摘?要肺癌居中國惡性腫瘤發(fā)病之首，骨轉(zhuǎn)移是肺癌常見轉(zhuǎn)移部位之一。隨著影像學(xué)和核醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，骨轉(zhuǎn)移早診水平均有所提高。針對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移全身系統(tǒng)治療（化療、靶向治療、免疫治療）以及骨改良藥已有更多循證依據(jù)和進(jìn)展。多學(xué)科（腫瘤內(nèi)科、外科、放療、介入、核素、心理康復(fù)等）指導(dǎo)下的綜合治療模式已經(jīng)日趨成熟。鑒于此，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)教育委員會(huì)、北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年專家委員會(huì)、中國老年保健協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)在《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》的基礎(chǔ)上，制定了《中國肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療指南（2024版）》，旨在提升我國肺癌骨轉(zhuǎn)移的綜合治療水平。正?文肺癌是骨轉(zhuǎn)移最常見的實(shí)體瘤類型[1]。數(shù)據(jù)[1]表明，肺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為9個(gè)月，約2/3在肺癌診斷時(shí)即已發(fā)生，即同時(shí)骨轉(zhuǎn)移（synchronousbonemetastasis，SBM）。近期我國一項(xiàng)大型回顧性流行病學(xué)調(diào)查研究[2]發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中有17.42%出現(xiàn)SBM，中位生存期為11.53個(gè)月，1年、2年和5年的總體生存率分別為51%、17%和8%。因此，在肺癌確診的同時(shí)，應(yīng)密切留意肺癌骨轉(zhuǎn)移，推薦對(duì)肺癌高危骨轉(zhuǎn)移人群進(jìn)行常規(guī)篩查。骨轉(zhuǎn)移不僅影響患者日常生活，還會(huì)發(fā)生骨痛、病理性骨折、脊髓和神經(jīng)壓迫、鈣鹽和磷酸鹽平衡紊亂等骨相關(guān)事件（skeletalrelatedevents，SREs）。20%～30%的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者在診斷時(shí)即已發(fā)生SREs[3]；也有數(shù)據(jù)[1]表明，肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的SREs發(fā)生率高達(dá)53.4%，如不積極治療，中位生存時(shí)間僅為10個(gè)月。因此，肺癌患者應(yīng)在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，規(guī)范使用骨改良藥物，以積極應(yīng)對(duì)SREs的發(fā)生發(fā)展。此外，肺癌骨轉(zhuǎn)移不僅是SREs的防治，也需要多學(xué)科全身治療與局部治療相結(jié)合，在強(qiáng)化骨轉(zhuǎn)移癥狀控制的同時(shí)綜合考量患者心理因素，強(qiáng)調(diào)腫瘤患者身心并重的整體治療1　指南制定方法中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)教育委員會(huì)、北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)青年專家委員會(huì)、中國老年保健協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)于2023年4月正式成立《中國肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療指南（2024版）》工作組，在《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]基礎(chǔ)上修訂并升級(jí)為指南，歷經(jīng)10個(gè)月討論，確定了章節(jié)構(gòu)架、循證更新，再經(jīng)過反復(fù)論證、統(tǒng)稿、審校，最終成稿。本指南采用GRADE方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量、GRADE推薦作為推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，針對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移多學(xué)科診療模式（multi-disciplinarytreatment，MDT）提出12條推薦意見，以期規(guī)范日益發(fā)展的骨改良治療，提升肺癌骨轉(zhuǎn)移綜合防治水平。2　病理與發(fā)病機(jī)制肺癌骨轉(zhuǎn)移的特征是破骨細(xì)胞活化導(dǎo)致的骨破壞，病理上以溶骨性病變居多。一旦骨骼中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，則腫瘤細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞之間的相互作用會(huì)形成惡性循環(huán)，使骨轉(zhuǎn)換增加，從而導(dǎo)致溶骨性破壞并促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞生存?；罨某晒羌?xì)胞可刺激核因子-κB受體活化因子配體（receptoractivatorfornuclearfactor-κBligand，RANKL），RANKL與核因子-κB受體活化因子受體（receptoractivatorfornuclearfactor-κB，RANK）相互作用激活破骨細(xì)胞，激活的破骨細(xì)胞隨后使骨再吸收，導(dǎo)致骨溶解，同時(shí)釋放生長因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長?？梢姡琑ANKL/RANK是介導(dǎo)肺癌骨破壞的關(guān)鍵通路[6]。此外，RANKL可能作為趨化因子，與表達(dá)RANK的腫瘤細(xì)胞直接作用，促使腫瘤細(xì)胞向骨組織歸巢[6-7]。3　診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移檢測對(duì)準(zhǔn)確分期和指導(dǎo)治療至關(guān)重要。目前公認(rèn)的骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床確診肺癌，骨活檢陽性或有明確的骨轉(zhuǎn)移影像診斷。影像學(xué)檢查用于確定骨轉(zhuǎn)移部位，以及評(píng)估受累部位是否存在病理性骨折和/或脊髓壓迫（或是存在的可能性）；必要時(shí)還可用于引導(dǎo)活檢。推薦1：對(duì)于確診肺癌患者且有骨轉(zhuǎn)移高危因素，初篩應(yīng)首選放射性核素骨顯像（bonescintigraphy，BS），特別是有骨轉(zhuǎn)移的高危人群（如骨痛、高鈣血癥、高堿性磷酸酶、脊髓壓迫癥狀等）（1A）。推薦2：對(duì)于初篩BS陽性的肺癌患者，有必要行CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像（positronemissioncomputedtomography/computertomography，PET/CT）或骨活檢進(jìn)一步評(píng)估轉(zhuǎn)移病灶，進(jìn)一步明確診斷（2A）。推薦3：肺癌如僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，應(yīng)積極行病灶骨活檢；如確診肺癌，伴全身多發(fā)骨破壞，則不必進(jìn)行骨活檢（1A）。3.1??診斷方法3.1.1??