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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃,再生暫干性貧血的最早期的癥狀呢,它有的時(shí)候跟這個(gè)血小板減少是有類(lèi)似的,因?yàn)槲覀冊(cè)谂R床當(dāng)中呢,有一部分病人呢,他是先血管下降后導(dǎo)致貧血,那為什么呢?就是在臟的病人呢,我們做骨傳的時(shí)候,臨床的這個(gè)血液會(huì)代過(guò),非常重視這個(gè)聚核細(xì)胞有沒(méi)有,呃,這個(gè)聚核細(xì)胞就是一個(gè)血小板的母細(xì)胞,所以呢,再生這樣的貧血,從時(shí)間延長(zhǎng)線的角度呢,它最早出來(lái)的是血小板線下降,血小板減少的病人呢,可以通過(guò)免疫相關(guān)的檢查呢,首先排除免疫性血小板減少癥,如果排除以后,通過(guò)骨川這里頭一部分病人,少部分病人呢,這個(gè)骨髓造血功能衰減,也就是再生不良,呃,有可能是早期再障的一個(gè)表現(xiàn)。2022年05月17日
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2022年02月15日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 嗯,大家好,我是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西醫(yī)院血液科唐志東醫(yī)生,有的患者在治療之候啊,復(fù)診的時(shí)候來(lái)過(guò)來(lái)問(wèn)我們啊,拿著血項(xiàng)說(shuō)這次我們吃了你的藥之后,怎么血象不升反降,那我覺(jué)得這個(gè)有這么幾方面的原因啊,一方面來(lái)找我們看病的患者,很多患者都比較重啊,他的血象在下降過(guò)程當(dāng)中啊,可能我們的藥暫時(shí)沒(méi)有起效,需要一個(gè)月、兩個(gè)月甚至三個(gè)月的時(shí)間啊,短期之內(nèi)血象的下降并不能判斷臨床療效,這是第一。另外一個(gè)就是檢驗(yàn)誤差啊,它可能在不同的醫(yī)院檢查血象是有波動(dòng)的。還有一個(gè)就是說(shuō)在正常的情況之下,血象也有可能出現(xiàn)波動(dòng),所以我覺(jué)得在出現(xiàn)血象下降的時(shí)候,我們要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)啊,如果患者覺(jué)得一般情況挺好,那我們其實(shí)可以觀察,增加患者對(duì)于治療本身的信心,再觀察一到兩次,我們來(lái)看血象變化的趨勢(shì),再做判斷。2021年08月08日
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曾英堅(jiān)主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 血液病科 專(zhuān)家簡(jiǎn)介:曾英堅(jiān),主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,醫(yī)學(xué)博士,江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液病科主任,江西省臨床重點(diǎn)專(zhuān)科學(xué)科帶頭人、學(xué)術(shù)帶頭人。全國(guó)第四批中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才。擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合治療各種血液疾病,療效確切,對(duì)多個(gè)血液病種如慢性再生障礙性貧血、慢性難治性血小板減少癥、難治性骨髓增生異常所致的貧血、血小板、白細(xì)胞減少的治療尤具有獨(dú)到的療效,應(yīng)用低劑量個(gè)體化化療結(jié)合中醫(yī)藥、中藥單體調(diào)控、過(guò)繼免疫技術(shù)治療惡性血液病尤其是老年惡性血液病如老年白血病、MDS、骨髓瘤、淋巴瘤等療效突出。2021年06月22日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 為進(jìn)一步提高我國(guó)純紅細(xì)胞再生障礙(Pure red cell aplasia, PRCA)的診治水平,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國(guó)內(nèi)多位專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上,達(dá)成以下我國(guó)獲得性PRCA診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA(Diamond-Blackfan貧血,DBA)和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常,為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致,多在出生后1年內(nèi)發(fā)病,約1/3合并先天畸形。此外,Pearson綜合征,一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病,也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低,有時(shí)歸類(lèi)為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素(EPO)、EPO受體等,抑制紅系增殖和分化成熟,最終導(dǎo)致發(fā)病,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性(表1)。表1 純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)分類(lèi) 原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān),無(wú)明確誘因或原發(fā)疾病,目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo),少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見(jiàn)原發(fā)獲得性PRCA,發(fā)病于3個(gè)月到4歲,多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類(lèi)似于原發(fā)性PRCA,但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病,應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,多為免疫性[1]。二、獲得性PRCA的診斷建議(一)病史采集1.有無(wú)既往基礎(chǔ)疾?。焊腥?、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2.有無(wú)用藥史及化學(xué)品接觸史:詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史,詢問(wèn)有無(wú)抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3.有無(wú)妊娠。4.有無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良。5.有無(wú)家族史:患者近親中有無(wú)貧血相關(guān)病史、父母有無(wú)近親結(jié)婚等情況。(二)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血常規(guī):包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比;白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù);血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L(網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí),可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和(或)血小板異常,可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2.血清肝腎功能、電解質(zhì)測(cè)定。3.血清EPO水平、EPO抗體檢測(cè):EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測(cè)可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4.結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測(cè):完善自身免疫相關(guān)檢查,除外結(jié)締組織病。5.甲狀腺功能檢查,除外甲狀腺疾病。6.病毒學(xué)檢測(cè):繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起,需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測(cè)病毒載量。7.血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè):獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8.鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測(cè)定:包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9.血清葉酸、維生素B12水平測(cè)定。10.溶血相關(guān)檢查:包括抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs試驗(yàn)),CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體(Flaer)等檢測(cè),以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查,以除外溶血性疾病。11.骨髓涂片:分析造血組織增生程度,粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例,巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài),骨髓小粒造血細(xì)胞面積,是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏(<5%),髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集,伴或不伴漿細(xì)胞增多,提示機(jī)體可能存在免疫活化。12.骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色:包括堿性磷酸酶陽(yáng)性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常,部分合并鐵過(guò)載,環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13.骨髓活檢:至少取2 cm骨髓組織(髂骨)標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況,以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14.流式細(xì)胞術(shù)檢查:獲得性PRCA多為免疫性,行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài),以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤(詳見(jiàn)表1),建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測(cè),以排除上述疾病。15.T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排:PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病,行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16.遺傳學(xué)檢查:包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查,以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17.影像學(xué)檢查:包括B超、CT、MRI等,目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。(三)國(guó)內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床表現(xiàn):(1)有貧血癥狀和體征,如心悸、氣短、面色蒼白等;(2)無(wú)出血及發(fā)熱;(3)無(wú)肝脾腫大。2.實(shí)驗(yàn)室檢查:(1)血常規(guī):血紅蛋白水平低于正常值(男性<120 g/L,女性<110 g/L);網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%,網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)(少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少);白細(xì)胞分類(lèi)正常,紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。(2)血細(xì)胞比容較正常減少。(3)紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量(MCH)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)在正常范圍內(nèi)。(4)骨髓象:骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%,粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí),粒系的百分比相對(duì)增加,但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多,三系細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血,罕有遺傳學(xué)異常,無(wú)髓外造血。(5)Coombs試驗(yàn)陰性,無(wú)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3.部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史,有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血?。?。三、獲得性PRCA的治療建議(一)免疫抑制治療1.環(huán)孢素A(CsA):CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療,有效率為65%~87%[2]。CsA可使疾病達(dá)到緩解,減少成分血輸注(降低鐵過(guò)載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率),減少?gòu)?fù)發(fā),延長(zhǎng)無(wú)病生存期,且未見(jiàn)有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道[3]。最新研究表明,CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(CS)一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL)相關(guān)PRCA的總有效率(ORR)分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效,但并不能提高ORR,且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加[4]。由于CsA存在腎毒性,故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能,劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1,有效血藥濃度為150~250 μg/L,至血象正常后開(kāi)始緩慢減量[1,5,6]。2.CS:CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物,特別是對(duì)于年輕患者,可與CsA合用。其有效率為30%~62%,常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1,至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療,大約40%的患者4周見(jiàn)效,80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括:感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病[5,7]。3.環(huán)磷酰胺(CTX):CTX為細(xì)胞毒性藥物,用于CsA禁忌或無(wú)效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者,單用有效率為7%~20%,一般與CS聯(lián)用。推薦用法為:在白細(xì)胞、血小板允許的情況下,給予CTX 50 mg/d口服,觀察無(wú)明顯不良反應(yīng)后,逐漸加量(每周加50 mg)至150 mg/d,持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開(kāi)始減量,至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤[8]。4.甲氨蝶呤(MTX):MTX為抗葉酸類(lèi)代謝藥,可選擇性作用于增殖細(xì)胞,阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療,聯(lián)合CS起效更快,推薦劑量為每周10 mg/m2[9]。其有效率為20%~90%,中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月,主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5.西羅莫司(sirolimus):西羅莫司是一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,與他克莫司(FK506)有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療,隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過(guò)抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用[10]。