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薛愷主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 您真的了解您的疾病嗎?什么是PNH?常見癥狀有哪些?怎么治療呢?1.什么是PNH?PNH是一種由后天基因突變造成并導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂(醫(yī)學(xué)上稱“溶血”)的血液疾病。一般來說，正常紅細(xì)胞膜上有幾種保護(hù)性蛋白，可使紅細(xì)胞免受機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)(先天免疫系統(tǒng)的一部分)誤傷。然而，PNH患者造血干細(xì)胞的PIG-A基因發(fā)生了突變，突變后血細(xì)胞膜表面的錨連蛋白缺失，血細(xì)胞失去這些蛋白的保護(hù)，對補(bǔ)體高度敏感，進(jìn)而導(dǎo)致溶血等一系列的臨床癥狀。PNH發(fā)病實際上沒有年齡限制，從2歲到80歲以上都有可能發(fā)生，但無論國內(nèi)外均以青壯年患者居多，20~40歲約占77%。這也意味著，一旦發(fā)病對個人和家庭都是不小的考驗。研究顯示，87.1%的受訪者受PNH影響無法上學(xué)或工作。最普通的外表下面卻暗藏最險惡的殺機(jī)，這句話用來形容“超級罕見病”PNH一點也不過分。PNH是一種慢性破壞性、威脅生命的疾病，研究顯示，若得不到有效治療，PNH患者5年死亡率約為35%。PNH雖然以溶血為主要癥狀，導(dǎo)致反復(fù)的血紅蛋白尿和持久的貧血，但其危害不僅限于此。更嚴(yán)重的是由溶血引起的并發(fā)癥包括血栓，腎功能障礙，肺動脈高壓等，是引起PNH患者死亡的重要原因。其中血栓是最危險的并發(fā)癥之一。2.??什么是溶血?有什么危害?溶血指紅細(xì)胞被破壞的現(xiàn)象，溶血分為血管內(nèi)溶血與血管外溶血，這兩類溶血都會導(dǎo)致PNH癥狀。正常人可以通過免疫系統(tǒng)保護(hù)機(jī)體，而補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。但是PNH患者由于基因突變，補(bǔ)體系統(tǒng)變得敵我不分，開始攻擊體內(nèi)紅細(xì)胞引發(fā)溶血溶血會導(dǎo)致血紅蛋白水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏、呼吸急促等貧血癥狀。舉個例子：普通紅細(xì)胞表面有一層保護(hù)性蛋白質(zhì)，就像是蛋糕工廠流水線生產(chǎn)出的“蛋糕”，每個合格的蛋糕外包裝上都有“數(shù)字身份證”(二維碼)。跟隨流水線自動進(jìn)入電子掃描區(qū)域，嘀聲后即通過“AI質(zhì)檢”，進(jìn)入下一個工序。PNH患者造血干細(xì)胞特定基因突變，導(dǎo)致紅細(xì)胞缺失了保護(hù)性蛋白質(zhì)。就像合格的蛋糕外包裝不慎缺失了“數(shù)字身份證”，被AI質(zhì)檢判定為“不合格”蛋糕而銷毀處理。這樣缺失“數(shù)字身份證”的紅細(xì)胞被補(bǔ)體“誤傷”，在血管內(nèi)發(fā)生溶解、破裂，即血管內(nèi)溶血。質(zhì)檢的重要性不言而喻。當(dāng)?shù)案馑偷介T店，門店“質(zhì)檢老師傅”會對蛋糕--上架預(yù)查。沒有“數(shù)字身份證”的蛋糕就被判定為“不合格”產(chǎn)品，而被銷毀處理。這樣缺失“數(shù)字身份證”的紅細(xì)胞被補(bǔ)體“誤傷”在脾臟、肝臟中被破壞，發(fā)生血管外溶血。發(fā)生溶血后，會有哪些表現(xiàn)呢?紅細(xì)胞被破壞后最后隨著尿液排出，表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀為呈醬油或濃茶色。伴乏力易疲倦、腰腹疼痛、發(fā)熱等。溶血加重還可能有頭痛、皮膚蒼白、體力活動后呼吸困難、心跳加快或胸痛等等癥狀。3.?????PNH患者有哪些癥狀?PNH的表現(xiàn)很復(fù)雜，主要說來有三大表現(xiàn)：溶血、造血功障礙、血栓形成。溶血：表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀呈醬油或濃茶色。一般持續(xù)2~3天，重者1~2周，甚至持續(xù)更長時間，伴乏力、腰腹疼痛、發(fā)熱等。造血功能障礙：主要是血細(xì)胞減少，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少或者血小板減少，常常表現(xiàn)為面色蒼白、頭暈氣短、感染發(fā)熱、出血等。血栓形成：血栓簡單點講就是血凝塊堵塞在血管里，把血液在血管里流動看作水在河里流淌，血凝塊就相當(dāng)于“淤泥”，河里淤泥多了容易造成河道狹窄，在流動中堆積越來越多，聚集到一定程度就會導(dǎo)致血管栓塞，簡稱血栓。PNH患者更容易出現(xiàn)血栓，29%~44%的PNH患者至少發(fā)生過1次血栓栓塞事件。同時，PNH血栓也是患者死亡的主要原因，占PNH相關(guān)性死亡的40%-67%。對于患者來說，重點是注意自我監(jiān)測可疑血栓發(fā)生的癥狀，如有以下癥狀，及時去醫(yī)院就診。確診后醫(yī)生可能會根據(jù)情況給予控制溶血或抗凝治療。值得注意的是，并不是每個患者都會具備所有表現(xiàn)，有的人只表現(xiàn)一種，有的人會出現(xiàn)多種癥狀。PNH是一種復(fù)雜的疾病，累及人體多個部位，且引起溶血(紅細(xì)胞破裂)持續(xù)存在，并非只出現(xiàn)于夜間。所以當(dāng)出現(xiàn)不適時，及時就醫(yī)由專業(yè)的醫(yī)生判斷。4.怎么治療PNH?盡管是一種罕見疾病，但PNH患者長期承受病痛折磨，還會伴隨常見的并發(fā)癥，如若不及時治療，生存和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。因此“和別人一樣正常工作和生活”既是患者所求，也是社會共期盼。治療方面，從傳統(tǒng)對癥治療到C5補(bǔ)體抑制劑治療，PNH治療取得了巨大進(jìn)展，但大部分患者仍有殘留貧血、疲乏和輸血依賴。此后，陸續(xù)研發(fā)出的一些新型補(bǔ)體抑制藥物，如B因子補(bǔ)體抑制劑，彌補(bǔ)了C5補(bǔ)體抑制劑僅控制血管內(nèi)溶血的不足，同時能夠控制血管外溶血，PNH患者將迎來更佳治療。既往治療方式：過去，PNH的治療手段有限，以激素為代表的傳統(tǒng)治療手段不能有效控制溶血，且長期使用副作用大；而骨髓移植雖然是唯一可以治愈PNH的治療方法，卻有一定的風(fēng)險，需要多方面因素考慮。后來，C5抑制劑的出現(xiàn)開啟了PNH補(bǔ)體抑制劑治療新時代，控制血管內(nèi)溶血的同時也能降低血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。但另一方面，由于C5抑制劑不能抑制血管外溶血，殘存貧血、輸血依賴和注射不便的問題仍然影響著患者的生活質(zhì)量。目前，更多新型補(bǔ)體抑制劑的出現(xiàn)，為PNH患者回歸正常生活和工作創(chuàng)造了契機(jī)?？诜﨎因子抑制劑能夠彌補(bǔ)C5補(bǔ)體抑制劑的多項缺陷，大大改善生活質(zhì)量。相信我國在PNH領(lǐng)域的診斷和治療水平將會不斷地突破和提升，未來PNH患者會有更多的治療選擇經(jīng)過系統(tǒng)正規(guī)的治療，脫離輸血。2024年12月16日
