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汪雙雙主治醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃病科 隨著春節(jié)的寧靜，眾多病友呢向我咨詢?nèi)绾卧诠?jié)日期間應(yīng)對(duì)繁多的事物，保持病情穩(wěn)定，享受一個(gè)無憂的春節(jié)。那大家都知道了，重癥肌無力作為一種需要長(zhǎng)期管理的疾病，節(jié)前呢妥善安排是至關(guān)重要的，唯有病情穩(wěn)定，用藥得當(dāng)，體力充沛，患者與家屬才能安心共慶佳節(jié)。以下是重癥肌無力及家屬需要關(guān)注的三大要點(diǎn)，第一，節(jié)前要保持心態(tài)平和，積極治療，規(guī)律服藥。大家可以通過測(cè)評(píng)a drl評(píng)分來觀察自己的身體狀態(tài)，盡量達(dá)到最小狀態(tài)，也就是a drl評(píng)分0分或者1分，如果達(dá)不到也要控制在5分以下。如測(cè)評(píng)提示分?jǐn)?shù)波動(dòng)比較大的時(shí)候，在藥物選擇方面，可以啟用起效比較快、安全性比較好的新型生物制劑，如FCR拮抗劑如艾加莫德等，第二，春節(jié)期間乘坐交通工具時(shí)人員密集，加上。 但溫度比較低，感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，容易導(dǎo)致肌膚力的癥狀加重，所以的話呢，大家出行一定要做好保暖措施，戴上口罩，然后少去人群密集的場(chǎng)所。第三，過年期間購藥、輸液等治療都會(huì)受到影響，所以大家一定要提前備好藥，像小明啊激素免抑制劑這些，那規(guī)律使用艾加莫德這些藥的患者，建議節(jié)前和節(jié)中這段時(shí)間提前和主管醫(yī)生做好用藥計(jì)劃，及時(shí)充能，規(guī)律用藥，爭(zhēng)取無疾病狀態(tài)，安心過大年。最后2024年12月26日
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 重癥肌無力（MyastheniaGravis,MG）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞功能，導(dǎo)致肌肉無力和疲勞。MG的病理特征主要包括神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AChR）和肌肉特異性激酶（MuSK）的抗體攻擊。MuSK陽性重癥肌無力（MuSK-MG）是一種較為罕見的MG亞型，其特點(diǎn)是病人的體內(nèi)主要存在IgG4類MuSK抗體；其與AChR抗體陽性MG在發(fā)表機(jī)制上的區(qū)別，也導(dǎo)致了有區(qū)別的臨床治療手段。希臘和美國(guó)學(xué)者共同在FrontImmunol發(fā)表了題為“ImmunotherapiesinMuSK-positiveMyastheniaGravis;anIgG4antibody-mediateddisease”的文章，對(duì)新型免疫療法突飛猛進(jìn)的背景下，針對(duì)MuSK-MG的治療特點(diǎn)。我們結(jié)合這篇綜述，以及針對(duì)MuSK-MG的最新研究進(jìn)展做了簡(jiǎn)述，以供各位同仁借鑒。1，MuSK-MG的病理機(jī)制A，MuSK抗體的作用機(jī)制：MuSK抗體主要通過干擾MuSK與其共受體LRP4的相互作用來發(fā)揮致病作用，導(dǎo)致乙酰膽堿受體的聚集和信號(hào)傳導(dǎo)受阻。IgG4類抗體不能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，但其高親和力和單價(jià)功能特性使其在干擾MuSK蛋白相互作用方面具有高度致病性。B，B細(xì)胞在MuSK-MG中的作用：研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞特別是記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞在MuSK-MG的病理機(jī)制中起重要作用。由于這個(gè)病理機(jī)制特點(diǎn)，Rituximab（一種抗CD20單克隆抗體）治療顯示出顯著的臨床效果，主要通過消耗短命漿母細(xì)胞來減少致病性抗體。2，MuSK-MG的臨床特征A，臨床表現(xiàn)：MuSK-MG患者通常表現(xiàn)為局部肌肉無力，特別是面部、咽喉部和頸部肌肉?；颊呖赡艹霈F(xiàn)下頜肌無力、吞咽困難、言語障礙、復(fù)視和眼瞼下垂。B，疾病診斷：通過血清抗體檢測(cè)（主要是MuSK抗體）和電生理學(xué)檢查（如重復(fù)神經(jīng)刺激和單纖維肌電圖）進(jìn)行診斷。MuSK-MG患者的重復(fù)神經(jīng)刺激試驗(yàn)在面部和近端肌肉中的敏感性較高。3，治療策略A，始發(fā)/復(fù)發(fā)期治療：類固醇是MuSK-MG的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但約15%的患者對(duì)高劑量類固醇反應(yīng)不佳，表現(xiàn)為難治性疾病。膽堿酯酶抑制劑對(duì)MuSK-MG患者的效果較差，且常引起副作用。膽堿酯酶抑制劑，對(duì)MuSK抗體陽性重癥肌無力無效B，慢性期治療：非甾體類免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素和霉酚酸酯）在MuSK-MG中的效果較差。Rituximab顯示出顯著的臨床效果，可顯著減少M(fèi)uSK抗體滴度，主要通過消耗CD20陽性的B細(xì)胞和漿母細(xì)胞。C，新型治療：新型治療方法包括靶向B細(xì)胞的單克隆抗體、針對(duì)B細(xì)胞成熟過程中的關(guān)鍵分子的藥物以及針對(duì)新生Fc受體（FcRn）的藥物。MuSK-MG主要由IgG4抗體介導(dǎo)，IgG4抗體不激活補(bǔ)體，因此補(bǔ)體在MuSK-MG中的作用較??；補(bǔ)體抑制劑在MuSK-MG中的效果有限。嵌合抗體受體T細(xì)胞（CAAR-T）療法是一種新興的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，能夠特異性地靶向產(chǎn)生致病性抗體的B細(xì)胞。NatBiotechnol：MuSK-CAART療法大幅降低抗MuSKIgG，而未影響B(tài)細(xì)胞或總IgG水平4，未來展望未來的研究應(yīng)繼續(xù)探索MuSK-MG的具體病理機(jī)制，特別是B細(xì)胞和T細(xì)胞在疾病進(jìn)展中的作用。新型免疫治療方法的開發(fā)和臨床試驗(yàn)將有助于提高治療效果和患者預(yù)后。小結(jié)：MuSK陽性重癥肌無力是一種由IgG4類抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，主要影響神經(jīng)肌肉接頭的功能；由此，其治療上的特點(diǎn)包括：膽堿酯酶抑制劑治療MuSK-MG無效；補(bǔ)體抑制劑治療MuSK-MG無效；利妥昔單抗等針對(duì)B細(xì)胞的治療藥物效果更為顯著；嵌合抗體受體T細(xì)胞（CAAR-T）療法能夠特異性靶向產(chǎn)生致病性抗體的B細(xì)胞，對(duì)于治療MuSK-MG有良好的前景。深入研究其病理機(jī)制和開發(fā)新型免疫治療方法，可以顯著改善患者的預(yù)后。期待更多類似高質(zhì)量研究，給患者帶來更優(yōu)的臨床診療策略。2024年07月20日558
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江其龍副主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肌病科 這個(gè)病要說我們重，真機(jī)物理可以三伏天曬背嘛。 曬多長(zhǎng)時(shí)間？你愛曬多長(zhǎng)時(shí)間，曬多長(zhǎng)時(shí)間??？ 怎么曬都可以，但是重要的一個(gè)東西就是說你別曬的這個(gè)紫外線把你曬傷了皮膚啊，因?yàn)樽贤饩€對(duì)人的它是有有一定的這個(gè)損害的，如果沒有的話，你曬太陽其實(shí)問題不大，在不是很強(qiáng)烈的這個(gè)中午這邊太陽的時(shí)候，你多曬曬太陽，其實(shí)是有一定程度上能夠改善你的這種骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)的，挺好的。 感冒可以用艾加莫德啊，我。2024年07月10日61