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效[11]。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中,西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率,42.9%的完全緩解率[12]。推薦劑量為1~3 mg/d,建議起始劑量為1 mg/d,根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量,維持血藥濃度5~10 μg/L,中位起效時(shí)間為4個(gè)月,早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染,輕度口腔黏膜炎,竇性心動(dòng)過(guò)速,肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6.阿倫單抗(alemtuzumab):CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面,阿倫單抗為CD52單抗,其與CD52結(jié)合,觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng),導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中,可取得75%的有效率,對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效(約為20%)。據(jù)報(bào)道,阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg,連用4~6周(第一周3 mg,試驗(yàn)性用藥)。該藥會(huì)造成骨髓抑制,導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加,其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染,密切監(jiān)測(cè)感染情況[4,13]。7.靜注人免疫球蛋白:靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效,可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效,用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d,大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8.其他免疫抑制劑治療:CS或CsA治療無(wú)效或不耐受的患者,可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)治療,據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA,利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一,目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14,15,16,17]。(二)對(duì)癥及支持治療1.輸血:根據(jù)報(bào)道,12%的獲得性PRCA具有自限性,因此,在發(fā)病最初的1個(gè)月,可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療,監(jiān)測(cè)血象變化,觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢(shì)。此外,輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2.促造血治療:包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血,可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥[18]。3.抗感染治療:獲得性PRCA患者長(zhǎng)期貧血,長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑,如CS、CsA、CTX等,容易合并感染,尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒,應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物[4]。4.去鐵治療:獲得性PRCA患者長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí),應(yīng)給予去鐵治療。(三)其他治療有報(bào)道脾切除[19]、血漿置換[20]、骨髓移植[21]對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA(一)細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生,尤其是在免疫低下患者中[22,23,24]。細(xì)小病毒B19通過(guò)紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類(lèi)紅系祖細(xì)胞,導(dǎo)致PRCA發(fā)生[25]。所有診斷PRCA的患者,都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19,如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽(yáng)性、病毒DNA拷貝數(shù)升高,除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素,可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞(巨大原紅細(xì)胞)。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療(靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d),約90%患者有效,但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā),平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月,建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除[26]。(二)胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見(jiàn)原因。1928年,Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系,并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因,占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%,其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測(cè)到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖,因此認(rèn)為其可能為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長(zhǎng)抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易,病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤,即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn),也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)[1]。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療,單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解,聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%[27,28]。(三)淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA,其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL),淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道[1,29,30,31]。目前,關(guān)于此類(lèi)PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí),推測(cè)可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上,出現(xiàn)與本病不相符的貧血,符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn),可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類(lèi)將其分為T(mén)細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL)、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。