1.病理特征1.1組織學(xué)表現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）的組織學(xué)表現(xiàn)具有獨(dú)特性，是診斷的重要依據(jù)之一。?界面性肝炎：這是AIH的典型組織學(xué)特征之一，表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)與間質(zhì)（匯管區(qū)/纖維間隔）交界處的炎癥細(xì)胞浸潤，炎癥細(xì)胞向小葉內(nèi)延伸，導(dǎo)致肝細(xì)胞呈單個或小簇狀壞死、脫落，界面呈“蟲蛀”狀。根據(jù)界面破壞范圍，界面性肝炎可分為輕、中、重度。中度及以上界面性肝炎支持AIH診斷，但該表現(xiàn)也可見于其他慢性肝病，如病毒性或藥物性肝炎，不過程度一般較輕。?淋巴-漿細(xì)胞浸潤：多見于匯管區(qū)及其周圍，漿細(xì)胞分泌的免疫球蛋白有助于鑒別AIH與其他肝病。AIH以IgG陽性漿細(xì)胞為主，而其他疾病如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）則以IgM陽性為主。但需注意，約30%的AIH患者漿細(xì)胞浸潤并不明顯甚至缺失。?“玫瑰花環(huán)樣”肝細(xì)胞：由35個水樣變性的肝細(xì)胞形成假腺樣結(jié)構(gòu)，因形似玫瑰花而得名，也可出現(xiàn)于毛細(xì)膽管膽汁淤積，但后者往往伴膽栓形成。?穿入現(xiàn)象：指淋巴細(xì)胞主動進(jìn)入肝細(xì)胞的現(xiàn)象，多見于界面炎附近，是AIH的另一典型組織學(xué)表現(xiàn)。其出現(xiàn)數(shù)量與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度呈正相關(guān)。發(fā)生穿入的細(xì)胞主要是CD8+T細(xì)胞，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，可能參與AIH的發(fā)病。?其他表現(xiàn)：還包括小葉中央壞死、多核或巨核肝細(xì)胞以及膽管損傷等。1.2免疫學(xué)異常AIH的免疫學(xué)異常主要體現(xiàn)在以下幾個方面：?自身抗體陽性：AIH患者血清中可檢測到多種自身抗體，這是診斷AIH的重要依據(jù)之一。根據(jù)血清自身抗體檢測，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽性為特征，最常見。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性為特征，該型成人罕見。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽性。?免疫球蛋白升高：AIH患者常伴有血清免疫球蛋白IgG升高。?細(xì)胞免疫異常：AIH患者體內(nèi)存在針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，CD4+T細(xì)胞、Th1、Th2、Treg、Th17等多種細(xì)胞參與了AIH的發(fā)生發(fā)展。其中，CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。#2.診斷方法2.1臨床表現(xiàn)評估自身免疫性肝炎（AIH）的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，但對診斷仍具有重要提示作用。AIH多見于女性（占比約70%），各年齡段和各種族均可發(fā)病。2型AIH常見于兒童，約20%的成人患者在60歲后發(fā)病。其發(fā)病率為0.1‰0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。少數(shù)患者可能發(fā)生暴發(fā)性肝炎和肝功能衰竭，部分患者尤其是老年人可能無癥狀。急性AIH的臨床表現(xiàn)為黃疸、關(guān)節(jié)疼痛、食欲不振和乏力，肝組織活檢可能是急性肝炎的表現(xiàn)；部分患者雖有急性肝炎癥狀，但肝活檢卻顯示為纖維化或肝硬化等慢性肝病表現(xiàn)。AIH也可能隱匿起病，僅在進(jìn)展到失代償期肝硬化后才有臨床表現(xiàn)，常見于老年人。越來越多的AIH是因體檢或其他疾病就診時發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)異常而診斷的。體格檢查可能正常，也可能出現(xiàn)肝腫大、脾腫大、黃疸等慢性肝病表現(xiàn)。2.2實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查在AIH的診斷中起著關(guān)鍵作用。AIH以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，伴堿性磷酸酶輕度升高為特征。免疫學(xué)檢查顯示高循環(huán)γ球蛋白和高滴度的自身抗體。根據(jù)血清自身抗體檢測，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽性為特征，最常見。ANA陽性率可達(dá)70%80%，SMA陽性率約為60%。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性為特征，該型成人罕見。LKM-1陽性率在兒童AIH患者中可達(dá)20%30%。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽性。SLA/LP陽性率約為10%。此外，約20%的AIH患者自身抗體陰性，但通常免疫球蛋白IgG升高。血清IgG升高是AIH的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，IgG水平可升高至正常上限的23倍。其他自身抗體如抗瓜氨酸肽抗體（CCPs）在9%的AIH患者中陽性，且此類患者組織學(xué)肝硬化表現(xiàn)較多，因肝功能衰竭死亡的風(fēng)險較高?？谷ネ僖核崽堑鞍资荏w和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）等也可在部分患者中檢測到。2.3肝組織活檢肝組織活檢是AIH診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對明確診斷和評估疾病嚴(yán)重程度至關(guān)重要。AIH的肝組織學(xué)典型表現(xiàn)為匯管區(qū)及門靜脈周圍漿細(xì)胞-單核細(xì)胞浸潤，界面炎，常伴門靜脈周圍肝細(xì)胞氣球樣變和玫瑰花結(jié)形成。這些病變最終導(dǎo)致門靜脈周圍纖維化。肝組織學(xué)檢查可見不同程度的肝小葉炎癥壞死，如點(diǎn)灶狀壞死、嗜酸性小體形成、融合性壞死或橋接壞死。急性重型AIH肝小葉炎癥壞死較明顯，急性暴發(fā)性AIH可見典型大面積全小葉壞死。多數(shù)急性肝炎表現(xiàn)的AIH組織學(xué)特征為慢性表現(xiàn)，即橋接樣纖維化或肝硬化。肝組織學(xué)活檢不僅可支持AIH的診斷，還能幫助評估疾病的活動度和纖維化程度，為治療方案的選擇和預(yù)后評估提供重要依據(jù)。#3.治療策略3.1一線治療方案自身免疫性肝炎（AIH）的一線治療方案主要基于免疫抑制治療，目的是迅速控制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)病情緩解，防止疾病進(jìn)展至肝硬化或肝功能衰竭。?糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤：潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解治療的常用藥物，初始劑量為0.51.0mg/kg/d（通常3040mg/d），并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解。