮鉑類為基礎的輔助化療。3. 控制功能性GEP-NENs癥狀的藥物治療長效奧曲肽或蘭瑞肽為功能性NETs的標準一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀 (潮紅和腹瀉)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補救治療。常規(guī)治療失敗時，可以考慮使用長效帕瑞肽。癥狀頑固時，可以采用IFN-α聯(lián)合SSA作為二線治療。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批準用于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者。對于轉移性胰島素瘤或疾病進展時的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉移性胰島素瘤，PPI可以長期控制轉移性胃泌素瘤的癥狀。4. 抗增殖治療 GEP-NENs的抗增殖治療包括生物治療 (SSA、IFN-α)、靶向藥依維莫司、舒尼替尼和化療。 SSTR陽性，生長緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長。 IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進展期G1/G2 Pan-NETs 和明確進展的無功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。推薦舒尼替尼用于進展期Pan-NETs的治療。5. 全身化療推薦化療用于進展期Pan-NETs和任一部位的進展期G3 NENs，而對于分化良好、生長緩慢的GI-NETs不推薦全身化療。然而，但對于短期內快速進展或Ki-67指數(shù)接近于G3的G2 NETs患者則可考慮。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線推薦。也可以采用替莫唑胺單藥或替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱 (CAPTEM) 作為晚期Pan-NETs的治療。轉移性高級別NEC推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進行一線化療。二線治療沒有明確方案，替莫唑胺單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮。6. 肽受體放射性核素治療 (peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達的進展期NETs。177Lu-DOTATATE推薦用于進展的中腸NETs和Pan-NETs的治療。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級長期的腎損傷。對于類癌綜合征患者，SSA應與PRRT聯(lián)合使用，以預防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。隨訪和生存隨訪應該是終生的，包括臨床癥狀的觀察、生化指標的檢測、常規(guī)影像學和SSTR功能顯像檢查。對于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指數(shù)＜5%) NETs，建議每6個月進行1次影像學檢查，Ki-67指數(shù)＞5%的G2 NETs 則每3個月復查1次，NEC 每2～3個月復查1次。來源于闌尾或直腸的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ，行R0切除且無不良組織學特征，不需要隨訪。隨訪過程中，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉移或其他部位轉移，或腫瘤生物學行為發(fā)生變化 (如短時間內快速進展)，建議再次活檢評估分級。2020年08月03日10493
5
41
-
陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內科 2020年6月歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南委員會正式發(fā)布了《2020年ESMO胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）的診治和隨訪指南》，為便于學習，本文對主要內容進行精簡。1 發(fā)病率和流行病學美國GEP-神經內分泌瘤（NETs）的年發(fā)病率估計為3.56/10萬，歐洲發(fā)病率為（1.33～2.33）/10萬，大多數(shù)NENs為分化良好的NETs且為散發(fā)性的。需注意多發(fā)性內分泌腫瘤1型（MEN1）、原發(fā)于胰腺的VHL（von Hippel-Lindau）、結節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）和神經纖維瘤病等遺傳相關性疾病，這些腫瘤多為多器官受累，MEN1和VHL與遺傳相關的比率約為5%。