–LPD-NK)和侵襲性NK細(xì)胞白血病,其中T-LGLL最為常見(jiàn),占85%以上,且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者,可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等),侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等,甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析,常見(jiàn)的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ,利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況,大于20%為陽(yáng)性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4-CD5dimCD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+[32]。此外,患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析(FC-Vβ)呈陽(yáng)性,TCR受體重排為陽(yáng)性,也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+CD56+CD57-[32]。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變,且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)[33]。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo),STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[34,35,36,37,38,39,40]。此外,LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無(wú)病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療,可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。(四)ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%[41]。在本病無(wú)復(fù)發(fā)情況下,骨髓移植后持續(xù)輸血依賴(lài)超過(guò)90 d,骨髓穿刺提示紅系增生重度減低,粒系、巨核細(xì)胞增生正常,除外感染或藥物作用,可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)[42]。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)[43]。另外,文獻(xiàn)報(bào)道,與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比,使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解,如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過(guò)2個(gè)月(出現(xiàn)在30%~40%的患者中),則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案(CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等)、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療[18,44,45,46]。(五)藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道,已有50余種藥物可引起PRCA,包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療[1]。此類(lèi)PRCA中,重組人EPO(rhEPO)相關(guān)PRCA報(bào)道較多,其可能機(jī)制為長(zhǎng)期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體,它既針對(duì)外源性EPO,也針對(duì)內(nèi)源性EPO,最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中,目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)[47]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)rhEPO治療4周以上,在rhEPO劑量不變或增加的情況下,突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L,或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平;(2)網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L,而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常;(3)骨髓涂片可見(jiàn)紅系嚴(yán)重增生不良,有核紅細(xì)胞比例<5%;(4)抗EPO抗體檢測(cè)陽(yáng)性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO,給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA,其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX,持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰;因腎性貧血使用rhEPO的患者,若有條件可行腎移植,治療無(wú)效患者死亡率較高[48,49]。(六)妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見(jiàn),妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如,符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn),可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩,大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解[50]。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS,應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者,予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后,如貧血持續(xù)存在,進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療[51]。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1.基本治愈:貧血癥狀消失,血紅蛋白水平上升,男性達(dá)到120 g/L,女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。2.緩解:癥狀消失。血紅蛋白水平上升,男性達(dá)到120 g/L,女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3.明顯進(jìn)步:癥狀好轉(zhuǎn),脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上,維持3個(gè)月不下降。4.無(wú)效:存在輸血依賴(lài),治療后血紅蛋白水平不增加,或增加不到30 g/L。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(03) : 177-184. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.0012021年04月23日
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李峻主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 血液科 為進(jìn)一步提高我國(guó)純紅細(xì)胞再生障礙(Pure red cell aplasia, PRCA)的診治水平,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國(guó)內(nèi)多位專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上,達(dá)成以下我國(guó)獲得性PRCA診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA(Diamond-Blackfan貧血,DBA)和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常,為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致,多在出生后1年內(nèi)發(fā)病,約1/3合并先天畸形。