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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃，再生暫干性貧血的最早期的癥狀呢，它有的時(shí)候跟這個(gè)血小板減少是有類(lèi)似的，因?yàn)槲覀冊(cè)谂R床當(dāng)中呢，有一部分病人呢，他是先血管下降后導(dǎo)致貧血，那為什么呢？就是在臟的病人呢，我們做骨傳的時(shí)候，臨床的這個(gè)血液會(huì)代過(guò)，非常重視這個(gè)聚核細(xì)胞有沒(méi)有，呃，這個(gè)聚核細(xì)胞就是一個(gè)血小板的母細(xì)胞，所以呢，再生這樣的貧血，從時(shí)間延長(zhǎng)線的角度呢，它最早出來(lái)的是血小板線下降，血小板減少的病人呢，可以通過(guò)免疫相關(guān)的檢查呢，首先排除免疫性血小板減少癥，如果排除以后，通過(guò)骨川這里頭一部分病人，少部分病人呢，這個(gè)骨髓造血功能衰減，也就是再生不良，呃，有可能是早期再障的一個(gè)表現(xiàn)。2022年05月17日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 嗯，大家好，我是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西醫(yī)院血液科唐志東醫(yī)生，有的患者在治療之候啊，復(fù)診的時(shí)候來(lái)過(guò)來(lái)問(wèn)我們啊，拿著血項(xiàng)說(shuō)這次我們吃了你的藥之后，怎么血象不升反降，那我覺(jué)得這個(gè)有這么幾方面的原因啊，一方面來(lái)找我們看病的患者，很多患者都比較重啊，他的血象在下降過(guò)程當(dāng)中啊，可能我們的藥暫時(shí)沒(méi)有起效，需要一個(gè)月、兩個(gè)月甚至三個(gè)月的時(shí)間啊，短期之內(nèi)血象的下降并不能判斷臨床療效，這是第一。另外一個(gè)就是檢驗(yàn)誤差啊，它可能在不同的醫(yī)院檢查血象是有波動(dòng)的。還有一個(gè)就是說(shuō)在正常的情況之下，血象也有可能出現(xiàn)波動(dòng)，所以我覺(jué)得在出現(xiàn)血象下降的時(shí)候，我們要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)啊，如果患者覺(jué)得一般情況挺好，那我們其實(shí)可以觀察，增加患者對(duì)于治療本身的信心，再觀察一到兩次，我們來(lái)看血象變化的趨勢(shì)，再做判斷。2021年08月08日3213
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曾英堅(jiān)主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 血液病科 專(zhuān)家簡(jiǎn)介：曾英堅(jiān)，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液病科主任，江西省臨床重點(diǎn)專(zhuān)科學(xué)科帶頭人、學(xué)術(shù)帶頭人。全國(guó)第四批中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才。擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合治療各種血液疾病，療效確切，對(duì)多個(gè)血液病種如慢性再生障礙性貧血、慢性難治性血小板減少癥、難治性骨髓增生異常所致的貧血、血小板、白細(xì)胞減少的治療尤具有獨(dú)到的療效，應(yīng)用低劑量個(gè)體化化療結(jié)合中醫(yī)藥、中藥單體調(diào)控、過(guò)繼免疫技術(shù)治療惡性血液病尤其是老年惡性血液病如老年白血病、MDS、骨髓瘤、淋巴瘤等療效突出。2021年06月22日854
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 為進(jìn)一步提高我國(guó)純紅細(xì)胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國(guó)內(nèi)多位專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，達(dá)成以下我國(guó)獲得性PRCA診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低，有時(shí)歸類(lèi)為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性（表1）。表1 純紅細(xì)胞再生障礙（PRCA）分類(lèi) 原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無(wú)明確誘因或原發(fā)疾病，目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見(jiàn)原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個(gè)月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類(lèi)似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多為免疫性[1]。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無(wú)既往基礎(chǔ)疾?。焊腥?、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2．有無(wú)用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問(wèn)有無(wú)抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無(wú)妊娠。4．有無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良。5．有無(wú)家族史：患者近親中有無(wú)貧血相關(guān)病史、父母有無(wú)近親結(jié)婚等情況。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1．血常規(guī)：包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)；血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí)，可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測(cè)定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測(cè)：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測(cè)可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測(cè)：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測(cè)：繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測(cè)病毒載量。7．血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測(cè)定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測(cè)定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測(cè)，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例，巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細(xì)胞面積，是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細(xì)胞增多，提示機(jī)體可能存在免疫活化。12．骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽(yáng)性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過(guò)載，環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14．流式細(xì)胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見(jiàn)表1），建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測(cè)，以排除上述疾病。15．