對于年輕患者，可應(yīng)用大劑量的潑尼松龍1mg/kg或60mg/d；若轉(zhuǎn)氨酶水平開始下降，每周減量10mg直至減至20mg/d，隨后緩慢減至10mg/d，直到肝功能檢查正常才可進(jìn)一步減量。聯(lián)合治療時可在潑尼松（龍）基礎(chǔ)上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d），聯(lián)合治療可提高緩解率并減少糖皮質(zhì)激素的用量。有學(xué)者提倡潑尼松龍治療23周后再加用硫唑嘌呤，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素治療的效果可進(jìn)一步證實(shí)AIH的診斷，且可避免硫唑嘌呤的肝毒性與治療無反應(yīng)相混淆。然而，對于老年患者或有合并癥（如高血壓、骨質(zhì)疏松和糖尿?。┱?，潑尼松龍的用量需保持最小量，潑尼松龍2030mg/d和硫唑嘌呤12mg/kg即可。?布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤：布地奈德是一種二代糖皮質(zhì)激素，具有首過效應(yīng)，90%的藥物可被肝臟清除，局部組織濃度高且全身不良反應(yīng)相對較少。多項(xiàng)研究證實(shí)布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤的有效率及不良事件發(fā)生率均優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤。中國的一項(xiàng)meta分析也支持此觀點(diǎn)。因此，美國肝病研究學(xué)會（AASLD）已將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤作為AIH的一線治療方案。但在肝硬化患者中，因門脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)的開放，布地奈德可直接進(jìn)入體循環(huán)而喪失優(yōu)勢，故不推薦這類患者使用。3.2二線治療方案對于一線治療無應(yīng)答或不耐受的患者，二線治療方案是重要的替代選擇。?嗎替麥考酚酯（MMF）聯(lián)合潑尼松：MMF是一種次黃嘌呤核苷酸抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞內(nèi)DNA的復(fù)制。在一項(xiàng)meta分析中，MMF+潑尼松聯(lián)合用藥被證明是最廣泛使用的二線治療，使89%的患者獲得了組織學(xué)緩解。甚至有研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強(qiáng)的松聯(lián)合MMF作為一線治療使AIH患者轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平緩解率更高，無應(yīng)答率更低。但潑尼松（龍）聯(lián)合MMF方案能否取代一線方案尚沒有足夠的隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。值得注意的是，有研究表示，對硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者對MMF的療效亦較差。此外，MMF的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、感染風(fēng)險、感覺異常、胃腸道癥狀和淋巴組織增生性疾病。?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素（CyA）和他克莫司（TAC）都是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。在一項(xiàng)關(guān)于TAC作為二線方案治療AIH的多中心研究顯示，TAC對78%的患者有效，且安全性良好，可以考慮用于治療不適合經(jīng)典一線方案的AIH患者。在另一個使用TAC作為替代治療的多中心研究中，80位患者（不耐受一線治療的患者34例，無應(yīng)答的患者46例）在隨訪結(jié)束時，72.5%的患者獲得了完全緩解，12.5%的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)（其中包括神經(jīng)系統(tǒng)副作用4例、高血壓和全身性水腫2例、胃腸道副作用2例、脫發(fā)1例、腎功能衰竭1例）而停藥?？傮w而言，MMF、CyA、TAC均是有效的替代治療方案。但多項(xiàng)研究均提示MMF對硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者完全緩解率低，對硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全緩解率高；而相較于MMF，TAC在硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者中應(yīng)答率更高。3.3治療目標(biāo)與監(jiān)測治療AIH的目標(biāo)是獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解，以防止疾病進(jìn)展。?治療目標(biāo)：生化緩解是指血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平恢復(fù)正常。肝組織學(xué)緩解是指肝組織學(xué)炎癥活動消失，纖維化程度不再進(jìn)展。治療目標(biāo)是維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。?監(jiān)測與評估：建議在治療過程中定期監(jiān)測血清氨基轉(zhuǎn)移酶、IgG水平和肝功能指標(biāo)。對于治療過程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療。在停藥前，建議再次進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩解者方可考慮停藥。此外，對于接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議在基線時和每年進(jìn)行骨密度檢測，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可使用雙磷酸鹽類藥物治療。#4.總結(jié)自身免疫性肝炎（AIH）是一種復(fù)雜的慢性炎癥性肝臟疾病，其診斷和治療需要綜合多方面的信息和手段。通過對病理特征、診斷方法和治療策略的深入研究，我們對AIH的認(rèn)識和管理能力得到了顯著提升。從病理特征來看，AIH的組織學(xué)表現(xiàn)如界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、“玫瑰花環(huán)樣”肝細(xì)胞和穿入現(xiàn)象等具有重要診斷價值。這些特征不僅為診斷提供了依據(jù)，還幫助我們理解了AIH的發(fā)病機(jī)制。免疫學(xué)異常方面，自身抗體陽性、免疫球蛋白升高以及細(xì)胞免疫異常等進(jìn)一步揭示了AIH的免疫病理機(jī)制。在診斷方法上，臨床表現(xiàn)評估、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝組織活檢三者相互補(bǔ)充，共同構(gòu)成了AIH的診斷體系。