全基因組測序顯示17%的散發(fā)性Pan-NETs攜帶包括DNA修復基因（如MUTYH、CHEK2、BRCA2）在內的胚系突變。推薦要點：l 雖然大多數(shù)NENs是散發(fā)性的，但需注意有無遺傳背景因素，特別是在Pan-NETs中。l 多發(fā)性內分泌腫瘤（甲狀旁腺功能亢進和/或垂體腫瘤）患者，有NENs家族史或相關疾病史者，具有疑似遺傳疾病特征者，以及年齡＜40歲的胃泌素瘤患者均應考慮行基因檢測。2 診斷與病理/分子生物學 2020版指南采用了世界衛(wèi)生組織（WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分類標準。當Ki-67指數(shù)與核分裂象分級不一致時，應就高不就低。無法行SSTR功能顯像檢查時，可以進行免疫組化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突變可用于區(qū)分NET G3和神經內分泌癌（NECs）。3 分期和風險評估疾病分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后指標，對于所有的NECs，需要應用腺癌的分期系統(tǒng)。CT是最常用的影像學檢查手段，而磁共振成像（MRI）在檢出肝、骨、腦等病灶方面均優(yōu)于CT。對于CT或MRI均無法明確的肝臟病灶，超聲造影可以選擇。內鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可通過EUS進行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段， 68Ga、64Cu、18F標記的PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期、術前影像學評估和疾病再分期。18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）-PET-CT更有利于評估G3/NEC和Ki-67指數(shù)較高的G2，這類腫瘤通常有更高的葡萄糖代謝和更少的SSTR表達，在低級別NETs中則相反，若FDG-PET-CT顯示攝取陽性提示NETs預后較差。對于所有G2級以上NENs患者同時行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預后信息，但需考慮個體的經濟承受能力。4 局部/局部進展期病變的處理對于局部/局部進展期NET G1和G2，手術切除是首選的治療方法。在功能性NETs中，應在任何局部干預措施開始之前，對臨床癥狀進行控制。4.1 Pan-NETs 局部Pan-NETs的術前評估應注意腫瘤大小、是否存在非特異性癥狀、有無功能、病灶的具體部位和有無局部侵犯等。腫瘤長徑＜2cm無癥狀的無功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以選擇觀察等待而無需立即手術，但由于缺乏前瞻性研究和后續(xù)隨訪結果，所以2020版指南認為對這一策略應持謹慎態(tài)度。目前，對于偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤長徑≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高質量影像學檢查進行觀察，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術的老年患者，可以考慮觀察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象（如主胰管擴張和/或出現(xiàn)黃疸和/或懷疑淋巴結受累）的年輕患者，應行標準胰腺切除術和淋巴結清掃術，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考慮行保留胰腺組織的手術方式，同樣可以延長生存。此外，對于有功能的Pan-NETs，無論腫瘤大小，均應考慮手術切除。腫瘤長徑＞2cm的Pan-NETs推薦標準胰腺切除術（胰十二指腸切除術或胰腺遠端切除術）聯(lián)合區(qū)域淋巴結切除術。局部剜除適用于腫瘤長徑＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰島素瘤），以及部分經選擇的有觀察等待禁忌證的NF-Pan-NETs。對于胰腺局部病灶較大和/或高級別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術切除，可以考慮新輔助治療，但缺乏相關證據(jù)。4.2 SI-NETs 根治性切除手術可以降低SI-NETs引發(fā)腸道并發(fā)癥（腸梗阻和局部缺血）的發(fā)生風險，并且可以改善預后，建議同時行腸系膜淋巴結清掃術（至少8個淋巴結）。推薦要點：l 局部或局部進展期G1和G2 NET，手術是首選治療方法。