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汪雙雙主治醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃病科 重癥肌無力是一種免疫性疾病，除常用激素去調(diào)節(jié)免疫外，還常用到一類非激素類的免疫抑制劑，譬如他克莫司，嗎替麥考酚酯，硫唑嘌呤，環(huán)孢素等。????今天先說說目前用的最多的他克莫司。他克莫司最早用于器官移植，是一種神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑，與環(huán)孢素A屬于一類免疫抑制劑，但其效應(yīng)是環(huán)孢素的10到100倍。????中國指南推薦其用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹闹匕Y肌無力患者。????他克莫司起效相對快，一般2周左右起效，呈劑量依賴性。故需要達(dá)到有效的血藥濃度才能發(fā)揮最大的作用，一般推薦服用劑量為一次1.5mg，一天兩次，空腹服用。服用一月后空腹抽血查他克莫司濃度，保持血藥濃度在5到10ng/ml之間。如果一直不達(dá)標(biāo)，可以加用五酯膠囊提高他克莫司濃度或者換藥。在服用20周以后他克莫司可以幫助基本減少激素的用量。????主要副作用包括血糖升高，震顫，肝腎功能損害以及罕見的骨髓移植。故使用他克莫司最要注意的是，空腹服用，監(jiān)測血藥濃度。先減激素再減他克莫司。2024年11月15日564
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汪雙雙主治醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃病科 溴吡斯的明，這個(gè)藥屬于抗膽堿酯酶藥，不屬于激素也不屬于免疫抑制劑，是一種對癥治療的藥，也是臨床醫(yī)生碰到肌無力的患者時(shí)的通常的第一個(gè)選擇用藥。溴吡斯的明，服用后大概20分鐘起效，服用后維持大概4到6小時(shí)，所以一般需要一天三到四次服用。后續(xù)癥狀穩(wěn)定后也可以逐漸減量。服用此藥后常見不舒服有腹痛，腹瀉。此藥對于想懷孕的或者已經(jīng)懷孕的患者使用也是安全的。兒童肌無力患者使用也是安全的。部分肌無力病人病情突然變化搶救時(shí)打的屁股針新斯的明，也是這一類的藥，新斯的明起效更快，大概2到3分鐘起效，維持大概兩小時(shí)。故此藥一般為搶救時(shí)使用或者做新斯的明試驗(yàn)時(shí)使用。2024年11月15日491
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丁建勇主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 胸外科 徐先生來自皖北一個(gè)溫馨的小城市。在他剛踏入婚姻的殿堂不久，家里就添了個(gè)小天使。看著女兒一天天長大，心里真是滿滿的幸福。但生活總是喜憂參半。在女兒剛滿四個(gè)多月時(shí)，這位新手爸爸就確診了重癥肌無力合并胸腺瘤?；炭植话驳乃吹骄W(wǎng)上大大小小的病例分享十分茫然無措，但家人和自己也擔(dān)心疾病可能進(jìn)展，他只能收拾心情面對。經(jīng)醫(yī)生和病友介紹，他決定前往上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院尋求更好的治療。從最初的困惑與掙扎，到后來的重生與感恩，他的每一步都并不容易，卻也無比珍貴?，F(xiàn)在，徐先生想敞開心扉，和大家說說他的那些心里話?！捌鸪?，我以為只是工作太累導(dǎo)致的頸椎問題，但隨著時(shí)間的推移，癥狀非但沒有緩解，反而越來越嚴(yán)重。在鄉(xiāng)下的診所和醫(yī)院，我得到的診斷含糊不清，治療也毫無效果。那段時(shí)間，我陷入了深深的困惑和焦慮之中。眼睛越來越沉重，走路也開始搖晃，我甚至開始懷疑，這病是不是真的治不好了？那種無助感，讓我?guī)缀跏チ死^續(xù)治療的信心?！庇浀媚鞘墙衲晁脑鲁醯臅r(shí)候，我開始感覺身體有些不對勁。起初是眼睛，總感覺眼皮沉甸甸的，像是被什么往下拽。我以為是工作太累，頸椎出了問題，畢竟汽車銷售這行經(jīng)常得坐著，還得時(shí)不時(shí)給客戶介紹車輛，脖子確實(shí)容易受累。于是，我先是在鎮(zhèn)上的醫(yī)院看了看，醫(yī)生也不是很清楚，說是可能頸椎壓迫，小地方的醫(yī)療條件有限，也沒給開啥藥。后來，我又去看了中醫(yī)，老中醫(yī)把了脈，說是感冒后遺癥導(dǎo)致的腎虛脾虛和頸椎問題，那時(shí)我也沒多想，就按照頸椎病的法子治了一個(gè)月?？傻搅宋逶碌?