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古媚副主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 關(guān)鍵詞：肌無力危象；抗體清除；艾加莫德；致病性抗體重癥肌無力（myastheniagravis，MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌波動(dòng)性無力、易疲勞，活動(dòng)后加重，休息后好轉(zhuǎn)。艾加莫德是全球首款獲批上市的FcRn拮抗劑，與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分，與內(nèi)源性IgG競(jìng)爭(zhēng)FcRn結(jié)合位點(diǎn)，阻止IgG再循環(huán)并促進(jìn)其進(jìn)入溶酶體降解。2023年6月30日艾加莫德獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療AChR-Ab+gMG。本期特邀深圳市人民醫(yī)院的古媚、胡波醫(yī)師分享，郭毅主任點(diǎn)評(píng)一例多重抗體陽性的MGFAIV型老年女性MG患者使用艾加莫德治療經(jīng)驗(yàn)，供廣大同仁探討。全文速讀患者存在AChR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab陽性；伴肺部感染?；颊咝谐Ｒ?guī)藥物治療病情反復(fù)，行IVIg治療未顯效，快速進(jìn)展到危象狀態(tài)?；颊咝械?次艾加莫德治療即顯示臨床改善，ADL下降5分，并在后續(xù)的治療中持續(xù)下降。在第3次用藥后進(jìn)行抗體檢測(cè)，AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。專家簡(jiǎn)介古媚，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)肌肉病與神經(jīng)電生理專業(yè)委員會(huì)委員深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)中樞神經(jīng)感染與免疫學(xué)組成員深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)專業(yè)委員神經(jīng)免疫與神經(jīng)肌病專業(yè)學(xué)組委員。胡波，醫(yī)學(xué)博士深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第十屆委員會(huì)神經(jīng)急危重癥學(xué)組成員深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)第一屆理事會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與免疫學(xué)成員。郭毅，二級(jí)主任醫(yī)師、德國(guó)醫(yī)學(xué)博士暨南大學(xué)，南方科技大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任深圳灣實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)疾病研究所資深研究員中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)委員中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)主委中國(guó)認(rèn)知學(xué)會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)副主委中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)調(diào)控學(xué)組副組長(zhǎng)中國(guó)睡眠研究會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)常委廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)副主任委員廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管病學(xué)分會(huì)副主任委員深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)心身醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員。基本情況患者，女，73歲，2022年3月無誘因出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、眼瞼下垂，飲水嗆咳，呼吸費(fèi)力、四肢乏力；查重頻電刺激陽性，診斷為重癥肌無力、肌無力危象、II型呼吸功能衰竭，給予潑尼松60mgqd逐漸減量，溴吡斯的明+他克莫司1mg等治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者因腹痛、不能耐受藥物副作用予藥物逐漸減量，至2023年8月患者行溴比斯地明30mgqd、潑尼松10mgqd、他克莫司1.5mgbid治療。2023年9月，患者因四肢乏力加重、吞咽困難，納差，痰多，考慮重癥肌無力病情反復(fù)于9月7日收入我科住院。既往史高血壓病多年，2型糖尿病多年、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎左下肢肌間靜脈血栓形成、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺彌漫腫大、胸內(nèi)甲狀腺腫、結(jié)締組織病待排1年余，輕度貧血血小板增多癥多年，其余無特殊。曾因摩托車撞倒眼睛導(dǎo)致右側(cè)眼瞼自發(fā)下垂。查體:下肺可聞及濕啰音。雙側(cè)抬頭肌力5-級(jí)；雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢腱反射存在，病理征未引出。輔查檢查：血象：白細(xì)胞9.359/L，血紅蛋白90（115-150）g/L，血小板6219/L。超敏C反應(yīng)蛋白：94.75（正常＜5）mg/L，降鈣素原＜0.05（正常）ng/ml。血?dú)猓篜H7.415,氧分壓81.4（正常83-108）mmHg，二氧化碳分壓48.2（正常35-45）mmHg，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余6.4（正常-3-3）mmol/L，實(shí)際堿剩余6.1（正常-3-3）mmol/L。甲狀腺抗體：抗甲狀腺過氧化物酶抗體138（正常＜34）IU/ml；余生化無明顯異常。神經(jīng)免疫相關(guān)抗體：抗乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab），10.84（正常＜0.45）nmol/L，陽性；抗骨骼肌受體酪氨酸肌酶抗體（MuSK-Ab）＞12（正常＜0.4）U/ml，陽性；抗連接素抗體（Titin-Ab）80.5（正常＜15）U/ml，陽性；抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RyR-Ab）陽性。腫瘤標(biāo)記物：人附睪蛋白4，253.00（正常＜40）pmol/L；卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)45.2（＜29.9）；細(xì)胞角蛋白19片段，5.67ng/ml（＜3.3）。胸部CT：兩肺散在慢性炎癥，未見胸腺瘤。重頻電刺激RNS：右尺神經(jīng)低-高頻刺激波幅遞減。右副、面神經(jīng)低頻刺激波幅遞減。診斷及鑒別診斷定位：患者眼瞼下垂、呼吸費(fèi)力、吞咽困難、四肢乏力，查體示全身骨骼肌無力，腱反射存，無力存在癥狀波動(dòng)、易疲勞性，重頻電刺激陽性，溴比斯地明有效，定位在神經(jīng)肌肉接頭。定性：患者為老年女性，慢性病程，AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab陽性，潑尼松有效，定性為免疫性疾病。診斷：入院診斷為重癥肌無力（IIIb）危象前狀態(tài)（MG-ADL評(píng)分17分）、低氧血癥、肺部感染、自身免疫性甲狀腺疾病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、輕度貧血、血小板增多癥、高血壓病多年，2型糖尿病、左下肢肌間靜脈血栓形成、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺彌漫腫大、胸內(nèi)甲狀腺腫、結(jié)締組織病待排、血小板增多癥多年。鑒別診斷：Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）：屬于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌。典型三聯(lián)征為近端肢體無力、自主神經(jīng)癥狀和腱反射減退，極少出現(xiàn)眼外肌受累，腱反射在運(yùn)動(dòng)后可短暫恢復(fù)。