臨床表現(xiàn)雖缺乏特異性，但對診斷有提示作用；實(shí)驗(yàn)室檢查中的自身抗體檢測和免疫球蛋白水平測定是診斷的關(guān)鍵指標(biāo)；肝組織活檢作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠明確診斷并評估疾病嚴(yán)重程度。治療策略方面，一線治療方案以糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤為主，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤也顯示出良好的療效和較低的不良反應(yīng)。對于一線治療無應(yīng)答或不耐受的患者，二線治療方案如嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等提供了有效的替代選擇。治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解，以防止疾病進(jìn)展，同時需定期監(jiān)測和評估患者的病情。綜上所述，AIH的診斷和治療需要多學(xué)科的協(xié)作和個體化的治療方案。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索AIH的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)更特異的診斷標(biāo)志物和更有效的治療方法，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

免疫系統(tǒng)異?？梢杂绊懭砀鱾€系統(tǒng)或器官，肝臟也不例外，經(jīng)典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化癥膽管炎、IgG4相關(guān)性肝炎、重疊綜合征等。大多數(shù)自身免疫性肝病表現(xiàn)隱匿，進(jìn)行性發(fā)展，癥狀不特異，有部分患者就診時就已經(jīng)存在肝硬化。因此每年健康體檢非常重要，可以早期發(fā)現(xiàn)異常，早期診斷，及時實(shí)施干預(yù)，另外，肝功能損害如果不能用病毒性肝炎、藥物性肝損害解釋者，要考慮自身免疫性肝病的可能，要及時就診風(fēng)濕免疫科，查抗核抗體、ENA抗體譜、自免肝抗體、免疫球蛋白、肝臟影像檢查等，如果這些檢查仍不能明確診斷或分類，要考慮肝穿刺病理檢查以明確病因和病情！自身免疫性肝病合適的干預(yù)可逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定病情！

很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補(bǔ)充維生素。其實(shí)，對于是否應(yīng)該服用維生素補(bǔ)充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補(bǔ)哪種維生素并沒有達(dá)成共識。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈正相關(guān)。迄今，共有6項(xiàng)研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平。基于疾病類型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項(xiàng)研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進(jìn)鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進(jìn)展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項(xiàng)研究報告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項(xiàng)研究報告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補(bǔ)充缺乏的維生素可能對病情有益。同時，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實(shí)。

連敏，馬雄上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所200001通訊作者：馬雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的藥物治療主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療。以抗CD20單抗針對B細(xì)胞敲除治療目前在IgG4-SC及PBC治療也取得改善效果。目前已有若干免疫細(xì)胞輸注、免疫因子靶向藥物的臨床試驗(yàn)已進(jìn)行或正在開展中?！娟P(guān)鍵詞】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔單抗，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才揚(yáng)帆計劃資助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括攻擊肝細(xì)胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻擊肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻擊肝內(nèi)外大膽管的原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome），臨床上以PBC-AIH重疊綜合征最為常見。針對異常肝內(nèi)免疫反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療是目前治療自身免疫性肝?。òˋIH、IgG4-SC、PBC-AIH重疊綜合征、PSC-AIH重疊綜合征）的主要藥物治療策略，隨著近年來生物制劑、新型免疫調(diào)節(jié)因子、免疫細(xì)胞輸注等臨床試驗(yàn)研究的開展，可為自身免疫性肝病的治療，特別是一線治療應(yīng)答欠佳的患者改善生化指標(biāo)甚至臨床預(yù)后提供潛在的治療方案。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是自身免疫性肝病的常見治療藥物，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，對淋巴細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用，也可調(diào)整各種細(xì)胞因子水平，抑制抗原抗體反應(yīng)。對于確診的自身免疫性肝炎（AIH），一般優(yōu)先推薦潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案(1)，其中，潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解的一線推薦藥物，通常推薦起始劑量在30-40mg/d，并依個體化原則逐漸減量至維持劑量。對于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、妊娠或擬妊娠、合并惡性腫瘤、已有肝硬化表現(xiàn)的AIH患者，多選擇潑尼松（龍）單藥治療(2)。盡管PBC的發(fā)病機(jī)制涉及線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞遭到免疫攻擊受損(3)，目前并不推薦糖皮質(zhì)激素用于治療單純PBC患者的膽汁淤積。