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2019年12月24日1341
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 尿檢是臨床上一種常用的檢驗項目，通過尿檢可以達(dá)到健康體檢及疾病篩查和診斷的目的。例如當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)尿中含有游離血紅蛋白而無紅細(xì)胞、或僅有少許紅細(xì)胞而含有大量游離血紅蛋白，即發(fā)現(xiàn)血紅蛋白尿時，我們不得不懷疑一些溶血疾病，其中一種血紅蛋白尿容易清晨第一次尿出現(xiàn)，該原發(fā)疾病即陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。 PNH是一種獲得性造血干細(xì)胞(HSC)磷脂酰肌醇聚糖-A類(PIG-A)基因突變所致的難治性溶血性疾病。PIG-A基因突變引起糖基化磷脂酰肌醇錨合障礙，導(dǎo)致GPI 錨鏈蛋白(GPI-AP)表達(dá)減少或者缺失，使得血細(xì)胞(紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板)膜對補(bǔ)體異常敏感而被破壞，出現(xiàn)持續(xù)性血管內(nèi)溶血，臨床主要表現(xiàn)如病名所示，為與睡眠有關(guān)的、間歇發(fā)作的血紅蛋白尿，可伴有溶血性貧血、血栓形成和造血功能障礙等癥狀。溶血主要與衰變加速因子(DAF，CD55)、膜攻擊復(fù)合物抑制因子(MIRL，CD59)的缺失有關(guān)，CD55 和 CD59 這 2 種錨鏈蛋白表達(dá)顯著減少或者缺失使 PNH 克隆更容易被激活的補(bǔ)體系統(tǒng)攻擊，而 PNH 紅細(xì)胞對補(bǔ)體的溶血作用又比血小板和白細(xì)胞更敏感，促使血紅蛋白尿成為PNH 患者臨床主要特征之一。靜脈血栓是 PNH 患者死亡的主要原因之一，可能出現(xiàn)在靜脈的任何部位，主要發(fā)生在腦靜脈、肝靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈和腎靜脈。大多是在發(fā)生急性溶血之后，這提示補(bǔ)體抑制和溶血是血栓發(fā)生的重要原因，但是到目前為止，血栓發(fā)生的病理機(jī)制尚不清楚，還處于假說階段，可能與凝血酶原復(fù)合物的形成能力提高或纖溶作用的減少有關(guān)。PNH的診斷方法明確，包括兩大方面，一則需要符合臨床表現(xiàn)，二則依賴實驗室檢查，包括酸化血清溶血試驗(Ham試驗）、糖水試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血(或尿含鐵血黃素)。此外PNH還經(jīng)?？膳c再生障礙性貧血（AA）相互轉(zhuǎn)化或兼具，稱為再障-PNH綜合征。為表明兩病發(fā)生先后，或同時兼有兩病特征而以某病為主，可分為四種情況：再障→PNH、PNH→再障、PNH伴有再障特征和再障伴有PNH征。作為良性腫瘤，PNH部分患者有自愈的可能，除此骨髓移植(BMT)是目前唯一能夠達(dá)到治愈目標(biāo)的手段，但需較高的條件且風(fēng)險大，一般不采用。西醫(yī)治療方案包括傳統(tǒng)方案和靶向治療兩種，傳統(tǒng)治療主要是控制臨床癥狀，預(yù)防血栓的發(fā)生，采用環(huán)孢素 A，糖皮質(zhì)激素，雄激素，抗胸腺免疫球蛋白(ATG)，肝素抗凝，化療等藥物或方法。但是傳統(tǒng)治療方案局限性和副作用都較大，優(yōu)于此方案的靶向治療正興起，該方案通過外源性活性物質(zhì)阻斷補(bǔ)體的激活放大和 膜攻擊復(fù)合物 （MAC ）的形成達(dá)到治療的目的，但是這種治療剛起步，藥物、理論等還需進(jìn)一步完善。目前，無論是傳統(tǒng)還是靶向治療都無法根治PNH，只能對癥治療，患者可配合中醫(yī)治療來穩(wěn)定或緩解病情。中醫(yī)認(rèn)為，PNH溶血發(fā)作期屬黃疸范疇，為濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致，治當(dāng)以清熱利濕為主，使用茵陳蒿湯或茵陳五苓散等加減，如伴有瘀血加入桃紅四物湯等以活血化瘀，佐以補(bǔ)虛。未發(fā)作期屬虛勞范疇，當(dāng)以調(diào)補(bǔ)五臟為主，補(bǔ)氣養(yǎng)血，陰陽雙補(bǔ)，尤其注重補(bǔ)益脾腎，可使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、歸脾湯類。腎陰虛象明顯使用六味地黃丸、左歸飲等方或墨旱蓮、女貞子等藥，腎陽火衰者使用如金匱腎氣丸、右歸飲或補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、巴戟天、淫羊藿類。2018年04月10日3851
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)是由于體細(xì)胞的磷脂酰肌醇聚糖互補(bǔ)組A（phosphotidylinositolglycancomplementationgroupA,PIG-A）基因突變造成的后天獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病?；颊叩难軆?nèi)溶血發(fā)生與睡眠呈現(xiàn)一定的時間相關(guān)性，因此得名。一、病因及發(fā)病機(jī)制PNH是一種由于一種或幾種造血干細(xì)胞X染色體上PIG-A基因突變使糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）I的合成受阻。導(dǎo)致由GPI錨鏈在細(xì)胞膜上的一組膜蛋白丟失，GPI錨鏈接蛋白包括：①補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，如衰變加速因子（CD55）、膜攻擊復(fù)合物抑制因子（CD59）、補(bǔ)體C8結(jié)合蛋白及膜輔助蛋白（MCP）；②粘附分子，如CD58、CD48、CD67、CD67；③酶類，如CD73；④受體類，如CD16、CD14；⑤血型抗原。GPI接連的抗原多種，也造成對PNH細(xì)胞生物學(xué)行為解釋的復(fù)雜性，但兩個GPI錨蛋白——CD55、CD59，由于其對補(bǔ)體調(diào)節(jié)中的重要作用，始終在PNH發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療中被緊密關(guān)注。CD55、CD59在造血細(xì)胞膜表面普遍表達(dá)。CD55是細(xì)胞膜上的C3轉(zhuǎn)化酶衰變加速因子，通過調(diào)節(jié)C3和C5補(bǔ)體蛋白轉(zhuǎn)化酶調(diào)控早期補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。CD59又被稱為反應(yīng)性膜攻擊復(fù)合物抑制劑，可以阻止補(bǔ)體C9摻入C5b-8復(fù)合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達(dá)到抑制補(bǔ)體終末攻擊反應(yīng)的作用。CD55和CD59在細(xì)胞膜上完全或者部分缺失，使得補(bǔ)體系統(tǒng)活化后不能有效被抑制，引發(fā)紅細(xì)胞被補(bǔ)體損傷，血管內(nèi)溶血，釋放游離血紅蛋白，血栓形成和臟器功能損傷。