，情況非但沒好轉(zhuǎn)，反而更嚴(yán)重了，走路都開始搖搖晃晃，路都快看不清了。這下，家里人都急了，趕緊帶我去大醫(yī)院查。在縣里面查了一圈，還是查不出個(gè)所以然來，醫(yī)生懷疑是肌無力但也不是很確認(rèn)，所以他們建議我去江蘇徐州的大醫(yī)院看看，因?yàn)樾熘葆t(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張勇主任做這個(gè)比較有名。于是父親陪我到徐州看病，到了徐州，張勇主任一眼就看出了我的不對勁，經(jīng)過檢查，確診我的癥狀是胸腺瘤合并重癥肌無力。聽到這個(gè)名字，我大感不好，以前從沒聽說過這病。那個(gè)時(shí)候我的小孩才出生四個(gè)月，作為一個(gè)新手爸爸，聽到這樣的噩耗，我的內(nèi)心充滿了痛苦和掙扎。之前在手機(jī)上查過這個(gè)病，看到那些關(guān)于病情嚴(yán)重的描述，我甚至覺得自己的世界都要崩塌了。我擔(dān)心自己無法陪伴小孩長大，也擔(dān)心給我的家庭帶來負(fù)擔(dān)。打電話跟老婆說的時(shí)候，我提到了離婚。老婆還年輕，孩子也很小，我不想他們被我拖累，如果有個(gè)萬一……我希望他們還能有新的生活。老婆在電話里直接說“不可能”，讓我別想那么多，第二天她坐最早一班的動(dòng)車來到徐州陪著我，她用她的行動(dòng)鼓勵(lì)我，告訴我無論多難，我們都要一起面對。“經(jīng)過多方打聽和比較，我意識(shí)到，只有去大城市的大醫(yī)院，才有可能找到真正的病因并得到有效的治療。于是，我們決定前往上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。那里的醫(yī)療水平和專業(yè)度在全國都是頂尖的，我相信只有在那里，我才能找到希望。事實(shí)證明，我的選擇是正確的。在上海，我得以迅速住院，并接受了專業(yè)的手術(shù)治療?！毙熘莸膹堄箩t(yī)生綜合判斷后，告訴我說這情況得做手術(shù)，才能從根本上解決問題。他推薦我去上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科的丁建勇教授那里看看。徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的效率也很高，神經(jīng)內(nèi)科張勇主任很快就安排了治療，改善了我的重癥肌無力癥狀，防止進(jìn)一步進(jìn)展成肌無力危象。但聽聞上海有專門的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，我還是決定去上海尋求更全面的治療，畢竟上海有著最好的醫(yī)療資源。于是，在父親的陪同下我們到了上海，找到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科。到達(dá)醫(yī)院時(shí)，我的身體狀況并不樂觀，即便是爬個(gè)三樓，也感覺異常吃力，胳膊和腿部的力量仿佛被抽離，堅(jiān)持不了多久就得停下歇息。那時(shí)候，生活自理都成了勉強(qiáng)為之的事情，更別提走遠(yuǎn)路了。7月底，我們抵達(dá)上海，掛了周一下午復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科縱隔腫瘤專病門診，當(dāng)天正是王帥醫(yī)生的門診。到我看診沒幾分鐘，王帥醫(yī)生就確定了我的臨床診斷：胸腺瘤合并重癥肌無力。聽說我是奔著中山醫(yī)院胸外科丁建勇教授來的，詳細(xì)了解病情后，他決定盡快給我安排治療，如果再拖延病情可能會(huì)進(jìn)一步惡化。王帥醫(yī)生門診時(shí)告訴我“沒問題，別擔(dān)心”，他的從容淡定讓我一下子就放下心來，駕輕就熟說明經(jīng)驗(yàn)豐富，我想我是來對地方了。在決定來上海進(jìn)行胸腺瘤手術(shù)之前，我心里挺沒底的。畢竟手術(shù)這事兒，誰聽了都會(huì)緊張。但轉(zhuǎn)念一想，上海中山醫(yī)院的胸外科手術(shù)在全國都是響當(dāng)當(dāng)?shù)模曉谕?，肯定有過人之處。我特意在網(wǎng)上查了不少資料，越看越覺得選擇上海是明智的。看到那么多病友分享他們的經(jīng)歷，說是在這里找丁建勇教授做的胸腺瘤手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)得特別好，有的甚至已經(jīng)好幾年過去了，生活完全回歸了正軌。他們?nèi)メt(yī)院拿藥、復(fù)查，都是自己輕車熟路，完全不需要家人陪同，這讓我心里多了幾分踏實(shí)?！皟H僅過了短暫的等待，在周一的晨光中，我踏上了手術(shù)室的征途。那一刻，內(nèi)心的波瀾難以言喻，緊張與期待交織成一張復(fù)雜的網(wǎng)。