對于合并AIH的情況，如PBC-AIH重疊綜合征患者，目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松（龍）聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療，有助于緩解肝內(nèi)炎癥，提高患者臨床預(yù)后(4)。目前尚無證據(jù)可以證實(shí)激素對PSC的肝臟生化或臨床預(yù)后有改善作用，因此也不推薦用于PSC患者藥物治療(5)。相較于PSC，另一種以攻擊肝內(nèi)外大膽管為特征的自身免疫性肝病亞型，即IgG4-SC則對激素應(yīng)答療效較好，目前推薦激素治療劑量與AIH相似，多數(shù)患者治療效果良好。但也有患者激素治療后膽管狹窄未見明顯改善，可能與治療干預(yù)未及時有關(guān)。也有部分患者經(jīng)激素治療有效但減量過程或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)(2)，因此對IgG4-SC患者的激素減量時機(jī)及維持劑量應(yīng)更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，因其高效的肝臟首過效應(yīng)（90%），主要作用于腸道和肝臟，而全身副作用較少。目前已被美國肝病學(xué)會推薦為AIH的一線治療方案(1)。但在肝硬化或門靜脈高壓的患者中，布地奈德可能通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)從而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢，同時可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險，因此不宜于肝硬化患者應(yīng)用。一項(xiàng)針對UDCA應(yīng)答不全PBC患者的3期臨床試驗(yàn)在經(jīng)歷平均25.3個月的隨訪時間后宣布并未達(dá)到組織學(xué)緩解的主要研究終點(diǎn)，相較于安慰劑組29.4%（17例中有5例）的緩解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出現(xiàn)組織學(xué)緩解（p=0.225），同時該研究觀察到加用布地奈德對于血清堿性磷酸酶（AKP）恢復(fù)正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。關(guān)于布地奈德在膽汁淤積性肝病中的作用及療效仍需更多臨床證據(jù)進(jìn)一步探討。免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤類似物，通過抑制DNA合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗炎及免疫抑制雙重作用。由于長期服用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯副作用，對于沒有肝硬化、急性重癥AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推薦對AIH患者采用布地奈德或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為一線治療方案(1)，如無硫唑嘌呤使用禁忌癥，應(yīng)盡量最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案(2)。硫唑嘌呤起效緩慢，多于激素誘導(dǎo)治療起效后或治療維持階段，副作用包括血細(xì)胞減少、肝內(nèi)膽汁淤積、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，少數(shù)患者可在用藥初期即出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和骨髓抑制，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性低有關(guān)，因此建議在治療前檢測其血TPMT活性。對于AIH一線治療應(yīng)答欠佳或不能耐受治療副作用的AIH患者，可選擇其他免疫抑制劑作為二線治療方案。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的嗎替麥考酚酯（MMF），常用于替代AZA，與潑尼松（龍）聯(lián)用治療AIH，多項(xiàng)研究證實(shí)在24個月治療后誘導(dǎo)緩解率接近75%(7)，MMF聯(lián)合治療在肝臟生化指標(biāo)ALT、AST和IgG復(fù)常以及誘導(dǎo)應(yīng)答率的效果不劣于甚至優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合AZA的方案(8)，但推薦其作為一線治療仍需更多臨床證據(jù)支持。此外，目前已有環(huán)孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巰基嘌呤等治療難治性AIH的報道。兩項(xiàng)單中心研究報道他克莫司（TAC）誘導(dǎo)成人AIH患者血生化ALT復(fù)常有效率達(dá)到91-92%，另一項(xiàng)單中心研究顯示TAC可誘導(dǎo)患者ALT或IgG降至正常(1)。一項(xiàng)納入80例接受他克莫司二線治療的多中心研究結(jié)果顯示其對AZA不耐受或應(yīng)答不完全/治療失敗的AIH患者誘導(dǎo)血清ALT復(fù)常率為73%（其中AZA不耐受者復(fù)查率為94%，而應(yīng)答不完全/治療失敗者為57%）(9)。目前對于UDCA生化應(yīng)答不佳的PBC患者，已有多項(xiàng)研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制劑的治療效果，但其療效均未經(jīng)大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)。利妥昔單抗利用抗CD20單抗進(jìn)行B細(xì)胞敲除治療目前已在PBC及IgG4-SC患者開展。PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療后可觀察到AMA抗體滴度下降(10)，但AMA抗體滴度并不與疾病嚴(yán)重程度或預(yù)后相關(guān)。多項(xiàng)研究提示利妥昔單抗治療后生化緩解，其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AKP持續(xù)下降可長達(dá)36周(10)，而另一項(xiàng)研究則顯示治療6個月時血AKP水平平均下降16%(11)。最新一項(xiàng)隨機(jī)對照的2期臨床試驗(yàn)顯示，利妥昔單抗治療12個月后并不能改善PBC患者的乏力癥狀，但仍支持其對生化指標(biāo)AKP的改善作用(12)。對于存在激素禁忌癥或激素治療后復(fù)發(fā)的IgG4-SC患者，利妥昔單抗治療可降低血IgG4水平并誘導(dǎo)疾病緩解，改善膽道狹窄(13)。此外也有臨床研究結(jié)果顯示利妥昔單抗可用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的維持治療(14)，但關(guān)于利妥昔單抗的治療劑量和長期安全性仍需更多隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。免疫細(xì)胞輸注4例AIH患者在接受輸注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）輸注，結(jié)果顯示約22-44%的Treg細(xì)胞能歸巢并駐留在患者肝臟長達(dá)72小時，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一項(xiàng)注冊的I期臨床試驗(yàn)利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療AIH患者（NCT02704338），但其試驗(yàn)結(jié)果尚未公布。