放射性核素骨顯像BS通常被稱為骨掃描，原理是利用示蹤劑（一般為99mTc-MDP）在成骨細(xì)胞活性增加的部位蓄積的特性，反映骨代謝變化，進(jìn)而提示肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期存在。臨床研究[8]表明，BS檢測骨轉(zhuǎn)移兼具敏感性（79%～86%）和特異性（81%～88%），全身成像不易漏診。因此，推薦其作為肺癌骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)選初篩檢測，特別是有骨轉(zhuǎn)移的高危人群（如骨痛、高鈣血癥、高堿性磷酸酶、脊髓壓迫癥狀等）。但BS無法檢測骨髓受累情況，且非轉(zhuǎn)移性骨病變可出現(xiàn)假陽性[9]。故BS需要聯(lián)合其他影像手段，才能進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。此外，在骨轉(zhuǎn)移治療后隨訪中，應(yīng)注意不要將修復(fù)性成骨細(xì)胞活動(dòng)造成的閃爍現(xiàn)象（flarephenomenon）誤診為疾病進(jìn)展，故BS不常規(guī)推薦用于評(píng)價(jià)療效。3.1.2??PET/CT和PET/MRIPET/CT具有更高的空間分辨率，不僅反映全身骨骼受累情況，還可識(shí)別更小的病灶。PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的特異性顯著高于BS[10]；F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT對(duì)于溶骨性及骨髓的轉(zhuǎn)移最敏感，而18F標(biāo)記氟化鈉（18F-NaF）PET/CT對(duì)于成骨性轉(zhuǎn)移最敏感，但炎癥或創(chuàng)傷后修復(fù)等可能導(dǎo)致假陽性[4]。18F-FDGPET/CT和18F-NaFPET/CT對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)準(zhǔn)確率較高。但考慮到價(jià)格和可及性，一般不推薦常規(guī)PET/CT作為肺癌骨轉(zhuǎn)移的初始篩查手段，除非懷疑肺癌有除骨骼以外的多發(fā)轉(zhuǎn)移。PET/MRI作為目前最高端的融合影像設(shè)備，集成了MRI高軟組織分辨率、多參數(shù)、多序列、低輻射和PET功能代謝的優(yōu)勢，可以提高閱片者對(duì)骨轉(zhuǎn)移的診斷信心，特別是針對(duì)早期骨髓浸潤和PET攝取較低的骨病變。但PET/MRI對(duì)于骨硬化病變特異性較低，且價(jià)格高昂，不適合臨床常規(guī)應(yīng)用。3.1.3??X線X線檢查由于空間分辨率高、操作簡單、費(fèi)用低廉、輻射較小、有一定特異性[11]，臨床上常用于骨痛患者的初步影像學(xué)檢查。骨病灶在X線攝影上可能表現(xiàn)為低骨密度或無骨密度區(qū)（骨溶解），骨小梁結(jié)構(gòu)破壞或缺失，或者硬化性病變或邊緣。骨質(zhì)破壞必須達(dá)到一定程度（骨密度降低30%～75%），才能在X線片上出現(xiàn)明顯病變，因此X線平片相比BS和PET/CT，對(duì)早期骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷往往特異性較高但敏感性較低[12]，比BS顯示的骨轉(zhuǎn)移灶晚3～6個(gè)月。當(dāng)骨髓內(nèi)轉(zhuǎn)移未累及皮質(zhì)時(shí)，易被高密度皮質(zhì)掩蓋而漏診；對(duì)于早期溶骨性骨質(zhì)破壞者，當(dāng)患者伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥或其他低密度骨質(zhì)疾病時(shí)，X線檢查不易鑒別，故不推薦X線作為骨轉(zhuǎn)移的早期篩查手段。3.1.4??CT與X線相比，CT可更好地顯示骨的細(xì)節(jié)，實(shí)現(xiàn)骨皮質(zhì)的高分辨率顯像，對(duì)骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊的識(shí)別更精準(zhǔn)。CT的敏感性與BS接近，一項(xiàng)Meta分析[13]調(diào)查了各種影像學(xué)方法對(duì)診斷多種惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用，就檢測單個(gè)病灶而言，CT的敏感性和特異性分別為77%和83%，而骨掃描分別為75%和94%。因此，推薦對(duì)于BS檢查陽性而X線平片陰性患者進(jìn)行CT檢查明確診斷；由于CT在骨破壞尚未達(dá)到X線片能夠檢出的程度之前就能檢測到骨髓中的溶骨性和成骨性轉(zhuǎn)移，故當(dāng)懷疑轉(zhuǎn)移瘤位于脊髓時(shí)，也推薦行脊柱CT觀察椎體穩(wěn)定性。CT影像也有助于制定放療或手術(shù)方案。當(dāng)需要了解骨轉(zhuǎn)移瘤與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系時(shí)可考慮使用增強(qiáng)CT[4]。對(duì)于部分成骨性轉(zhuǎn)移的鑒別，有文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道使用能譜CT檢查有一定意義。但對(duì)于骨皮質(zhì)的早期轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移骨髓質(zhì)的浸潤，尤其是在伴有骨質(zhì)疏松的情況下，CT診斷的敏感性相對(duì)較低[16]。3.1.5??MRIMRI是唯一可以直接顯示骨髓腔及其組成結(jié)構(gòu)的成像方法，是檢測骨髓病變最敏感的技術(shù)[17]。骨轉(zhuǎn)移早期，在成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞活化而發(fā)生骨質(zhì)變化之前，MRI即可對(duì)髓內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移敏感性較高，是診斷和鑒別診斷骨髓轉(zhuǎn)移的首選影像學(xué)方法。MRI檢查轉(zhuǎn)移灶的敏感性高于CT，可更準(zhǔn)確地確定腫瘤范圍，并且對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移患者尤為有用，可評(píng)估髓內(nèi)和脊柱外病變范圍。MRI的準(zhǔn)確性高于CT或BS，診斷骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性與FDG-PET/CT相當(dāng)[13]。因此，當(dāng)BS和X線無法確診，特別是對(duì)懷疑髓內(nèi)及脊髓受累的患者，推薦行MRI[4]檢查。3.1.6??治療監(jiān)測的影像學(xué)評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移的治療監(jiān)測中，X線、CT、BS及MRI等均是重要的影像學(xué)檢查手段。目前尚無統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，RECIST1.1療效評(píng)價(jià)有一定局限性，可以參照MDAnderson標(biāo)準(zhǔn)[18]來評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移；見表1。當(dāng)成骨性轉(zhuǎn)移診斷、評(píng)價(jià)困難時(shí)，可用MRI[19]或PET/CT[20]輔助。3.1.7??骨活檢確診肺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)是骨活組織的病理檢查。如僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，無論有無肺癌均應(yīng)積極行病灶骨活檢；如確診肺癌，伴全身多發(fā)骨破壞，則骨活檢為非必須操作[4]。穿刺活檢是一種很好的獲取足夠組織的方法，足以明確是否存在轉(zhuǎn)移性病變。