此外,Pearson綜合征,一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病,也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低,有時(shí)歸類(lèi)為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素(EPO)、EPO受體等,抑制紅系增殖和分化成熟,最終導(dǎo)致發(fā)病,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān),無(wú)明確誘因或原發(fā)疾病,目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo),少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見(jiàn)原發(fā)獲得性PRCA,發(fā)病于3個(gè)月到4歲,多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類(lèi)似于原發(fā)性PRCA,但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病,應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,多為免疫性。二、獲得性PRCA的診斷建議(一)病史采集1.有無(wú)既往基礎(chǔ)疾?。焊腥尽⒔Y(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2.有無(wú)用藥史及化學(xué)品接觸史:詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史,詢問(wèn)有無(wú)抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3.有無(wú)妊娠。4.有無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良。5.有無(wú)家族史:患者近親中有無(wú)貧血相關(guān)病史、父母有無(wú)近親結(jié)婚等情況。(二)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血常規(guī):包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比;白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù);血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L(網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí),可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和(或)血小板異常,可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2.血清肝腎功能、電解質(zhì)測(cè)定。3.血清EPO水平、EPO抗體檢測(cè):EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測(cè)可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4.結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測(cè):完善自身免疫相關(guān)檢查,除外結(jié)締組織病。5.甲狀腺功能檢查,除外甲狀腺疾病。6.病毒學(xué)檢測(cè):繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起,需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測(cè)病毒載量。7.血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè):獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8.鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測(cè)定:包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9.血清葉酸、維生素B12水平測(cè)定。10.溶血相關(guān)檢查:包括抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs試驗(yàn)),CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體(Flaer)等檢測(cè),以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查,以除外溶血性疾病。11.骨髓涂片:分析造血組織增生程度,粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例,巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài),骨髓小粒造血細(xì)胞面積,是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏(<5%),髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集,伴或不伴漿細(xì)胞增多,提示機(jī)體可能存在免疫活化。12.骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色:包括堿性磷酸酶陽(yáng)性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常,部分合并鐵過(guò)載,環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13.骨髓活檢:至少取2 cm骨髓組織(髂骨)標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況,以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14.流式細(xì)胞術(shù)檢查:獲得性PRCA多為免疫性,行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài),以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤(詳見(jiàn)表1),建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測(cè),以排除上述疾病。15.T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排:PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病,行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16.遺傳學(xué)檢查:包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查,以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17.影像學(xué)檢查:包括B超、CT、MRI等,目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。(三)國(guó)內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床表現(xiàn):(1)有貧血癥狀和體征,如心悸、氣短、面色蒼白等;(2)無(wú)出血及發(fā)熱;(3)無(wú)肝脾腫大。2.實(shí)驗(yàn)室檢查:(1)血常規(guī):血紅蛋白水平低于正常值(男性<120 g/L,女性<110 g/L);網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%,網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)(少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少);白細(xì)胞分類(lèi)正常,紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。(2)血細(xì)胞比容較正常減少。(3)紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量(MCH)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)在正常范圍內(nèi)。(4)骨髓象:骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%,粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí),粒系的百分比相對(duì)增加,但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多,三系細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血,罕有遺傳學(xué)異常,無(wú)髓外造血。(5)Coombs試驗(yàn)陰性,無(wú)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3.部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史,有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡)或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血病)。三、獲得性PRCA的治療建議(一)免疫抑制治療1.