間充質(zhì)干細(xì)胞目前在PBC的免疫微環(huán)境中可能參與抑制T細(xì)胞增殖，目前有小型探索試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)臍帶來源或異體骨髓移植的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以使血清AKP及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一項(xiàng)擬入選140例UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的安慰劑對照試驗(yàn)正在招募中（NCT03668145），有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的臨床安全及有效性仍需更多研究進(jìn)行證實(shí)。新型免疫靶向治療PBC的全基因組分析（GWAS）結(jié)果提示JAK-STAT信號通路在T細(xì)胞免疫應(yīng)答及PBC發(fā)病機(jī)制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）為JAK1/2抑制劑，已獲批于甲氨蝶呤應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，目前有一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)針對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者正在進(jìn)行中（NCT03742973）。由于PBC發(fā)病機(jī)制以肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞受到活化T細(xì)胞攻擊為特征，前期動物實(shí)驗(yàn)提示CTLA-4Ig阻斷CD80/CD86可能有治療作用，針對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)結(jié)果表明患者耐受性較好，但在改善患者生化指標(biāo)以及提高患者臨床預(yù)后方面并無顯著效果(18)。近期，一項(xiàng)納入24例PSC患者，針對趨化因子受體CCR2/CCR5雙重拮抗劑Cenicriviroc的開放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療24周后患者AKP的平均下降水平為18%，并未達(dá)到研究設(shè)計的主要研究終點(diǎn)(19)。引用自：連敏,馬雄.自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療.中華肝臟病雜志,2021,29(7):622-624.

2024年3月18日是第24個“全國愛肝日”。今年的宣傳主題是“早防早篩，遠(yuǎn)離肝硬化”。近年來，自身免疫性肝病發(fā)生率逐年攀升，更好的認(rèn)識自身免疫性肝病，早診早治可以最大程度保護(hù)肝臟，避免肝硬化發(fā)生。

活動性自身免疫性肝炎（AIH）患者應(yīng)接受免疫抑制治療。在前面的文章中我們介紹了自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制劑。除糖皮質(zhì)激素外，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯（MMF）是最為常用的兩種藥物。硫唑嘌呤是經(jīng)典一線藥物，但很多患者服用硫唑嘌呤后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，血細(xì)胞減少和關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，約20%患者甚至因此停藥。MMF作為硫唑嘌呤的替代藥物，近年來因耐受性良好，治療地位日漸上升，有望成為“新一線”藥物。研究背景：?以往已有多個研究探討MMF對AIH初治患者的療效。這些研究均發(fā)現(xiàn)與硫唑嘌呤相比，MMF治療生化緩解率更高，不良反應(yīng)少。但上述都是觀察性研究，尚沒有真正高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究證據(jù)。?為此，德國自身免疫性肝炎研究小組開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證MMF和硫唑嘌呤分別聯(lián)合激素潑尼松龍作為初治AIH治療的臨床療效和耐受性。研究數(shù)據(jù)近日發(fā)表于肝病學(xué)頂級期刊《JournalofHepatology》，以下分享本研究主要內(nèi)容。研究方案：這是一項(xiàng)為期24周的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究，納入18歲以上AIH初治患者，診斷需符合AIH簡化標(biāo)準(zhǔn)，不包括合并PSC或PBC重疊綜合征患者?；颊呷虢M后隨機(jī)分配，分別接受MMF或硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療，主要觀察終點(diǎn)是生化緩解（治療24周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT和IgG水平恢復(fù)正常），次要觀察目標(biāo)為安全性和耐受性評估。研究結(jié)果：臨床療效本研究共納入70名AIH患者，平均年齡57.9歲，72.9%為女性。經(jīng)過隨機(jī)分配，39名患者入MMF聯(lián)合潑尼松龍組，31名患者入硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍組。到治療24周時，比較兩組完全生化緩解率，MMF組生化緩解率為56.4%，而硫唑嘌呤組僅有29.0%，MMF組比硫唑嘌呤組高27.4%，顯著性有統(tǒng)計學(xué)差異。不良反應(yīng)疲勞和感染是兩組在治療期間報告的最常見的不良事件。硫唑嘌呤組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生比例更高，尤其是惡心嘔吐，其中有8名患者（25.8%）因不良反應(yīng)停用硫唑嘌呤。MMF組僅2名患者（5.1%）因不良事件停藥，停藥率明顯低于硫唑嘌呤組。MMF組患者沒有報告嚴(yán)重不良事件，硫唑嘌呤治療組有4例患者（12.9%）報告嚴(yán)重不良事件，顯著高于MMF組。研究結(jié)論：在AIH初治患者中，與硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍相比，MMF聯(lián)合潑尼松龍在治療24周時生化緩解率更高，耐受性更好。嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松龍可作為實(shí)現(xiàn)AIH生化緩解的一線治療方案。參考文獻(xiàn)：SnijdersRJALM,StoelingaAEC,GeversTJG,…;DutchAutoimmuneHepatitisWorkingGroup.Anopen-labelrandomised-controlledtrialofazathioprinevs.mycophenolatemofetilfortheinductionofremissionintreatment-naiveautoimmunehepatitis.JHepatol.2024Apr;80(4):576-585.