PIG-A基因突變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平，故PNH克隆累及各系血細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞。PNH克隆擴(kuò)張多與免疫異常、造血功能衰竭有關(guān)。Dacie提出的所謂PNH發(fā)病的雙重發(fā)病學(xué)說（dualpathogenesistheory，DPT）是被普遍認(rèn)可和接受的假說：首先，造血干細(xì)胞在一定條件下發(fā)生突變，產(chǎn)生GPI缺陷的PNH克??；其次，由于某種因素（現(xiàn)多認(rèn)為是免疫因素），發(fā)生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優(yōu)勢。多數(shù)PNH合并造血功能受損，也可以由再生障礙性貧血先起病，逐漸顯現(xiàn)出PNH克隆。在較低危的骨髓增生異常綜合征中也能見到小規(guī)模PNH克隆。PNH造成的器官損害和臨床癥狀與血管內(nèi)溶血、游離血紅蛋白增高、補(bǔ)體系統(tǒng)持續(xù)活化，一氧化氮消耗、出凝血系統(tǒng)功能障礙等等有關(guān)，導(dǎo)致的乏力、氣促、腹痛、血紅蛋白尿等癥狀，高風(fēng)險并發(fā)血栓、腎功能衰竭和肺動脈高壓。PNH患者血栓形成是多因素共同作用的結(jié)果，PNH患者補(bǔ)體活化及溶血過程中釋放一些物質(zhì)，如補(bǔ)體C5a，可使機(jī)體處于一種潛在的炎癥狀態(tài)下，炎癥可使單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)及釋放組織因子，而啟動凝血過程。炎癥介質(zhì)可破壞內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞活化增加，大量組織因子釋放入血啟動外源性凝血途徑。炎癥因子加重凝血異常，凝血異常又可加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。CD59缺乏的血小板更易被活化或NO消耗促使血小板活化增加、聚集粘附形成血栓。血管內(nèi)溶血使游離血紅蛋白累積，血液黏滯度增加，也可能由于血紅蛋白沉積在血小板上影響血小板的功能，使血液始終處于一種高凝或血栓前狀態(tài)。血管內(nèi)溶血釋放游離血紅蛋白入血，游離的血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮合成的一類重要的舒血管物質(zhì)就是NO,內(nèi)皮功能紊亂使NO的化學(xué)合成減少。這導(dǎo)致PNH發(fā)生小血管平滑肌的痙攣，引發(fā)肺動脈高壓、腹痛、吞咽困難以及男性勃起功能障礙等。慢性腎臟疾病也是多因素共同作用的結(jié)果，反復(fù)溶血，血紅蛋白在腎近段小管重吸收，并在近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解為含鐵血黃素后沉積在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)損傷腎小管；NO的消耗、生物利用度下降使腎臟血管收縮、阻力增大、腎血流量減少、腎臟缺血缺氧；腎臟內(nèi)血栓形成等都會影響到腎臟功能造成急慢性腎損傷。睡眠后，體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物積聚，導(dǎo)致體液環(huán)境偏酸，而偏酸性的pH6.8-7.0環(huán)境下最適宜補(bǔ)體作用，利于補(bǔ)體破壞紅細(xì)胞，以及尿液濃縮，故患者常發(fā)現(xiàn)睡眠后尿色呈濃茶色或醬油色，然后逐漸減輕。二、臨床表現(xiàn)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和PNH克隆規(guī)模，可以分為經(jīng)典型（溶血型、血栓型）、骨髓衰竭型（合并再生障礙性貧血、或骨髓增生異常綜合征，PNH克隆<10%< span="">）、亞臨床型（PNH克隆<1%< span="">）。（一）血紅蛋白尿陣發(fā)性血紅蛋白尿是本病的典型癥狀，約1/4患者以血紅蛋白尿首發(fā)，典型PNH患者由于血管內(nèi)溶血，游離血紅蛋白經(jīng)尿液排出，呈醬油色或濃茶色。血紅蛋白尿的發(fā)作常與睡眠有關(guān)。輕者一般持續(xù)2-3天，重者1-2周，甚至更長時間，伴有乏力、疲乏、胸悶、氣促、吞咽困難、腹痛等，腹痛多呈痙攣性的，男性患者約50%有勃起功能障礙。輕度的慢性血管內(nèi)溶血者，呈偶發(fā)型或不發(fā)作型，常常僅尿隱血和含鐵血黃素試驗陽性。疲勞、感冒、感染、月經(jīng)、手術(shù)，服用鐵劑、阿司匹林、氯化銨、魯米那等激活補(bǔ)體系統(tǒng)、使機(jī)體環(huán)境偏酸的情況下可以誘發(fā)溶血。（二）造血功能衰竭許多患者血象全血細(xì)胞減少，或者逐漸發(fā)展為全血細(xì)胞減少。PNH細(xì)胞在異常免疫損傷正常克隆后擴(kuò)張為優(yōu)勢克隆，正?？寺∈芤质乖煅δ芩ソ?，表現(xiàn)為PNH-再生障礙性貧血綜合征，或者有些患者以再生障礙性貧血首發(fā)，再顯現(xiàn)為PNH。溶血導(dǎo)致不同程度貧血。長期慢性血管內(nèi)溶血，鐵經(jīng)尿液丟失，導(dǎo)致缺鐵性貧血。中性粒細(xì)胞減少及功能障礙易感染，血小板減少致出血傾向。（三）血栓形成PNH是血栓形成的高危人群，在西方曾經(jīng)是致死的首要因素。PNH血栓可以出現(xiàn)在任何部位，但多見于腹部和腦部。血栓以深靜脈血栓最多見，20％左右的PNH患者發(fā)生多部位的血栓。在PNH中，不典型部位包括肝靜脈（Budd-Chiari綜合征）、腸系膜靜脈、腦靜脈及靜脈竇等的血栓形成，較普通人群發(fā)生率高。PNH的血栓形成臨床表現(xiàn)多樣，如組織器官的淤血、缺氧、肺動脈高壓、呼吸困難、Budd-Chiari綜合征等。動脈型血栓比例也不低，常發(fā)生在腦動脈、冠狀動脈，以腦缺血及急性心肌梗死為主要臨床表現(xiàn)。40%的PNH患者可能會發(fā)生血栓事件，這些患者中大約40%～67%死于血栓事件。PNH患者血栓形成往往預(yù)后不良，一次血栓事件的發(fā)生將會使PNH的死亡率增加5～10倍。既往認(rèn)為亞洲人群血栓發(fā)生率不高，但研究發(fā)現(xiàn)血栓發(fā)生中位時間是PNH診斷后2年以上，偏短的隨訪時間可能觀察不夠。目前亞洲地區(qū)資料顯示，發(fā)現(xiàn)東西方的血栓發(fā)生率相近。（四）臟器損害補(bǔ)體系統(tǒng)持續(xù)活化、血管內(nèi)溶血、凝血系統(tǒng)的長期相互作用下，PNH有許多臟器發(fā)生功能損害。肝功能受損，可以見到谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升、間接膽紅素為主膽紅素增高，長期溶血導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)結(jié)石形成，以及膽囊炎。慢性腎損害見到腎小管上皮細(xì)胞脫隨尿液排出形成含鐵血黃素尿。腎臟內(nèi)血栓形成引發(fā)側(cè)腰肋痛或腹痛、影像學(xué)上可表現(xiàn)為病腎增大，若雙側(cè)腎靜脈主干血栓形成可致急性腎衰，表現(xiàn)為少尿、無尿、血肌酐、尿素氮進(jìn)行性增高。腎小管功能異常還會出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿，與溶血相關(guān)的嚴(yán)重高血壓還可出現(xiàn)腎小球硬化等。