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石華孟主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學中心 精神科 1949年，Cade首次證明鋰鹽可以有效治療躁狂。七十五年后的今天，鋰鹽仍是雙相障礙重要的治療藥物，非典型抗精神病藥也已經(jīng)逐漸成為雙相障礙治療的主力。然而，廣大雙相障礙患者仍需要更多療效及安全性俱佳的新藥。一項10月16日在線發(fā)表于JPsychiatrRes.的綜述中，大阪醫(yī)科藥科大學KeiichiroNishida等通過全面回顧2024年4月22日之前發(fā)布的雙相障礙新藥II期和III期臨床試驗信息，確定了7種頗具潛力的在研藥物，并將其分為改造藥物（即「老藥新用」）及創(chuàng)新藥物，總結(jié)如表1：?????????????????????????表1在研雙相障礙新藥的類型及作用機制改造藥物布瑞哌唑已獲FDA批準治療13歲以上精神分裂癥，輔助治療成人抑郁癥，以及治療阿爾茨海默?。ˋD）癡呆相關(guān)的激越。BXCL501的活性成分與右美托咪定相同，后者已于2022年4月獲FDA批準治療精神分裂癥或雙相障礙患者的急性激越。大麻二酚已獲FDA批準治療嚴重癲癇，尤其是Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征以及與結(jié)節(jié)性硬化綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。創(chuàng)新藥物NRX-101NRX-101是NRx制藥研發(fā)的一種口服復方制劑，含固定劑量的D-環(huán)絲氨酸和魯拉西酮。D-環(huán)絲氨酸是NMDA受體的部分激動劑，對于學習、記憶和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要。魯拉西酮是D2受體和5-HT2A受體拮抗劑，有助于改善情緒和焦慮癥狀。NRX-101用于治療伴自殺意念的嚴重雙相抑郁，以魯拉西酮為活性對照的IIb/III期臨床研究已完成。JNJ55308942JNJ55308942是強生公司研發(fā)的一種P2X7受體拮抗劑。P2X7受體激活可觸發(fā)小膠質(zhì)細胞釋放促炎細胞因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）；這些炎性因子會加劇神經(jīng)炎癥，惡化雙相障礙患者的情緒不穩(wěn)和認知損害。JNJ55308942阻斷NLRP3炎癥小體的組裝和激活，抑制caspase-1的激活和IL-1β的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥。OSU6162OSU6162是一種多巴胺穩(wěn)定劑，可同時改善多巴胺活動亢進和低下狀態(tài)，被認為具有治療雙相障礙、帕金森病、精神分裂癥、注意缺陷多動障礙（ADHD）、慢性疲勞綜合征等一系列神經(jīng)精神疾病的潛力。哥德堡大學目前正在推進OSU6162的II期試驗。該試驗是一項探索性、開放標簽、單組、靈活劑量、為期8周的研究，重點是評估OSU6162治療雙相抑郁的有效性和安全性。SEP-4199SEP-4199是非外消旋氨磺必利，即氨磺必利（R）和（S）-對映體的混合物，兩者比例為85:15。相比于D2受體，SEP-4199與5-HT7受體的親和力更高，增強了其針對雙相抑郁的潛在抗抑郁療效。