環(huán)孢素A(CsA):CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療,有效率為65%~87%。CsA可使疾病達(dá)到緩解,減少成分血輸注(降低鐵過(guò)載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率),減少?gòu)?fù)發(fā),延長(zhǎng)無(wú)病生存期,且未見(jiàn)有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道。最新研究表明,CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(CS)一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL)相關(guān)PRCA的總有效率(ORR)分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效,但并不能提高ORR,且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性,故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能,劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1,有效血藥濃度為150~250 μg/L,至血象正常后開(kāi)始緩慢減量。2.CS:CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物,特別是對(duì)于年輕患者,可與CsA合用。其有效率為30%~62%,常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1,至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療,大約40%的患者4周見(jiàn)效,80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括:感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。3.環(huán)磷酰胺(CTX):CTX為細(xì)胞毒性藥物,用于CsA禁忌或無(wú)效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者,單用有效率為7%~20%,一般與CS聯(lián)用。推薦用法為:在白細(xì)胞、血小板允許的情況下,給予CTX 50 mg/d口服,觀察無(wú)明顯不良反應(yīng)后,逐漸加量(每周加50 mg)至150 mg/d,持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開(kāi)始減量,至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。4.甲氨蝶呤(MTX):MTX為抗葉酸類(lèi)代謝藥,可選擇性作用于增殖細(xì)胞,阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療,聯(lián)合CS起效更快,推薦劑量為每周10 mg/m2。其有效率為20%~90%,中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月,主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5.西羅莫司(sirolimus):西羅莫司是一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,與他克莫司(FK506)有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療,隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過(guò)抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中,西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率,42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3 mg/d,建議起始劑量為1 mg/d,根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量,維持血藥濃度5~10 μg/L,中位起效時(shí)間為4個(gè)月,早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染,輕度口腔黏膜炎,竇性心動(dòng)過(guò)速,肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6.阿倫單抗(alemtuzumab):CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面,阿倫單抗為CD52單抗,其與CD52結(jié)合,觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng),導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中,可取得75%的有效率,對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效(約為20%)。據(jù)報(bào)道,阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg,連用4~6周(第一周3 mg,試驗(yàn)性用藥)。該藥會(huì)造成骨髓抑制,導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加,其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染,密切監(jiān)測(cè)感染情況。7.靜注人免疫球蛋白:靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效,可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效,用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d,大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8.其他免疫抑制劑治療:CS或CsA治療無(wú)效或不耐受的患者,可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)治療,據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA,利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一,目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。(二)對(duì)癥及支持治療1.輸血:根據(jù)報(bào)道,12%的獲得性PRCA具有自限性,因此,在發(fā)病最初的1個(gè)月,可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療,監(jiān)測(cè)血象變化,觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢(shì)。此外,輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2.促造血治療:包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血,可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥。3.抗感染治療:獲得性PRCA患者長(zhǎng)期貧血,長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑,如CS、CsA、CTX等,容易合并感染,尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒,應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物。4.去鐵治療:獲得性PRCA患者長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí),應(yīng)給予去鐵治療。(三)其他治療有報(bào)道脾切除、血漿置換、骨髓移植對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA(一)細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生,尤其是在免疫低下患者中。細(xì)小病毒B19通過(guò)紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類(lèi)紅系祖細(xì)胞,導(dǎo)致PRCA發(fā)生。所有診斷PRCA的患者,都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19,如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽(yáng)性、病毒DNA拷貝數(shù)升高,除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素,可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞(巨大原紅細(xì)胞)。