溶血的一系列代謝產(chǎn)物不能及時排出體外，形成惡性循環(huán)最終進(jìn)展為腎衰竭。呼吸困難、氣促常常被認(rèn)為是貧血所致，但是部分患者可能由于肺動脈高壓引發(fā)。心臟彩色多普勒和腦鈉肽前體，常常提示肺動脈高壓和右心功能不全。三、實驗室檢查（一）血象正細(xì)胞性貧血常見，缺鐵時也可見小細(xì)胞低色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞多增高，但已有合并再障而降低者。粒細(xì)胞和血小板亦常減少。溶血發(fā)作時外周血涂片可以見到有核紅細(xì)胞、多嗜色紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生明顯活躍或活躍，紅系多增高。發(fā)生再障者，則增生減低。鐵缺乏時骨髓鐵染色示骨髓內(nèi)外鐵減少，甚至陰性。（三）血管內(nèi)溶血詳見本章第1節(jié)。（四）診斷性實驗1流式細(xì)胞術(shù)檢測氣單胞菌溶素前體變異體（FLARE）通過與細(xì)胞膜上的GPI蛋白特異性結(jié)合，把PNH細(xì)胞（GPI-）和正常細(xì)胞（GPI+）區(qū)分開來。以流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合FLARE診斷PNH既敏感又特異，通過對粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分析能準(zhǔn)確確定PNH克隆規(guī)模，且不受溶血和輸血影響。以流式細(xì)胞術(shù)檢測CD59-紅細(xì)胞，根據(jù)缺失CD59的程度區(qū)分出對補(bǔ)體敏感程度不同的紅細(xì)胞群：I型，正常；II型，部分缺失；III型，完全缺失。目前流式細(xì)胞技術(shù)技術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)。CD55、CD59等一些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)還會受到其它因素的影響，如細(xì)胞發(fā)育不全、炎癥反應(yīng)及血液中異常球蛋白等均有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失或者被遮蔽，導(dǎo)致檢測陰性。建議對Coombs試驗陰性或伴鐵缺乏的溶血性貧血、血紅蛋白尿、再生障礙性貧血、難治性貧血、不明原因血栓形成或少見部位血栓形成、血栓與溶血共存、不明原因血細(xì)胞減少尤其是年輕患者都要進(jìn)行PNH篩查。2血清學(xué)實驗早年的主要檢測方法，酸溶血試驗（Ham試驗）曾是經(jīng)典確診試驗，特異性較好但敏感性不足。糖水試驗陽性高，但特異性差，常常作為篩選試驗。還有蛇毒因子溶血試驗和熱溶血試驗。四、診斷與鑒別診斷經(jīng)典型PNH，常有血管內(nèi)溶血的臨床及實驗室改變，過去結(jié)合Ham試驗、蛇毒因子溶血試驗或尿含鐵血黃素試驗中任兩項陽性，即可診斷?，F(xiàn)在流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)GPI-粒細(xì)胞或者單核細(xì)胞即可確定PNH克隆存在，能發(fā)現(xiàn)合并造血功能衰竭或者亞臨床型的PNH。再以紅細(xì)胞缺失CD59的程度區(qū)分出各型PNH細(xì)胞。PNH需與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征以及其他溶血性貧血相鑒別。五、治療（一）支持治療嚴(yán)重貧血時輸注濃縮紅細(xì)胞。既往認(rèn)為PNH應(yīng)該輸注洗滌紅細(xì)胞，以免帶入血漿中的補(bǔ)體。但實際上濃縮紅細(xì)胞中血漿比容在30%左右，而正常成人的血容量約占全身體重的7%~8%，因此輸入的幾十毫升血漿會迅速被機(jī)體稀釋，不會引發(fā)PNH的溶血。另一方面，洗滌紅細(xì)胞經(jīng)生理鹽水洗滌，雖然幾乎去除了全部的血漿蛋白，但紅細(xì)胞也有一定損失（約20%）和損傷，而且由于在洗滌過程中破壞了原來密閉系統(tǒng)，故紅細(xì)胞應(yīng)在4℃～6℃下保存，并且必須在24小時內(nèi)輸注。所以目前不再推薦PNH輸注洗滌紅細(xì)胞。鐵劑可使活性氧產(chǎn)生，釋放的一些氧自由基及中間產(chǎn)物，PNH細(xì)胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿?？隙≒NH合并缺鐵者，治療應(yīng)從小劑量開始治療，為常規(guī)劑量的1/3～1/10，有反應(yīng)者應(yīng)停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制PNH紅細(xì)胞生成，間接減少補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞。所以PNH合并重度缺鐵性貧血可以直接輸注紅細(xì)胞。雄激素有刺激紅系造血作用，對部分患者貧血有改善作用。合并免疫異?；颊呖梢宰们槭褂妹庖咭种苿?，如環(huán)孢菌素。重型再生障礙性貧血合并小PNH克隆，亦可以使用抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療。（二）溶血發(fā)作控制首先避免誘發(fā)溶血的因素，如感冒、腹瀉、某些藥物等。糖皮質(zhì)激素能減少或減輕血紅蛋白尿發(fā)作，開始以潑尼松0.5～1mg/kg/d，發(fā)作停止后減半，再逐漸繼續(xù)減量直至最小量，或維持量?？诜蜢o脈滴注碳酸氫鈉堿化血液、尿液，能夠協(xié)助控制溶血，減少對肝腎臟器的負(fù)擔(dān)和損害。既往認(rèn)為抗氧化藥物對細(xì)胞膜有保護(hù)作用，如維生素E、阿魏酸鈉﹑亞硒酸鈉，但療效不確切。（三）血栓形成血栓形成者應(yīng)進(jìn)行溶栓和取栓治療。考慮PNH常合并血小板減少，所以血栓形成后，在抗凝、溶栓與出血之間需要權(quán)衡利弊。血栓形成的急性期用藥首先考慮肝素或低分子量肝素，隨后使用維生素K依賴性凝血因子的拮抗劑。肝素治療的早期因肝素濃度低會出現(xiàn)溶血加劇，這是因為低濃度肝素活化了補(bǔ)體替代途徑，但是隨著濃度上升，高濃度肝素抑制補(bǔ)體活化，可能抑制環(huán)節(jié)是C5b-9。所以低分子量肝素更合適。華法令可以降低PNH血栓形成風(fēng)險，建議在中性粒細(xì)胞PNH克隆超過50%，血小板大于10萬/dL時，無華法令禁忌癥的PNH考慮預(yù)防使用。但即使使用華法令預(yù)防，仍然會有血栓發(fā)生。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物不能有效減少血栓形成風(fēng)險，且PNH伴血小板減少者易增加出血風(fēng)險，不建議使用。Eculizumab能有效減少血栓形成。（四）抗補(bǔ)體C5單克隆抗體補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b，C5b參與膜攻擊復(fù)合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成。Eculizumab治療后，可使血清乳酸脫氫酶回到正常值或接近正常值，有效控制溶血，減少輸血需求。Eculizumab能很好的抑制PNH中補(bǔ)體系統(tǒng)活化、控制溶血及血栓的發(fā)生，使血栓發(fā)生率下降，多數(shù)患者不再發(fā)生血栓。前述許多PNH中升高的誘發(fā)血栓的因子在eculizumab治療均顯著下降。