T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國(guó)內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無(wú)出血及發(fā)熱；（3）無(wú)肝脾腫大。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少）；白細(xì)胞分類(lèi)正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細(xì)胞比容較正常減少。（3）紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對(duì)增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無(wú)髓外造血。（5）Coombs試驗(yàn)陰性，無(wú)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血?。?。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%[2]。CsA可使疾病達(dá)到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過(guò)載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)無(wú)病生存期，且未見(jiàn)有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道[3]。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加[4]。由于CsA存在腎毒性，故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開(kāi)始緩慢減量[1,5,6]。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對(duì)于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見(jiàn)效，80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病[5,7]。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細(xì)胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無(wú)效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細(xì)胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無(wú)明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開(kāi)始減量，至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤[8]。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類(lèi)代謝藥，可選擇性作用于增殖細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2[9]。其有效率為20%~90%，中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過(guò)抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用[10]。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效[11]。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率[12]。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動(dòng)過(guò)速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報(bào)道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗(yàn)性用藥）。該藥會(huì)造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測(cè)感染情況[4,13]。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無(wú)效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14,15,16,17]。（二）對(duì)癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報(bào)道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個(gè)月，可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療，監(jiān)測(cè)血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢(shì)。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥[18]。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長(zhǎng)期貧血，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物[4]。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí)，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報(bào)道脾切除[19]、血漿置換[20]、骨髓移植[21]對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中[22,23,24]。細(xì)小病毒B19通過(guò)紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類(lèi)紅系祖細(xì)胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生[25]。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽(yáng)性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞（巨大原紅細(xì)胞）。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除[26]。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見(jiàn)原因。1928年，Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測(cè)到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖，因此認(rèn)為其可能為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長(zhǎng)抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)[1]。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%[27,28]。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道[1,29,30,31]。目前，關(guān)于此類(lèi)PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí)，推測(cè)可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類(lèi)將其分為T(mén)細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病，其中T-LGLL最為常見(jiàn)，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析，常見(jiàn)的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況，大于20%為陽(yáng)性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4-CD5dimCD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+[32]。此外，患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽(yáng)性，TCR受體重排為陽(yáng)性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+CD56+CD57-[32]。