SEP-4199治療雙相抑郁的II期試驗結(jié)果已報告，療效結(jié)果為陽性，且不良事件發(fā)生率很低，對體重和血脂幾乎沒有影響。鋰鹽，作用機制的標桿盡管治療窗狹窄，可導致甲狀腺功能減退，具有長期腎毒性和致畸作用，還存在藥物相互作用風險，但鋰鹽仍是雙相障礙最有說服力的治療選擇。鋰鹽之所以屹立不倒，其經(jīng)典而先進的作用機制扮演了重要的角色，包括抗氧化、神經(jīng)保護及對神經(jīng)傳導的影響等。圖2對已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機制進行了歸類：（點擊圖片后可放大）圖2已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機制綜上，目前雙相障礙新藥的兩個主要研發(fā)策略是尋找現(xiàn)有藥物的新用途，以及開發(fā)具有獨特作用的新藥物。鋰鹽的作用機制在其療效被證明75年后仍可謂經(jīng)典和先進，但鋰鹽自身的臨床局限性不容忽視。隨著鋰鹽作用機制的闡明，未來有望開發(fā)出更安全、更便于使用的雙相障礙新藥。文獻索引：NishidaK,OsakaH,KanazawaT.Developmentprogressofdrugsforbipolardisorder:75Yearsafterlithiumprovedeffective.JPsychiatrRes.2024Oct16;180:177-182.doi:10.1016/j.jpsychires.2024.10.011.Epubaheadofprint.PMID:39427446.05月06日
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李文飛主任醫(yī)師 合肥市精神病醫(yī)院 情感障礙科 作者：Chris Aiken, 2019年，雙相障礙的治療在大大小小的方面取得了進展。例如，卡利拉嗪成為又一種獲批治療雙相抑郁的非典型抗精神病藥，而鋰鹽的適用人群也從12歲及以上兒童擴展至7歲及以上。此外，一系列隨機對照研究也對雙相障礙的治療注入了最新的知識： 一、卡利拉嗪終獲批治療雙相抑郁，但也有遺憾自2009年起，研究者即開始探討卡利拉嗪在雙相抑郁治療中的應(yīng)用。大部分研究中，卡利拉嗪1.5mg/d得到了陽性結(jié)果，但3mg/d并不能進一步提升療效。2019年的一項3期研究[1]再一次印證了上述觀點。 與其他非典型抗精神病藥相比，卡利拉嗪在耐受性上擁有優(yōu)勢：2019年的這項研究中，使用卡利拉嗪治療6周，患者的代謝指標變化很小，體重增加≤0.5kg。并且，卡利拉嗪既能抗躁狂又能抗抑郁，另一種“兩項全能”的非典型抗精神病藥是喹硫平。然而，卡利拉嗪的陽性結(jié)果僅局限于雙相 I 型（而非雙相 II 型），且針對雙相抑郁的效應(yīng)量較低（0.3）。 二、聯(lián)用抗精神病藥預防躁狂復發(fā)：6個月可能就夠 既往研究顯示，在心境穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上聯(lián)用非典型抗精神病藥預防躁狂復發(fā)，如果2-3個月后即停用抗精神病藥，則躁狂復發(fā)風險高于繼續(xù)用藥；換言之，僅使用2-3個月可能不夠。然而，該研究并未澄清，抗精神病藥能否在隨后某個時間點安全停用。 2019年的一項事后分析[2]部分解答了這一問題：相比于不聯(lián)用利培酮（0個月），持續(xù)聯(lián)用利培酮6個月的患者至躁狂復發(fā)的時間更長，優(yōu)勢具有統(tǒng)計學意義。