Eulizumab可以抑制溶血、減少NO消耗、減少血栓事件的發(fā)生、調(diào)節(jié)血壓、改善腎臟、肺動脈血流，能夠有效減少腎臟損害和肺動脈高壓發(fā)生率和發(fā)生程度。腎功能不全者在接受Eculizumab治療的同時可輔以利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂等，腎功能損傷嚴(yán)重可考慮血液透析。隨訪資料顯示，規(guī)范使用eculizumab治療的PNH生存時間與正常人群相當(dāng)，能夠改善PNH的自然病程。Eculizumab治療后有感染腦膜炎球菌風(fēng)險，治療前最好進(jìn)行疫苗注射。緊急情況下未及使用疫苗者，應(yīng)給與青霉素預(yù)防腦膜炎發(fā)生。（五）化療PNH是克隆性疾病，因此也有探索聯(lián)合化療治療難治性PNH。方案是柔紅霉素或高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷小劑量化療。多數(shù)患者見到血紅蛋白水平上升，輸血減少和PNH克隆受抑。但是此法骨髓抑制重，恢復(fù)期長，需要良好的隔離保護(hù)和支持治療。（六）異基因造血干細(xì)胞移植PNH是克隆性疾病，故惟有異基因造血干細(xì)胞移植能治愈PNH。但PNH臨床呈良性過程，需斟酌移植風(fēng)險。在國外，隨著eculizumab廣泛使用，PNH取得與正常人群相當(dāng)?shù)纳嫫?，對照移植較高的相關(guān)死亡率，eculizumab時代是否需要異基因造血干細(xì)胞移植治療PNH，被提出了疑問。PNH的異基因造血干細(xì)胞移植通常推遲到疾病進(jìn)展，發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，如并發(fā)重度造血功能衰竭，或者反復(fù)溶血無法控制時進(jìn)行。六、預(yù)后PNH生存期較長，中位時間10～15年，主要死亡原因是血栓、感染和出血。許多患者合并再生障礙性貧血。轉(zhuǎn)化為骨髓增生異常綜合征和急性白血病少見，預(yù)后差。（何廣勝）2014年09月09日10273
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李君副主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 兒科 1癥狀: 起病緩慢，首發(fā)癥狀為貧血為早期表現(xiàn)占60.3％。也有少數(shù)部分患者因急性溶血，而突然出現(xiàn)醬油色尿而被發(fā)現(xiàn)，自覺癥狀中有乏力、頭暈、面色蒼白,心悸，氣急、耳鳴，眼花等，陣發(fā)性加重或發(fā)作性血紅蛋白尿是本病的典型癥狀,35％患者血紅蛋白尿與睡眠有關(guān)，溶血發(fā)作時可見睡眠后小便褐色與醬油色，發(fā)作嚴(yán)重時少數(shù)患者可有腰酸、四肢酸痛，食欲減退，發(fā)熱，惡心嘔吐，尿不盡感，尿道疼痛等。2、特征：（1）貧血：可見面色蒼白、口唇色淡、耳廓蒼白及甲床色淡。部分患者皮膚有含鐵血黃素沉著，呈蒼白帶暗褐色，病程長者色素沉著更明顯。 （2）黃疸：由于溶血，４７％的病人在病程中有黃疸，而以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)者占４％，黃疸多為輕度或中度。（3）出血:少數(shù)病例有出血傾向，以出血為最初表現(xiàn)者占12％，表現(xiàn)為牙齦滲血、鼻腔滲血及皮膚出血點等輕中度出血。女性患者也可表現(xiàn)為月經(jīng)過多。個別患者可有大量鼻衄、非局部原因能解釋的術(shù)后出血、人工流產(chǎn)后出血、柏油樣便血及眼底出血等。（4）肝脾腫大:25％有腫大，13％有脾大，肝脾均腫大者占12.5%（5）.其他：長期貧血心臟可見代償性擴(kuò)大。2012年03月15日3192
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH）是一種或幾種造血干細(xì)胞X染色體上PIG-A基因突變使GPI錨鏈蛋白合成受阻，引發(fā)細(xì)胞膜上錨鏈的一組膜蛋白丟失，補(bǔ)體活化異常所致的造血功能衰竭癥。Flaer檢測法提高了診斷的敏感性，為PNH的早發(fā)現(xiàn)、早治療打下了良好的基礎(chǔ)。PNH的血栓形成、肺動脈高壓、慢性腎功能不全等非典型癥狀較前受到了更多關(guān)注。Eculizumab治療改變了PNH整個治療面貌，異基因造血干細(xì)胞移植作為PNH的惟一治愈手段亦有進(jìn)展。1 Flaer診斷 流式細(xì)胞術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)，并可以對PNH血細(xì)胞進(jìn)行定量分析。隨著研究的不斷深入，人們已經(jīng)注意到了傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)對于PNH克隆檢測的局限性。CD55、CD59等一些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)還會受到其它因素的影響，如MDS、細(xì)胞發(fā)育不全或炎癥反應(yīng)等均有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失[1]。在這種情況下人們找到了FLAER分析法來補(bǔ)其不足。FLAER試劑是一種嗜水氣單胞菌毒素的變體，從患暴發(fā)性傳染病的鯽魚中分離出嗜水氣單胞菌株，該菌株培養(yǎng)的上清液中可分離到嗜水氣單胞菌毒素，對其進(jìn)行滅活等處理得到FLAER試劑。FLAER分析法對診斷的敏感性和特異性都有所增加。有文獻(xiàn)報道[2]FLAER對PNH克隆檢出的敏感性為0.1%，其它靶向標(biāo)記檢出率的敏感性為1%；FLAER可以特異地與細(xì)胞膜上的GPI錨蛋白結(jié)合，可直接反應(yīng)錨蛋白的缺失情況，而PNH本身就是由于GPI錨蛋白合成異常所致的疾病，其它靶向標(biāo)記只是單純與錨鏈的抗原特異性結(jié)合，且這些抗原的表達(dá)不穩(wěn)定，還會受到其它因素的影響，因此FLAER診斷的特異性與其它靶向標(biāo)記相比較而言有所提高。由于紅細(xì)胞表面某些糖蛋白的存在使FLAER不能很好的與錨蛋白結(jié)合，F(xiàn)LAER分析法一般只用于粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的檢測，且不受溶血與輸血的影響[1]。有文獻(xiàn)報道[3]了536例疑似PNH患者FLAER分析法與傳統(tǒng)流式分析法對比結(jié)果，發(fā)現(xiàn)FLAER分析法63例患者檢測到了PNH克隆，檢出率11.8%，并且克隆數(shù)都較大，不受溶血和輸血的影響；而傳統(tǒng)分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測出的克隆數(shù)都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。Battiwalla[2]等的對PNH患者多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)診斷進(jìn)行了對比研究，靶向標(biāo)記分別為：粒細(xì)胞FLAER、CD55、CD16，單核細(xì)胞FLAER、CD55、CD14，每個細(xì)胞系的靶向標(biāo)記分別兩兩組合，研究的結(jié)果顯示FLAER+CD55對粒系及單核系的PNH克隆的檢出率最高。