自身免疫性肝?。ˋILD）是由于體內(nèi)自身免疫異常引起的一組肝膽損傷性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及其中兩種同時存在的重疊綜合征。此外，系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種——IgG4相關(guān)性膽管炎也屬于自身免疫性肝病。不同自身免疫性肝病的發(fā)病率和好發(fā)人群有所差異，AIH多見于30-50歲的女性，男女比例為1:4；PBC多見于中老年女性，大多于40-60歲起病，男女比例為1:9；PSC多于中青年起病，男女比例為2:1，約50-70%的患者伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎；IgG4相關(guān)肝膽疾病多見于老年男性，男女比例約（2-4）：1。自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)多種多樣，多數(shù)患者起病隱匿，早期通常因無癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)乏力、嗜睡、皮膚瘙癢、食欲減退、黃疸（皮膚、鞏膜黃染）、肝脾腫大、腹水等癥狀體征。懷疑自身免疫性肝病應(yīng)該做哪些檢查？1、肝臟生化檢查：AIH患者常有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的輕度到中度升高。PBC和PSC患者常有血清堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，進(jìn)展期可膽紅素升高。2、免疫學(xué)檢查：AIH患者血清中可檢測到自身抗體，包括抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（ASMA）等，IgG水平升高；90-95%PBC患者血清中可檢測到抗線粒體抗體（AMA），IgM水平升高。PSC患者尚無特異性自身抗體。而IgG4相關(guān)肝膽疾病患者的血清IgG4水平升高。3、影像學(xué)檢查：超聲、CT、磁共振成像檢查（MRI）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、磁共振胰膽管造影（MRCP）可用于排除肝膽系統(tǒng)的腫瘤和結(jié)石等膽道疾病。此外，ERCP為診斷PSC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而MRCP由于無創(chuàng)性，是診斷PSC的首選。4、肝組織學(xué)活檢：通過肝臟穿刺獲取少量的肝臟組織，在顯微鏡下觀察組織病變的類型和程度，可用于鑒別診斷肝損傷的病因，評估組織損傷程度。簡要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.自身免疫性肝炎：國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）1999年修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)2.原發(fā)性膽汁性肝硬化：堿性磷酸酶大于正常值兩倍；抗線粒體抗體2型陽性；病理提示膽管呈肉芽腫改變。以上3條符合2條。3、原發(fā)性硬化性膽管炎：影像學(xué)提示膽管明顯狹窄或阻塞。

??女，60歲，病人7年前出現(xiàn)食欲下降，進(jìn)食少。在當(dāng)?shù)胤弥兴幹委煟ň唧w不詳）無顯著改善。后在當(dāng)?shù)刈≡翰楦喂δ茱@示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶稍微升高，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高達(dá)500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，給以熊去氧膽酸等藥物治療。后復(fù)查肝功能顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，患者認(rèn)為肝病恢復(fù)，自行停用熊去氧膽酸，也未再復(fù)查。2022年黃疸進(jìn)行性上升，最高164微摩爾/升。轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院，診斷肝硬化失代償，慢性肝衰竭；給與熊去氧膽酸以及對癥保肝、利尿、支持綜合治療；病人黃疸難以下降，并反復(fù)出現(xiàn)感染、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，反復(fù)出院，讓病人借來當(dāng)?shù)氐貌±砬衅?，發(fā)現(xiàn)7年前還是膽管炎，并沒有肝硬化，因?yàn)?年的不治療，最終進(jìn)入肝硬化、肝功能衰竭出現(xiàn)各種并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡。?肝功能檢查中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高意味著肝細(xì)胞的損傷，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高常常意味著膽管細(xì)胞的損傷，飲酒會導(dǎo)致單純的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，而免疫性膽管炎或者於膽、膽管梗阻、遺傳性等會導(dǎo)致谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶同時升高，這個病人為免疫估計“自己”導(dǎo)致的原發(fā)性膽汁性膽管炎；在疾病的早期，給予病因治療，能控制疾病的進(jìn)展。假如不給與治療，就會導(dǎo)致毛細(xì)膽管的閉塞，而再生的毛細(xì)膽管并不是有效的膽汁流出通道，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭。重視這2個轉(zhuǎn)氨酶升高的治療，不僅僅是病人，對不是肝病科的醫(yī)生而言，也應(yīng)該給與足夠的重視。