但我知道，這扇門后，是通往康復(fù)的曙光。手術(shù)的過程如同夢境般恍惚，而當(dāng)我再次睜開眼，迎接我的是醫(yī)生們溫暖的笑容和‘手術(shù)非常成功’的喜訊。那一刻，長久以來壓在心頭的巨石轟然落地，我仿佛重獲新生。”因?yàn)楫?dāng)時(shí)重癥肌無力癥狀有些嚴(yán)重，王帥醫(yī)生當(dāng)天就把我收治入院，而且應(yīng)用艾加莫德改善癥狀，應(yīng)用了2次艾加莫德后，我的肌無力癥狀明顯緩解，自身抗體水平也下降了。在第二次用藥后僅僅過了兩天，也就是周一的早晨，我就被推進(jìn)了手術(shù)室。那一刻，心里既緊張又期待，但我知道，這是通往康復(fù)的必經(jīng)之路。手術(shù)過程對我來說，就像是做了一場夢。醒來時(shí)，手術(shù)已經(jīng)結(jié)束，我被告知手術(shù)非常成功。那一刻，心中的大石終于落地。上海中山醫(yī)院的胸外科手術(shù)技術(shù)果然名不虛傳，我之前在網(wǎng)上查過的那些成功案例，如今也在我身上得到了驗(yàn)證?；叵肫饛?月初到5月底的那段日子，感覺自己真是走了不少彎路。那段時(shí)間里，我經(jīng)歷了從疑惑到焦慮，再到無助的心路歷程。身邊不少病友也有著類似的經(jīng)歷，有的甚至誤診了三年之久，這讓我更加意識(shí)到，大醫(yī)院在面對比較罕見的疾病時(shí)的專業(yè)權(quán)威性。在徐州，我遇到了一位誤診了三年的朋友，他是做IT的，他的經(jīng)歷讓我深感同情，也讓我更加堅(jiān)定了要去大醫(yī)院尋求專業(yè)治療的決心。而在上海，我遇到了另一位病友，他之前也是因?yàn)闆]當(dāng)回事，耽誤了一年時(shí)間。后來在上海，他得到了及時(shí)的治療，現(xiàn)在狀態(tài)和我差不多。每次想到這些，我都覺得自己是幸運(yùn)的，能夠在關(guān)鍵時(shí)刻得到正確的診斷和治療?，F(xiàn)在，距離手術(shù)還不到一個(gè)月的時(shí)間，我已經(jīng)回到了家中。與術(shù)前相比，我的身體狀況有了翻天覆地的變化。以前連起床都需要人扶，現(xiàn)在我可以自如地行走；以前只能吃面條和雞蛋，現(xiàn)在各種食物都能正常享用，雖然還需要忌口辛辣刺激的食物。但這樣的變化，已經(jīng)讓我和家人感到很是滿足和幸福?！霸谥猩结t(yī)院的日子，我深刻體會(huì)到了什么是真正的醫(yī)者仁心。我的父親雖不善言辭，但那份無聲的陪伴與支持，如同山岳般沉穩(wěn)，給予我無盡的力量。我們之間沒有過多的言語交流，但每一次他為我奔波忙碌的身影，都是對‘父愛如山’最生動(dòng)的詮釋。我還幸運(yùn)地遇到了一群志同道合的病友。在病房的狹小空間里，我們分享著相似的經(jīng)歷，卻傳遞著不同的希望與力量?！痹谥委熯^程中，我也深刻體會(huì)到了為什么現(xiàn)在人看病都要往大城市、大醫(yī)院跑。在上海這樣的大醫(yī)院，醫(yī)生們見多識(shí)廣、經(jīng)驗(yàn)豐富，能夠給患者提供更加精準(zhǔn)和有效的治療方案。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院國家醫(yī)學(xué)中心項(xiàng)目是全國首個(gè)獲批立項(xiàng)的綜合類國家醫(yī)學(xué)中心項(xiàng)目，可以充分發(fā)揮胸外科，神經(jīng)內(nèi)科等多學(xué)科協(xié)同診療，治療胸腺瘤合并重癥肌無力更具有綜合型優(yōu)勢。在中山醫(yī)院，除了丁建勇教授，王帥醫(yī)生外，其他醫(yī)療團(tuán)隊(duì)人員以及胸外科病房護(hù)士也給我留下了深刻的印象。他們不僅醫(yī)術(shù)高超，而且對待病人非常細(xì)心和耐心。手術(shù)完成后，盡管他們非常疲憊，但仍然堅(jiān)持查房，關(guān)心每一位病人的恢復(fù)情況。記得有一次，丁教授在查房時(shí)，詳細(xì)地詢問了我的身體狀況和恢復(fù)情況，并給出了很多實(shí)用的建議。他告訴我什么時(shí)候可以活動(dòng)、什么時(shí)候需要休息、哪些食物可以吃、哪些需要忌口等等。這些細(xì)致入微的關(guān)懷讓我特別感動(dòng)。那段在上海治療的日子，我父親始終陪伴在我身邊。很多老一輩的安徽人，大多不善言辭，但他用行動(dòng)詮釋了什么是父愛如山。他不善表達(dá)，但那份深沉的愛，我時(shí)刻都能感受到。在治療的過程中，我們父子倆其實(shí)并沒有太多深入的交談。父親知道，提及病情只會(huì)讓我更加焦慮，所以他總是小心翼翼地避開這個(gè)話題。但他會(huì)默默地去做一切他能做的事情，比如幫我詢問醫(yī)生、處理各種手續(xù)。重癥肌無力是罕見病，胸腺瘤合并重癥肌無力更加罕見，但是在上海中山醫(yī)院，全國的患者都慕名而來，胸腺瘤合并重癥肌無力并不罕見。