然而，相比于持續(xù)聯(lián)用6個月，持續(xù)聯(lián)用12個月的療效優(yōu)勢并無統(tǒng)計學意義，且造成了更顯著的體重增加。 基于本項研究的結(jié)果，用藥6個月后停用抗精神病藥是可行的。然而，本文作者建議緩慢減量，每2周減量一次，并確保始終使用了心境穩(wěn)定劑。 三、鋰鹽為兒童患者帶來長遠獲益 與上文中的利培酮不同，鋰鹽預防復發(fā)的療效持續(xù)時間似乎更長，包括針對兒童青少年患者。 一項針對7-17歲兒童患者的隨機安慰劑對照研究[3]中，一組躁狂或混合發(fā)作患兒在使用鋰鹽治療有效后，被隨機分配繼續(xù)使用鋰鹽或換用安慰劑治療。盡管安慰劑組患兒聯(lián)用其他心境穩(wěn)定藥物的比例更高，但在7個月的隨訪期內(nèi)，安慰劑組患兒出現(xiàn)心境及相關(guān)問題的比例為鋰鹽組的3倍。 另一項大型研究中，研究者對一組雙相障礙患兒進行了平均10年的隨訪[4]。結(jié)果顯示，使用鋰鹽者的自殺未遂數(shù)量僅為使用其他心境穩(wěn)定劑者的一半，功能水平更高，抑郁及攻擊問題也更少。 四、卡馬西平聯(lián)用鋰鹽：經(jīng)典組合迎來重生。長期以來，卡馬西平及丙戊酸均經(jīng)常與鋰鹽聯(lián)用治療雙相障礙，但兩種聯(lián)合治療方案此前未接受過頭對頭的比較。 2019年的一項研究[5]對上述課題進行了探討，受試者為年輕的雙相 I 型患者。盡管樣本量僅為64人，但隨訪時間達2年，結(jié)果對臨床的指導意義在一定程度上與大規(guī)模短期研究相當。結(jié)果顯示，兩種聯(lián)合治療方案在一系列躁狂及抑郁指標上表現(xiàn)相當，但卡馬西平的耐受性優(yōu)于丙戊酸，體重增加、疲乏、性功能障礙副作用的發(fā)生率更低。 上世紀八十年代，卡馬西平+鋰鹽的治療方案一度受到歡迎：有報道稱，患者在單用兩種藥物時無效，而聯(lián)用后反應(yīng)良好。并且，兩種藥物在副作用上存在互補：鋰鹽能在一定程度上逆轉(zhuǎn)卡馬西平對中性粒細胞數(shù)量的影響，而兩種藥物對水潴留的影響方向不同，能夠部分抵消。 五、難治性雙相抑郁：甲狀腺素增效治療不惡化焦慮癥狀 雙相抑郁的治療手段有限，而難治性雙相抑郁的治療更是富有挑戰(zhàn)性。甲狀腺素有助于增效抗抑郁，但基于常識，此類藥物似乎會惡化患者的焦慮癥狀。事實是否真的如此？ 2019年的一項事后分析[6]中，研究者評估了L-T4治療針對難治性雙相抑郁患者焦慮癥狀的影響。結(jié)果顯示，經(jīng)過治療，兩組患者的焦慮癥狀均較基線顯著改善，使用L-T4的患者并未出現(xiàn)焦慮的加重。并且，基線焦慮嚴重度也不影響抑郁癥狀的改善。 直覺可能有助于理解人，但對理解精神藥理學的幫助可能有限。目前看來，共病焦慮癥狀或許不應(yīng)成為雙相抑郁患者聯(lián)用L-T4增效的禁忌證。 六、高頻重復經(jīng)顱磁刺激可改善緩解期雙相障礙患者的認知功能 雙相障礙患者在發(fā)作期和緩解期均存在認知功能下降，治療應(yīng)避免雪上加霜。雙相障礙對電休克治療（ECT）及重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療反應(yīng)良好。 結(jié)果顯示，認知功能方面，真刺激組患者的工作記憶（F 1,50 = 6.484, P = 0.0142020年03月07日2453