在進行任何干預前，需要對功能活躍的腫瘤進行藥物治療（Ⅳ/A）。l 對于腫瘤長徑≤2cm的NF-Pan-NETs，建議采用保守觀察，每年進行高質量影像學檢查監(jiān)測隨訪（Ⅳ/B）。l Pan-NETs病灶＞2 cm時，淋巴結轉移的風險增加，因此，推薦行標準胰腺切除術（胰十二指腸切除術或胰腺遠端切除術）聯(lián)合區(qū)域淋巴結清掃術。l 對于局部病灶較大和/或高級別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術。l MEN1綜合征中的NF-Pan-NETs通常比較穩(wěn)定或生長緩慢，因此，當腫瘤長徑≤2cm時，可以考慮觀察等待策略。l 當需要手術時，只要可行，建議采用微創(chuàng)方法。l 局部進展期SI-NETs，建議行手術切除，因為大的腸系膜腫物可導致急性或慢性腸梗阻和/或局部/彌漫性腸缺血。5 進展期/轉移性疾病的管理5.1 轉移性疾病的手術治療 大部分GEP-NENs生物學行為相對比較惰性，手術在轉移性疾病中也能發(fā)揮作用。 Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉移病灶僅在或主要累及肝臟，仔細評估腫瘤分級、肝轉移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術治療；已發(fā)生腹腔外轉移以及高級別GEP-NENs，不建議直接手術。進展期或轉移性NEC G3是手術的絕對禁忌證，而NET G3可以考慮手術。GEP-NETs伴肝轉移行根治性切除術（R0，R1）后5年生存率可達85%，當肝轉移多發(fā)且不可切除時，姑息性切除的作用存在爭議；在行姑息性手術前，原發(fā)部位和是否存在相關癥狀是需要考慮的重要因素。為了預防腸梗阻或腸缺血相關并發(fā)癥，晚期SI-NETs可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除，但Ⅳ期患者小腸原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存在爭議，預防性原發(fā)病灶切除可能不能延長生存期。對于腫瘤負荷大的轉移性有功能的SI-NTEs（如類癌綜合征）或有功能的Pan-NETs[如胰島素瘤和VIP瘤，減瘤手術可以減輕相關癥狀。但是，對于進展期GEP-NETs，無論是原發(fā)病灶切除還是減瘤手術，是否有潛在的生存獲益仍存爭議。對于不可切除的肝轉移，肝移植可能是一種不錯的選擇，但需要遵循下述原則：無肝外轉移，病理學證實分化好的NET（G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%），原發(fā)病灶已切除，肝轉移＜50%肝臟體積，移植前至少6個月經治療后病灶穩(wěn)定，年齡＜60歲。符合這些條件的患者，肝移植后5年生存率可達69.0%～97.2%。肝移植前必須經過有經驗的多學科團隊（MDT）慎重討論，仔細評估其他可選治療手段。對于手術不能根治切除的肝轉移，可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療；手術切除聯(lián)合術中射頻消融可以達到根治性手術的目的，并可以保留足夠的肝功能。5.2 輔助治療 因為缺乏前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，所以不推薦NET G1/G2行術后輔助治療。但是，對于NEC，可以考慮鉑類為基礎的輔助化療。5.3 藥物治療 系統(tǒng)性治療的目的是控制腫瘤相關的臨床癥狀和腫瘤生長。5.3.1 控制癥狀的治療 SSA（長效奧曲肽或蘭瑞肽）為功能性NETs的標準一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀（潮紅和腹瀉），主要的藥物不良反應是短暫的胃腸道癥狀（腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣和惡心等）。對于治療后癥狀無好轉或繼續(xù)加重的患者，可以增加SSAs給藥劑量或縮短用藥間隔（可以每3周甚至每2周1次）。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補救治療。常規(guī)治療失敗時，可以考慮使用長效帕瑞肽。癥狀頑固時，可以采用α干擾素（IFN-α）聯(lián)合SSAs作為二線治療。口服色氨酸羥化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以減少腸蠕動，已被批準用于SSAs治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者（用法：250 mg，tid），并可與SSAs聯(lián)合使用。應該注意的是，肽受體放射性核素治療（PRRT）治療期間或之后，胰島素瘤引起的低血糖或類癌綜合征的腹瀉癥狀可能會發(fā)生惡化，需要密切關注。