RNS為低頻刺激CMAP波幅遞減大于10％；高頻刺激或者大力收縮后10sCMAP波幅遞增大于60％或100％?；颊叻尾緾T未見肺部占位性病變，無自主神經(jīng)功能損害表現(xiàn)，可初步排除此病。肉毒桿菌中毒：由肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍、突出的自主神經(jīng)癥狀有助于與MG鑒別。電生理檢查結(jié)果與LEMS相似：低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無反應(yīng)。該患者病史長(zhǎng)，瞳孔對(duì)光反射存、可排除。復(fù)發(fā)性吉蘭-巴雷綜合征：其特點(diǎn)是急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病癥狀反復(fù)發(fā)作、緩解，發(fā)作之間功能完全或接近完全恢復(fù)。該患者發(fā)病前無前驅(qū)感染病史，查體腱反射存，RNS陽性不支持。治療經(jīng)過1丙種球蛋白未顯效，病情進(jìn)展到危象狀態(tài)患者入院后予溴比斯地明加量至30mgq6h、聯(lián)合阿托品3mgq6h，訴呼吸稍費(fèi)力，伴有痰多，難以咳出，有吞咽困難、四肢乏力；監(jiān)測(cè)血?dú)舛趸挤謮海?5.5mmHg，考慮病情未控制。針對(duì)本例難治性MG患者在增加溴吡斯的明劑量基礎(chǔ)上如何調(diào)整治療方案？根據(jù)《指南》提出的快速治療策略（Earlyfast-actingtreatment，EFT）推薦血漿置換（(plasmaexchange,PE)）、靜注人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG，pH4）、靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（intravenousmethyl-prednisolone，IVMP）或這些方法的組合。因IVMP早期可能一過性加重病情，甚至是誘發(fā)肌無力危象，指南建議先使用IVIG和PE待癥狀穩(wěn)定后添加激素治療。針對(duì)AchR-Ab型全身型重癥肌無力（(generalizedmyastheniagravis,GMG）與IVIG相比，PE能縮短ICU住院時(shí)間，但在肌無力危象脫機(jī)后1月整體優(yōu)勢(shì)不突出；抗體下降范圍不顯著。針對(duì)Musk-Ab型：PE的改善情況均優(yōu)于IVIG。但PE去除AchR抗體、MuSK抗體的同時(shí)會(huì)損失掉部分血漿成分，如血漿蛋白和保護(hù)性抗體；故伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用。綜上，我們最初制定了IVIG（20g5d）治療方案，在丙球沖擊治療第2天患者病情進(jìn)一步加重，復(fù)查血?dú)馐荆核釅A度7.408，氧分壓79.71mmHg(↓)，二氧化碳分壓51.7mmHg(↑)，血氧飽和度91.91%(↓)，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余8.4tmmol/L(↑)，實(shí)際堿剩余8.1mmol/L(↑)；提示病情進(jìn)展為肌無力危象。2艾加莫德有望解清除四種致病抗體控制病情本例患者常規(guī)藥物下病情反復(fù)，IVIg治療未顯效，快速進(jìn)展至危象狀態(tài)，不宜使用PE、IVMP治療的情況下，我們把目光轉(zhuǎn)向MG最新的靶向治療。目前針對(duì)MG的靶向治療，有靶向補(bǔ)體C5、靶向FcRn、靶向B細(xì)胞3種療法。其中靶向補(bǔ)體C5的代表性藥物伊庫珠單抗，對(duì)AchR-MG有效，理論上對(duì)Musk-MG無效。靶向B細(xì)胞的代表性藥物利妥昔單抗對(duì)部分AchR-MG、MuSK-MG有效；但會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的概率。在利妥昔單抗治療日本難治性腎病綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)24.0%的患者經(jīng)歷了被認(rèn)為與利妥昔單抗治療相關(guān)的感染。靶向FcRn的代表性藥物艾加莫德（圖1）是人源化IgG1Fc片段，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn防止FcRn–IgG復(fù)合物的形成，干擾IgG的循環(huán)并促進(jìn)致病性自身抗體IgG的降解；同時(shí)不影響參與宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的其他免疫球蛋白類別（例如IgM、A、D、E）；其安全性良好（艾加莫德組感染率為46%，安慰組37%，而且大多數(shù)感染的嚴(yán)重程度為輕至中度）。有效性方面，艾加莫德臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)AchR-MG、Musk-MG有效，但針對(duì)本例存在Titin-Ab、RyR1-Ab多抗體陽性，艾加莫德能降低Titin-Ab、RyR1-Ab抗體水平嗎？因?yàn)镽yR1-Ab抗體屬于IgG1、IgG3；Titin抗體屬于IgG1、IgG4，艾加莫德能促進(jìn)IgG的降解，故理論上來說是可以降低Titin-Ab、RyR1-Ab（圖1）。圖1艾加莫德作用機(jī)制：艾加莫德是人源化IgG1Fc片段，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn防止FcRn–IgG復(fù)合物的形成，干擾IgG的循環(huán)并促進(jìn)致病性自身抗體IgG的降解；同時(shí)不影響參與宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的其他免疫球蛋白類別（例如IgM、A、D、E）。3.艾加莫德快速顯效，病情迅速好轉(zhuǎn)患者病情進(jìn)展，予停丙種球蛋白，改艾加莫德500mgivgttqw4w同時(shí)升級(jí)抗生素為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2givgttq12h（9月17日因肝酶高，改為哌拉西林舒巴坦4.5gq8h），9月12日血?dú)夥治鍪径趸挤謮?7.5mmHg，予氣管插管、連接呼吸機(jī)（AC模式））輔助呼吸，加激素（甲強(qiáng)龍500mg5divgtt，地塞米松10mg5divgtt，甲潑尼龍5mgpoqd）,9月14日患者二氧化碳分壓下降至36.5mmHg，予調(diào)整呼吸機(jī)為SIMV模式，9月18日患者二氧化碳分壓為36.1mmHg，予調(diào)整呼吸機(jī)模式為CPAP模式，9月19日實(shí)行拔氣管插管、脫離呼吸機(jī)自主呼吸，9月21日患者血?dú)馐径趸挤謮?5.8mmHg，轉(zhuǎn)出NICU至普通病房，繼續(xù)給予哌拉西林舒巴坦抗感染等藥物治療。10月7日患者出院時(shí)無呼吸困難、無胸悶氣促等不適。查體：右眼瞼下垂，肌力V-級(jí)，余查體無明顯異常。輔助檢查：血?dú)猓貉醴謮?22.0mmHg,二氧化碳分壓：38mmHg；血象：血紅蛋白濃度100g/L。子宮、附件彩超示絕經(jīng)后子宮。出院后逐漸停用他克莫司、甲潑尼龍，現(xiàn)規(guī)律服用溴吡斯的明30mgTid聯(lián)合阿托品3mgTid治療；11月25日再次啟動(dòng)艾加莫德治療；隨訪至今病情平穩(wěn)、ADL評(píng)分維持在1分；生活可自理。治療總結(jié)患者AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab多重抗體陽性，在臨床并不多見。其中，抗AChR抗體、抗MuSK抗體可直接影響神經(jīng)肌肉信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生肌無力癥狀；Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體屬于橫紋肌抗體，可能不會(huì)進(jìn)入肌細(xì)胞，并非MG的特異性抗體，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。AChR和MuSK雙抗體陽性MG從青年到老年各個(gè)年齡段均有發(fā)病，受累肌肉分布廣泛，病情較重，肌無力危象多見。值得強(qiáng)調(diào)的是AChR和MuSK抗體在MG患者中的表達(dá)具有動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)。起初為AChR單抗體陽性的MG患者在胸腺切除術(shù)后，無明顯誘因出現(xiàn)肌無力癥狀加重時(shí)檢測(cè)到雙抗體陽性。