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)[33]。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[34,35,36,37,38,39,40]。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無(wú)病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%[41]。在本病無(wú)復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴(lài)超過(guò)90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細(xì)胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)[42]。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)[43]。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過(guò)2個(gè)月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療[18,44,45,46]。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療[1]。此類(lèi)PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報(bào)道較多，其可能機(jī)制為長(zhǎng)期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對(duì)外源性EPO，也針對(duì)內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)[47]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見(jiàn)紅系嚴(yán)重增生不良，有核紅細(xì)胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測(cè)陽(yáng)性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無(wú)效患者死亡率較高[48,49]。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見(jiàn)，妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解[50]。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療[51]。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3．明顯進(jìn)步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個(gè)月不下降。4．無(wú)效：存在輸血依賴(lài)，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(03) : 177-184. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.0012021年04月23日4214
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李峻主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 血液科 為進(jìn)一步提高我國(guó)純紅細(xì)胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國(guó)內(nèi)多位專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，達(dá)成以下我國(guó)獲得性PRCA診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低，有時(shí)歸類(lèi)為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無(wú)明確誘因或原發(fā)疾病，目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見(jiàn)原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個(gè)月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類(lèi)似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多為免疫性。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無(wú)既往基礎(chǔ)疾?。焊腥尽⒔Y(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2．有無(wú)用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問(wèn)有無(wú)抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無(wú)妊娠。4．有無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良。5．有無(wú)家族史：患者近親中有無(wú)貧血相關(guān)病史、父母有無(wú)近親結(jié)婚等情況。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1．血常規(guī)：包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)；血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí)，可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測(cè)定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測(cè)：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測(cè)可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測(cè)：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測(cè)：繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測(cè)病毒載量。7．血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測(cè)定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測(cè)定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測(cè)，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例，巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細(xì)胞面積，是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細(xì)胞增多，提示機(jī)體可能存在免疫活化。12．骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽(yáng)性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過(guò)載，環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14．流式細(xì)胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見(jiàn)表1），建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測(cè)，以排除上述疾病。15．T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國(guó)內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無(wú)出血及發(fā)熱；（3）無(wú)肝脾腫大。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少）；白細(xì)胞分類(lèi)正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細(xì)胞比容較正常減少。