在住院期間，我也結(jié)識(shí)了一些病友，他們中有的比我病情嚴(yán)重，有的則和我一樣在苦苦掙扎，我們互相鼓勵(lì)、互相支持，一起度過了那段艱難的時(shí)光。其中有一位杭州的病友，他對這個(gè)病了解得非常透徹，經(jīng)常給我們講解一些注意事項(xiàng)和治療方法。這些細(xì)心的建議讓我感受到了病友之間的溫暖和關(guān)懷。還有一位甘肅的病友，他的經(jīng)歷更是讓我深受鼓舞。他跑了好多家醫(yī)院，甚至癱瘓了8年，但最終在上海的治療下重新站了起來。我們經(jīng)常一起聊病情、聊生活，他總是用自己的經(jīng)歷來鼓勵(lì)我要堅(jiān)持下去。后記在過往的歲月里，重癥肌無力（MG）曾如同一片厚重的陰霾，籠罩在許多患者的心頭，醫(yī)學(xué)的局限讓這條康復(fù)之路顯得尤為崎嶇。然而，時(shí)代的進(jìn)步與醫(yī)學(xué)的飛躍，正逐步驅(qū)散這片陰霾。MG患者的生存質(zhì)量正在穩(wěn)步提升，重獲健康生活的期望也愈發(fā)高漲。雖然未來的路還很長，充滿了未知與挑戰(zhàn)，但徐先生相信，只要心中有光，腳下就有路。他也將帶著這份來之不易的健康與重生，繼續(xù)前行，用他的故事告訴每一個(gè)正在經(jīng)歷風(fēng)雨的你——無論面對何種困境，都請不要放棄希望。正是這些看似艱難的時(shí)刻，塑造了更加堅(jiān)韌和勇敢的我們。本文所發(fā)布的內(nèi)容及插圖均已得到患友本人知情同意2024年09月06日500
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李柱一主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 【用艾佳奠侍治療重癥肌無力中有關(guān)問題】在過去的100多年間，特別是近20年來重癥肌無力（MG）的治療發(fā)生了革命性的變化。我們正處在：MG的治療從過去單純用溴吡斯的明+激素等非靶向藥物治療MG的時(shí)代，正轉(zhuǎn)變成靶向免疫治療MG的新時(shí)代。醫(yī)務(wù)工作者對MG的治療也從關(guān)心、關(guān)注MG患者如何生存，如何活下來，轉(zhuǎn)化為MG患者如何更好的生活，提高生活水平，爭取“雙達(dá)標(biāo)”。為此科研工作者們對以下幾種類型MG：（1）對生活質(zhì)量有更高要求的患者，如年輕在職患者，需經(jīng)常社交應(yīng)酬的患者，長期用藥以維持最佳的身體狀態(tài)且副作用較??；（2）長期受傳統(tǒng)藥物副作用困擾的患者；（3）用常規(guī)方法治療現(xiàn)有的治療癥狀控制不佳的患者；（4）癥狀急性加重的患者，尤其是累積到咽喉肌的患者；（5）胸腺瘤合并gmg的患者行胸腺瘤術(shù)前、術(shù)后的患者，易發(fā)生肌無力危象等的患者進(jìn)行了深入研究，開創(chuàng)性的研制了特異性的生物免疫抑制劑~單抗類藥物。下面，根據(jù)我們使用生物免疫抑制劑~艾加莫德的真實(shí)世界的情況，在使用艾加莫德的過程中的問題做一介紹。此前，不少M(fèi)G患者特別關(guān)心和關(guān)注及咨詢我艾佳莫德在治療重癥肌無力中的作用，療效等問題。在此，一同給予說明、解釋?！局匕Y肌無力和艾加莫德】不少病友咨詢艾加莫德在治療重癥肌無力中的問題。現(xiàn)作統(tǒng)一回復(fù)如下：【一】治療的初期和藥物選擇和啟動(dòng)治療的時(shí)間。（1）適應(yīng)癥問題。艾加莫德應(yīng)用于臨床治療重癥肌無力時(shí)主要針對乙酰膽堿受體抗體陽性的全身型肌無力患者。隨著艾加莫德在臨床治療重癥肌無力過程中的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和對其的深入認(rèn)識(shí)，其適應(yīng)癥范圍逐漸擴(kuò)大，即不僅僅限于全身型MG，也不嚴(yán)格限制抗體陽性的MG患者。（2）難治性重癥肌無力患者經(jīng)常規(guī)和口服免疫抑制劑治療后療效仍然不理想的難治性肌無力患者可選擇使用艾加莫德治療。（3）部分肌無力患者病情急性加重，病情進(jìn)展很快的患者應(yīng)適時(shí)給予艾加莫德，以阻止病情進(jìn)一步加重。（4）咽喉性肌無力患者，因咽喉部癥狀重，吃（咽）不下、飲水或食物易嗆到氣管內(nèi)易形成墜積性肺炎，不利于病情恢復(fù)。當(dāng)遇到這種情況時(shí)及時(shí)給予艾加莫德及其它藥物治療。（5）部分MG患者病初病情很重且病情有發(fā)展成肌無力危象時(shí)適時(shí)的用艾加莫德治療。（6）有患者問我何時(shí)用艾加莫德好？