MuSK和AChR抗體雙陽性MG的臨床表現(xiàn)和藥物治療反應(yīng)，也可能出現(xiàn)與MuSK抗體陽性MG的表現(xiàn)更貼近，在雙陽性MG患者中，有研究發(fā)現(xiàn)MuSK抗體滴度高于AChR抗體滴度，MUSK抗體陽性患者其臨床嚴(yán)重程度與抗體滴度正相關(guān)。Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體滴度升高的MG患者臨床表現(xiàn)以全身型MG為主，多見于老年人，且多伴有胸腺腫瘤，預(yù)后不好。MG患者血清Titin抗體和RyR抗體檢測(cè)值與肌無力嚴(yán)重程度評(píng)分正相關(guān)，病情程度越嚴(yán)重的患者，其Titin抗體和RyR抗體吸光度值越高，對(duì)于判斷MG危象患者的臨床轉(zhuǎn)歸有一定的參考價(jià)值。本患者多重抗體陽性，多抗體滴度高，病情重，快速進(jìn)展為肌無力危象，與既往的研究相符。四種抗體囊括了IgG1-4不同亞型。其中，MuSK-Ab及部分Titin-Ab為IgG4抗體，這可能是IVIg療效不佳的原因。IgG4抗體無補(bǔ)體激活作用，部分學(xué)者將MuSK-MG被歸為難治型MG以及發(fā)生危象的危險(xiǎn)因素。患者行常規(guī)藥物下病情反復(fù)，經(jīng)IVIg治療未顯效，迅速發(fā)展至危象狀態(tài)。而FcRn拮抗劑等生物制劑的涌現(xiàn)，為多種抗體陽性重癥肌無力的治療帶來新的希望。艾加莫德是全球首個(gè)獲批的FcRn拮抗劑，基于III期ADAPT研究，在美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本和中國(guó)均獲批用于全身型重癥肌無力的治療。值得注意的是，在日本艾加莫德獲批的適應(yīng)為全身型重癥肌無力，并不區(qū)分抗體類型。艾加莫德通過與致病性IgG競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn受體，阻斷FcRn-IgG復(fù)合物的形成，定向清除致病性IgG抗體，對(duì)IgG1-4亞型均有降低作用；對(duì)IgA、IgE等其他免疫球蛋白和白蛋白無影響。今年EAN大會(huì)上來自意大利IRCCS卡洛·貝斯塔·神經(jīng)病學(xué)基金會(huì)米蘭研究所的CarloAntozzi教授發(fā)表了一項(xiàng)報(bào)告，報(bào)告了19例gMG患者自2021年11月至2023年2月間使用艾加莫德隨訪13個(gè)月的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)。19例患者中有4例為MuSK-Ab+MG患者。經(jīng)過多個(gè)周期的用藥，在每個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)均觀察到MG-ADL、QMG、MGC三個(gè)評(píng)分達(dá)到有臨床意義的改善。患者經(jīng)過第1次艾加莫德治療即獲得了臨床改善，ADL下降5分，并在后續(xù)的治療中持續(xù)下降。在第3次用藥后進(jìn)行了抗體檢測(cè)，AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。需要注意，該患者治療前合并了肺部感染，住院期間期間出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥、肝功能異常，給予對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)；在艾加莫德的治療過程中，沒有觀察到增加、加重感染的事件，安全性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。此外，艾加莫德的使用，縮短了呼吸機(jī)使用時(shí)間，縮短ICU住院時(shí)間。點(diǎn)評(píng)：本患者特殊之處在于，老年起病，AchR、MuSK、Titin、RyR1多抗體陽性，不伴胸腺瘤，行潑尼松10mgqd+他克莫司1.5mgbid+溴吡斯的明30mg治療病情反復(fù)；IVIg治療未顯效，快速進(jìn)展至危象狀態(tài)，伴有肺部感染，病情重，基礎(chǔ)疾病多，不適宜使用PE、IVMP，我們啟動(dòng)了靶向治療艾加莫德后病情得到控制，觀察到多抗體水平有所下降，期間出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥、肝功能異常，給予對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。針對(duì)老年起病的全身型重癥肌無力的患者，建議行全面的重癥肌無力相關(guān)抗體檢測(cè)；抗體滴度可能與嚴(yán)重程度評(píng)分正相關(guān)，多抗體陽性可能提示病情重、進(jìn)展為肌無力危象、預(yù)后不良，合并胸腺瘤等腫瘤的可能；如膽堿酯酶抑制劑、他克莫司效果欠佳時(shí)可以考慮使用艾加莫德治療。2024年03月30日319
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吳磊主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉疾病，主要表現(xiàn)為肌肉乏力和易疲勞。治療目標(biāo)包括緩解癥狀、抑制免疫反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、預(yù)防并發(fā)癥和實(shí)施個(gè)體化治療。藥物治療如膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有助于緩解癥狀和抑制免疫反應(yīng)?？祻?fù)治療和生活方式調(diào)整對(duì)提高生活質(zhì)量至關(guān)重要，如物理治療、職業(yè)治療、言語治療以及保持良好作息、合理飲食、適當(dāng)鍛煉等。醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況選擇合理用藥，控制病情的進(jìn)展。這其中醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)尤其重要，結(jié)合指南制定個(gè)體化的治療方案對(duì)于最大限度的控制病情，減少藥物副作用導(dǎo)致的醫(yī)源性損害是每個(gè)醫(yī)生需要解決的最重要問題。2023年04月07日525
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 重癥肌無力(myatheniagravis,MG)的放射治療-全淋巴結(jié)照射（TNI）-TOMO放療重癥肌無力重癥肌無力(myatheniagravis,MG)是累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體(ACh-R),導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉傳遞障礙的、主要是由乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。其免疫學(xué)特點(diǎn)為血清乙酰膽堿受體抗體增高。【病因與病理】?患者體內(nèi)產(chǎn)生了乙酰膽堿受體抗體(啟動(dòng)因素尚不明確),在細(xì)胞免疫依賴性和補(bǔ)體參與下,和乙酰膽堿受體發(fā)生免疫應(yīng)答,封閉并破壞了大量的乙酰膽堿受體,導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力。約80%~90%患者血清中可測(cè)到乙酰膽堿受體抗體特異性。血清乙酰膽堿受體抗體水平與病人肌無力嚴(yán)重程度相關(guān)。?突出的病理改變?yōu)樯窠?jīng)肌肉接頭處電鏡下可見突觸后膜皺褶變少,突觸后膜平坦,突觸間隙加寬。局部IgG、C;沉積。90%重癥肌無力患者有胸腺改變。多數(shù)病例可見胸腺淋巴濾泡增生,生發(fā)中心增多,部分合并胸腺瘤?！九R床表現(xiàn)】?20~40歲,女性多見;40~60歲,男性多見。約15%患者(主要為中老年男性)合并胸腺瘤。90%的重癥肌無力患者有胸腺異常,最常見的是伴明顯生發(fā)中心的增生性反應(yīng)。臨床特點(diǎn):①主要侵犯骨骼肌,表現(xiàn)為易疲勞和肌無力;②1天內(nèi)癥狀的波動(dòng)性。90%重癥肌無力患者有眼部癥狀(眼瞼下垂和復(fù)視),20%病人的癥狀僅限于眼外肌。?誘發(fā)肌無力及促發(fā)肌無力危象的因素包括:感染、感冒、情緒過分激動(dòng)、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩等。【診斷】?主要診斷依據(jù):①兩個(gè)發(fā)病年齡高峰;②起病隱襲,活動(dòng)后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無力;③最常見受累的肌群為眼外肌,導(dǎo)致眼瞼下垂,眼球活動(dòng)受限而出現(xiàn)復(fù)視;但瞳孔括約肌不受累。