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療(靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d),約90%患者有效,但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā),平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月,建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。(二)胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見(jiàn)原因。1928年,Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系,并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因,占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%,其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測(cè)到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖,因此認(rèn)為其可能為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長(zhǎng)抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易,病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤,即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn),也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療,單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解,聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%。(三)淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA,其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL),淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道。目前,關(guān)于此類(lèi)PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí),推測(cè)可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上,出現(xiàn)與本病不相符的貧血,符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn),可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類(lèi)將其分為T(mén)細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL)、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。–LPD-NK)和侵襲性NK細(xì)胞白血病,其中T-LGLL最為常見(jiàn),占85%以上,且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者,可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等),侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等,甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析,常見(jiàn)的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ,利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況,大于20%為陽(yáng)性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4- CD5dim CD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+。此外,患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析(FC-Vβ)呈陽(yáng)性,TCR受體重排為陽(yáng)性,也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+ CD56+ CD57-。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變,且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo),STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外,LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無(wú)病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療,可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。(四)ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%。在本病無(wú)復(fù)發(fā)情況下,骨髓移植后持續(xù)輸血依賴(lài)超過(guò)90 d,骨髓穿刺提示紅系增生重度減低,粒系、巨核細(xì)胞增生正常,除外感染或藥物作用,可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)。另外,文獻(xiàn)報(bào)道,與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比,使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解,如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過(guò)2個(gè)月(出現(xiàn)在30%~40%的患者中),則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案(CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等)、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。(五)藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道,已有50余種藥物可引起PRCA,包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療。此類(lèi)PRCA中,重組人EPO(rhEPO)相關(guān)PRCA報(bào)道較多,其可能機(jī)制為長(zhǎng)期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體,它既針對(duì)外源性EPO,也針對(duì)內(nèi)源性EPO,最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中,目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)rhEPO治療4周以上,在rhEPO劑量不變或增加的情況下,突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L,或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平;(2)網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L,而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常;(3)骨髓涂片可見(jiàn)紅系嚴(yán)重增生不良,有核紅細(xì)胞比例<5%;(4)抗EPO抗體檢測(cè)陽(yáng)性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO,給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA,其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX,持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰;因腎性貧血使用rhEPO的患者,若有條件可行腎移植,治療無(wú)效患者死亡率較高。(六)妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見(jiàn),妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如,符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn),可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩,大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS,應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者,予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后,如貧血持續(xù)存在,進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1.基本治愈:貧血癥狀消失,血紅蛋白水平上升,男性達(dá)到120 g/L,女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。2.緩解:癥狀消失。血紅蛋白水平上升,男性達(dá)到120 g/L,女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3.明顯進(jìn)步:癥狀好轉(zhuǎn),脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上,維持3個(gè)月不下降。4.無(wú)效:存在輸血依賴(lài),治療后血紅蛋白水平不增加,或增加不到30 g/L。2021年04月07日