自身免疫性肝炎（AIH）的治療終點(diǎn)包括：生化緩解(銅牌)，組織學(xué)緩解（銀牌），治愈（金牌）。獲得生化緩解是治療首要目標(biāo)。所謂完全生化緩解（CBR）是指轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平完全恢復(fù)正常。關(guān)于完全生化緩解是否能顯著改善AIH臨床預(yù)后，國際自免肝研究小組發(fā)表在最新一期《Hepatology》期刊的研究論文提供了依據(jù)。這項(xiàng)研究是基于國際自身免疫性肝炎組回顧性登記網(wǎng)絡(luò)平臺（IAIHG-RR）開展的大型多中心回顧性研究。該研究綜合分析了IAIHG-RR數(shù)據(jù)庫1965年至2022年間7個國家38個醫(yī)療機(jī)構(gòu)共2559名AIH患者的臨床數(shù)據(jù)。患者臨床特征這些患者中75%為女性，中位年齡為48歲，27.2%合并相關(guān)自身免疫性疾病，23%初診時合并肝硬化、18%確診為重疊綜合征（AIH重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC11%，AIH重疊原發(fā)硬化性膽管炎PSC7%）。這些患者接受的AIH治療方案包括潑尼松（88.2%）、布地奈德（1.4%）、硫唑嘌呤（47%）和“其他免疫抑制”（10.8%）。在10年中位隨訪期內(nèi)，發(fā)生229例死亡，其中116例與肝臟相關(guān)，143名患者接受了肝移植手術(shù)。CBR與臨床結(jié)局相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，68.5%的患者能在治療后6個月內(nèi)達(dá)到CBR，另外31.5%的患者沒有達(dá)到CBR。在開始治療后6個月內(nèi)達(dá)到CBR的患者20年精算生存率高達(dá)91%，明顯高于未實(shí)現(xiàn)CBR組（61%）。另外，在6個月內(nèi)實(shí)現(xiàn)CBR患者進(jìn)展為肝硬化的比例顯著減少，20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化的累計發(fā)病率僅為19%，而未實(shí)現(xiàn)CBR的患者肝硬化發(fā)生率高達(dá)61%。因此，治療后6個月時未達(dá)到CBR會使進(jìn)展為肝硬化風(fēng)險增加3.6倍。此外，進(jìn)一步分析顯示在6個月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正?；够几斡不娘L(fēng)險增加4.2倍。肝硬化發(fā)生相關(guān)的高危因素多因素分析發(fā)現(xiàn)與治療后仍進(jìn)展為肝硬化相關(guān)的高危因素有3個，分別為治療開始后6個月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)CBR、6個月內(nèi)ALT未達(dá)到正常和重疊綜合征（PBC/AIH重疊或PSC/AIH重疊）。肝臟相關(guān)死亡或肝移植發(fā)生高危因素與肝臟相關(guān)死亡或需要肝移植顯著相關(guān)的高危因素有5個，分別為6個月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)CBR、6個月內(nèi)ALT未達(dá)到正?；SC/AIH重疊綜合征、非白人種族、初診時合并肝硬化。6個月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)CBR使肝臟相關(guān)死亡或需肝移植風(fēng)險增加5.7倍。同樣，6個月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)ALT水平正?；顾劳龌蛐韪我浦诧L(fēng)險增加2.9倍?？偨Y(jié):所有AIH患者應(yīng)爭取CBR，以最大限度地提高生存率，防止進(jìn)展為肝硬化及其相關(guān)的門靜脈高壓、肝衰竭和需要肝移植等情況。參考文獻(xiàn)：1.????Cholankeril,George1,2;Vierling,JohnM.1,2.Theclinicalimperativeofacompletebiochemicalresponsetoimmunosuppressioninautoimmunehepatitis:Closeisnotgoodenough!.Hepatology79(3):p529-531,March2024.2.????Slooter,CharlotteD.1;vandenBrand,FlorisF.1;Lleo,Ana2,3...;?DutchAIHStudyGroup?onbehalfoftheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.Lackofcompletebiochemicalresponseinautoimmunehepatitisleadstoadverseoutcome:FirstreportoftheIAIHGretrospectiveregistry.Hepatology79(3):p538-550,March2024.

在眾多肝病中，免疫性肝病相對罕見，且發(fā)病形式多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，一直是慢性肝病領(lǐng)域的“神秘角落”。很多不熟悉免疫性肝病的醫(yī)生普遍存在這樣的認(rèn)知誤區(qū)，認(rèn)為不明原因肝硬化如果同時合并抗核抗體（ANA）陽性就是自身免疫性肝炎肝硬化。并且這些患者由于影像提示“肝硬化”，患者往往懼怕肝穿風(fēng)險，肝臟活檢率往往不高，無法獲取肝臟病理診斷，更加影響了診斷的準(zhǔn)確性。其實(shí)抗核抗體ANA陽性+肝硬化未必是自身免疫性肝炎肝硬化。以下通過一個病例帶大家了解一種特殊類型的肝?。禾匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥。1.案例分享患者，張，男性，30歲，1個月前因?yàn)椤昂诒恪痹诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，腹部CT顯示：脾臟增大，脾靜脈迂曲、增粗，腹膜后多發(fā)增粗血管。但是患者既往多次體檢肝功能都沒有異常，沒有長期飲酒和服用肝損藥物的情況，乙肝病毒、丙肝病毒等肝炎病毒均陰性。肝硬化病因不明確。進(jìn)一步查自身免疫性抗體ANA陽性，抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）陽性。