CT引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢操作簡單且結(jié)果準(zhǔn)確，在極少數(shù)情況下可能需要開放活檢[4]。通常情況下，穿刺活檢不會(huì)引起病理性骨折的發(fā)生。穿刺活檢取材要求及活檢標(biāo)本的處理方法詳見《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]。3.2??診斷流程當(dāng)肺癌患者合并骨轉(zhuǎn)移高危因素時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行BS篩查，如BS陽性，則有必要行MRI、PET/CT或骨活檢進(jìn)一步評(píng)估轉(zhuǎn)移病灶，進(jìn)一步明確診斷。診斷流程見圖1。圖1???肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷流程BS：核素骨顯像；PET/CT：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像；MRI：磁共振成像；高?；颊咧腹峭?、高鈣血癥、高堿性磷酸酶、脊髓壓迫癥狀等4　治療?肺癌骨轉(zhuǎn)移的防治目標(biāo)為癥狀緩解、預(yù)防或延緩SREs、最終延長生存期并提高生活質(zhì)量；必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行心理干預(yù)。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療推薦遵循MDT制定個(gè)體化方案。推薦以肺癌的全身治療為主，同時(shí)聯(lián)合雙膦酸鹽和RANKL抑制劑等骨改良藥物，預(yù)防和延緩SREs；對(duì)癥止痛治療可緩解癥狀，改善生活質(zhì)量；此外，包括手術(shù)和放療在內(nèi)的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。推薦4：對(duì)確診肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，推薦MDT，個(gè)體化制定綜合治療方案（1A）。推薦5：對(duì)確診肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如無禁忌證，均推薦應(yīng)用骨改良藥物治療（1A），但不推薦常規(guī)使用骨改良藥物作為預(yù)防性治療（2B）。推薦6：如無禁忌，推薦雙膦酸鹽或RANKL抑制劑降低肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的SREs風(fēng)險(xiǎn)（1A）。推薦7：正在接受雙膦酸鹽治療的患者，如出現(xiàn)二次SREs不建議立即停用雙膦酸鹽（1B），也可以考慮換用RANKL抑制劑或另外一種雙膦酸鹽（2B）。推薦8：在接受骨改良藥物前后，均應(yīng)常規(guī)檢查口腔，以降低頜骨壞死（osteonecrosisofthejaw，ONJ）風(fēng)險(xiǎn)（1B）。推薦9：對(duì)于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)優(yōu)先考慮全身系統(tǒng)治療和及早、持續(xù)、有效地進(jìn)行階梯鎮(zhèn)痛（1C）。推薦10：對(duì)經(jīng)全身治療后仍無法改善的頑固性骨痛、病理性骨折和脊髓壓迫的患者，局部體外放射治療，特別是立體定向放射治療（SBRT）應(yīng)作為首選治療（1B）。推薦11：對(duì)于全身治療有效、但局部或孤立性骨轉(zhuǎn)移病灶、有脊柱受累的患者，可在外科充分評(píng)估的情況下進(jìn)行外科干預(yù)（2B）。推薦12：對(duì)于肺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移病灶，可使用消融聯(lián)合骨成形術(shù)（骨水泥）的介入治療，控制轉(zhuǎn)移病灶的同時(shí)恢復(fù)骨結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性（2B）。4.1??骨改良藥物肺癌骨轉(zhuǎn)移確診后應(yīng)立即進(jìn)行骨改良藥物治療。骨改良藥物也被稱為“破骨細(xì)胞抑制劑”，臨床常用的骨改良藥物為雙膦酸鹽類和RANKL抑制劑。4.1.1??雙膦酸鹽在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，雙膦酸鹽常與抗腫瘤治療聯(lián)合使用，是骨改良的基礎(chǔ)用藥之一。雙膦酸鹽通過抑制破骨細(xì)胞活性而減少骨質(zhì)吸收和增加礦化，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他SREs[21-22]。目前，雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)發(fā)展至第三代，以唑來膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉為代表；相比前兩代，除減輕癥狀、延緩SREs獲益外，還可顯著降低高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)、提升骨密度、改善骨代謝。伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛[4,23-24]。因卡膦酸相比其他第三代雙膦酸鹽，發(fā)熱、腎毒性及下頜骨壞死等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[25]。各類雙膦酸鹽藥物的用法用量詳見《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]。?4.1.2??RANKL抑制劑在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的過程中，RANK/RANKL是關(guān)鍵通路，因而針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療，靶向RANKL是一個(gè)很好的選擇。?4.1.2.1??地舒單抗地舒單抗是RANKL抑制劑的代表藥物，靶向抑制破骨細(xì)胞的分化、活化，打破癌癥骨轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)過程[26]。雖然目前沒有地舒單抗與雙膦酸鹽在肺癌骨轉(zhuǎn)移人群中的頭對(duì)頭比較研究，但在其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究中，地舒單抗相比雙膦酸鹽可延長首次出現(xiàn)SREs的時(shí)間，顯著降低首次SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯著延緩病理性骨折、骨手術(shù)和/或骨放療及脊髓壓迫，延緩惡性高鈣血癥發(fā)生時(shí)間，部分研究[24,27-30]顯示可延長生存時(shí)間，生存質(zhì)量也更有優(yōu)勢[31]。地舒單抗目前已經(jīng)獲批在中國上市，用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的SREs，推薦的使用方法為皮下給藥，每4周1次，每次120mg。4.1.2.2??其他RANKL抑制劑納魯索拜單抗是我國原研的全球首個(gè)全人源IgG4RANKL抑制劑，是國家1類生物制劑。納魯索拜單抗與RANKL的親和力較地舒單抗更強(qiáng)，結(jié)合效率提升2.5倍。已在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中完成Ⅰ期及Ⅰb期臨床試驗(yàn)。在骨巨細(xì)胞瘤關(guān)鍵Ⅱ期上市研究中，納魯索拜單抗對(duì)比地舒單抗顯現(xiàn)出腫瘤反應(yīng)率高，起效速度快的趨勢[32]。4.1.3??骨改良藥物使用療程及停藥指征雖然骨改良藥物可在短時(shí)間內(nèi)改善骨痛癥狀[33]，但對(duì)于SREs則需要超過6個(gè)月的治療時(shí)間[34]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)[35]發(fā)現(xiàn)，骨改良治療超過2年，SREs風(fēng)險(xiǎn)降低，但ONJ等不良反應(yīng)的累積風(fēng)險(xiǎn)增加。