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石華孟主任醫(yī)師 上海國(guó)際醫(yī)學(xué)中心 精神科 1949年，Cade首次證明鋰鹽可以有效治療躁狂。七十五年后的今天，鋰鹽仍是雙相障礙重要的治療藥物，非典型抗精神病藥也已經(jīng)逐漸成為雙相障礙治療的主力。然而，廣大雙相障礙患者仍需要更多療效及安全性俱佳的新藥。一項(xiàng)10月16日在線發(fā)表于JPsychiatrRes.的綜述中，大阪醫(yī)科藥科大學(xué)KeiichiroNishida等通過(guò)全面回顧2024年4月22日之前發(fā)布的雙相障礙新藥II期和III期臨床試驗(yàn)信息，確定了7種頗具潛力的在研藥物，并將其分為改造藥物（即「老藥新用」）及創(chuàng)新藥物，總結(jié)如表1：?????????????????????????表1在研雙相障礙新藥的類型及作用機(jī)制改造藥物布瑞哌唑已獲FDA批準(zhǔn)治療13歲以上精神分裂癥，輔助治療成人抑郁癥，以及治療阿爾茨海默病（AD）癡呆相關(guān)的激越。BXCL501的活性成分與右美托咪定相同，后者已于2022年4月獲FDA批準(zhǔn)治療精神分裂癥或雙相障礙患者的急性激越。大麻二酚已獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重癲癇，尤其是Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征以及與結(jié)節(jié)性硬化綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。創(chuàng)新藥物NRX-101NRX-101是NRx制藥研發(fā)的一種口服復(fù)方制劑，含固定劑量的D-環(huán)絲氨酸和魯拉西酮。D-環(huán)絲氨酸是NMDA受體的部分激動(dòng)劑，對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要。魯拉西酮是D2受體和5-HT2A受體拮抗劑，有助于改善情緒和焦慮癥狀。NRX-101用于治療伴自殺意念的嚴(yán)重雙相抑郁，以魯拉西酮為活性對(duì)照的IIb/III期臨床研究已完成。JNJ55308942JNJ55308942是強(qiáng)生公司研發(fā)的一種P2X7受體拮抗劑。P2X7受體激活可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）；這些炎性因子會(huì)加劇神經(jīng)炎癥，惡化雙相障礙患者的情緒不穩(wěn)和認(rèn)知損害。JNJ55308942阻斷NLRP3炎癥小體的組裝和激活，抑制caspase-1的激活和IL-1β的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥。OSU6162OSU6162是一種多巴胺穩(wěn)定劑，可同時(shí)改善多巴胺活動(dòng)亢進(jìn)和低下狀態(tài)，被認(rèn)為具有治療雙相障礙、帕金森病、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、慢性疲勞綜合征等一系列神經(jīng)精神疾病的潛力。哥德堡大學(xué)目前正在推進(jìn)OSU6162的II期試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)探索性、開放標(biāo)簽、單組、靈活劑量、為期8周的研究，重點(diǎn)是評(píng)估OSU6162治療雙相抑郁的有效性和安全性。SEP-4199SEP-4199是非外消旋氨磺必利，即氨磺必利（R）和（S）-對(duì)映體的混合物，兩者比例為85:15。相比于D2受體，SEP-4199與5-HT7受體的親和力更高，增強(qiáng)了其針對(duì)雙相抑郁的潛在抗抑郁療效。SEP-4199治療雙相抑郁的II期試驗(yàn)結(jié)果已報(bào)告，療效結(jié)果為陽(yáng)性，且不良事件發(fā)生率很低，對(duì)體重和血脂幾乎沒(méi)有影響。鋰鹽，作用機(jī)制的標(biāo)桿盡管治療窗狹窄，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，具有長(zhǎng)期腎毒性和致畸作用，還存在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，但鋰鹽仍是雙相障礙最有說(shuō)服力的治療選擇。鋰鹽之所以屹立不倒，其經(jīng)典而先進(jìn)的作用機(jī)制扮演了重要的角色，包括抗氧化、神經(jīng)保護(hù)及對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的影響等。