此文獻(xiàn)還分析了單獨應(yīng)用CD16、CD14對粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥1%，單獨應(yīng)用FLAER粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥0.1%?？紤]到FLAER技術(shù)對PNH診斷的敏感性和特異性都有所增加，因此對于PNH小克隆的監(jiān)測已不再是問題。綜合近年來多篇文獻(xiàn)，對多參數(shù)流式診斷監(jiān)測PNH小克隆意義總結(jié)如下：①PNH患者移植后微小殘留病灶及嵌合狀態(tài)的監(jiān)測。移植有效PNH克隆會逐漸減小，移植無效或移植后復(fù)發(fā)PNH克隆會變化不明顯或克隆增大。移植后嵌合狀態(tài)好，F(xiàn)LAER與其它靶向標(biāo)記會同向運(yùn)動，既二者同時減小。反之，二者反向運(yùn)動，既相互矛盾。移植有效使GPI錨蛋白正常表達(dá)，單純FLAER分析法檢測不到錨蛋白的缺失。CD55、CD16、CD14等錨鏈蛋白受到炎癥、嵌合狀態(tài)等因素的影響而表達(dá)缺失，并不是錨蛋白異常引起的其表達(dá)缺失。因此，單獨FLAER分析法更能反映PNH患者移植后PNH克隆動態(tài)變化情況，二者結(jié)合分析更能反映機(jī)體的嵌合狀態(tài)。②反應(yīng)免疫抑制治療效果。AA或MDS患者接受免疫抑制治療骨髓狀況改善后PNH克隆會逐漸減小。AA-PNH綜合征患者接受強(qiáng)化免疫抑制治療后，骨髓處于抑制期時，PNH克隆有可能會因獲得生存優(yōu)勢而增大。PNH紅細(xì)胞克隆的監(jiān)測，國際上首推CD59，但 Hchsmann[4]等對CD58、CD59對網(wǎng)織紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞PNH克隆檢測的對比研究顯示，前者的敏感性高于后者，檢出的PNH克隆前者大于后者。對哪些患者要進(jìn)行PNH的篩查呢？PNH診斷指南[5]建議對Coombs試驗陰性或伴鐵缺乏的溶血性貧血、血紅蛋白尿、再生障礙性貧血、難治性貧血、不明原因血栓形成或少見部位血栓形成、血栓與溶血共存、不明原因血細(xì)胞減少尤其是年輕患者都要進(jìn)行PNH篩查。有文獻(xiàn)報道大約26%的PNH患者由于血紅蛋白尿而被診斷[6]。日本的一項研究表明大約有45%的PNH患者有AA或MDS病史[7]。70%的AA患者可以檢測出PNH克隆，細(xì)胞數(shù)通常小于10%，偶爾也可見到大克隆，經(jīng)研究證實這部分患者確實存在PIG-A基因突變。由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH的患者有以下特點：難治性貧血、骨髓增生低下、HLA-DR陽性、遺傳學(xué)正常、中重度血小板減少、對免疫抑制治療效果好。對免疫治療敏感的患者可能存在誤診的可能性，是AA而非MDS，事實上AA轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH較常見，而MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH很少見[8]。MDS患者也可檢測到錨鏈蛋白的缺失，是否存在PIG-A基因突變?nèi)杂写M(jìn)一步研究[8]。2 臨床癥狀2.1血栓形成 血栓事件是PNH患者的主要死因，動靜脈均可發(fā)生。PNH患者血栓形成是多因素共同作用的結(jié)果，PNH患者補(bǔ)體活化及溶血過程中釋放一些物質(zhì)，如C5a，可使機(jī)體處于一種潛在的炎癥狀態(tài)下[7]9，炎癥可使單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)及釋放組織因子，而啟動凝血過程。炎癥又可以和凝血系統(tǒng)相互作用，炎癥因子加重凝血異常，凝血異常又可加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。炎癥介質(zhì)可破壞內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞活化增加，大量組織因子釋放入血啟動外源性凝血途徑。有文獻(xiàn)報道CD55CD59缺乏的血小板更易被活化或NO的消耗促使血小板活化增加[10]、聚集粘附形成血栓。血管內(nèi)溶血使游離血紅蛋白累積，血液黏滯度增加，也可能由于血紅蛋白沉積在血小板上影響血小板的功能[11]使血液始終處于一種高凝或血栓前狀態(tài)。靜脈血栓多發(fā)于深靜脈、肺，肝靜脈、腸系膜靜脈、皮膚靜脈血栓相對少見[9]。臨床表現(xiàn)多樣，如組織器官的淤血、缺氧、肺動脈高壓、呼吸困難、布加綜合癥等。動脈血栓常發(fā)生在腦動脈、冠狀動脈，以腦缺血及急性心肌梗死為主要臨床表現(xiàn)。PNH患者合并動脈血栓者較少見，這部分患者中以中青年占多數(shù) [12]。40%的PNH患者可能會發(fā)生血栓事件，這些患者中大約40%～67%死于血栓事件[13]。PNH患者血栓形成往往預(yù)后不良，一次血栓事件的發(fā)生將會使PNH的死亡率增加5～10倍[13]。血栓形成風(fēng)險大小可以通過一些客觀指標(biāo)來判斷，從而可以采取有效的措施來預(yù)防血栓事件的發(fā)生。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報道[14]了血栓事件的發(fā)生可能與PNH粒細(xì)胞克隆數(shù)有關(guān)，PNH粒細(xì)胞大于50%，血栓形成的風(fēng)險明顯增加。粒細(xì)胞克隆每增加10%血栓的發(fā)生率就會增加4倍[15]。血栓形成還與輸血史，溶血程度，抗凝治療，血小板數(shù)量有關(guān)。28%無輸血史的PNH患者會發(fā)生血栓事件[16]。有大克隆及典型溶血癥狀的PNH患者易形成血栓[15]17。有文獻(xiàn)報道PNH患者抗凝治療會促使新的血栓形成或原有血栓進(jìn)展 [18]。個別PNH患者接受肝素抗凝治療后會出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)[19]，而接受肝素抗凝治療的患者HIT發(fā)生率為1%～3%，這部分患者中血栓事件的發(fā)生率高達(dá)89%。臨床上凡懷疑有血栓形成的PNH患者可以通過彩色多普勒、增強(qiáng)CT、血管造影、MRI等檢測手段反應(yīng)出來，但造影劑有誘發(fā)溶血及血栓事件的可能而限制了其應(yīng)用[20]。2.2肺動脈高壓（pulmonary hypertension ，PAH）反復(fù)的血管內(nèi)溶血使血液中游離的血紅蛋白增加，血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，NO的消耗增加；溶血或炎癥損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞合成的NO減少；溶血可釋放精氨酸酶，合成NO的前體L-精氨酸分解增加，NO合成減少[21]。最終將會導(dǎo)致NO的清除、生物利用度下降。正常機(jī)體NO量是PNH患者的6～10倍[22]。而在機(jī)體內(nèi)NO有重要的生理作用：調(diào)節(jié)平滑肌功能、平衡血管的舒縮活動、維持器官血流量。基于NO的生理功能，血液中NO含量下降，肺血管平滑肌功能失調(diào)、肺血管阻力增大逐漸形成PAH。據(jù)報道大約有50%的PNH患者有PAH[23]。