因此骨改良藥物不宜短期治療，ASCO多發(fā)性骨髓瘤指南[36]認(rèn)為，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移性疾病控制良好的患者在2年后中斷雙膦酸鹽治療可行，但其最佳使用時(shí)間目前尚無定論[27-38]。從臨床經(jīng)驗(yàn)的角度，如患者可耐受且治療符合患者和醫(yī)生共同治療目標(biāo)時(shí)，可酌情選擇長期治療。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥無法從治療中獲益是骨改良藥物的停藥指征。但如果雙膦酸鹽治療期間骨痛加重或出現(xiàn)SREs時(shí)，應(yīng)繼續(xù)用藥以降低二次SREs風(fēng)險(xiǎn)[5]，也可以考慮換用地舒單抗或另外一種雙膦酸鹽，但仍需后續(xù)研究進(jìn)一步明確。4.1.4??不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)雙膦酸鹽和地舒單抗都可引起ONJ、低鈣血癥和其他電解質(zhì)異常以及非典型骨折等并發(fā)癥。雙膦酸鹽獨(dú)有的并發(fā)癥包括腎功能不全、急性期反應(yīng)、眼毒性、肌肉骨骼疼痛和心房顫動(dòng)等；地舒單抗常見的不良反應(yīng)為肌肉、骨骼疼痛，偶見蜂窩織感染等病例報(bào)道，ONJ和非典型性股骨骨折相對(duì)罕見[23]。4.1.4.1??頜骨壞死骨改良藥物的使用是ONJ發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，于2002年首次描述。ONJ的特征表現(xiàn)為骨暴露和壞死，其可在數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)無癥狀；直至周圍軟組織發(fā)炎時(shí)病變出現(xiàn)相關(guān)癥狀，包括長時(shí)間的頜部疼痛、牙齒松動(dòng)、骨膨大、牙齦腫脹、發(fā)紅和潰瘍。有些表現(xiàn)可能自發(fā)出現(xiàn)，也可能在既往牙科手術(shù)部位出現(xiàn)。ONJ繼發(fā)感染后，還可能發(fā)生口內(nèi)或口外瘺。ONJ主要發(fā)生機(jī)制尚不明確，但可能與嚴(yán)重且長期的骨吸收抑制伴骨重塑過度抑制以及感染有關(guān)[39]。一項(xiàng)納入4.2萬例腫瘤患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[40]指出，使用骨改良藥物后發(fā)生ONJ的發(fā)生率為2.08%，地舒單抗的ONJ發(fā)生率略高于雙膦酸鹽（3%vs.1.6%）。但也有研究[41]指出，更短的給藥間隔也會(huì)增加雙膦酸鹽發(fā)生ONJ風(fēng)險(xiǎn)（5周vs.≥5周）。地舒單抗治療第1年ONJ發(fā)生率為1.1%，第2年為3.7%，隨后每年為4.6%。因此，在開始進(jìn)行骨改良藥物治療之前，推薦進(jìn)行口腔檢查，治療期間應(yīng)定期進(jìn)行口腔檢查，并給以適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙科護(hù)理?；颊咴谥委熎陂g應(yīng)避免進(jìn)行侵入性的牙科手術(shù)，如果必須進(jìn)行可考慮暫停骨改良藥物治療。如出現(xiàn)ONJ，對(duì)于大部分患者建議最開始采用保守治療（抗菌含漱劑、有臨床指征時(shí)使用抗生素、有效保持口腔衛(wèi)生，以及有限的清創(chuàng)），而不是積極的手術(shù)切除；關(guān)于ONJ患者是否停用骨改良藥物，請(qǐng)參考4.1.3。4.1.4.2??腎毒性腎功能不全是雙膦酸鹽的常見不良反應(yīng)之一，早期無明顯癥狀，表現(xiàn)為蛋白尿或管型尿，少數(shù)可發(fā)展至急性腎衰竭[4]。但骨改良藥物導(dǎo)致腎功能不全的數(shù)據(jù)多見于多發(fā)性骨髓瘤研究，肺癌骨轉(zhuǎn)移人群鮮有報(bào)道。對(duì)于年齡>65歲、合并糖尿病、服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）或正在進(jìn)行含順鉑化療的患者應(yīng)當(dāng)警惕腎功能不全甚至急性腎損傷的發(fā)生[4]。據(jù)文獻(xiàn)[42]報(bào)道，一般腎功能不全中位發(fā)生時(shí)間為4.7～5.4個(gè)月，當(dāng)血清肌酐清除率<60mL/min時(shí)，出現(xiàn)急性腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。對(duì)于腎功能不全患者使用雙膦酸鹽需調(diào)整劑量（表2）。因卡膦酸給藥后在腎臟沉積量更少，且易被快速清除，與唑來膦酸相比，可一定程度降低腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。RANKL抑制劑（地舒單抗）分子量大于腎小球?yàn)V過閾值，幾乎不經(jīng)腎臟消除。因此，既不需要也不推薦對(duì)既存腎損傷患者監(jiān)測腎功能和調(diào)整劑量。4.1.4.3??低鈣血癥不同骨改良藥物的低鈣血癥發(fā)生率有差異，如唑來膦酸發(fā)生率為5%～10%，伊班膦酸為1%～10%，地舒單抗為18%。雖然輕度和/或慢性低鈣血癥幾乎沒有癥狀，但重度或急性低鈣血癥會(huì)引發(fā)抽搐、支氣管痙攣等急癥，甚至危及生命。因此在給予地舒單抗前，有必要常規(guī)監(jiān)測低鈣血癥并將其糾正，甚至預(yù)防性補(bǔ)鈣。有證據(jù)表明，骨改良藥物服用期間補(bǔ)鈣（含維生素D），可顯著降低低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)[43]。因此，除非有高鈣血癥等禁忌證，推薦使用骨改良藥物的患者額外補(bǔ)充1000mg鈣及800～1200IU維生素D。4.2??全身治療由于絕大多數(shù)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者為肺癌晚期，常多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，為了延長總生存期，同時(shí)維持生存質(zhì)量，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一般需要序貫系統(tǒng)治療和輔助性鎮(zhèn)痛治療，并優(yōu)先于外科和放療等局部治療[44]。在肺癌的系統(tǒng)性治療中，傳統(tǒng)化療依舊重要，但基于生物標(biāo)志物的個(gè)體化治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新策略正逐漸受到重視，并探索出多種聯(lián)合治療方案。然而，由于骨轉(zhuǎn)移的復(fù)雜生物學(xué)特性和評(píng)估困難，并沒有特殊的內(nèi)科治療藥物能特異性改善骨轉(zhuǎn)移的療效，減輕SREs的發(fā)生，更多的是需要MDT。4.2.1??化療無論是小細(xì)胞肺癌還是NSCLC骨轉(zhuǎn)移，均強(qiáng)調(diào)綜合治療策略的重要性。傳統(tǒng)化療長期以來一直是標(biāo)準(zhǔn)治療，選擇化療方案時(shí)應(yīng)考慮患者的全身狀況和腫瘤的生物學(xué)特性。鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙聯(lián)方案是此類患者一線化療的主要選擇，可根據(jù)患者耐受性和疾病特點(diǎn)調(diào)整。4.2.2??免疫治療基于生物標(biāo)志物的個(gè)性化療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）為治療提供了新方向，但骨轉(zhuǎn)移通常不會(huì)被列入亞組分析。NSCLC患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)ICIs的治療反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的復(fù)雜性。