能否診斷自身免疫性肝硬化呢？當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生推薦患者來到我院就診。完善相關(guān)檢查，結(jié)果如下：血常規(guī)：白細(xì)胞4.95，血紅蛋白129，血小板72肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）13，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）17，堿性磷酸酶（ALP）75，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）39，總膽紅素11.3，直接膽紅素4.6，間接膽紅素6.7（肝功能完全正常）自身抗體：ANA1:160陽性，抗可溶性核蛋白抗體IgG型陽性，抗SSA60抗體陽性，抗Ro-52抗體IgG型陽性，抗線粒體抗體AMA陽性免疫球蛋白：IgG1920mg/dL（正常范圍860-1740），IgM409（正常范圍30-220mg/dL）肝臟磁共振（MRI）：結(jié)節(jié)性肝硬化，脾大，門靜脈高壓，食管胃底靜脈曲張。肝門部及腹膜后散在淋巴結(jié)腫大。對照AIH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者雖然有ANA和AMA陽性、IgG和IgM也增高，但肝功能始終正常，以目前的檢查結(jié)果無法確診AIH或PBC。想要明確診斷只能進(jìn)行肝穿活檢。患者肝臟MRI顯示肝硬化、血小板偏低，肝穿風(fēng)險尤其是出血風(fēng)險相對較大。經(jīng)頸靜脈肝穿活檢能夠一定程度上降低穿刺出血等風(fēng)險，但所獲取肝臟組織較小，完整度不夠，可能會影響后續(xù)病理報告的可靠性。經(jīng)與我院影像科及超聲介入團(tuán)隊專家充分溝通，最終選擇并順利完成經(jīng)皮肝穿刺活檢。肝臟病理報告顯示：肝臟正常小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞呈再生改變，部分匯管區(qū)結(jié)構(gòu)靠近，部分匯管區(qū)內(nèi)門靜脈較狹窄，細(xì)膽管增生明顯伴隨輕度淋巴細(xì)胞浸潤。結(jié)論：肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生，結(jié)合血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮門脈肝竇血管?。ㄌ匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥）。最終明確診斷：門脈肝竇血管病（特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥）。2.什么是門脈肝竇血管病（PSVD）？門脈肝竇血管病，既往被稱為特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥（INCPH），是一種肝內(nèi)竇前性門靜脈高壓疾病，其特征為門靜脈高壓臨床癥狀（脾大、食管胃底靜脈曲張等）顯著但無肝硬化。最近，國際專家提出用門脈肝竇血管病（PSVD）一詞來代替INCPH，以納入符合INCPH診斷但無門靜脈高壓癥狀的患者。PSVD的具體病因尚不明確，可能與感染、藥物損傷、遺傳及免疫相關(guān)。3.什么情況下要考慮PSVD？肝功能正常但伴有顯著門脈高壓的患者，應(yīng)重點(diǎn)排查PSVD。但是近年來發(fā)現(xiàn)，部分患者因?yàn)楦蝺?nèi)血流改變等原因，也會合并肝酶輕度增高的情況，所以不明原因肝功能異常的患者，即使沒有門脈高壓也應(yīng)考慮PSVD。4.如何診斷PSVD？患者無病毒性肝炎、酒精性肝硬化、藥物及自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病病史；有門脈高壓癥表現(xiàn)（食道胃底靜脈曲張、脾大、脾功能亢進(jìn)、白細(xì)胞、血小板低，部分患者合并貧血）；肝功能基本正?；蛘咻p度異常；肝臟病理組織學(xué)檢查無明顯肝硬化，可見結(jié)節(jié)性再生性增生、閉塞性門靜脈病/門靜脈狹窄和不完全間隔纖維化/肝硬化等特異性組織學(xué)變化；排除因門脈、肝靜脈或者下腔靜脈梗阻導(dǎo)致的門脈高壓癥。歐洲肝臟血管病研究組2017年提出PSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)如下????5.PSVD與肝硬化有什么區(qū)別？PSVD患者由于外周血供減少，肝臟將經(jīng)歷一個逐漸萎縮的過程，所以很多患者CT或MRI影像學(xué)可以表現(xiàn)為肝臟表面波浪形改變，但肝儲備功能一般保存良好。PSVD患者靜脈曲張發(fā)生率和進(jìn)展速度比肝硬化更快，出血更頻繁，應(yīng)該更注重及時復(fù)查胃鏡，采取預(yù)防和治療靜脈曲張破裂出血的措施，如非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)等。PSVD患者脾臟和門靜脈直徑明顯高于肝硬化患者，門靜脈血栓發(fā)生率更高。腹水和肝性腦病發(fā)生率較肝硬化患者低，患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險很低。總結(jié)：特發(fā)性非硬化性門脈高壓或門脈肝竇血管病（PSVD）是一種相對少見的肝臟血管病，臨床特點(diǎn)是肝臟儲備功能好，而門脈高壓程度重，容易被誤診為肝硬化。肝活檢對于區(qū)分肝硬化和PSVD必不可少。PSVD總體預(yù)后優(yōu)于肝硬化，主要的風(fēng)險是預(yù)防消化道出血和監(jiān)測門靜脈血栓形成。參考文獻(xiàn)：1.FiordalisoM,MarincolaG,PalaB,MuraroR,MazzoneM,DiMarcantonioMC,MincioneG.ANarrativeReviewonNon-CirrohoticPortalHypertension:NotAllPortalHypertensionsMeanCirrhosis.Diagnostics(Basel).2023Oct20;13(20):3263.2.DeGottardiA,SempouxC,BerzigottiA.Porto-sinusoidalvasculardisorder.JHepatol.2022Oct;77(4):1124-1135.