眼外肌受累方式不同,兩側(cè)受累程度常不對(duì)稱。?面部表情肌受累導(dǎo)致表情缺乏、閉目無力或苦笑甚至面具樣面容;舌肌萎縮導(dǎo)致舌表面溝紋增多,伸舌可見典型的三道溝;咀嚼、吞咽肌群受累導(dǎo)致吃飯尤其進(jìn)干食時(shí)咀嚼費(fèi)勁,說話久后構(gòu)音不清,吞咽可有困難，甚至嗆咳;頸肌受累導(dǎo)致轉(zhuǎn)頭和聳肩無力,病人用手支持頭的位置;四肢肌群受累導(dǎo)致活動(dòng)久后抬上肢梳頭困難;騎自行車剛開始時(shí)能上車,但騎車片刻后可因無力、下車?yán)щy而跌倒于地,或走一段路后上臺(tái)階或上公共汽車?yán)щy。常對(duì)稱性,近端重于遠(yuǎn)端,上肢多于下肢,但感覺正常,深肌腱反射存在,但可隨重復(fù)刺激而反射消失。?最嚴(yán)重為呼吸肌群受累導(dǎo)致早期為活動(dòng)后氣短,重時(shí)靜坐也覺氣短、發(fā)紺。嚴(yán)重的呼吸困難稱肌無力危象,是致死的主要原因?！据o助檢查】1.疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))。2.藥理學(xué)試驗(yàn)(1)騰喜龍?jiān)囼?yàn):適用于重癥肌無力的診斷,尤其是各類肌無力危象的鑒別。(2)甲基硫酸新斯的明試驗(yàn)。3.電生理檢查低頻重復(fù)電刺激、單纖維肌電圖。4.免疫學(xué)檢查85%~95%重癥肌無力患者血中乙酰膽堿受體抗體滴度增高。5.免疫病理學(xué)檢查。6.胸部CT可見胸腺病變,約15%的重癥肌無力患者合并胸腺腫瘤,約85%的患者伴有胸腺增生等?！局委煛?.膽堿脂酶抑制劑適用于除膽堿能危象以外的所有重癥肌無力患者,如新斯的明、吡啶斯的明等。2.胸腺摘除對(duì)胸腺增生和相對(duì)嚴(yán)重或進(jìn)行性全身性重癥肌無力患者,尤其是病程尚短的年輕患者,建議做胸腺摘除治療。凡全身型重癥肌無力、無手術(shù)禁忌證的患者或久治無效的眼肌型患者,均應(yīng)考慮胸腺摘除。經(jīng)胸腺摘除治療后癥狀好轉(zhuǎn)和完全緩解率可高達(dá)80%。3.腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法對(duì)較嚴(yán)重的全身型重癥肌無力患者可考慮用激素沖擊療法。4.血漿置換特別適用于長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素,減量后肌無力加重而準(zhǔn)備做胸腺摘除手術(shù)的病人。5.其他藥物治療如硫唑嘌呤(依木蘭)、環(huán)磷酰胺、大劑量免疫球蛋白、環(huán)胞菌素?！痉派渲委煛?由于藥物治療及手術(shù)治療的廣泛開展和不斷進(jìn)展,多年來已摒棄單純采用放射療法治療重癥肌無力,但對(duì)一些因年齡較大或其他原因不適于作胸腺摘除及藥物過敏等其他原因不能有效應(yīng)用藥物治療者仍可考慮行放射治療。放療采用6Co-r射線或4~8MVX射線,照射胸腺部位,因大多數(shù)病人伴有胸腺增生、部分病人合并胸腺瘤,故有條件者最好以胸部CT為根據(jù)進(jìn)行定位,合并胸腺瘤者應(yīng)腫瘤外放1cm。放療開始時(shí)劑量要小,可以從腫瘤吸收劑量1Gy起,緩慢增加到每次1.5~2Gy。因胸腺位于前縱隔,故多采用兩前斜野加楔形板照射,亦可先前后野對(duì)穿照射20~30Gy后再改為兩前斜野加楔形板照射,這樣可減少肺組織受量,但會(huì)使脊髓等有一定受量。對(duì)無胸腺組織增生同時(shí)不合并胸腺瘤者,放射治療總劑量控制在30~40Gy;對(duì)伴有胸腺增生而不命并胸腺瘤者,放療劑量以40~50Gy為宜,對(duì)合并胸腺瘤者,照射總劑量應(yīng)適當(dāng)增加,一般為60Gy左右。前蘇聯(lián)曾報(bào)道,對(duì)無胸腺組織增生的重癥肌無力患者,每次照射2Gy,隔日照射1次,總劑量50Gy,效果頗佳;歐美亦有文獻(xiàn)報(bào)道,照射總劑量40Gy者的效果明顯優(yōu)于照射20Gy者;一般認(rèn)為總劑量低于15Gy時(shí)基本無效。?放療前可先用膽堿脂酶抑制劑如口服吡啶斯的明60mg,或肌注新斯的明0.5mg,每日3~4次控制肌無力癥狀,用藥期間如出現(xiàn)副交感神經(jīng)興奮癥狀,如腹痛、腹瀉、出汗、流淚、流口水等,可用阿托品緩解之。治療中要密切觀察肌無力變化的情況,即使治療后肌無力癥狀已完全消失,也不能突然停藥,而應(yīng)逐漸減量,并需維持治療。?對(duì)兒童患者應(yīng)考慮到放射線對(duì)骨骼等發(fā)育的影響,可采取分段治療,同時(shí)總劑量應(yīng)適當(dāng)降低。?治療中還需注意心臟及縱隔情況,如有心慌、發(fā)熱、胸骨后疼痛等則提示可能有縱隔炎的可能,應(yīng)立即停止治療。2023年03月21日201
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張兆旭副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 MG患病率不斷攀升，疾病癥狀使患者飽受困擾重癥肌無力（MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。在過去七十年中，MG的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)都有所增加。從1915年到1934年，MG的患病率估計(jì)為5/百萬，而到了1969年乙酰膽堿受體（AChR）抗體的發(fā)現(xiàn)后患病率上升到了60/百萬。最新的全球流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，MG年發(fā)病率為（10-29）/百萬，患病率為（100-350）/百萬。基于住院患者數(shù)據(jù)，我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68/十萬，考慮到實(shí)際一些患者可能僅在門診診斷和隨訪，實(shí)際發(fā)病率可能被低估。患病率的增加具體原因不明，可能與疾病知曉度增加、檢測(cè)方法普及以及環(huán)境因素和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)條件改變等有關(guān)。MG患者全身骨骼肌均可受累，如眼瞼下垂、表情僵硬、飲水嗆咳、四肢無力或吞咽呼吸困難等，癥狀表現(xiàn)為波動(dòng)性無力和易疲勞性。這些癥狀導(dǎo)致了患者生活質(zhì)量受到很大影響。2019年由中國(guó)罕見病聯(lián)盟和愛力重癥肌無力關(guān)愛中心發(fā)起的一項(xiàng)調(diào)研中顯示，在我國(guó)未就業(yè)的MG患者中，超過90%的患者都是因MG而導(dǎo)致的；且在總體調(diào)研人群中，超過一半的MG患者的生活自理受到影響。由于癥狀會(huì)累及到呼吸肌，且部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進(jìn)展，15-20%的患者可能會(huì)發(fā)生肌無力危象，需要立即進(jìn)行氣道管理和輔助通氣。以上情況極大增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。攀升的患病率，沉重的生活和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，都使得MG越來越受到關(guān)注，而MG在2018年也正式被我國(guó)納入《第一批罕見病目錄》中[5]。MG目前治療手段存在局限，兼具有效性+安全性的療法仍是當(dāng)前所需目前MG治療藥物分為對(duì)癥治療及免疫治療兩類。在對(duì)癥治療中，一般使用乙酰膽堿酯酶抑制劑，如溴吡斯的明，來緩解患者癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑能一定程度控制與緩解癥狀，但不能改變MG底層的免疫病理過程，所以療效有限且不能防止病情進(jìn)展，免疫抑制治療是本病的“基石”。免疫抑制藥物包括激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等。然而這些傳統(tǒng)治療藥物沒有精準(zhǔn)的作用靶點(diǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起難以耐受的副作用，并且部分患者無明顯療效而呈現(xiàn)“難治性”，無法滿足現(xiàn)實(shí)的臨床需求。2022年美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，仍有約40%的患者通過目前的傳統(tǒng)藥物治療無法有效控制癥狀，75%的患者報(bào)告未處于癥狀緩解狀態(tài)。雖然隨著管理理念的提升以及更多的治療措施和藥物引入，MG的死亡率在逐年降低[7]，但達(dá)到疾病“緩解”的比例并沒有明顯增加。