原則上越早用療效越好，千萬不要等到病情嚴(yán)重了，再考慮用艾加莫德，那時(shí)因病情嚴(yán)重即便是用了艾加莫德不一定取得理想的效果。（7）在行胸腺腫瘤術(shù)前、術(shù)后使用艾加莫德有可能減少術(shù)后發(fā)生肌無力危象的概率。（8）胸腺腫瘤術(shù)后放療期間不少患者的病情加重。此時(shí)，可考慮使用艾加莫德治療，以防病情加重惡化，甚至出現(xiàn)肌無力危象?！径㈤g歇期用藥】（1）當(dāng)?shù)纫粋€(gè)療程結(jié)束后多數(shù)病人的病情程度有改善和好轉(zhuǎn)，但好轉(zhuǎn)的程度個(gè)體之間差異很大，如部分病人病情非常明顯的好轉(zhuǎn)而也有部分病人病情好轉(zhuǎn)程度有限，此時(shí)療程結(jié)束后應(yīng)個(gè)體化常規(guī)治療，如溴吡斯的明+他克莫司，或溴吡斯的明+激素治療。我認(rèn)為艾加莫德因和末梢的抗體起作用，而他克莫司卻作用在抗體產(chǎn)生的中間環(huán)節(jié)，同時(shí)使用他克莫司和艾加莫德并不矛盾，反而起相互補(bǔ)充和協(xié)調(diào)作用。故在間歇期用他克莫司維持患者的病情穩(wěn)定比激素應(yīng)該更佳。當(dāng)然激素也可能作用在啟動(dòng)和抗體產(chǎn)生的中間環(huán)節(jié)。故不除外溴吡斯的明+激素。在這里我需要說明的是無論是溴吡斯的明+他克莫司還是激素，均需要根據(jù)患者的病情酌情掌握使用藥物劑量和種類。（2）間歇期時(shí)間長短，究竟需要多長的間歇期？我不認(rèn)為目前有比較成熟的公認(rèn)的統(tǒng)一的大家可接受的間歇期時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)?shù)谝化煶探Y(jié)束后一個(gè)月還是兩個(gè)月后再打笫二療程？我認(rèn)為這里沒有確定的時(shí)間概念。因?yàn)椋海?）每個(gè)療程結(jié)束后殘留的病情程度不一樣；（2）艾加莫德在不同的個(gè)體內(nèi)殘留時(shí)間長短不同，即半衰期不同；（3）病程時(shí)間長短不同；（4）不同個(gè)體對藥物的敏感性方面存在差異這些因素決定了療程和療程之間間隔的時(shí)間理所當(dāng)然不同。這個(gè)問題待匯總大數(shù)據(jù)后分析、研究，才能得到比較客觀，同時(shí)又有益于確認(rèn)患者的間歇期?！救靠偗煶潭嚅L時(shí)間？（a）有記錄的用艾加莫德治療重癥肌無力的時(shí)間最長的是3年。那么，問題是在治療3年過程中絕大部MG患者被艾加莫德治療好了嗎，即治療的療程結(jié)束了，病人完全好了嗎？肌無力癥狀全部消失了嗎？（b）艾加莫德治療何時(shí)結(jié)束？何時(shí)可保證肌無力徹底治好了？（c）結(jié)束艾加莫德治療后是否需要常規(guī)藥物如溴吡斯的明繼續(xù)治療嗎？這些問題有待于時(shí)間來告訴我們。以上僅供參考！西安唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李柱一24-08-26日2024年08月26日1183
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 重癥肌無力（MG）是一種慢性自身免疫性疾病，其主要特征是神經(jīng)肌肉接頭的傳遞受損，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肌肉無力和疲勞，特別是眼肌、面部、咀嚼和四肢肌肉。MG的發(fā)病機(jī)制涉及到針對神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體（AChR）的自身抗體，這些抗體干擾了神經(jīng)信號(hào)的正常傳遞，從而削弱了肌肉的收縮能力。MG的治療策略包括對癥治療的膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制治療以及免疫調(diào)節(jié)治療，旨在改善癥狀、減緩疾病進(jìn)展，并提高患者的生活質(zhì)量。硫唑嘌呤（AZA）和麥考酚酸嗎乙酯（MMF）是兩種常用的免疫抑制劑，它們通過不同的機(jī)制抑制淋巴細(xì)胞的增殖，從而減少自身免疫反應(yīng)。盡管這兩種藥物在MG治療中被廣泛使用，但關(guān)于它們的療效和安全性的比較研究相對較少。此外，治療MG時(shí)藥物劑量的選擇、治療持續(xù)時(shí)間以及患者對治療的響應(yīng)都是臨床實(shí)踐中需要考慮的重要因素。目前，MG的治療選擇受到多種因素的限制，包括疾病亞型的多樣性、患者個(gè)體差異、合并癥的存在以及患者對治療的偏好等。此外，對于MG治療的臨床試驗(yàn)往往面臨樣本量小、研究設(shè)計(jì)不統(tǒng)一、隨訪時(shí)間不一等問題，這使得對現(xiàn)有治療方法的比較有效性研究變得復(fù)雜。