（3）紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對(duì)增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無(wú)髓外造血。（5）Coombs試驗(yàn)陰性，無(wú)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血病）。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%。CsA可使疾病達(dá)到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過(guò)載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)無(wú)病生存期，且未見(jiàn)有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性，故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開(kāi)始緩慢減量。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對(duì)于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見(jiàn)效，80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細(xì)胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無(wú)效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細(xì)胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無(wú)明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開(kāi)始減量，至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類(lèi)代謝藥，可選擇性作用于增殖細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2。其有效率為20%~90%，中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過(guò)抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動(dòng)過(guò)速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報(bào)道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗(yàn)性用藥）。該藥會(huì)造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測(cè)感染情況。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無(wú)效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（二）對(duì)癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報(bào)道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個(gè)月，可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療，監(jiān)測(cè)血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢(shì)。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長(zhǎng)期貧血，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí)，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報(bào)道脾切除、血漿置換、骨髓移植對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中。細(xì)小病毒B19通過(guò)紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類(lèi)紅系祖細(xì)胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽(yáng)性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞（巨大原紅細(xì)胞）。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見(jiàn)原因。1928年，Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測(cè)到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖，因此認(rèn)為其可能為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長(zhǎng)抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道。目前，關(guān)于此類(lèi)PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí)，推測(cè)可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類(lèi)將其分為T(mén)細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病，其中T-LGLL最為常見(jiàn)，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析，常見(jiàn)的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況，大于20%為陽(yáng)性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4- CD5dim CD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+。此外，患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽(yáng)性，TCR受體重排為陽(yáng)性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+ CD56+ CD57-。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無(wú)病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%。在本病無(wú)復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴(lài)超過(guò)90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細(xì)胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過(guò)2個(gè)月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療。此類(lèi)PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報(bào)道較多，其可能機(jī)制為長(zhǎng)期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對(duì)外源性EPO，也針對(duì)內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見(jiàn)紅系嚴(yán)重增生不良，有核紅細(xì)胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測(cè)陽(yáng)性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無(wú)效患者死亡率較高。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見(jiàn)，妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3．明顯進(jìn)步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個(gè)月不下降。4．無(wú)效：存在輸血依賴(lài)，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。2021年04月07日1898