圖2對(duì)已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了歸類：（點(diǎn)擊圖片后可放大）圖2已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制綜上，目前雙相障礙新藥的兩個(gè)主要研發(fā)策略是尋找現(xiàn)有藥物的新用途，以及開發(fā)具有獨(dú)特作用的新藥物。鋰鹽的作用機(jī)制在其療效被證明75年后仍可謂經(jīng)典和先進(jìn)，但鋰鹽自身的臨床局限性不容忽視。隨著鋰鹽作用機(jī)制的闡明，未來(lái)有望開發(fā)出更安全、更便于使用的雙相障礙新藥。文獻(xiàn)索引：NishidaK,OsakaH,KanazawaT.Developmentprogressofdrugsforbipolardisorder:75Yearsafterlithiumprovedeffective.JPsychiatrRes.2024Oct16;180:177-182.doi:10.1016/j.jpsychires.2024.10.011.Epubaheadofprint.PMID:39427446.05月06日
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 甲狀腺素㈠作用原理⒈三碘甲腺原氨酸（T3）增加單胺能：⑴增加5-羥色胺（5-HT）能：血漿T3濃度與5-HT水平呈正相關(guān)。動(dòng)物研究表明，甲狀腺素在腦皮質(zhì)使5-HT1A自身受體脫敏，導(dǎo)致5-HT脫抑制釋放，甲狀腺素激活皮質(zhì)的腺苷酸環(huán)化酶，使突觸后膜5-HT2受體超敏。⑵增加去甲腎上腺素（NE）能：甲狀腺功能減退導(dǎo)致NE的α1受體活性降低，這可解釋甲狀腺功能減退為什么疲倦和思睡，增加甲狀腺素能提高NE對(duì)刺激的反應(yīng)性，這可解釋甲狀腺功能亢進(jìn)為什么會(huì)引起易激惹和失眠；⑶增加多巴胺（DA）能：甲狀腺素增加DA受體傳導(dǎo)，激動(dòng)DA受體能提高興趣，這可解釋，為什么甲狀腺功能減退時(shí)會(huì)興趣減退。抑郁癥的腦單胺（包括5-HT、NE和DA）不足，較高的甲狀腺素水平能增加單胺傳導(dǎo)，這可解釋用T3為什么能輔助抗抑郁【1】。⒉T3促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)：這里的神經(jīng)生長(zhǎng)指的是神經(jīng)纖維生長(zhǎng)，不是指神經(jīng)元再生。神經(jīng)纖維生長(zhǎng)能促進(jìn)神經(jīng)信號(hào)傳遞。海馬管記憶和心境，抑郁癥的海馬神經(jīng)生長(zhǎng)抑制，故記憶和心境下降?？挂钟羲幵黾?-HT和DA能，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)；T3促進(jìn)5-HT和DA能，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)【1】，可改善記憶和抗抑郁。㈡降低原因⒈皮質(zhì)醇高：雙相障礙的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇升高，后者能減少T4穿過(guò)血腦屏障入腦；抑制外周的2型5’脫碘酶，結(jié)果阻斷了四碘甲腺原氨酸（T4）向T3的轉(zhuǎn)化，降低腦內(nèi)甲狀腺素活性【1】。⒉普萘洛爾：β受體阻斷劑倍他洛克和普萘洛爾抑制5’脫碘酶活性，從而阻止T4向T3的轉(zhuǎn)化，引起腦甲狀腺功能減退癥，引起抑郁（普萘洛爾的致抑郁率為15%），甚至引發(fā)快速循環(huán)性雙相障礙。⒊碳酸鋰：在甲狀腺，碳酸鋰抑制甲狀腺刺激素受體后的腺苷酸環(huán)化酶，降低T3、T4合成，碳酸鋰抑制1型5’脫碘酶，抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化，從而增加快速循環(huán)性雙相障礙風(fēng)險(xiǎn)，碳酸鋰+T3則降低這種風(fēng)險(xiǎn)性。Chakrabarti（2011）顯示，T3水平在正常范圍內(nèi)偏高時(shí)，鋰療效才好，并降低了治療頭幾年的復(fù)燃率。因?yàn)樘妓徜囈惨种萍谞钕偎厥荏w后的腺苷酸環(huán)化酶，故即使血液T3、T4水平正常，鋰仍可衰減甲狀腺素的受體后效應(yīng)，引起T3、T4水平正常的“甲減”，故T3水平不僅需要正常，而且需要偏高，才能保證用鋰背景下甲狀腺素受體后功能正常。㈢數(shù)值變異⒈T3比T4更重要：血液T3水平不到T4的1/50，但T3游離濃度卻是T4的25倍（0.5%∶0.02%）。在靶細(xì)胞，T4均轉(zhuǎn)化為T3，T3占領(lǐng)甲狀腺素受體的90%，而T4占領(lǐng)甲狀腺素受體僅10%【1】。