部分研究[45-46]顯示預(yù)后惡化，而有些研究[47-49]發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移對(duì)生存影響不明顯。這種差異可能源于骨的免疫微環(huán)境[45,47-49]和骨轉(zhuǎn)移的生物學(xué)差異[50]。但如果ICIs與RANKL抑制劑（地舒單抗）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，相比ICIs單藥，抑制晚期NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展效果更優(yōu)，延長總生存期。為提升骨轉(zhuǎn)移相關(guān)NSCLC患者療效，綜合運(yùn)用化療聯(lián)合其他治療比如抗血管生成療法、ICIs和骨改良藥物成為趨勢[51]。但骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)特性，如特定微環(huán)境、評(píng)估挑戰(zhàn)以及生物學(xué)異質(zhì)性和PD-L1的動(dòng)態(tài)表達(dá)，使治療過程復(fù)雜化，目前仍然難以給出前瞻性、個(gè)體化的方案。4.2.3??靶向治療骨轉(zhuǎn)移在NSCLC中與多器官轉(zhuǎn)移、頻繁的復(fù)發(fā)性突變及復(fù)雜基因異常相關(guān)。既往文獻(xiàn)[4]報(bào)道表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs）對(duì)骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出治療潛力，例如TKIs可以通過調(diào)節(jié)骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）降低破骨細(xì)胞的分化，從而延緩腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶的骨破壞，進(jìn)而減少SREs，延長首次SREs時(shí)間；但出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移仍是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。現(xiàn)行治療傾向于整合靶向治療、雙膦酸鹽及骨吸收抑制劑來優(yōu)化治療[4]。4.2.4??抗血管生成治療在NSCLC骨轉(zhuǎn)移的抗血管生成治療研究中，有研究[4]揭示貝伐單抗對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移的特異性療效，貝伐單抗組患者的骨轉(zhuǎn)移反應(yīng)率和疾病控制率顯著提高。對(duì)比先前關(guān)于唑來膦酸的研究，含貝伐單抗的化療方案可能對(duì)骨轉(zhuǎn)移反應(yīng)率更高。4.3??鎮(zhèn)痛治療由于骨受累是癌癥相關(guān)性疼痛的主要原因之一，也是晚期惡性腫瘤患者出現(xiàn)重度疼痛的主要原因[52]。肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的處理應(yīng)優(yōu)先采用病因治療、藥物和非藥物協(xié)同鎮(zhèn)痛的原則，及早按階梯、個(gè)體化給藥，同時(shí)預(yù)防和控制藥物不良反應(yīng)。病因治療是指針對(duì)肺癌的抗腫瘤治療，非藥物治療包括放療、手術(shù)和介入治療等局部治療[53-54]。對(duì)于局限性骨痛，可考慮局部放療、神經(jīng)阻滯術(shù)、椎體成形術(shù)或經(jīng)皮消融術(shù)等。當(dāng)骨轉(zhuǎn)移疼痛局限于一處或少數(shù)幾處時(shí)，也可以使用外照射的方法[4]，具體可參見4.4.1。本小節(jié)主要介紹肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物治療。4.3.1??疼痛評(píng)估對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移合并疼痛的患者，充分進(jìn)行疼痛評(píng)估是鎮(zhèn)痛治療的前提。癌痛評(píng)估應(yīng)遵循四大原則：常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)[55]。常規(guī)評(píng)估中需特別注意鑒別是否有因病理性骨折或脊髓壓迫等引起的爆發(fā)痛。量化評(píng)估有數(shù)字分級(jí)法、主訴疼痛程度分級(jí)法、面部表情評(píng)估量表法和簡明疼痛評(píng)估量表等。4.3.2??藥物鎮(zhèn)痛　4.3.2.1??非甾體類抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚輕度疼痛優(yōu)選此類藥物，常見的有阿司匹林、布洛芬和塞來昔布等。對(duì)乙酰氨基酚最大用量不宜超過4g/d。對(duì)于局部關(guān)節(jié)疼痛可外用NSAIDs，如1%雙氯芬酸鈉凝膠，每日4次；或1.3%雙氯芬酸貼劑，1～2片/d。4.3.2.2??阿片類藥物阿片類藥物是肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中至重度疼痛的一線鎮(zhèn)痛用藥。阿片類藥物劑量換算及不良反應(yīng)處理詳見《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]。這些藥物可預(yù)防骨相關(guān)事件并提高生存質(zhì)量。在疼痛得到有效緩解后，應(yīng)考慮逐步減少或完全終止阿片類藥物的使用。建議采用逐漸減量法，即每日按10%～25%的比例遞減藥物劑量，直至達(dá)到日劑量相當(dāng)于30mg口服嗎啡的藥量。此劑量水平維持2d后，方可考慮停止阿片類藥物治療。4.3.2.3??輔助鎮(zhèn)痛藥若患者對(duì)阿片類藥物的反應(yīng)欠佳，則考慮聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物。骨改良藥物、糖皮質(zhì)激素（如強(qiáng)的松、地塞米松）、局部麻醉藥（如利多卡因）、抗驚厥類藥物（如加巴噴丁、普瑞巴林）、鎮(zhèn)痛性抗抑郁藥（如度洛西汀、米那普侖）、骨靶向放射性核素藥物［如鍶-89（89Sr）］等均屬于此類。骨改良藥物可改善腫瘤骨組織的酸性微環(huán)境、遏制骨溶解，并減少鎮(zhèn)痛藥的使用量[56]。因此，如肺癌骨轉(zhuǎn)移的患者伴有強(qiáng)烈骨痛，我們推薦使用骨改良藥物聯(lián)合阿片類藥物。糖皮質(zhì)激素可能對(duì)阿片類藥物難治性骨痛患者有用，特別是神經(jīng)壓迫的患者。骨靶向放射性核素可用于難治性多灶性骨痛患者，詳見4.4.3。4.4??放射治療4.4.1??外照射外照射是治療單純性骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療，可使50%～80%的患者疼痛緩解，多達(dá)1/3的患者實(shí)現(xiàn)疼痛完全緩解。外照射前因進(jìn)行評(píng)估體能狀態(tài)評(píng)分，并明確骨轉(zhuǎn)移灶的部位。對(duì)于單純骨轉(zhuǎn)移，美國放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）[57]認(rèn)為，單次8Gy方案和分割方案的疼痛緩解效果相同，且可能更方便、性價(jià)比更高，即便有的患者需要再次外照射治療。外照射適應(yīng)證、劑量及分割方式見《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]。4.4.2??立體定向放射治療近年來，SBRT逐漸在臨床普及，相比外照射提高了患者的局部控制率，SBRT對(duì)小體積骨寡轉(zhuǎn)移患者優(yōu)勢更為明顯，可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛癥狀[4]，尤其是有椎骨轉(zhuǎn)移。但SBRT也可能會(huì)增加椎骨壓縮骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此，SBRT應(yīng)主要用于期望壽命較長（>6個(gè)月），在標(biāo)準(zhǔn)療程外照射后仍有骨痛或骨痛復(fù)發(fā)，并需要再次照射的患者。