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好,今天我們還是來(lái)上一節(jié)語(yǔ)文課,對(duì)骨髓穿刺會(huì)有哪些誤區(qū)呢?其實(shí)骨髓穿刺是一項(xiàng)非常安全的檢查。第一點(diǎn)呢,有些患者會(huì)把骨穿和腰穿相互混淆,其實(shí)骨髓穿刺和腰穿并不是在同一個(gè)部位進(jìn)行的,腰椎穿刺我們通常是在脊柱的正中,而骨川呢,我們選取的是髖骨上面的髂前上脊和髂后上脊。第二點(diǎn)啊,骨穿一定在骨頭上穿刺,非常的疼痛,其實(shí)人體的骨質(zhì)里面,呃,幾乎是沒(méi)有什么神經(jīng)分布的,而且醫(yī)生在操作的時(shí)候,也會(huì)對(duì)皮下及皮下組織到骨膜進(jìn)行局部的麻醉,感受到的疼痛感呢,是跟肌肉注射差不多的。另外呢,或骨髓一定會(huì)對(duì)人體造成很大的傷害,我們抽取的只是0.5到五毫升的骨髓液,是量非常小的,基本上不會(huì)對(duì)人體造成任何的傷害。2021年01月21日
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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 骨髓穿刺是臨床上一種常見(jiàn)的診斷操作方法,是用穿刺針刺入骨內(nèi),抽取少許骨髓液,滴于玻片上,做骨髓涂片,然后經(jīng)處理再置于顯微鏡下觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)或?qū)ふ也∥⑸?。?dāng)然這個(gè)方法并不是針對(duì)所有患兒,只有那些醫(yī)生疑為血液系統(tǒng)有問(wèn)題的人和長(zhǎng)期發(fā)熱找不出原因的病人才做,可以通過(guò)觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)和造血功能,用以診斷血液病,如白血病,再生不良(障礙)性貧血,血小板減少性紫癲等;骨穿也可用于尋找寄生蟲(chóng)病病原體,如黑熱病、慢性疾病等;對(duì)于有些長(zhǎng)期發(fā)熱的細(xì)菌感染性疾病,血培養(yǎng)陰性時(shí)亦可取骨髓液作細(xì)菌培養(yǎng)同時(shí)觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)。骨髓也是不斷再生,不斷將成熟細(xì)胞送入血液的。而血液中的各種細(xì)胞又都有一定的壽命,周而復(fù)始不斷新陳代謝。骨髓穿刺就與抽靜脈血差不多,對(duì)人體十分安全,也不十分痛苦,對(duì)小兒也無(wú)不良的后遺影響。如果醫(yī)生決定給孩子做骨穿,家長(zhǎng)不應(yīng)有太多顧慮,應(yīng)與醫(yī)生很好配合,及時(shí)診斷,及時(shí)治療。另外,骨穿一般會(huì)給予局部麻醉的,所以這個(gè)操作并不可怕。2020年10月12日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃,再來(lái)說(shuō)一個(gè)病例啊,這個(gè)患者是個(gè)女士20歲,那么他有貧血,血小板減少啊,走訪了很多的醫(yī)院,那么骨穿活檢染色體都做了除外了惡性血液腫瘤啊,包括骨髓增生異常綜合征啊,都出來(lái)了,那么后來(lái)呢給他確定一個(gè)病啊,就認(rèn)為他是個(gè)再生障礙性貧血,那么當(dāng)我們拿到這個(gè)結(jié)果的時(shí)候,我們看到他的血清鐵蛋白還是低的啊,又很低。 在十以下啊,其實(shí)可以診斷缺鐵性貧血啊,從這個(gè)角度來(lái)講,我們認(rèn)為因?yàn)樵偕系K性貧血是一個(gè)什么鐵利用障礙的一個(gè)疾病啊,所以說(shuō)很少能夠啊或者基本不可能啊,合并這個(gè)缺鐵性貧血,所以我們后來(lái)診斷這個(gè)病啊是個(gè)良性發(fā)展,是個(gè)缺鐵性貧血合并啊,特發(fā)性血小板減少性紫癲,那么從這個(gè)角度出發(fā)啊,我們的患者用中西結(jié)合的治療啊,后來(lái)患者血象能夠恢復(fù)到正常。2020年07月30日
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楊明華主任醫(yī)師 湘雅三醫(yī)院 兒科 嗨!您好,我是您身體里細(xì)胞天團(tuán)的白細(xì)胞!紅細(xì)胞是我大哥,他最喜歡跟氧氣談情說(shuō)愛(ài),而我是獨(dú)具傳奇卻無(wú)色彩的人物!千年老二珠圓玉潤(rùn)白細(xì)胞;血小板是我小弟,他老成持重,不茍言笑,負(fù)責(zé)血管的修修補(bǔ)補(bǔ)。 白細(xì)胞家里有五胞胎,其中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞,這是三個(gè)調(diào)皮的男孩子,胞質(zhì)內(nèi)都含有嗜色顆粒,考慮男孩子需要糙養(yǎng),我們簡(jiǎn)單粗暴統(tǒng)稱(chēng)為“粒細(xì)胞”。大姐叫做“單核細(xì)胞”,她喜歡云游四方,從血管內(nèi)滲出,在組織間隙中游走,遇到異物,就能向其聚集,并將其吃掉。我家最小的寶貝公主,是具有特異性免疫功能的“淋巴細(xì)胞”,她嬌小婀娜,體型多變,集萬(wàn)千寵愛(ài)于一身,是免疫天團(tuán)最核心的成分。淋巴細(xì)胞小公主熱忱于當(dāng)偵察兵,監(jiān)視身體里的情況,及時(shí)清除表面抗原發(fā)生變化的細(xì)胞。 我們白細(xì)胞的一生獨(dú)具傳奇!特質(zhì)就是驍勇好斗,最喜歡吃細(xì)菌,斗病魔。當(dāng)發(fā)現(xiàn)情況時(shí),我會(huì)召集五胞胎,大喝一聲:“愛(ài)和正義的細(xì)胞天團(tuán),我代表月亮消滅它們!白細(xì)胞威力,變身!”我們迅速使出殺手锏---變形,穿過(guò)毛細(xì)血管壁,聚集在病菌入侵部位,將他們包圍起來(lái)吃掉。 我和整個(gè)細(xì)胞天團(tuán)一起稱(chēng)為身體的前哨,是您體檢或就診必檢的項(xiàng)目,也是最能反映您身體基本信息的檢驗(yàn)指標(biāo)。但檢驗(yàn)單上標(biāo)注的正常值往往是針對(duì)成人的,對(duì)于小孩子而言,細(xì)胞天團(tuán)的變化有明顯的年齡特征,在不同的年齡段正常值都不一樣,不能一概而論,需要專(zhuān)業(yè)的兒科醫(yī)生才能讀懂我們。 如果孩子生病了,我可能會(huì)異常增高或降低,這是孩子的身體進(jìn)行免疫反應(yīng)的表現(xiàn),也就是我在跟病菌“斗智斗勇”的表現(xiàn),隨著疾病的好轉(zhuǎn),我會(huì)逐步恢復(fù)至正常。但是如果我扛不住了,就會(huì)持續(xù)出現(xiàn)異常,導(dǎo)致比較嚴(yán)重的后果,您就要引起重視,多關(guān)注我的變化了。 使我降低的原因常見(jiàn)于傷寒、病毒感染、自身免疫病、再生障礙性貧血、血液惡性病等。 我出現(xiàn)病理性增高時(shí)要特別留意,根據(jù)孩子的具體病情進(jìn)行分析判斷。常見(jiàn)于感染、中毒、缺氧、腫瘤及血液病,白細(xì)胞升高最嚴(yán)重的問(wèn)題是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,包括白血病、淋巴瘤等。白血病是小兒時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤,我國(guó)<10歲小兒白血病發(fā)病率為3/10萬(wàn)~4/10萬(wàn),急性白血病占90%~95%,慢性白血病僅占3%~5%。但請(qǐng)大家不要擔(dān)心,兒童時(shí)期的白血病通過(guò)規(guī)范治療,絕大部分是可以治愈的,這遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于成人。 在白血病病人檢查中,白細(xì)胞數(shù)增高者約占50%以上,其余正?;驕p少,當(dāng)然白血病還有很多其他的血象變化,比如,我大哥紅細(xì)胞和血紅蛋白會(huì)減少,我三弟血小板也有減少。還會(huì)伴隨一些臨床癥狀,如:發(fā)熱、貧血、出血、以及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)引起的癥狀和體征等等。當(dāng)然從輕到感冒,重到白血病,絕對(duì)不是單純我一個(gè)小小的白細(xì)胞變化就能夠確診的,但對(duì)于有白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板等異常的情況(即使是輕度異常喔),請(qǐng)爸媽們高度重視,記得復(fù)查喔。必要時(shí)需要求助技術(shù)精湛的兒科醫(yī)生進(jìn)行分析、診斷、治療。2020年05月30日
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