對于轉移性胰島素瘤或疾病進展時的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉移性胰島素瘤，質子泵抑制劑（PPIs）可以長期控制轉移性胃泌素瘤的癥狀。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的標準治療。對于SSA治療無效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制癥狀的方法。5.3.2 抗增殖治療 目前還缺乏對治療選擇的預測因素，如何選擇治療與腫瘤病理和臨床特征、病變范圍、生物學行為和SSA受體顯像結果有關；此外，藥物的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國家藥物可及性的影響。治療包括生物治療（SSAs、IFN-α）、靶向藥物哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司、多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）舒尼替尼和化療。這些治療方案均無法治愈腫瘤，但疾病穩(wěn)定的持續(xù)時間卻不同，取決于不同的預后因素，包括腫瘤的分級、侵犯范圍和進展程度等。SSTR陽性，生長緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期胃腸和Pan-NETs，推薦使用SSAs控制腫瘤生長，腫瘤負荷可能影響初始治療選擇。NET G1和/或腫瘤負荷小（肝轉移病灶＜10%肝體積以及無肝外轉移），且疾病穩(wěn)定者，可以考慮觀察等待。IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進展期Pan-NETs G1/G2和明確進展的無功能GI或肺NETs。功能性Pan-NETs可以考慮SSAs聯(lián)合依維莫司治療。類癌綜合征患者應慎重使用依維莫司。依維莫司常見不良反應包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹瀉（～30%）、疲勞（～30%）、感染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%），約60%接受治療的患者需要減量或中斷治療[26]。推薦舒尼替尼用于進展期Pan-NETs的治療。最常見不良反應包括腹瀉（59%）、惡心（45%）、虛弱（34%）、嘔吐（34%）和疲勞（32%），其他包括高血壓（26%）、淋巴細胞減少（26%）和頭發(fā)顏色改變（29%）。2020版指南中提到了我國自主研發(fā)的TKI藥物索凡替尼治療非胰腺來源NETs中國患者的Ⅲ期研究結果，希望該研究能夠最終納入指南推薦中。5.4 全身化療 推薦化療用于進展期Pan-NETs和任一部位的進展期NEN G3，研究結果表明分化好的非胰腺來源消化道NETs的化療效果不佳，對于局部晚期或轉移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客觀緩解率為11.5%（5.8%～17.2%），但腫瘤快速進展，Ki-67在15%～20%的G2 NET可能從化療中獲益，但需個體化考慮。鏈脲霉素（STZ）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線推薦，但國內沒有STZ。可以采用替莫唑胺（TEM）單藥或TEM聯(lián)合卡培他濱（CAPTEM）作為晚期Pan-NETs的治療，但MGMT的表達或啟動子甲基化能否預測TEM的療效存在爭議。轉移性高級別小細胞或大細胞NEC，無論原發(fā)部位，推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進行一線化療，早期治療對預后至關重要。二線治療沒有明確方案，TEM單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮。NET G3（通常Ki-67指數(shù)＜55%）采用順鉑為基礎方案的ORR明顯低于分化差的NEC，所以不推薦用于NET G3，對于這部分患者可以考慮TEM、靶向藥物、PRRT（針對經篩選的患者）等治療方案。5.5 PRRT PRRT用于SSTR功能顯像SSTR高表達的進展期NETs（需要所有病灶均為SSTR陽性），177Lu-DOTATATE推薦用于中腸NETs和Pan-NETs的治療。NET G3患者可考慮PRRT治療，但需謹慎選擇患者。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級長期的腎損傷。推薦要點：l Ⅳ期GEP-NETs患者，若主要表現(xiàn)為肝轉移，經仔細評估腫瘤分級、肝轉移病灶分布和原發(fā)部位后，可選擇手術治療。l 如果已有腹腔外轉移和高級別GEP-NENs，不建議進行直接手術。l 進展期NEC是選擇直接手術治療的絕對禁忌證。l 姑息性原發(fā)灶切除可以預防進展期SI-NETs與腸梗阻或腸缺血相關的并發(fā)癥；對于Ⅳ期患者，原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存爭議。