美國哈佛、杜克等大學(xué)的多中心醫(yī)生科學(xué)家在?TheLancetNeurology?雜志發(fā)表題為?Comparativeeffectivenessofazathioprineandmycophenolatemofetilformyastheniagravis(PROMISE-MG):aprospectivecohortstudy的研究論文【1】。研究者們開展一項(xiàng)前瞻性、多中心的隊(duì)列研究，對AZA和MMF在MG治療中的相對有效性進(jìn)行評(píng)估，對于指導(dǎo)臨床實(shí)踐、優(yōu)化治療方案具有重要意義。通過比較這兩種藥物的療效和安全性，為MG患者提供更加個(gè)性化和精準(zhǔn)的治療選擇。研究結(jié)果表明，治療超過一半的患者通過使用硫唑嘌呤和麥考酚酸嗎乙酯感到生活質(zhì)量有所改善；兩種藥物在臨床結(jié)果上沒有顯著差異。盡管與麥考酚酸嗎乙酯相關(guān)的不良事件可能沒有硫唑嘌呤那么嚴(yán)重，但麥考酚酸嗎乙酯具有致畸性。研究表明，低于推薦劑量的硫唑嘌呤可能同樣有效，并且可以減少劑量依賴性不良事件。需要更多的比較有效性研究來指導(dǎo)重癥肌無力的治療選擇。主要研究內(nèi)容和結(jié)果1.受試者篩選和基線特征在2018年5月1日至2020年8月31日期間，共有167名患者被納入研究，隨訪結(jié)束于2021年1月31日。其中96名（93%）為白人男性，MG發(fā)病的中位年齡為67歲。在初次就診時(shí)，疾病的中位持續(xù)時(shí)間為5個(gè)月。共有82名（49%）患者接受了麥考酚酸嗎乙酯（n=48）或硫唑嘌呤（n=34）治療；11名患者接受了這兩種藥物，并根據(jù)他們首次接受的治療被納入治療組（意向治療人群）。由于在治療開始時(shí)MG-ADL、MGC或MG-MMT的得分為0，4名患者被排除在結(jié)果分析之外。最終結(jié)果分析包括78名患者，其中47名（60%）在麥考酚酸嗎乙酯組（中位隨訪時(shí)間25個(gè)月），31名（40%）在硫唑嘌呤組（中位隨訪時(shí)間20個(gè)月）。78名參與者中有14名（18%）患有眼肌型重癥肌無力，64名（82%）患有全身型重癥肌無力。缺失數(shù)據(jù)包括基線MG-MMT（n=2）、AChR抗體（n=2）和種族（n=1）。表1展示了最終包含在廣義線性回歸分析中的協(xié)變量。未調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)化基線特征差異在有癌癥和糖尿病病史的患者中最明顯。在傾向得分加權(quán)后，治療組匹配良好。在麥考酚酸嗎乙酯組中，36名（77%）患者存在AChR抗體；3名（6%）有MuSK抗體。在硫唑嘌呤組中，21名（68%）患者有AChR抗體；1名（3%）有MuSK抗體。在78名患者中，有55名（70%）在接受硫唑嘌呤或麥考酚酸嗎乙酯之前接受了強(qiáng)的松治療（麥考酚酸嗎乙酯組34名[72%]和硫唑嘌呤組21名[68%]）。未加權(quán)累積強(qiáng)的松劑量在硫唑嘌呤治療和麥考酚酸嗎乙酯治療的患者之間沒有顯著差異。2.療效在這項(xiàng)研究中，麥考酚酸嗎乙酯組的MG-QOL15r平均變化為-10.4，而硫唑嘌呤組為-6.8，兩組間平均差異為-3.3，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性差異（p=0.15）。在麥考酚酸嗎乙酯治療的患者中，有38名（81%）達(dá)到了MG-QOL15r的臨床意義變化（CMR），而硫唑嘌呤治療的患者中有18名（57%）達(dá)到CMR，兩組間的風(fēng)險(xiǎn)差異為24.0%，但這一差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也未達(dá)到顯著性（p=0.052，見表3）。臨床綜合結(jié)果在麥考酚酸嗎乙酯治療的47名患者中有22名（47.7%）達(dá)到，而在硫唑嘌呤治療的31名患者中有9名（28.1%）達(dá)到，風(fēng)險(xiǎn)差異為19.6%，但同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.12）。至少70%的患者在接受兩種治療后在MGC、MG-ADL和MG-MMT中達(dá)到了CMR，且兩組間的比例沒有差異。在78名患者中，有10名（13%）因重癥肌無力需要住院治療，其中硫唑嘌呤組有5名（16%），麥考酚酸嗎乙酯組有5名（11%），經(jīng)傾向得分加權(quán)后的比例分別為硫唑嘌呤組17.6%和麥考酚酸嗎乙酯組8.7%，風(fēng)險(xiǎn)差異為-8.9%，但這一差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也未達(dá)到顯著性（p=0.34）3.