4.4.3??骨靶向放射性核素骨靶向放射性核素是放射性親骨性分子，目前已獲批用于緩解成骨性骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛。一般來講，骨靶向放射性核素治療更適用于經(jīng)外照射和/或其他形式治療后仍有疼痛或疼痛復(fù)發(fā)的多灶性骨痛患者，而不是作為初始治療。89Sr是常用的放射性核素，能夠發(fā)射β粒子，可有效緩解疼痛，緩解率為40%～95%。關(guān)于89Sr的適應(yīng)證、用法用量和禁忌證等見《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]。此外，鐳-223（233Ra）是一種新型的經(jīng)靜脈注射的骨靶向放射性同位素，可發(fā)射α粒子；目前在前列腺腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究中，總生存情況和首次出現(xiàn)癥狀性SREs的時(shí)間均得到改善。但在肺癌骨轉(zhuǎn)移人群中的療效仍待觀察。4.5??外科治療4.5.1??外科治療目的外科治療主要目的在于緩解疼痛、減輕或避免運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損或脊髓受壓引起的一系列并發(fā)癥、預(yù)防或治療病理性骨折方法、提高生活質(zhì)量從而間接延長患者生存期，與此同時(shí)，通過對(duì)手術(shù)獲得的骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行組織學(xué)診斷，也可指導(dǎo)后續(xù)治療[58]。4.5.2??外科治療適應(yīng)證骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療通常僅用于有完全性病理性骨折或病理性骨折傾向的病變，并且手術(shù)干預(yù)應(yīng)符合治療目標(biāo)。對(duì)于嚴(yán)格選擇的晚期癌癥患者，即骨病變是原發(fā)部位以外唯一轉(zhuǎn)移灶的患者，整塊切除轉(zhuǎn)移灶可使局部腫瘤控制最佳，持久緩解疼痛，并可能延長患者生存期。脊柱轉(zhuǎn)移導(dǎo)致機(jī)械性不穩(wěn)定時(shí)，可考慮手術(shù)干預(yù)；但除單純性脊柱或胸骨受累的特定患者外，很少進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移灶的根治性切除。4.5.3??外科治療的時(shí)機(jī)選擇當(dāng)（1）確診肺癌骨轉(zhuǎn)移；（2）保守治療后，骨破壞和/或疼痛癥狀仍持續(xù)加重；（3）已經(jīng)出現(xiàn)病理性骨折；（4）保守治療后，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能仍無法恢復(fù)；（5）出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀；（6）脊柱出現(xiàn)不穩(wěn)定表現(xiàn)，容易發(fā)生截癱風(fēng)險(xiǎn)；（7）骨轉(zhuǎn)移病灶對(duì)放、化療均不敏感時(shí)，建議采取外科治療干預(yù)[59-61]。4.5.4??不同轉(zhuǎn)移部位的外科治療　4.5.4.1??長骨轉(zhuǎn)移病理性骨折是肺癌長骨轉(zhuǎn)移瘤最嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響患者的日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量，可導(dǎo)致患者死亡等嚴(yán)重SREs。難以忍受的疼痛和病理性骨折是手術(shù)的明確指征[62]。長骨以病灶位置不同區(qū)分，骨端病灶可選擇行瘤段切除、假體重建；骨干病灶可考慮骨水泥填充內(nèi)固定或節(jié)段假體重建。不同部位長骨轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)方式應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化選擇[63]。若其他治療方式仍無法控制骨破壞，患者存在頑固性疼痛，主要血管、神經(jīng)受累，廣泛軟組織侵犯，為提高生存質(zhì)量可采用截肢手術(shù)[10]。4.5.4.2??脊柱轉(zhuǎn)移肺癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)以姑息性手術(shù)為主，手術(shù)旨在對(duì)脊髓和神經(jīng)根減壓以及重建脊柱穩(wěn)定，從而減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，主要分為減壓手術(shù)和減瘤手術(shù)，具體包括椎板切除減壓術(shù)、經(jīng)瘤椎體切除術(shù)、分離手術(shù)以及微創(chuàng)經(jīng)皮椎體成形術(shù)等[64-65]。但應(yīng)避免單純后路椎板減壓術(shù)，防止加重脊柱不穩(wěn)定。4.5.4.3??骨盆轉(zhuǎn)移肺癌骨盆轉(zhuǎn)移瘤以姑息性治療為主，手術(shù)主要目的為最大可能切除腫瘤，減輕疼痛，恢復(fù)行走能力，提高生活質(zhì)量。手術(shù)方式多選擇去除腫瘤轉(zhuǎn)移灶后用甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又稱骨水泥）成形。對(duì)于尚未累及髖臼的病變，可以選擇植入物或骨水泥強(qiáng)化應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)；累及髖臼者，則可以考慮行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；對(duì)于病變位于恥骨、坐骨等非應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)的病變，可行單純切除術(shù)。4.6??介入治療癥狀性肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤患者在接受外照射、外科、藥物鎮(zhèn)痛治療后或治療的同時(shí)，仍會(huì)有部分患者疼痛并未緩解或緩解不充分；或患者的期望壽命有限不適宜外科等其他綜合治療，骨轉(zhuǎn)移瘤的局部介入治療可有效控制這類患者的局部癥狀，成為系統(tǒng)治療的有力補(bǔ)充。各類介入治療的適應(yīng)證和禁忌證等見《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）》[4]。?4.6.1??消融治療臨床上常用的消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融以及聚焦超聲。消融治療無外科手術(shù)指證的骨轉(zhuǎn)移瘤安全、有效，可顯著緩解疼痛、預(yù)防SREsR的發(fā)生，并可持久控制局部腫瘤[66-68]。消融常用于治療肺癌已經(jīng)進(jìn)展的骨轉(zhuǎn)移患者；拒絕放療或者放療后仍有疼痛的患者。在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）癌痛指南中，局部消融現(xiàn)已成為無骨科急癥時(shí)轉(zhuǎn)移性骨痛的推薦治療。此外，姑息性治療中也可使用骨轉(zhuǎn)移瘤消融治療代替手術(shù)，以保留承重骨的功能或防止其發(fā)生病理性骨折。4.6.2??經(jīng)皮骨成形術(shù)既往，經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)僅用于不適合開放手術(shù)的患者，但隨著影像學(xué)引導(dǎo)下的微創(chuàng)技術(shù)的興起，拓寬了經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)的應(yīng)用范圍，常與局部消融治療聯(lián)合，作為外科手術(shù)的替代方案之一[69]，適用于各種溶骨性骨原發(fā)腫瘤或骨轉(zhuǎn)移瘤[4]。