⒉T4高而T3不高：雙相抑郁可有高皮質(zhì)醇血癥，而高皮質(zhì)醇血癥抑制外周組織的2型5’脫碘酶，使T4轉(zhuǎn)化為T3困難，導(dǎo)致T4升高而T3降低或正常偏低，高皮質(zhì)醇血癥短期刺激甲狀腺刺激素（TSH）分泌，長(zhǎng)期刺激TSH反應(yīng)遲鈍， TSH不升高。⒊T4低而T3不低：碘化甲狀腺球蛋白經(jīng)水解酶分解成大量T4和少量T3，當(dāng)?shù)饣谞钕偾虻鞍撞蛔銜r(shí)， T3和T4均生成不足，但T4生成不足幅度較大，T3生成不足幅度較小。這就可以解釋，為什么不很嚴(yán)重的甲狀腺功能減退病人只有T4低，而T3不低。㈣治療效果⒈抗單相抑郁：1/10的抑郁癥病人有亞臨床性甲狀腺功能減退（TSH升高，但T3、T4正常）。在單相抑郁治療中，用T3 25～50微克強(qiáng)化甲狀腺功能，得到陽(yáng)性結(jié)果【4】。⒉抗雙相抑郁： 7項(xiàng)研究6項(xiàng)顯示，雙相抑郁病人在服抗抑郁藥期間，加用T3明顯抗抑郁【1】。幾個(gè)相對(duì)小型的開放病例系列和一項(xiàng)足夠規(guī)模的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)用左旋甲狀腺素（優(yōu)甲樂(lè)）超生理劑量治療，從100微克/周 漸增至最終的300微克/日，對(duì)雙相難治性抑郁病人比安慰劑有效，男性雙相障礙病人用T4也見到類似的改善，但因安慰劑組也有很大改善，故無(wú)統(tǒng)計(jì)差異【4】。⒊抗快速循環(huán)：1/2的快速循環(huán)性雙相障礙有亞臨床性甲狀腺功能減退，輔助T3能抑制雙相障礙轉(zhuǎn)化為快速循環(huán)。只有相對(duì)少的資料支持，T3對(duì)超快速循環(huán)也有效，值得注意的是，對(duì)基線正常甲狀腺功能的病人，用T3強(qiáng)化仍有效【4】。⒋抗躁狂無(wú)效：混合性躁狂尚未見亞臨床性甲狀腺功能減退報(bào)告。我們遇到一位23歲的混合性躁狂女性，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退（TSH升高，T3、T4降低），補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)50μg/早，抑郁緩解，鬧著減肥，躁狂不緩解，復(fù)查發(fā)現(xiàn)TSH仍高，T3、T4仍低，優(yōu)甲樂(lè)增至100μg/早，治療兩周，不再鬧減肥，但躁狂不緩解。反映出甲狀腺功能減退對(duì)抑郁和神經(jīng)性厭食的影響大，而對(duì)躁狂無(wú)影響。㈤治療地位和種類⒈地位：加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)將T3作為雙相Ⅱ型抑郁急性期治療的三線輔助藥物。專家共識(shí)指導(dǎo)認(rèn)為，治療雙相Ⅱ型抑郁病人使用T3是有正當(dāng)理由的。⒉種類：優(yōu)甲樂(lè)就是T4,甲碘安（碘塞羅寧，Liothyronine，英國(guó)布里斯托爾帝王制藥有限公司分裝，2019年中國(guó)尚無(wú)銷售）就是T3。由豬、牛、羊等食用動(dòng)物的甲狀腺體制成的甲狀腺片是T3和T4的混合物，缺點(diǎn)是T3和T4的比率不穩(wěn)定。許多場(chǎng)合證明，T4治療抑郁有效，然而T3更有效。Nygaard等（2009）雙盲、隨機(jī)、交叉研究用T4或T4聯(lián)合T3治療甲狀腺功能減退，未能證明兩者有顯著差異。但在有顯著精神疾?。ㄎ磳Ｖ盖楦姓系K）的甲狀腺功能減退亞組，T4聯(lián)合T3比T4效果更好。某些證據(jù)表明，單相抑郁癥用T3比T4更有效【1】。即甲碘安比優(yōu)甲樂(lè)有效，照此來(lái)說(shuō)，甲狀腺片也傾向比優(yōu)甲樂(lè)有效。㈥安全性⒈軀體副作用：T3最常見的副反應(yīng)是震顫，其次為骨密度下降，當(dāng)T3誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，在老人和易感者可引起房顫，其他輕微副作用有頭痛、惡心和體重減輕，僅不到10%的病人因副作用而中斷治療。⒉誘發(fā)躁狂：2個(gè)病例報(bào)告，雙相抑郁用三環(huán)抗抑郁藥（TCAs）治療期間，添加T3能轉(zhuǎn)向躁狂?？墒牵D(zhuǎn)向躁狂需考慮三種因素，一是雙相抑郁本來(lái)就有轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)【1】，二是TCAs通過(guò)增加NE和DA而誘發(fā)躁狂，三是T3通過(guò)提高NE和DA而誘發(fā)躁狂。3.半衰期：T3的半衰期是1.5天，T4的半衰期是7天，T3比T4起效快，清除快，在較高劑量時(shí)比T4安全。2020年02月04日2457
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