此外溶血使肺動脈的緊張性增加[22]24、血液的高凝狀態(tài)及肺栓塞也是PAH形成的重要原因。有文獻(xiàn)報道溶血相關(guān)的血栓事件極易發(fā)生在肺部[23]，也許與此有關(guān)。一項對PNH患者肺動脈高壓的研究提示：60%的患者有亞臨床血栓[25]。呼吸困難是PAH及右心室功能不全典型的臨床表現(xiàn)，66%的患者會出現(xiàn)中重度呼吸困難。衡量PAH的2個重要指標(biāo)：彩色多普勒和腦鈉肽前體（amino terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。BNP的水平與PAH及右心功能不全的程度相關(guān)聯(lián)。NT-proBNP（≥160pg/ml）的水平在溶血性貧血患者中是一個判斷病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。46.6%的PNH患者NT-proBNP≥160pg/ml [23]。彩色多普勒主要是通過觀察三尖瓣反流量（Tricuspid reverse flow，TRV）來反應(yīng)PAH，在溶血性疾病中通常TRV＞2.5m/s（相當(dāng)于肺動脈壓力＞30mmHg），存在PAH 。但是TRV還受到心輸出量等多種因素的影響，對于TRV＞2.5m/s是否真正存在PAH很多文獻(xiàn)提出了質(zhì)疑。Bachir等對96例多普勒證實有PAH的溶血性貧血患者行右心導(dǎo)管測肺壓，只有24例患者肺動脈壓力是增高的[21]。因此，超聲評估PAH存在一定的假陽性率，該指標(biāo)定在何程度才能更好的反應(yīng)肺動脈壓力的情況，或者是否需要其它指標(biāo)的參考仍有待進(jìn)一步研究。對于有Eculizumab上市的國家并且能夠承擔(dān)該藥物長期治療的費(fèi)用，改善肺動脈高壓及呼吸困難當(dāng)然首選Eculizumab藥物治療。對于無Eculizumab藥物上市的國家或是由于經(jīng)濟(jì)原因不能選擇Eculizumab治療的患者來說，PAH一定要采取綜合治療，如利尿、擴(kuò)血管（鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素類藥物）、強(qiáng)心、抗凝、吸氧等。另外，合理使用鎮(zhèn)靜劑，可預(yù)防PAH危象的發(fā)生。2.3慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease ，CKD）慢性腎臟疾病也是多因素共同作用的結(jié)果，反復(fù)溶血，血紅蛋白在腎近段小管重吸收，并在近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解為含鐵血黃素，含鐵血黃素沉積在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)損傷腎小管；NO的消耗、生物利用度下降使腎臟血管收縮、阻力增大、腎血流量減少、腎臟缺血缺氧；腎臟內(nèi)血栓形成等都會影響到腎臟功能造成急慢性腎損傷。臨床表現(xiàn)：腎小管上皮細(xì)胞脫隨尿液排出形成含鐵血黃素尿，腎臟內(nèi)血栓形成引發(fā)側(cè)腰肋痛或腹痛、影像學(xué)上可表現(xiàn)為病腎增大，若雙側(cè)腎靜脈主干血栓形成可致急性腎衰，表現(xiàn)為少尿、無尿、血肌酐、尿素氮進(jìn)行性增高，腎小管功能異常還會出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿，與溶血相關(guān)的嚴(yán)重高血壓還可出現(xiàn)腎小球硬化等。PNH患者CKD的發(fā)生率高出常人6.6倍[26]。有文獻(xiàn)[26]對129例PNH患者的報道中得出大約64%的PNH患者存在CKD的并發(fā)癥，43.1%CKD 1-2 期，20.7%CKD 3-5期，35.7%無CKD。存在CKD并發(fā)癥的患者中59%的患者輸血史0-1次[21]，提示血細(xì)胞破壞增多會增加CKD的風(fēng)險。此外，可以看出大部分存在腎臟并發(fā)癥的PNH患者都處于慢性腎病的早期階段，出現(xiàn)3-5期CKD往往提示預(yù)后不良，溶血的一系列代謝產(chǎn)物不能及時排出體外，形成惡性循環(huán)最終進(jìn)展為腎衰竭。有文獻(xiàn)報道[18]，8%～18%的PNH患者死于腎衰竭。若患者出現(xiàn)腎功能不全的癥狀或高度懷疑腎臟有血栓形成時MRI檢出的敏感性較高，有人檢查發(fā)現(xiàn)80%（8/10）的PNH患者M(jìn)RI提示有腎臟血栓形成的證據(jù)[11]。治療上，在接受Eculizumab治療的同時可輔以利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂等，腎功能損傷嚴(yán)重可考慮血液透析。2.4其它 常見的臨床癥狀還有腹痛、吞咽困難、呼吸困難、勃起功能障礙、乏力等，正常的日?；顒訜o法維持，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。究其原因都是由于溶血、NO消耗所引起。3. 治療PNH克隆<10%(AA-PNH、MDS-PNH、亞臨床PNH等)且無癥狀的患者不需要治療，只要定期隨訪即可，6或12個月篩查一次[8]；對于有典型癥狀的患者則需要早期干預(yù)治療，骨髓移植和Eculizumab是唯一證明有效的方法，部分患者也可用糖皮質(zhì)激素，但長期應(yīng)用的毒副作用需要考慮。3.1EculizumabEculizumab是人源型抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b，C5b參與膜攻擊復(fù)合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成，從而達(dá)到控制溶血、減少炎癥反應(yīng)、減少血栓形成的目的。大量的研究已經(jīng)證明了Eculizumab是治療PNH最安全有效的藥物。Eulizumab可以抑制溶血、減少NO消耗、減少血栓事件的發(fā)生、調(diào)節(jié)血壓、改善肺動脈高壓及呼吸困難等情況。Kelly[27]等對79例接受Eulizumab治療的PNH患者的研究顯示，治療前81%的患者需要輸血支持，治療后66%的人可脫離輸血，治療一年時仍有2/3的患者需要輸血，但輸血間期明顯延長，隨著治療時間的延長，大部分人可脫離輸血依賴。治療前后血栓事件的發(fā)生率分別為5.6%和0.8%，且采取預(yù)防性抗凝治療的患者，Eulizumab治療后抗凝治療停止，在隨后的長期觀察中無血栓事件發(fā)生。Hillmen[28]等對195例PNH患者的研究中發(fā)現(xiàn)接受Eulizumab治療的患者血栓發(fā)生率從7.37%降至1.07%，治療后F1+2（凝血酶原片段1+2），D-dimers（D-二聚體），PAP（纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物），TAT（凝血酶抗凝血酶復(fù)合物）水平都有不同程度的下降[29,30]?？紤]到血栓事件是PNH患者的主要死因并與患者的預(yù)后密切相關(guān)，因此長期接受Eulizumab治療的患者，死亡率明顯下降，與正常人相比無顯著差異，Kelly[27]等的研究還顯示在Eulizumab治療期間死亡3例，且死因都與本病無關(guān)，1例55歲死于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，1例76歲有老慢支病史死于肺炎，1例79歲死于心衰。