l 為減輕轉移性功能性SI-NETs患者的癥狀，可以進行減瘤手術。l 因激素分泌過多引起相關癥狀無法有效控制的晚期Pan-NETs，可以考慮減瘤手術，但一般不建議用于Ki-67＞10%的患者。l 肝移植對于某些不可切除的經仔細選擇的肝轉移患者可能是一種有效的治療手段。l 對于可切除的肝轉移患者，針對肝轉移病灶的局部治療可以作為肝轉移切除手術的替代療法。l NET G1/G2根治術后無輔助治療指征（Ⅳ/A），NEC G3可以考慮采用以鉑類為基礎的輔助化療。l 血管栓塞治療和局部消融治療是肝轉移的有效治療手段，也可以結合其他全身治療或手術治療。治療方式的選擇取決于肝轉移的轉移程度、血管強化情況、肝受累區(qū)域的定位以及術者的能力等。l 功能性NETs應在SSA治療后行局部治療，以進一步改善對激素癥狀的控制，防止并發(fā)癥（如血清素分泌導致的類癌危象）。l 對于僅限于肝臟的NF-NETs患者，可以考慮采用局部治療作為全身治療的替代方案。l 應采用全身治療來控制腫瘤相關癥狀和腫瘤的生長。l SSAs是類癌綜合征和一些罕見功能性Pan-NETs（如VIP瘤、胰高糖素瘤）患者的標準一線治療。l 對于類癌綜合征相關的難治性腹瀉患者，推薦特羅司他乙酯作為SSAs的補充治療。l 對于難治性類癌綜合征，增加SSA劑量可以改善癥狀，也可以使用IFN-α，但耐受性較差。l 在進展性疾病中，PRRT可能對類癌綜合征的腹瀉控制有明顯療效。l PRRT治療后可能會很快出現(xiàn)因激素分泌導致的危象，需要密切關注并予以合適的治療。l 抗增殖治療手段的選擇取決于腫瘤的病理和臨床特征、腫瘤的范圍、生物學行為以及SSA功能顯像結果。l 對于Ki-67＜2%、腫瘤負荷較低且疾病穩(wěn)定的患者，可采用觀察等待策略，特別是長期預后良好的SI-NETs。l 對于晚期、生長緩慢、Ki-67指數(shù)不超過10%的SSTR陽性的GI和Pan-NETs，推薦SSAs作為一線治療；SSTR陽性通常作為用藥指征，但并不能預測療效。l 對于治療后進展或SSTR功能顯像陰性的NETs，可以考慮IFN-α作為抗增殖治療，特別是對可選治療較少的中腸NETs。l 推薦依維莫司用于無論是否既往接受過化療的Pan-NET G1/G2患者，以及進展期無功能GI和肺NETs。l 對于小腸NETs，建議在PRRT治療后使用依維莫司，治療順序需要進一步研究，目前也缺乏明確的療效預測因子。l 不推薦以抗增殖為目的的SSA聯(lián)合依維莫司治療。l 進展期Pan-NETs也可以采用舒尼替尼治療。l 除臨床試驗外，不推薦舒尼替尼和依維莫司用于NEC G3的治療。l 推薦全身化療用于進展期Pan-NETs和任何原發(fā)部位的NEN G3。n 推薦STZ/5-FU用于進展期G1/G2 Pan-NETs伴不可切除肝轉移和/或其他遠處轉移的患者。n 推薦TEM單藥或聯(lián)合卡培他濱作為Pan-NETs的替代化療方案。n 推薦順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷用于NEC G3的一線治療。目前尚無明確的二線治療方案，伊立替康/亞葉酸鈣/5-FU(FOLFIRI)，奧沙利鉑/亞葉酸鈣/5-FU(FOLFOX)和CAPTEM±貝伐珠單抗等可以考慮。l 不推薦順鉑/依托泊苷用于NET G3的治療，因為療效欠佳。l 不推薦全身化療用于分化良好、生長緩慢的胃腸道NETs；但對于短期內快速進展或Ki-67指數(shù)較高接近于NET G3的G2患者可以考慮。l 對于SSAs治療后進展的中腸NETs，如果符合PRRT的治療指征，推薦PRRT作為二線治療。l 推薦177Lu-DOTATATE用于進展期中腸NETs和進展期Pan-NETs的治療。l 對于Pan-NETs，PRRT應用于標準治療失敗后的患者。l PRRT可用于經仔細評估的NET G3患者。l 對于類癌綜合征患者，SSA應與PRRT聯(lián)合使用，以預防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。l 在功能性腫瘤中，SSA也常用于PRRT治療后，因為PRRT很少能完全緩解類癌綜合征相關癥狀。l 不推薦SSA與PRRT聯(lián)合治療無功能NETs，PRRT后是否應繼續(xù)使用SSA作為維持治療尚無證據(jù)。6 個體化治療在缺乏明確的預測標志物和隨機對照試驗結果的情況下，晚期不可切除患者的治療選擇通常取決于個體的臨床、病理特征和SSTR功能顯像結果。已發(fā)現(xiàn)的與預后相關分子標志物，需要進一步驗證，可能會對未來的治療策略產生影響。7 隨訪和生存隨訪應該是終生的，包括臨床癥狀的觀察、生化指標的檢測、常規(guī)影像學和SSTR功能顯像檢查。對于R0/R1切除的G1和G2（Ki-67＜5%），建議每6個月進行1次影像學檢查（CT或MRI），Ki-67＞5%的NET G2則每3個月復查1次，NEC G3每2～3個月復查1次，隨著術后時間的延長，分化好的NETs復查間隔時間可逐漸延長，但對于NEC不建議延長。