事后分析在事后分析中，麥考酚酸嗎乙酯組患者實(shí)現(xiàn)MG-QOL15r臨床意義變化（CMR）的臨床意義變化（CMR）的中位時(shí)間比硫唑嘌呤組短，分別為3.4個(gè)月和6.4個(gè)月。在麥考酚酸嗎乙酯組中，至少75%的患者分別在13-18個(gè)月內(nèi)達(dá)到次要結(jié)果的CMR，而硫唑嘌呤組則需要14-23個(gè)月。值得注意的是，硫唑嘌呤治療的患者中沒有75%在研究隨訪期間達(dá)到MG-QOL15r的CMR。達(dá)到MGCCMR的中位劑量，麥考酚酸嗎乙酯為每天2g，硫唑嘌呤為每天1.2mg/kg。在47名接受麥考酚酸嗎乙酯治療的患者中，有68%接受了足夠劑量和持續(xù)時(shí)間的治療，而在接受硫唑嘌呤治療的31名患者中，只有23%接受了足夠劑量和持續(xù)時(shí)間的治療。大多數(shù)麥考酚酸嗎乙酯治療的患者（68%）在開始治療后的前8個(gè)月內(nèi)達(dá)到了足夠劑量，而硫唑嘌呤治療的患者則需要中位數(shù)為16個(gè)月的時(shí)間才能達(dá)到足夠劑量。在MG-QOL15r得分的變化上，麥考酚酸嗎乙酯治療患者的中位數(shù)下降了5分，而硫唑嘌呤治療患者的中位數(shù)下降了9.5分（對于接受了充足劑量和持續(xù)時(shí)間的患者），以及1.0分（對于接受了較低劑量或較短持續(xù)時(shí)間的患者）。在達(dá)到復(fù)合主要結(jié)果方面，麥考酚酸嗎乙酯組有38%的患者達(dá)到，硫唑嘌呤組則有29%。在次要結(jié)果上，兩種藥物沒有特定劑量顯示出更優(yōu)的優(yōu)勢。這些發(fā)現(xiàn)提示麥考酚酸嗎乙酯可能在療效上具有一定優(yōu)勢，但也需要考慮到劑量、持續(xù)時(shí)間以及個(gè)體差異對治療反應(yīng)的影響。5.安全性分析在對82名接受麥考酚酸嗎乙酯或硫唑嘌呤治療的患者進(jìn)行的不良事件分析中，與硫唑嘌呤相關(guān)的不良事件在34名患者中的11名（32%）中觀察到，其中最常見的是肝毒性，其次是類似流感的遲發(fā)性超敏反應(yīng)、血液學(xué)不良事件和胰腺炎。其中5個(gè)（46%）不良事件為CTCAE1級(jí)，4個(gè)為2級(jí)，2個(gè)為3級(jí)。與麥考酚酸嗎乙酯相關(guān)的不良事件在48名患者中的9名（19%）中報(bào)告，最常見的是胃腸疾病。其中6個(gè)（67%）不良事件為CTCAE1級(jí)，2個(gè)為2級(jí)，1個(gè)為3級(jí)。在硫唑嘌呤和麥考酚酸嗎乙酯之間，不良事件發(fā)生的頻率（風(fēng)險(xiǎn)差異13%）或1級(jí)及以上級(jí)別的不良事件的嚴(yán)重程度（風(fēng)險(xiǎn)差異22%）沒有差異。在排除三名有遲發(fā)性超敏反應(yīng)的患者后，與硫唑嘌呤相關(guān)的8個(gè)不良事件中有5個(gè)（63%）發(fā)生在每天2mg/kg或更高劑量時(shí)。而在接受麥考酚酸嗎乙酯治療的患者中，9個(gè)不良事件中有6個(gè)（67%）發(fā)生在每天2g或更高劑量時(shí)。臨床意義：本研究為MG患者提供了關(guān)于兩種常用免疫抑制劑——麥考酚酸嗎乙酯和硫唑嘌呤的比較有效性數(shù)據(jù)，有助于指導(dǎo)臨床治療決策。研究結(jié)果顯示，超過半數(shù)使用這兩種藥物的患者感到生活質(zhì)量有所改善，盡管在臨床結(jié)果上兩者沒有顯著差異，但麥考酚酸嗎乙酯在某些指標(biāo)上顯示出更短的響應(yīng)時(shí)間和更大的改善幅度。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，較低劑量的硫唑嘌呤可能同樣有效，這為減少劑量依賴性不良事件提供了依據(jù)。2024年07月26日101
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 重癥肌無力（MyastheniaGravis,MG）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞功能，導(dǎo)致肌肉無力和疲勞。MG的病理特征主要包括神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AChR）和肌肉特異性激酶（MuSK）的抗體攻擊。MuSK陽性重癥肌無力（MuSK-MG）是一種較為罕見的MG亞型，其特點(diǎn)是病人的體內(nèi)主要存在IgG4類MuSK抗體；其與AChR抗體陽性MG在發(fā)表機(jī)制上的區(qū)別，也導(dǎo)致了有區(qū)別的臨床治療手段。