另有文獻(xiàn)報道[23]Eulizumab治療后，LDH、精氨酸酶-1、NO消耗、NT-proBNP在2周內(nèi)明顯改善，治療兩周后溶血、貧血、乏力、呼吸困難、腹痛等癥狀均有不同程度改善。且在治療過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變-10mmHg，舒張壓中位改變-40mmHg。具體用法：前四周600mg，ivgtt，qw×4次，從第五周開始900mg，ivgtt，兩周一次，若患者的癥狀較重維持劑量可酌情增加。對于Eulizumab的血藥濃度問題，兩周即可達(dá)到有效治療濃度，最低有效濃度35ng/ml [31]，治療有效與否可通過監(jiān)測LDH的變化來反映。腦膜炎奈瑟菌感染是Eulizumab治療過程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此用藥前要注射疫苗。其它常見的不良反應(yīng)按發(fā)生可能性由大到小依次為頭痛、鼻咽炎、惡心、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、嘔吐等，這些不良反應(yīng)在初始治療時較明顯，在治療過程中會逐漸改善[7]。美中不足的是Eulizumab只能控制溶血癥狀，無法徹底治愈PNH，只能抑制血管內(nèi)溶血，無法抑制血管外溶血，有加重血管外溶血的可能性，如膜表面沉積補(bǔ)體C3片段的紅細(xì)胞在脾臟破壞增多，最終可致脾臟腫大，有些患者接受治療后網(wǎng)織紅計數(shù)仍然很高可能就是此原因。此外，價格昂貴、終身用藥、定期用藥給患者帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者一旦應(yīng)用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發(fā)消失(極少發(fā)生)，若中斷治療，患者隨即出現(xiàn)無法控制的溶血及其并發(fā)癥，后果不容樂觀。Eculizumab雖說是目前治療PNH的首選藥物，但該藥在許多國家還沒有上市，對于這些國家的PNH患者來說只能選擇激素類藥物或其它免疫抑制劑，別無它選。前面已經(jīng)述及Eculizumab的常見不良反應(yīng)，都只是短期內(nèi)的副作用，長期用藥的不良反應(yīng)、患者的耐受情況、是否會出現(xiàn)新的基因突變或出現(xiàn)耐藥基因不可預(yù)知。3.2異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）BMT是惟一能夠徹底治愈PNH的有效方法，由于Eulizumab藥物的存在及移植相關(guān)高死亡率，很多情況下BMT并不是患者的最佳選擇。對于一些無Eulizumab藥物上市的國家，骨髓移植仍然是治療本病的首選方案。綜合文獻(xiàn)對PNH患者骨髓移植適應(yīng)征總結(jié)如下：①存在PNH引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，如反復(fù)血栓形成，難治性溶血性貧血等。②骨髓衰竭。③Eulizumab藥物治療效果欠佳。非清髓或減低劑量預(yù)處理方案適應(yīng)人群：①年輕患者，對生育有要求。②有臟器功能不全及不能耐受清髓預(yù)處理方案者。IEBMT報道的48例接受同胞全相合骨髓移植的PNH患者2年生存率為56%，大部分患者于移植后1年內(nèi)死亡[32]。歐洲血液與骨髓移植小組報道的PNH患者異基因骨髓移植5年存活率70%，移植失敗6%，急慢性GVHD分別為15%和20%[33]。Santarone[34]等對26例PNH骨髓移植患者的報道，其中22例同胞全相合，1例無關(guān)供體全相合，1例同胞部分相合，1例無關(guān)供體部分相合，1例單倍體（其母），移植失敗8%，移植相關(guān)死亡率42%，15例清髓預(yù)處理患者中隨訪一年移植相關(guān)死亡率26%，1例死于急性GVHD，1例死于慢性GVHD，2例死于感染。11例減低劑量預(yù)處理患者一年內(nèi)累計死亡率63%，8例HLA全相合的患者中4例死亡，1例死于移植失敗，1例死于慢性GVHD，1例死于感染，1例死于布加綜合癥。所有移植患者Ⅱ～Ⅳ級急性GVHD累積發(fā)病率42%，15例清髓的患者中，Ⅱ級急性GVHD6例，Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD2例；11例減低劑量預(yù)處理的患者中，Ⅱ級急性GVHD2例，Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD1例。20例長期存活的患者中，慢性GVHD累積發(fā)病率50%，廣泛的慢性GVHD累積發(fā)病率16%。隨訪10年無病生存率57%，23例HLA全相合患者10年無病生存率65%，15例清髓預(yù)處理患者10年無病生存率73%。長期存活的15例患者中（11例清髓預(yù)處理，4例減低劑量預(yù)處理）血液系統(tǒng)恢復(fù)正常，無PNH克隆，無血栓事件，無本病的復(fù)發(fā)。目前還沒有大宗病例對于同胞骨髓移植、無關(guān)供體移植及臍血移植的對比研究。3.3其它治療是否要對PNH患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療或在Eulizumab治療同時性抗凝治療尚存在爭議，抗凝治療有可能使原有血栓加重或新血栓形成，或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。因此，臨床醫(yī)生在行抗凝治療前一定要權(quán)衡利弊，充分考慮的有可能出現(xiàn)的各種不利因素，并與患者及家屬充分溝通后再做決定。前面已經(jīng)述及本病主要是由于反復(fù)溶血、NO消耗、生物利用度降低、血小板活化增加最終導(dǎo)致血栓形成，從這一連鎖反應(yīng)人們考慮到能否試圖增加NO的生物利用度（外源性吸入NO或口服精氨酸）而起到治療PNH的作用，這一設(shè)想在鐮刀型細(xì)胞貧血癥的患者中已經(jīng)證實了其不可行性[26]，典型的PNH是溶血性疾病中紅細(xì)胞破壞最嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血之一，由此可以推測增加NO的生物利用度對PNH患者無效?？傊?，F(xiàn)laer時代的PNH早期明確診斷、早期進(jìn)行干預(yù)治療已不再是幻想，問題的重點在于什么時機(jī)應(yīng)采取什么樣的治療措施，是否要對該病的診斷及治療進(jìn)行分層分級、哪些是PNH患者預(yù)后不良的高危因素、是否合并其它基因突變類型、是否有必要對疾病的危險程度進(jìn)行評分仍有待研究。此外，PNH克隆達(dá)到多少時需要干預(yù)治療、哪些患者需要動態(tài)監(jiān)測目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在PNH的治療中，Eculizumab雖是一線用藥，但不足之處仍需考慮，如加重血管外溶血，輸注次數(shù)頻繁，輸注計劃嚴(yán)格，長期應(yīng)用不良反應(yīng)尚不可預(yù)知和價格昂貴等。BMT雖能徹底治愈本病但移植相關(guān)死亡率高。這些問題也是PNH治療過程中較為棘手的問題，如何應(yīng)對及很好的解決這些問題并使患者從中獲益最大仍需廣大 臨床工作者的不斷探索與總結(jié)。參考文獻(xiàn)：[1]．Robert A, Brodsky MD. 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