來源于闌尾或直腸的小的（＜1 cm）局部NETs G1，行R0切除且無不良組織學特征，不需要隨訪。若術前SSTR功能顯像或免疫組化證實SSTR表達陽性，建議術后12～36個月的復查應包括68Ga/18F/64Cu-DOTATOC-PET-CT。隨訪過程中，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉移或其他部位轉移，或腫瘤生物學行為發(fā)生變化（如短時間內快速進展），建議再次活檢評估分級。在NEN G3隨訪中，如果出現(xiàn)體重減輕、疲乏等臨床癥狀，提示可能腫瘤復發(fā)，也可見于G1/G2的患者。NEC術后應監(jiān)測NSE和乳酸脫氫酶，影像學復查包括胸部和腹/盆腔CT，若疑似轉移無法明確時，可考慮行FDG-PET檢查。局部進展期NEN G3若考慮手術治療，則必須行FDG-PET檢查排除遠處轉移。注：本指南詳細解讀內容可閱讀李潔教授發(fā)表于《腫瘤綜合治療電子雜志》2020年第3期的全文（搜索關注該公眾號可閱讀）。2020年06月27日7406
0
6
-
李惠凱副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 消化內科 胰島素瘤是一種罕見病，發(fā)病率不到1/10萬。它的診斷通常非常困難，主要是因為患者和醫(yī)生對這個病熟悉程度并不高，尤其是對患者的早期的癥狀，缺乏警惕性。 胰島素瘤是一種最常見的胰腺神經內分泌腫瘤是功能性的。90%是良性的，但是它能夠引起明顯的低血糖癥狀群。 在早期的時候它可以表現(xiàn)出來由于血糖低而導致的饑餓心慌，出汗，乏力等這些不典型的癥狀，一般口服葡萄糖或者進食食物以后就會緩解。這些癥狀大多數(shù)都出現(xiàn)在饑餓的時候，或者夜間。因為進食或者口服葡萄糖以后癥狀緩解，大多數(shù)患者沒有意識到這是一種腫瘤的表現(xiàn)，沒有及時到醫(yī)院找醫(yī)生看。即使有一部分患者找到了醫(yī)生，由于醫(yī)生對這個病的警惕性尚普遍缺乏，很容易漏診。如果漏診沒有得到及時的治療，那么這個疾病會繼續(xù)發(fā)展，表現(xiàn)出來嚴重的癥狀，比如說昏迷，或者精神行為的異常。有的患者會在夜間出現(xiàn)低血糖以后直接昏迷，清晨家人發(fā)現(xiàn)的時候不能喚醒。還有一部分人無緣無故出現(xiàn)了抽搐，精神異常，打罵自己的親屬。有很多患者沒有得到早期的診斷，而被誤診為精神病癲癇，長期治療效果很差。 等患者出現(xiàn)了精神癥狀或者昏迷的時候，這個病對患者的生活和工作影響非常大。幾乎無法正常的生活。因此我們建議對于出現(xiàn)這種空腹或饑餓的時候，有明顯的頭暈乏力，心慌，癥狀的患者，及時到醫(yī)院做一下檢查，至少應該查一下血糖和血紅蛋白。如果懷疑是胰島素瘤的問題，還要做影像學的檢查，比如說CT，核磁，超聲內鏡等。這些檢查相互補充，大多數(shù)患者通過這些檢查以及相應的化驗，是能夠明確診斷的。 明確診斷以后首選進行外科手術治療。外科手術能夠治愈85~95%的患者。對于一些身體比較差，無法耐受外科手術，或者外科手術以后再次復發(fā)的患者可以考慮做消融術。消融術的原理不同于外科的切除，它是通過將藥物注射到腫瘤內部，對腫瘤細胞進行回損達到治療目的。目前常用的是超聲內鏡引導下的消融術。消融術是外科手術的一個補充治療，也讓患者多了一種更加微創(chuàng)的選擇，至于哪一種治療方法更合適，需要醫(yī)生進行全面的評估，并且結合患者的具體情況而決定。 對于有可能是胰島素瘤的患者，我有以下建議供您參考。 1.平時就有饑餓的時候，容易心慌頭暈出汗，甚至出現(xiàn)了意識喪失，這些情況一定要及時就診，要考慮到胰島素瘤的可能性。 2.沒有任何癥狀，但是查體發(fā)現(xiàn)血糖低，一定要查一個糖化血紅蛋白，如果也低就要進一步做影像學檢查，排除胰島素瘤。 3.還有一些治療效果差的精神疾病或者癲癇的患者，也應該查一下胰腺的影像學，排除這個病，因為有相當一部分患者是被誤診為這兩種病的，導致長期不能治愈。 4.還有一部分胰島素瘤的患者，本身有糖尿病，但是他表現(xiàn)出來的是，在吃飯以后出現(xiàn)低血糖或者飯前和飯后都會出現(xiàn)低血糖，很多會被誤以為是藥物控制血糖沒有控制平穩(wěn)，但實際上隱藏著胰腺的這種腫瘤，所以對于餐后低血糖的患者也不能完全放松警惕。必要的時候也應該查一查胰腺影像學。 最后，希望胰島素瘤的患友，能夠及早的找對醫(yī)生明確診斷，擺脫疾病的困擾，重回家庭和社會的溫暖。（如果覺得這篇文章對您有幫助，請不吝評價）2020年04月26日4147
1
6
相關科普號
張業(yè)繁醫(yī)生的科普號
張業(yè)繁 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院
肝膽外科
2782粉絲24萬閱讀
王文權醫(yī)生的科普號
王文權 副主任醫(yī)師
復旦大學附屬中山醫(yī)院
普外科
2272粉絲5萬閱讀
張飛醫(yī)生的科普號
張飛 主治醫(yī)師
中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
胰膽外科
554粉絲7.8萬閱讀