如一項(xiàng)長(zhǎng)期觀察MG患者結(jié)局的縱向研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過10年隨訪，基線時(shí)與10年后達(dá)到緩解的患者比例是相似的。此外，藥物安全性也是需要關(guān)注的問題，有研究表明幾乎所有服用激素和非激素免疫抑制劑的患者都對(duì)藥物的短期或長(zhǎng)期的副作用表示擔(dān)憂。德國(guó)一項(xiàng)研究指出近一半MG患者會(huì)在當(dāng)前治療中發(fā)生不良反應(yīng)，且由于藥物不耐受等多種原因?qū)е峦Ｋ?。因此，MG患者的治療仍有諸多未被滿足的需求，探索和研發(fā)具有療效高、安全性好的治療手段仍有極大必要性[11]，基于免疫病理機(jī)制驅(qū)動(dòng)的針對(duì)核心致病靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療是目前的熱點(diǎn)。MG由抗體介導(dǎo)，需要精準(zhǔn)靶向清除致病性抗體，F(xiàn)cRn拮抗劑應(yīng)運(yùn)而生MG的主要發(fā)病機(jī)制日益明確。維持NMJ正常功能所必需蛋白的致病性抗體的存在是介導(dǎo)MG的關(guān)鍵因素[12]。約80%的患者能夠檢測(cè)到AChR抗體，AChR抗體主要致病機(jī)制包括直接阻斷膽堿能結(jié)合部位、引起AChR內(nèi)吞和降解以及激活補(bǔ)體等三種方式造成AChR的功能降低、神經(jīng)肌肉接頭的結(jié)構(gòu)完整性缺失，從而導(dǎo)致MG患者骨骼肌無力和易疲勞[13]。除了AChR抗體外，MuSK和LRP4自身抗體也被證明具有致病性。約90%的MG患者可以檢測(cè)到抗體，這些自身抗體在MG中發(fā)揮直接致病作用，是導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的“風(fēng)暴眼”。在這種由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病中，精準(zhǔn)靶向清除致病性抗體，降低抗體的水平，應(yīng)能迅速改善臨床癥狀，較快緩解病情，具有類似治療機(jī)制的血漿置換和人體免疫球蛋白已通過廣泛臨床實(shí)踐證明了這一點(diǎn)。若能使抗體在人體內(nèi)自行高效清除，就能更好體現(xiàn)這一治療策略。基于上述理念，靶向抑制負(fù)責(zé)人體IgG抗體再循環(huán)（也負(fù)責(zé)白蛋白再循環(huán)）的新生兒受體（FcRn）提供了一個(gè)很好的治療思路。FcRn主要存在于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（其他組織和細(xì)胞中也能檢測(cè)到）[14]，主要調(diào)節(jié)IgG在細(xì)胞內(nèi)和跨細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，就像一個(gè)“保護(hù)罩”，可以保護(hù)IgG免受細(xì)胞內(nèi)溶酶體的降解，維持IgG較長(zhǎng)的半衰期[,而FcRn拮抗劑通過特異性阻斷FcRn與IgG結(jié)合，阻止IgG（其中包括致病性抗體）的再循環(huán)，從而加速其降解，同時(shí)不影響IgE、IgA和IgM等其他類型免疫球蛋白，實(shí)現(xiàn)所謂精準(zhǔn)內(nèi)源性清除。因此，開發(fā)FcRn拮抗劑有望治療多種IgG介導(dǎo)的自身免疫病，并對(duì)體液免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較小影響。FcRn拮抗劑的設(shè)計(jì)思路分為兩種，第一種是利用FcRn與IgGFc段結(jié)合的特性，設(shè)計(jì)出與FcRn共價(jià)結(jié)合的抗體衍生Fc片段，這樣的片段經(jīng)過工程學(xué)改造可增強(qiáng)其在酸性和生理pH下與FcRn的高親和力，從而競(jìng)爭(zhēng)IgG與FcRn的結(jié)合。另一種設(shè)計(jì)思路是直接制備靶向FcRn的單克隆抗體，阻斷FcRn功能。靶向出擊，艾加莫德創(chuàng)新機(jī)制煥新生艾加莫德（efgartigimod）作為全球首創(chuàng)的FcRn拮抗劑，是一款人IgG1抗體衍生Fc片段，采用ABDEGTM技術(shù)對(duì)其與FcRn結(jié)合位點(diǎn)的5個(gè)堿基進(jìn)行編輯，從而增強(qiáng)其對(duì)FcRn的親和力，因此可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷自身抗體與FcRn結(jié)合，促進(jìn)自身抗體在溶酶體降解，從而減少IgG的再循環(huán).2021，年艾加莫德用于治療成人全身型重癥肌無力（gMG）的全球Ⅲ期臨床ADAPT研究在《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表。該研究納入167例gMG患者，隨機(jī)接受艾加莫德或安慰劑治療。研究主要終點(diǎn)為第一個(gè)治療周期后AChR-Ab陽性患者中MG日?；顒?dòng)量表（MG-ADL）評(píng)分下降≥2分且持續(xù)4周的比例。結(jié)果提示，艾加莫德組MG-ADL應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組（67.7%vs29.7%），而在治療的第一周和第二周就分別有53%和84%的患者實(shí)現(xiàn)了MG-ADL應(yīng)答（圖2），提示艾加莫德在AChR抗體陽性的患者中能夠帶來迅速且顯著地臨床改善。此外，在第一個(gè)治療周期中，有40%的患者在治療后達(dá)到最小癥狀表現(xiàn)（圖3）；且第一個(gè)治療周期中藥物輸注4次后，有超過一半的患者可以維持癥狀改善至少8周；治療26周后，患者的耐受性較好，兩組間頭痛的發(fā)生率相似，與安慰劑組相比不增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生感染均為輕中度，無白蛋白下降[18]（圖4）。鑒于ADAPT研究所呈現(xiàn)的積極結(jié)果，艾加莫德已于2021年12月，2022年1月及7月先后在美國(guó)、日本和歐盟獲批。近期，一項(xiàng)正在進(jìn)行的、為期3年的ADAPT擴(kuò)展研究（ADAPT+）的中期結(jié)果在美國(guó)神經(jīng)肌肉和電生理診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)（AmericanAssociationofNeuromuscular＆ElectrodiagnosticMedicine，AANEM）上公布。數(shù)據(jù)顯示，共有106名AChR-Ab陽性和33名AChR-Ab陰性患者接受了至少一劑艾加莫德（包括66名ADAPT安慰劑患者）。在371天的中位研究持續(xù)時(shí)間中，患者IgG抗體水平持續(xù)下降，在第1個(gè)治療周期中，觀察到MG-ADL評(píng)分自基線平均改善5.1分，QMG評(píng)分自基線平均改善4.8分，且每個(gè)治療周期的結(jié)果相似[19]。截止至2022年1月31日ADAPT+研究中期數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期使用艾加莫德7-10個(gè)周期可使患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)且可重復(fù)的MG-ADL和QMG改善。重復(fù)的10個(gè)治療周期中，89%的患者實(shí)現(xiàn)了MG-ADL具有臨床有意義的改善。ADAPT研究和ADAPT+研究結(jié)果還揭示，艾加莫德不僅對(duì)AChR-Ab陽性患者有獲益，對(duì)于AChR-Ab陰性患者也有一定獲益。鑒于艾加莫德的獨(dú)特作用機(jī)制，其在MG中獲得的療效和安全性可以外推到其他致病性抗體介導(dǎo)的疾病，如原發(fā)免疫性血小板減少癥[21]、尋常型天皰瘡和落葉性天皰瘡中在II期研究中也表現(xiàn)出較好的療效和安全性[22]，目前正在進(jìn)行全球III期臨床研究。此外，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。∟CT04281472[II期]；NCT04280718[II期]）、大皰性類天皰瘡（NCT05267600[Ⅱ/Ⅲ期]）的全球多中心臨床研究也正在進(jìn)行中。另有4款尚未獲批上市的FcRn拮抗劑（nipocalimab、batoclimab、rozanolixizumab、orilanolimab）均為靶向FcRn的單克隆抗體，在多項(xiàng)的MG臨床研究中也展示出在降低IgG及安全性方面的良好獲益。但也與艾加莫德在幾個(gè)維度上有明顯差異。首先結(jié)構(gòu)上其他4種FcRn拮抗劑為完整抗體，與艾加莫德的工程化改造Fc片段不同（圖5）。