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，今天我們還是來(lái)上一節(jié)語(yǔ)文課，對(duì)骨髓穿刺會(huì)有哪些誤區(qū)呢？其實(shí)骨髓穿刺是一項(xiàng)非常安全的檢查。第一點(diǎn)呢，有些患者會(huì)把骨穿和腰穿相互混淆，其實(shí)骨髓穿刺和腰穿并不是在同一個(gè)部位進(jìn)行的，腰椎穿刺我們通常是在脊柱的正中，而骨川呢，我們選取的是髖骨上面的髂前上脊和髂后上脊。第二點(diǎn)啊，骨穿一定在骨頭上穿刺，非常的疼痛，其實(shí)人體的骨質(zhì)里面，呃，幾乎是沒(méi)有什么神經(jīng)分布的，而且醫(yī)生在操作的時(shí)候，也會(huì)對(duì)皮下及皮下組織到骨膜進(jìn)行局部的麻醉，感受到的疼痛感呢，是跟肌肉注射差不多的。另外呢，或骨髓一定會(huì)對(duì)人體造成很大的傷害，我們抽取的只是0.5到五毫升的骨髓液，是量非常小的，基本上不會(huì)對(duì)人體造成任何的傷害。2021年01月21日1002
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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 骨髓穿刺是臨床上一種常見(jiàn)的診斷操作方法，是用穿刺針刺入骨內(nèi)，抽取少許骨髓液，滴于玻片上，做骨髓涂片，然后經(jīng)處理再置于顯微鏡下觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)或?qū)ふ也∥⑸?。?dāng)然這個(gè)方法并不是針對(duì)所有患兒，只有那些醫(yī)生疑為血液系統(tǒng)有問(wèn)題的人和長(zhǎng)期發(fā)熱找不出原因的病人才做，可以通過(guò)觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)和造血功能，用以診斷血液病，如白血病，再生不良（障礙）性貧血，血小板減少性紫癲等；骨穿也可用于尋找寄生蟲(chóng)病病原體，如黑熱病、慢性疾病等；對(duì)于有些長(zhǎng)期發(fā)熱的細(xì)菌感染性疾病，血培養(yǎng)陰性時(shí)亦可取骨髓液作細(xì)菌培養(yǎng)同時(shí)觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)。骨髓也是不斷再生，不斷將成熟細(xì)胞送入血液的。而血液中的各種細(xì)胞又都有一定的壽命，周而復(fù)始不斷新陳代謝。骨髓穿刺就與抽靜脈血差不多，對(duì)人體十分安全，也不十分痛苦，對(duì)小兒也無(wú)不良的后遺影響。如果醫(yī)生決定給孩子做骨穿，家長(zhǎng)不應(yīng)有太多顧慮，應(yīng)與醫(yī)生很好配合，及時(shí)診斷，及時(shí)治療。另外，骨穿一般會(huì)給予局部麻醉的，所以這個(gè)操作并不可怕。2020年10月12日3158
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃，再來(lái)說(shuō)一個(gè)病例啊，這個(gè)患者是個(gè)女士20歲，那么他有貧血，血小板減少啊，走訪了很多的醫(yī)院，那么骨穿活檢染色體都做了除外了惡性血液腫瘤啊，包括骨髓增生異常綜合征啊，都出來(lái)了，那么后來(lái)呢給他確定一個(gè)病啊，就認(rèn)為他是個(gè)再生障礙性貧血，那么當(dāng)我們拿到這個(gè)結(jié)果的時(shí)候，我們看到他的血清鐵蛋白還是低的啊，又很低。 在十以下啊，其實(shí)可以診斷缺鐵性貧血啊，從這個(gè)角度來(lái)講，我們認(rèn)為因?yàn)樵偕系K性貧血是一個(gè)什么鐵利用障礙的一個(gè)疾病啊，所以說(shuō)很少能夠啊或者基本不可能啊，合并這個(gè)缺鐵性貧血，所以我們后來(lái)診斷這個(gè)病啊是個(gè)良性發(fā)展，是個(gè)缺鐵性貧血合并啊，特發(fā)性血小板減少性紫癲，那么從這個(gè)角度出發(fā)啊，我們的患者用中西結(jié)合的治療啊，后來(lái)患者血象能夠恢復(fù)到正常。2020年07月30日1031
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楊明華主任醫(yī)師 湘雅三醫(yī)院 兒科 嗨！您好，我是您身體里細(xì)胞天團(tuán)的白細(xì)胞！紅細(xì)胞是我大哥，他最喜歡跟氧氣談情說(shuō)愛(ài)，而我是獨(dú)具傳奇卻無(wú)色彩的人物！千年老二珠圓玉潤(rùn)白細(xì)胞；血小板是我小弟，他老成持重，不茍言笑，負(fù)責(zé)血管的修修補(bǔ)補(bǔ)。 白細(xì)胞家里有五胞胎，其中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，這是三個(gè)調(diào)皮的男孩子，胞質(zhì)內(nèi)都含有嗜色顆粒，考慮男孩子需要糙養(yǎng)，我們簡(jiǎn)單粗暴統(tǒng)稱(chēng)為“粒細(xì)胞”。大姐叫做“單核細(xì)胞”，她喜歡云游四方，從血管內(nèi)滲出，在組織間隙中游走，遇到異物，就能向其聚集，并將其吃掉。我家最小的寶貝公主，是具有特異性免疫功能的“淋巴細(xì)胞”，她嬌小婀娜，體型多變，集萬(wàn)千寵愛(ài)于一身，是免疫天團(tuán)最核心的成分。淋巴細(xì)胞小公主熱忱于當(dāng)偵察兵，監(jiān)視身體里的情況，及時(shí)清除表面抗原發(fā)生變化的細(xì)胞。 我們白細(xì)胞的一生獨(dú)具傳奇！特質(zhì)就是驍勇好斗，最喜歡吃細(xì)菌，斗病魔。當(dāng)發(fā)現(xiàn)情況時(shí)，我會(huì)召集五胞胎，大喝一聲：“愛(ài)和正義的細(xì)胞天團(tuán)，我代表月亮消滅它們！白細(xì)胞威力，變身！”我們迅速使出殺手锏---變形，穿過(guò)毛細(xì)血管壁，聚集在病菌入侵部位，將他們包圍起來(lái)吃掉。 我和整個(gè)細(xì)胞天團(tuán)一起稱(chēng)為身體的前哨，是您體檢或就診必檢的項(xiàng)目，也是最能反映您身體基本信息的檢驗(yàn)指標(biāo)。但檢驗(yàn)單上標(biāo)注的正常值往往是針對(duì)成人的，對(duì)于小孩子而言，細(xì)胞天團(tuán)的變化有明顯的年齡特征，在不同的年齡段正常值都不一樣，不能一概而論，需要專(zhuān)業(yè)的兒科醫(yī)生才能讀懂我們。 如果孩子生病了，我可能會(huì)異常增高或降低，這是孩子的身體進(jìn)行免疫反應(yīng)的表現(xiàn)，也就是我在跟病菌“斗智斗勇”的表現(xiàn)，隨著疾病的好轉(zhuǎn)，我會(huì)逐步恢復(fù)至正常。但是如果我扛不住了，就會(huì)持續(xù)出現(xiàn)異常，導(dǎo)致比較嚴(yán)重的后果，您就要引起重視，多關(guān)注我的變化了。 使我降低的原因常見(jiàn)于傷寒、病毒感染、自身免疫病、再生障礙性貧血、血液惡性病等。 我出現(xiàn)病理性增高時(shí)要特別留意，根據(jù)孩子的具體病情進(jìn)行分析判斷。常見(jiàn)于感染、中毒、缺氧、腫瘤及血液病，白細(xì)胞升高最嚴(yán)重的問(wèn)題是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤等。白血病是小兒時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤，我國(guó)＜10歲小兒白血病發(fā)病率為3/10萬(wàn)~4/10萬(wàn)，急性白血病占90%~95%，慢性白血病僅占3%~5%。但請(qǐng)大家不要擔(dān)心，兒童時(shí)期的白血病通過(guò)規(guī)范治療，絕大部分是可以治愈的，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于成人。 在白血病病人檢查中，白細(xì)胞數(shù)增高者約占50%以上，其余正?；驕p少，當(dāng)然白血病還有很多其他的血象變化，比如，我大哥紅細(xì)胞和血紅蛋白會(huì)減少，我三弟血小板也有減少。還會(huì)伴隨一些臨床癥狀，如：發(fā)熱、貧血、出血、以及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)引起的癥狀和體征等等。當(dāng)然從輕到感冒，重到白血病，絕對(duì)不是單純我一個(gè)小小的白細(xì)胞變化就能夠確診的，但對(duì)于有白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板等異常的情況（即使是輕度異常喔），請(qǐng)爸媽們高度重視，記得復(fù)查喔。必要時(shí)需要求助技術(shù)精湛的兒科醫(yī)生進(jìn)行分析、診斷、治療。2020年05月30日1816
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