消融治療使病灶局部凝固性壞死，后續(xù)對(duì)消融區(qū)域進(jìn)行骨水泥填充，加強(qiáng)了轉(zhuǎn)移骨（特別是承重骨如椎體）的穩(wěn)定性和支撐力。經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)降低了髖臼周圍骨盆和股骨近端的骨轉(zhuǎn)移灶的處理難度；在控制疼痛的同時(shí)，恢復(fù)轉(zhuǎn)移骨的完整性，是預(yù)防SREs的有效方法[70-71]。4.6.3??近距離治療近距離放療是將放射源置于需治療區(qū)域內(nèi)部或附近。發(fā)出的輻射通常僅在相對(duì)較短的距離內(nèi)有活性，其優(yōu)點(diǎn)在于可對(duì)腫瘤予以大劑量照射，同時(shí)減少周圍正常組織的照射劑量。近距離治療可用于緩解常規(guī)治療失敗或抵抗后的骨轉(zhuǎn)移疼痛，可改善疼痛癥狀，腫瘤局部控制良好[72]，因其為微創(chuàng)操作，并發(fā)癥可控，在臨床中可與骨水泥治療協(xié)同應(yīng)用。我國用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的放射源一般為碘-125。需要注意的是，近距離治療需要侵入性操作，因此必須權(quán)衡治療益處與可能產(chǎn)生的并發(fā)癥。4.7??心理支持治療肺癌患者抑郁患病率是所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高的[4]，因此，有效的心理支持對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移綜合干預(yù)也是必要的。心理支持主要為心理-社會(huì)干預(yù)，包括認(rèn)知-行為學(xué)、家庭支持以及CALM（managingcancerandlivingmeaningfully）治療，這些已被證實(shí)是緩解痛苦、改善生活質(zhì)量的有效措施之一。如患者合并焦慮抑郁障礙，可聯(lián)合精神藥物治療，特別是重度焦慮抑郁障礙患者。原文鏈接：中國肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療指南（2024版）

要是懷疑前列腺癌骨轉(zhuǎn)移了，就得趕緊做個(gè)全身檢查，比如血液檢查、骨掃描、穿刺活檢，甚至PSMAPET-CT等，這樣我們才能明確病情。一旦確診骨轉(zhuǎn)移，咱們就要進(jìn)行治療，包括內(nèi)分泌治療、化療，還有針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的靶向治療，疼得厲害了還要用鎮(zhèn)痛藥。這些治療下來，骨頭痛應(yīng)該能得到緩解，也能控制病情發(fā)展。此外，平時(shí)一定要注意，別干重活，預(yù)防摔跤，因?yàn)楣寝D(zhuǎn)移容易骨折，那就更麻煩了。

64歲的章叔叔，近三個(gè)月來常常感到左肩痛，舉手、梳頭都覺得困難，起初以為是肩周炎導(dǎo)致的，便做了幾次推拿按摩，但是疼痛沒有好轉(zhuǎn)，并且隨著時(shí)間的推移還出現(xiàn)了胸悶、咳嗽等癥狀。于是，在家人陪同下來醫(yī)院做檢查，醫(yī)生告訴章叔叔：“你的肩部檢查結(jié)果可以排除肩周炎，由于出現(xiàn)了胸悶、咳嗽等不適癥狀，建議完善肺部CT明確診斷?！弊詈?，章叔叔在醫(yī)生的建議下完善肺部CT檢查后發(fā)現(xiàn)右肺有一可疑占位病變，并對(duì)其進(jìn)行了病理活檢，最后醫(yī)生告訴章叔叔家屬：“章叔叔并不是肩周炎引起肩痛，而是肺部腫瘤（肺癌），且已經(jīng)出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移，從而引起的肩痛?！闭率迨宸浅Ｒ苫?，為什么一個(gè)小小的肩痛，最后卻變成肺癌呢？很多人以為肺癌只有咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛等癥狀，而不會(huì)將肩痛與肺癌聯(lián)系起來，那兩者究竟有何關(guān)系呢？我們來聽聽湖南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤二科主任鄧天好教授如何解答。一、為什么說肩痛是肺癌的“偽裝者”？鄧天好主任指出：肩痛之所以成為肺癌的“偽裝者”，因?yàn)閷?dǎo)致肩痛的疾病非常多，除肩周炎、頸椎病、肌筋膜炎、肩部外傷等骨關(guān)節(jié)肌肉類疾病外，還有冠心病、癌癥、膽囊炎、膽石癥等疾病，其中的肩周炎最為常見。臨床中，醫(yī)生與病人往往被肩周炎引起的肩痛所“蒙騙”，從而延誤了肺癌的診斷，甚至錯(cuò)過了最佳治療時(shí)期，必須引起重視！除了肩痛，肺癌還會(huì)有其他“偽裝”癥狀，比如：男性乳房短時(shí)間內(nèi)增大、聲音嘶啞持續(xù)兩周不見好轉(zhuǎn)、杵狀指、腰痛等。部分肺癌病人甚至以聲音嘶啞、杵狀指為首發(fā)癥狀，尤其是部分男性肺癌病人，以乳腺腫大為首發(fā)癥狀。這些癥狀可單一出現(xiàn)，且病情不重，似乎與肺癌并無關(guān)系，但是最后卻給人“致命一擊”，因此，必須警惕肺癌的“偽裝者”。二、如何識(shí)破肩痛這個(gè)“偽裝者”？鄧天好主任認(rèn)為：我們要想識(shí)破這個(gè)“偽裝者”，就得從以下四個(gè)方面來辨別。（1）病因不同：肩周炎的肩痛主要是由于過度勞損導(dǎo)致了肩關(guān)節(jié)與肩部肌肉的病變，且癥狀多在氣候變化（寒冷刺激）或者勞累之后出現(xiàn)；肺癌的肩痛則多伴有肺部癥狀如：咳嗽、胸悶胸痛等，或是骨轉(zhuǎn)移破壞骨皮質(zhì)引起。（2）疼痛性質(zhì)和部位不同：肩周炎的肩痛主要在肩膀周圍，疼痛部位比較集中，往往是肱二頭肌結(jié)節(jié)間溝處或者肩峰下滑膜處比較明顯；肺癌引起肩痛的位置多在肺尖附近，也可以在肩部或頸椎邊緣出現(xiàn)，甚至放射到頸部、頭部、腋下、胸前或上臂內(nèi)側(cè)等部位；肺癌引起肩痛的疼痛會(huì)持續(xù)性加重，疼痛程度比肩周炎嚴(yán)重，止痛藥往往無效。（3）伴隨癥狀不同：肺癌的肩痛伴有肺部癥狀如：咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀，若肺部腫瘤壓迫神經(jīng)則會(huì)出現(xiàn)手部肌肉萎縮、上肢麻木、一側(cè)眼瞼下垂或感覺異常等；而肩周炎的肩痛大多僅有肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、怕冷等癥狀。（4）治療方法不同：肩周炎肩痛的治療包括理療、藥物治療、手術(shù)治療等；而肺癌肩痛的治療則取決于肺癌類型和分期，可采用手術(shù)、介入、放療、化療、靶向、免疫和中醫(yī)藥、心理疏導(dǎo)等各種治療方法。三、肩痛“偽裝”肺癌的原因是什么？鄧天好主任解釋：肺癌引起肩痛，主要有四個(gè)方面的原因。（1）腫瘤擴(kuò)散：當(dāng)癌細(xì)胞經(jīng)過血液轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的骨骼上時(shí)，會(huì)導(dǎo)致溶骨性骨皮質(zhì)被破壞，從而引起肩背部疼痛。（2）神經(jīng)受壓：某些特定的肺癌，比如“肺尖癌”，由于不斷增大的腫塊壓迫到肩頸部肌肉和皮膚神經(jīng)叢，從而出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。（3）炎癥反應(yīng)：肺癌引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致周圍組織發(fā)炎腫脹，且炎癥反應(yīng)刺激了神經(jīng)末梢，從而引起肩背部疼痛。（4）肺內(nèi)壓力：肺癌可能導(dǎo)致肺內(nèi)壓力增加，這種壓力可能會(huì)通過神經(jīng)系統(tǒng)引起類似肩周炎的疼痛癥狀。四、怎樣揭開“偽裝者”的面目？鄧天好主任指出：肺癌患者中，并發(fā)肩臂痛的發(fā)生率達(dá)7.2%，其中老年肺癌患者合并肩臂疼痛的發(fā)生率達(dá)72％。大多數(shù)的肩痛是由于不健康的生活習(xí)慣造成的，如長時(shí)間的伏案工作、低頭看手機(jī)、抬頭看電腦、久坐不動(dòng)、久臥不起等，都容易導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病變，如常見的肌肉勞損、肩周炎等。如果采用了治療骨關(guān)節(jié)病的方法后仍未見效果，并且伴隨其他癥狀，我們就要及時(shí)做胸部CT檢查，以排除肺癌。尤其是肺癌的高危人群，如肺部疾病者、老年人、長年吸煙或吸二手煙者、長期處于油煙或放射線照射環(huán)境中的人、煤煙塵等高危職業(yè)暴露者、具有癌癥家族史者等，應(yīng)每年做一次胸部低劑量螺旋CT，以及檢查肺癌腫瘤標(biāo)志物，爭取做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，這是降低肺癌發(fā)病率和死亡率的重要措施，揭開肺癌偽裝者的面紗，讓肩痛不再成為家庭的遺憾。

甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移了，怎辦？甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移了，怎么辦？我們講過很多次甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移，大多都是淋巴轉(zhuǎn)移說的。但很多病友還是好奇，萬一我就是那少見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移怎么辦？是不是沒救了？為了阻止各位的胡思亂想，今天費(fèi)醫(yī)生就來講一講，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療與預(yù)后。我們常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般有肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移我們首先采用的就是碘131治療。但也有患者病情復(fù)雜，我們會(huì)考慮到病灶的大小、穩(wěn)定性以及攝碘能力，根據(jù)病情選擇“碘131”、手術(shù)、外放療等手段，甚至聯(lián)合起來以提高治療效果，緩解病情，延長患者的生存期。肺轉(zhuǎn)移多發(fā)小結(jié)節(jié)通過碘131治療大多能達(dá)到臨床治愈；多發(fā)大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移病灶治療效果雖不如小結(jié)節(jié)，但也能讓病情得到明顯緩解。因此，肺轉(zhuǎn)移患者只要病灶能攝取碘131，預(yù)后都是不錯(cuò)的。?碘131對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶治療的療效不如肺轉(zhuǎn)移，但大多患者經(jīng)過治療后病情穩(wěn)定，可以緩解癥狀。特殊情況，比如有癥狀的孤立轉(zhuǎn)移灶應(yīng)考慮外科手術(shù)切除，不能手術(shù)切除的疼痛病灶可以單獨(dú)或聯(lián)合治療，包括碘131、外照射、血管內(nèi)栓塞、射頻切除、二膦酸鹽藥物治療等。骨轉(zhuǎn)移灶伴急性腫脹可能導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、骨折或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可采用外照射合并糖皮質(zhì)激素治療。腦轉(zhuǎn)移多見于進(jìn)展期老年患者，預(yù)后很差。外科手術(shù)切除和外照射是主要治療手段，如果不適合外科手術(shù)應(yīng)考慮精確外放療，多灶性轉(zhuǎn)移可考慮全腦和全脊髓放療。碘131雖然也是治療腦轉(zhuǎn)移的方法之一，但可能引起腫瘤周圍組織的水腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦疝，甚至患者生命。因此，治療同時(shí)應(yīng)同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，并密切觀察腦水腫病情的變化。分化型甲狀腺癌其實(shí)被認(rèn)為是“預(yù)后最好的惡性腫瘤”，但前提是一定要規(guī)范治療，否則也會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不過即使發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)合患者病情考慮以上幾種治療方式，保持良好心態(tài)、健康生活，也可以有理想的預(yù)后。

據(jù)統(tǒng)計(jì)不同癌癥發(fā)生骨轉(zhuǎn)移幾率約從10%~75%！雖然骨轉(zhuǎn)移以骨損傷、疼痛為主要表現(xiàn)，但早期的骨轉(zhuǎn)移并不一定會(huì)出現(xiàn)疼痛。怎么知道是不是骨轉(zhuǎn)移呢？這就需要借助多種檢驗(yàn)檢查手段，但會(huì)有患者質(zhì)疑：為什么醫(yī)生要用多種檢測手段？是不是醫(yī)生過度檢查？我們一起來看看。▍實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查是骨轉(zhuǎn)移必不可少的一種檢查。臨床上常作為對(duì)病情進(jìn)展情況、治療效果和預(yù)后判定的有用指標(biāo)?！裆瘷z查骨轉(zhuǎn)移患者除表現(xiàn)出血紅蛋白降低、血紅細(xì)胞減少、血白細(xì)胞增高、血沉增快、血漿蛋白下降、A/G比值倒置等外，還應(yīng)進(jìn)行堿性磷酸酶（ALP）、酸性磷酸酶（ACP）、乳酸脫氫酶（LDH）、血鈣、血磷等項(xiàng)檢查。但血鈣水平、堿性磷酸酶不能作為直接確診依據(jù)，只能在一定程度上反映骨轉(zhuǎn)移的狀態(tài)，明確的診斷還需要結(jié)合影像學(xué)檢查（骨掃描、PET-CT等），多項(xiàng)學(xué)科檢查結(jié)合臨床癥狀才能準(zhǔn)確判斷是否骨轉(zhuǎn)移?！衲[瘤標(biāo)志物檢查甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、前列腺特異性抗原（PSA）等可提示肝癌、消化道腫瘤及前列腺癌等原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷。▍影像學(xué)檢查●骨掃描該檢查對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的診斷價(jià)值較大，方便實(shí)用，可早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確定位，了解轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量等，但是只有在有骨轉(zhuǎn)移可能或證據(jù)的時(shí)候才通過骨掃描來明確是否存在骨轉(zhuǎn)移。例如，有骨痛或血液檢查異常。在檢查時(shí)，會(huì)注射很微量的放射性示蹤劑，其被與骨重塑相關(guān)的細(xì)胞所吸收。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨時(shí)，骨重塑的過程被顯著加快。通過一種特殊的掃描設(shè)備，可以觀察是否存在某個(gè)骨區(qū)域有示蹤劑的濃聚。但是例如關(guān)節(jié)感染、關(guān)節(jié)炎等病癥也可以造成骨重塑增加而使示蹤劑濃聚。因此其主要作用是評(píng)估患者的一般情況，排除多發(fā)性骨髓瘤和提示轉(zhuǎn)移癌的可能，一般難以確定腫瘤來源。據(jù)報(bào)道，全身骨掃描的敏感率為62%~89%，骨掃描發(fā)現(xiàn)的病灶均需結(jié)合相應(yīng)部位X線片、CT、MRI綜合評(píng)估，甚至患者定期隨診，反復(fù)攝片觀察，或行病灶活檢明確診斷?！馛T、MRI能清楚顯示病灶大小范圍以及與周圍組織器官的毗鄰關(guān)系，了解骨破壞的嚴(yán)重程度，腹部及盆腔CT可發(fā)現(xiàn)30%～35%的原發(fā)病灶。●PET/CTPET/CT顯像可以通過局部葡萄糖代謝活性的改變直接探知腫瘤灶。能夠更早地顯示骨髓內(nèi)小的轉(zhuǎn)移灶，并且可以同時(shí)對(duì)肺、淋巴結(jié)以及周圍軟組織的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行檢測，幫助查找骨轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)病灶，有助于指導(dǎo)臨床選擇更加合適的治療方案。