其次，由于尚未完成或發(fā)表Ⅲ期臨床研究，所以ADAPT+是FcRn拮抗劑中唯一已公布長(zhǎng)期用藥數(shù)據(jù)的臨床研究。從目前已發(fā)表的研究結(jié)果來看，在藥物安全性方面，IgG1來源的FcRn拮抗劑頭痛發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，而IgG4來源的FcRn拮抗劑，如orilanolimab及rozanolixizumab，頭痛發(fā)生率顯著高于安慰劑組[23]，[24]。另外，完整的抗體結(jié)構(gòu)可能引起空間位阻效應(yīng)而導(dǎo)致nipocalimab、rozanolixizumab和batoclimab在治療過程中引起白蛋白下降，推測(cè)這些FcRn拮抗劑與FcRn結(jié)合影響了白蛋白的正常結(jié)合，使白蛋白也失去了“保護(hù)罩”，從而導(dǎo)致白蛋白降解增加[25]。小結(jié)MG作為一種嚴(yán)重影響患者生命健康和生活質(zhì)量的罕見疾病，雖然已有不少治療選擇，但仍存在未滿足的治療需求，主要是缺乏兼具良好療效和安全性的藥物。Efgartigmod作為一種直擊MG致病核心環(huán)節(jié)的靶向生物制劑，已在臨床研究中體現(xiàn)出其良好的療效和安全性，并初步顯示了其長(zhǎng)期治療也可使患者獲益，且具有良好的安全性和耐受性。未來，將會(huì)有更多循證證據(jù)來支持這一療法，為MG患者帶來新的治療選擇。我們也真誠(chéng)期待這一創(chuàng)新療法能早日在我國(guó)上市，造福更多患者！毋庸置疑，重癥肌無力的治療正進(jìn)入真正的循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，近些年高級(jí)別的臨床研究層出不窮，極大推動(dòng)了疾病的治療規(guī)范，豐富了疾病的治療手段，科學(xué)指導(dǎo)了臨床實(shí)踐。目前撬動(dòng)治療格局變化的，主要是靶向補(bǔ)體C5和新生兒Fc受體（FcRn）的抑制劑，其中Eulizumab的REGAIN研究和efgartigimod的ADAPT研究尤為重要，兩項(xiàng)研究的積極結(jié)果使得Eculizumab和efgartigimod先后通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批上市。作為全球首創(chuàng)的FcRn拮抗劑，efgartigimod能快速有效“內(nèi)源性”清除人體免疫球蛋白IgG，同時(shí)極大程度降低致病性IgG的水平，在治療全身型重癥肌無力患者時(shí)呈現(xiàn)出“起效迅速（給藥1周后癥狀明顯改善）”、“療效明顯（日常生活量表評(píng)分改善≥2分持續(xù)4周的比例高達(dá)67.7%）”和“安全性好”的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，為患者帶來新的治療選擇。為期3年的ADAPT擴(kuò)展研究（ADAPT+）近期公布了中期結(jié)果，表明長(zhǎng)期使用efgartigimod7-10個(gè)周期可使患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)且可重復(fù)的臨床改善，而不良反應(yīng)并無明顯增加。值得注意的是，efgartigimod憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，治療重癥肌無力的療效和安全性有望“復(fù)刻”到其他多種致病性抗體介導(dǎo)的自身免疫病，通過靶向底層共同的免疫病理機(jī)制，實(shí)現(xiàn)“異病同治”。2023年03月08日921
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趙重波主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 重癥肌無力患者如何應(yīng)對(duì)疫情新環(huán)境作者：閆翀賀定賢；審校：趙重波奚劍英近期國(guó)內(nèi)各地區(qū)正在逐步優(yōu)化調(diào)整新冠疫情防控相關(guān)措施，我們也收到了不少來自重癥肌無力患友的擔(dān)憂及詢問——“面對(duì)逐步放開的環(huán)境，我需要注意些什么？”“如果存在流感樣癥狀，我如何應(yīng)對(duì)？”“面對(duì)可能的感染風(fēng)險(xiǎn)，我是否能夠接種疫苗？”……華山重癥肌無力團(tuán)隊(duì)針對(duì)各位患友所關(guān)心的問題進(jìn)行解答科普。問題1：重癥肌無力得了新冠后會(huì)加重嗎？這是患友們?cè)儐栕疃嗟囊粋€(gè)問題。重癥肌無力是一個(gè)以骨骼肌波動(dòng)性無力、易疲勞為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，較多患者需要長(zhǎng)期接受激素或免疫抑制劑的治療。而感染有可能會(huì)挑戰(zhàn)患者的免疫系統(tǒng)引起病情波動(dòng)，是需要各位患友在日常生活中盡可能避免的。因此在門診時(shí)我們時(shí)常會(huì)跟各位患友宣教——生活中避免感染。這并不僅僅只是針對(duì)新冠，也不是僅針對(duì)呼吸道感染，而是盡可能避免各類感染，減少感染相關(guān)的病情波動(dòng)，尤其是老年、存在基礎(chǔ)疾病的患者更加需要注意。目前重癥肌無力中新冠感染尚無大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持，仍以個(gè)例報(bào)道和小樣本隊(duì)列研究為主。一項(xiàng)意大利的臨床研究記錄了2020年初期疫情影響嚴(yán)重的帕維亞地區(qū)的感染數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了重癥肌無力患者中新冠的患病率（1/88，1.14%）與總?cè)巳海?777/546515,0.87%）無明顯差異。在法國(guó)的全國(guó)大樣本登記研究中，重癥肌無力患者中新冠的感染率為0.96%（34/3558）。首先，這說明了重癥肌無力患者新冠感染的總體風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相似。此外，在2020年疫情初期重癥肌無力感染新冠的報(bào)道中表明約有40%的患者出現(xiàn)新冠感染后的病情加重，與既往報(bào)道中普通流感后癥狀加重的比例相當(dāng)。而隨著新冠病毒流行毒株的毒力減弱（尤其是當(dāng)下流行的奧密克戎變異株），后續(xù)文獻(xiàn)中這一比例在14.8%-19.3%。其中可能與感染后病情加重相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：老年、肥胖、心血管疾病、糖尿病、腫瘤或慢性呼吸道疾病。同時(shí)，有報(bào)道表明新冠會(huì)引機(jī)體的炎癥因子風(fēng)暴，部分免疫抑制治療可以降低炎癥風(fēng)暴、改善新冠預(yù)后，因此也推薦大部分重癥肌無力患友維持原有藥物的使用。我們建議各位患友莫要為新冠而恐慌，如果真的感染了新冠，就根據(jù)新冠的癥狀進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥處理，由于個(gè)體差異比較大，病毒感染后的癥狀表現(xiàn)會(huì)有差別，不能一概而論。同時(shí)，需要對(duì)重癥肌無力本身的病情進(jìn)行自判，如果覺得肌無力癥狀有明顯加重，尤其影響吞咽、咀嚼和呼吸時(shí)，及時(shí)尋求專科診治。問題2：重癥肌無力患者接種了新冠疫苗后會(huì)加重嗎？重癥肌無力患者在癥狀穩(wěn)定期接種新冠疫苗總體是安全的、可耐受的。兩項(xiàng)中國(guó)重癥肌無力患者接種國(guó)產(chǎn)滅活新冠疫苗的真實(shí)世界研究提供了一定參考。宣武醫(yī)院及齊魯醫(yī)院分析了107例接受國(guó)產(chǎn)新冠疫苗的患者（105例滅活疫苗，2例重組疫苗），有11例患者報(bào)告了癥狀加重（10.3%，11/107），但其中9名患者均在1個(gè)月內(nèi)癥狀快速恢復(fù)，未調(diào)整免疫治療方案，僅有2名患者需要調(diào)整免疫治療（1.9%，2/107），與癥狀加重相關(guān)的危險(xiǎn)因素為近6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或發(fā)病不足6個(gè)月。唐都醫(yī)院分析了22例接種的患者，接種4周內(nèi)僅有2例（9.1%，2/22）出現(xiàn)了輕度癥狀加重，數(shù)天內(nèi)緩解。問題3：我什么時(shí)候可以打疫苗？我們建議病情控制穩(wěn)定的重癥肌無力患者接種新冠疫苗。對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的人群，如老年、合并心血管疾病、糖尿病、肥胖等，更應(yīng)及時(shí)接種。