希臘和美國學(xué)者共同在FrontImmunol發(fā)表了題為“ImmunotherapiesinMuSK-positiveMyastheniaGravis;anIgG4antibody-mediateddisease”的文章，對新型免疫療法突飛猛進(jìn)的背景下，針對MuSK-MG的治療特點(diǎn)。我們結(jié)合這篇綜述，以及針對MuSK-MG的最新研究進(jìn)展做了簡述，以供各位同仁借鑒。1，MuSK-MG的病理機(jī)制A，MuSK抗體的作用機(jī)制：MuSK抗體主要通過干擾MuSK與其共受體LRP4的相互作用來發(fā)揮致病作用，導(dǎo)致乙酰膽堿受體的聚集和信號(hào)傳導(dǎo)受阻。IgG4類抗體不能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，但其高親和力和單價(jià)功能特性使其在干擾MuSK蛋白相互作用方面具有高度致病性。B，B細(xì)胞在MuSK-MG中的作用：研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞特別是記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞在MuSK-MG的病理機(jī)制中起重要作用。由于這個(gè)病理機(jī)制特點(diǎn)，Rituximab（一種抗CD20單克隆抗體）治療顯示出顯著的臨床效果，主要通過消耗短命漿母細(xì)胞來減少致病性抗體。2，MuSK-MG的臨床特征A，臨床表現(xiàn)：MuSK-MG患者通常表現(xiàn)為局部肌肉無力，特別是面部、咽喉部和頸部肌肉。患者可能出現(xiàn)下頜肌無力、吞咽困難、言語障礙、復(fù)視和眼瞼下垂。B，疾病診斷：通過血清抗體檢測（主要是MuSK抗體）和電生理學(xué)檢查（如重復(fù)神經(jīng)刺激和單纖維肌電圖）進(jìn)行診斷。MuSK-MG患者的重復(fù)神經(jīng)刺激試驗(yàn)在面部和近端肌肉中的敏感性較高。3，治療策略A，始發(fā)/復(fù)發(fā)期治療：類固醇是MuSK-MG的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但約15%的患者對高劑量類固醇反應(yīng)不佳，表現(xiàn)為難治性疾病。膽堿酯酶抑制劑對MuSK-MG患者的效果較差，且常引起副作用。膽堿酯酶抑制劑，對MuSK抗體陽性重癥肌無力無效B，慢性期治療：非甾體類免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素和霉酚酸酯）在MuSK-MG中的效果較差。Rituximab顯示出顯著的臨床效果，可顯著減少M(fèi)uSK抗體滴度，主要通過消耗CD20陽性的B細(xì)胞和漿母細(xì)胞。C，新型治療：新型治療方法包括靶向B細(xì)胞的單克隆抗體、針對B細(xì)胞成熟過程中的關(guān)鍵分子的藥物以及針對新生Fc受體（FcRn）的藥物。MuSK-MG主要由IgG4抗體介導(dǎo)，IgG4抗體不激活補(bǔ)體，因此補(bǔ)體在MuSK-MG中的作用較??；補(bǔ)體抑制劑在MuSK-MG中的效果有限。嵌合抗體受體T細(xì)胞（CAAR-T）療法是一種新興的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，能夠特異性地靶向產(chǎn)生致病性抗體的B細(xì)胞。NatBiotechnol：MuSK-CAART療法大幅降低抗MuSKIgG，而未影響B(tài)細(xì)胞或總IgG水平4，未來展望未來的研究應(yīng)繼續(xù)探索MuSK-MG的具體病理機(jī)制，特別是B細(xì)胞和T細(xì)胞在疾病進(jìn)展中的作用。新型免疫治療方法的開發(fā)和臨床試驗(yàn)將有助于提高治療效果和患者預(yù)后。小結(jié)：MuSK陽性重癥肌無力是一種由IgG4類抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，主要影響神經(jīng)肌肉接頭的功能；由此，其治療上的特點(diǎn)包括：膽堿酯酶抑制劑治療MuSK-MG無效；補(bǔ)體抑制劑治療MuSK-MG無效；利妥昔單抗等針對B細(xì)胞的治療藥物效果更為顯著；嵌合抗體受體T細(xì)胞（CAAR-T）療法能夠特異性靶向產(chǎn)生致病性抗體的B細(xì)胞，對于治療MuSK-MG有良好的前景。深入研究其病理機(jī)制和開發(fā)新型免疫治療方法，可以顯著改善患者的預(yù)后。期待更多類似高質(zhì)量研究，給患者帶來更優(yōu)的臨床診療策略。2024年07月20日663
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