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 甲狀腺素㈠作用原理⒈三碘甲腺原氨酸（T3）增加單胺能：⑴增加5-羥色胺（5-HT）能：血漿T3濃度與5-HT水平呈正相關(guān)。動物研究表明，甲狀腺素在腦皮質(zhì)使5-HT1A自身受體脫敏，導致5-HT脫抑制釋放，甲狀腺素激活皮質(zhì)的腺苷酸環(huán)化酶，使突觸后膜5-HT2受體超敏。⑵增加去甲腎上腺素（NE）能：甲狀腺功能減退導致NE的α1受體活性降低，這可解釋甲狀腺功能減退為什么疲倦和思睡，增加甲狀腺素能提高NE對刺激的反應(yīng)性，這可解釋甲狀腺功能亢進為什么會引起易激惹和失眠；⑶增加多巴胺（DA）能：甲狀腺素增加DA受體傳導，激動DA受體能提高興趣，這可解釋，為什么甲狀腺功能減退時會興趣減退。抑郁癥的腦單胺（包括5-HT、NE和DA）不足，較高的甲狀腺素水平能增加單胺傳導，這可解釋用T3為什么能輔助抗抑郁【1】。⒉T3促進神經(jīng)生長：這里的神經(jīng)生長指的是神經(jīng)纖維生長，不是指神經(jīng)元再生。神經(jīng)纖維生長能促進神經(jīng)信號傳遞。海馬管記憶和心境，抑郁癥的海馬神經(jīng)生長抑制，故記憶和心境下降?？挂钟羲幵黾?-HT和DA能，促進神經(jīng)生長；T3促進5-HT和DA能，促進神經(jīng)生長【1】，可改善記憶和抗抑郁。㈡降低原因⒈皮質(zhì)醇高：雙相障礙的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進，皮質(zhì)醇升高，后者能減少T4穿過血腦屏障入腦；抑制外周的2型5’脫碘酶，結(jié)果阻斷了四碘甲腺原氨酸（T4）向T3的轉(zhuǎn)化，降低腦內(nèi)甲狀腺素活性【1】。⒉普萘洛爾：β受體阻斷劑倍他洛克和普萘洛爾抑制5’脫碘酶活性，從而阻止T4向T3的轉(zhuǎn)化，引起腦甲狀腺功能減退癥，引起抑郁（普萘洛爾的致抑郁率為15%），甚至引發(fā)快速循環(huán)性雙相障礙。⒊碳酸鋰：在甲狀腺，碳酸鋰抑制甲狀腺刺激素受體后的腺苷酸環(huán)化酶，降低T3、T4合成，碳酸鋰抑制1型5’脫碘酶，抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化，從而增加快速循環(huán)性雙相障礙風險，碳酸鋰+T3則降低這種風險性。Chakrabarti（2011）顯示，T3水平在正常范圍內(nèi)偏高時，鋰療效才好，并降低了治療頭幾年的復燃率。因為碳酸鋰也抑制甲狀腺素受體后的腺苷酸環(huán)化酶，故即使血液T3、T4水平正常，鋰仍可衰減甲狀腺素的受體后效應(yīng)，引起T3、T4水平正常的“甲減”，故T3水平不僅需要正常，而且需要偏高，才能保證用鋰背景下甲狀腺素受體后功能正常。㈢數(shù)值變異⒈T3比T4更重要：血液T3水平不到T4的1/50，但T3游離濃度卻是T4的25倍（0.5%∶0.02%）。在靶細胞，T4均轉(zhuǎn)化為T3，T3占領(lǐng)甲狀腺素受體的90%，而T4占領(lǐng)甲狀腺素受體僅10%【1】。⒉T4高而T3不高：雙相抑郁可有高皮質(zhì)醇血癥，而高皮質(zhì)醇血癥抑制外周組織的2型5’脫碘酶，使T4轉(zhuǎn)化為T3困難，導致T4升高而T3降低或正常偏低，高皮質(zhì)醇血癥短期刺激甲狀腺刺激素（TSH）分泌，長期刺激TSH反應(yīng)遲鈍， TSH不升高。⒊T4低而T3不低：碘化甲狀腺球蛋白經(jīng)水解酶分解成大量T4和少量T3，當?shù)饣谞钕偾虻鞍撞蛔銜r， T3和T4均生成不足，但T4生成不足幅度較大，T3生成不足幅度較小。