當(dāng)然，如果已經(jīng)感染過新冠，就不用接種了，因?yàn)樾鹿诓《靖腥舅碌淖匀幻庖吣苁谷梭w獲得更為持久的免疫力。此外，激素及不同免疫抑制劑的治療可能對(duì)疫苗接種的時(shí)效性產(chǎn)生不同影響。選擇恰當(dāng)?shù)慕臃N時(shí)機(jī)能夠進(jìn)一步保障疫苗接種后的有效性。我們參考了其他免疫類疾病對(duì)不同免疫抑制劑使用者疫苗接種策略的指導(dǎo)：?jiǎn)栴}4：我得了新冠/流感該怎么辦？一、做好自我健康監(jiān)測(cè)重癥肌無力本身就是一類易波動(dòng)的疾病，輕度的癥狀反復(fù)無需擔(dān)憂，需要關(guān)注的是持續(xù)的肌無力狀態(tài)加重，以及氣喘胸悶、呼吸費(fèi)力、飲水嗆咳、抬頭無力等核心癥狀的變化。二、對(duì)于常見的流感樣癥狀首選居家管理1.保證充足的睡眠，增強(qiáng)飲食營(yíng)養(yǎng)攝入2.對(duì)于發(fā)熱、咽痛、咳嗽咳痰等常見流感樣癥狀，可參考新冠感染者居家治療常用藥參考表。務(wù)必根據(jù)說明書服用，切勿過量不合理服用3.重癥肌無力患者勿自行服用可能會(huì)引起肌無力加重的部分抗病毒或治療藥物，包括羥氯喹、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素。三、對(duì)于出現(xiàn)肌無力病情加重、胸悶氣喘等明顯流感樣癥狀、合并復(fù)雜基礎(chǔ)疾病的患者，需及時(shí)接受?？漆t(yī)生評(píng)估出現(xiàn)以下三類情況時(shí)，建議患者朋友可通過在線咨詢問或前往醫(yī)院陽性感染者就診場(chǎng)所就診：1.肌無力病情加重時(shí)，首選互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院或在線咨詢，獲取用藥指導(dǎo)；若出現(xiàn)呼吸費(fèi)力、飲水嗆咳、抬頭無力等癥狀，建議及時(shí)至醫(yī)院就診。2.流感樣癥狀加重出現(xiàn)胸悶氣喘的癥狀時(shí)，及時(shí)至醫(yī)院就診。3.合并復(fù)雜基礎(chǔ)疾病時(shí)，首選互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院或在線咨詢，經(jīng)?？漆t(yī)生判斷是否需要至醫(yī)院進(jìn)一步就診評(píng)估?？偨Y(jié)：對(duì)全體重癥肌無力患者日常生活的倡導(dǎo)重癥肌無力患者中新冠感染的幾率與普通人群相似，感染后出現(xiàn)病情加重的比例與既往報(bào)道中普通流感后癥狀加重的比例相當(dāng)。各位患友莫要為新冠而恐慌，但依然要盡量避免新冠在內(nèi)的各類流感等感染事件的發(fā)生，尤其是老年、存在基礎(chǔ)疾病的患者朋友需要注意。1.家庭環(huán)境準(zhǔn)備：條件允許的情況下配備口罩、一次性手套、酒精消毒劑等個(gè)人防護(hù)及家庭清潔物資，保證每日開窗通風(fēng)至少半小時(shí)。2.個(gè)人健康監(jiān)測(cè)：條件允許的情況下配備體溫計(jì)、指末氧飽和度儀等儀器輔助個(gè)人健康狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，關(guān)注肌無力相關(guān)癥狀的變化。3.出行建議：近期出行時(shí)務(wù)必佩戴N95/KN95口罩，避免在人員密集的區(qū)域較長(zhǎng)時(shí)間停留，回家后注意手衛(wèi)生。4.疫苗接種：建議病情控制穩(wěn)定的患者盡快接種新冠疫苗。尤其是老年、合并心血管疾病等高危因素的人群更宜接種。5.用藥管理：對(duì)于常見的流感樣癥狀，建議參照用藥說明書對(duì)癥處理，但需要避免自行使用羥氯喹、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、喹諾酮類等可能引起肌無力加重的抗感染類藥物。對(duì)于出現(xiàn)肌無力病情持續(xù)加重、出現(xiàn)胸悶氣喘等癥狀、合并復(fù)雜基礎(chǔ)疾病的患者，務(wù)必及時(shí)接受?？漆t(yī)生的評(píng)估。6.生活管理：莫要恐慌焦慮，保證良好的睡眠和營(yíng)養(yǎng)攝入。過去3年中，華山重癥肌無力團(tuán)隊(duì)也在診療中幫助感染新冠的重癥肌無力患友順利恢復(fù)健康。現(xiàn)今，新冠正在逐步從大流行轉(zhuǎn)向地方性或季節(jié)性流行，后續(xù)會(huì)逐步被納入常態(tài)化的呼吸道病毒。對(duì)于各位患友來說，新冠更像是讓大家了解如何有效應(yīng)對(duì)日常感染的“舉例說明”，幫助我們思考如何更好地進(jìn)行日常感染的居家管理。外部環(huán)境日新月異，但不變的是我們醫(yī)患攜手、創(chuàng)造美力生活的決心。感謝在過去3年中用心保護(hù)自己和家人的各位患者朋友，讓我們一切攜手走入2023年的新世界。參考文獻(xiàn)：[1]GSolé,etal.“ImpactofCoronavirusDisease2019inaFrenchCohortofMyastheniaGravis.“Neurology(2021).[2]BusinaroP,etal.“COVID‐19inpatientswithmyastheniagravis:Epidemiologyanddiseasecourse.“MuscleAndNerve64.2(2021):206-211.[3]Michala,J.,etal.“PredictivefactorsforaseverecourseofCOVID-19infectioninmyastheniagravispatientswithanoverallimpactonmyasthenicoutcomestatusandsurvival.“EuropeanJournalofNeurology.[4]Digala,L.,etal.“IMPACTOFCOVID-19AMONGMYASTHENIAGRAVISPATIENTS:ACERNERREAL-WORLD(TM)DATASTUDY.“MuscleandNerveS1(2021):64.[5]KarimiN,etal.“ClinicalfeaturesandoutcomesofpatientswithmyastheniagravisaffectedbyCOVID-19:Asingle-centerstudy“.ClinNeurolNeurosurg.2022Nov;222:107441.[6]MehtaP,etal.“COVID-19:considercytokinestormsyndromesandimmunosuppression.Lancet.2020Mar28;395(10229):1033-1034.[7]RuanZ,etal.“COVID-19VaccinationinPatientswithMyastheniaGravis:ASingle-CenterCaseSeries”.Vaccines(Basel).2021Sep29;9(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管宇宙主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 重癥肌無力能不能徹底治愈，如何藥物治療的人可能就問啊，這個(gè)病能不能徹底治愈啊，就是說啊，我們也希望把它治愈了，我們就不犯病了，我們像正常人一樣，那我們這里呢，先說說就是治愈的理解是什么啊，那么我們一般的認(rèn)為啊，我們包括我們自己認(rèn)為治愈的這個(gè)理解呢，就是吃一段時(shí)間藥啊，然后呢，比如說我吃三個(gè)月五個(gè)月的藥，然后終身就不復(fù)發(fā)了，那這種可能是我們大家理解的治愈，對(duì)吧，包括我們自己醫(yī)生也是這么說的，但是如果從這個(gè)概率說的話，可能治愈率只有10%-20%啊，比如說很多病啊，我們舉個(gè)例子，比如說高血壓，糖尿病，那你說這段時(shí)間吃藥以后，你是不是可以一輩子不吃藥了呢？其實(shí)是不可能的，對(duì)吧，因?yàn)槟愕倪@個(gè)體質(zhì)決定了你有可能高血壓或者糖尿病還是會(huì)復(fù)發(fā)，所以呢，從這個(gè)角度來說呢，我們大部分。 病人實(shí)際上在一個(gè)療程以后啊，將來一輩子，我們并不能保證說你就不復(fù)發(fā)了啊，但是呢，我們?nèi)绻谝淮沃委煼浅氐装?，維持了三到五年都沒有再復(fù)發(fā)的話，將來復(fù)發(fā)的幾率就很低啊，只有20%左右啊，所以呢，而且年齡越大，大家還更可以放心，他復(fù)發(fā)的概率呢，就越低啊，所以呢，一般來說，我們的病人一般吃藥四到八周啊，也就是一到兩個(gè)月以后就2022年10月26日1465
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重癥肌無力相關(guān)科普號(hào)
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