這就可以解釋，為什么不很嚴重的甲狀腺功能減退病人只有T4低，而T3不低。㈣治療效果⒈抗單相抑郁：1/10的抑郁癥病人有亞臨床性甲狀腺功能減退（TSH升高，但T3、T4正常）。在單相抑郁治療中，用T3 25～50微克強化甲狀腺功能，得到陽性結(jié)果【4】。⒉抗雙相抑郁： 7項研究6項顯示，雙相抑郁病人在服抗抑郁藥期間，加用T3明顯抗抑郁【1】。幾個相對小型的開放病例系列和一項足夠規(guī)模的安慰劑對照試驗用左旋甲狀腺素（優(yōu)甲樂）超生理劑量治療，從100微克/周 漸增至最終的300微克/日，對雙相難治性抑郁病人比安慰劑有效，男性雙相障礙病人用T4也見到類似的改善，但因安慰劑組也有很大改善，故無統(tǒng)計差異【4】。⒊抗快速循環(huán)：1/2的快速循環(huán)性雙相障礙有亞臨床性甲狀腺功能減退，輔助T3能抑制雙相障礙轉(zhuǎn)化為快速循環(huán)。只有相對少的資料支持，T3對超快速循環(huán)也有效，值得注意的是，對基線正常甲狀腺功能的病人，用T3強化仍有效【4】。⒋抗躁狂無效：混合性躁狂尚未見亞臨床性甲狀腺功能減退報告。我們遇到一位23歲的混合性躁狂女性，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退（TSH升高，T3、T4降低），補充優(yōu)甲樂50μg/早，抑郁緩解，鬧著減肥，躁狂不緩解，復查發(fā)現(xiàn)TSH仍高，T3、T4仍低，優(yōu)甲樂增至100μg/早，治療兩周，不再鬧減肥，但躁狂不緩解。反映出甲狀腺功能減退對抑郁和神經(jīng)性厭食的影響大，而對躁狂無影響。㈤治療地位和種類⒈地位：加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)將T3作為雙相Ⅱ型抑郁急性期治療的三線輔助藥物。專家共識指導認為，治療雙相Ⅱ型抑郁病人使用T3是有正當理由的。⒉種類：優(yōu)甲樂就是T4,甲碘安（碘塞羅寧，Liothyronine，英國布里斯托爾帝王制藥有限公司分裝，2019年中國尚無銷售）就是T3。由豬、牛、羊等食用動物的甲狀腺體制成的甲狀腺片是T3和T4的混合物，缺點是T3和T4的比率不穩(wěn)定。許多場合證明，T4治療抑郁有效，然而T3更有效。Nygaard等（2009）雙盲、隨機、交叉研究用T4或T4聯(lián)合T3治療甲狀腺功能減退，未能證明兩者有顯著差異。但在有顯著精神疾?。ㄎ磳Ｖ盖楦姓系K）的甲狀腺功能減退亞組，T4聯(lián)合T3比T4效果更好。某些證據(jù)表明，單相抑郁癥用T3比T4更有效【1】。即甲碘安比優(yōu)甲樂有效，照此來說，甲狀腺片也傾向比優(yōu)甲樂有效。㈥安全性⒈軀體副作用：T3最常見的副反應(yīng)是震顫，其次為骨密度下降，當T3誘發(fā)甲狀腺功能亢進時，在老人和易感者可引起房顫，其他輕微副作用有頭痛、惡心和體重減輕，僅不到10%的病人因副作用而中斷治療。⒉誘發(fā)躁狂：2個病例報告，雙相抑郁用三環(huán)抗抑郁藥（TCAs）治療期間，添加T3能轉(zhuǎn)向躁狂?？墒?，轉(zhuǎn)向躁狂需考慮三種因素，一是雙相抑郁本來就有轉(zhuǎn)躁風險【1】，二是TCAs通過增加NE和DA而誘發(fā)躁狂，三是T3通過提高NE和DA而誘發(fā)躁狂。3.半衰期：T3的半衰期是1.5天，T4的半衰期是7天，T3比T4起效快，清除快，在較高劑量時比T4安全。2020年02月04日2446
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