上次推出的案例分享受到了廣泛關(guān)注，今天繼續(xù)分享診間故事。以下介紹一例與藥物有關(guān)的免疫性肝病診治案例，經(jīng)過綜合分析，我們將其診斷為“自身免疫性膽管炎”，但同時(shí)認(rèn)為也符合“藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎”。經(jīng)過治療目前患者各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，還需持續(xù)隨訪關(guān)注后續(xù)病情轉(zhuǎn)歸。以下是詳細(xì)內(nèi)容，歡迎交流探討。吳，女性，54歲，2023年2月因“反復(fù)肝功能異常半年余”就診于門診。既往病情經(jīng)過如下：2022年4月因“發(fā)熱伴膚黃尿黃“在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)時(shí)有發(fā)熱，體溫最高38.2℃，伴右上腹輕微脹痛，查肝功能（2022.4.15）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT982，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST508，堿性磷酸酶ALP?191，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT?80，總膽紅素TB?82，直接膽紅素DB?49.8。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予”舒普深“抗感染及護(hù)肝治療，發(fā)熱好轉(zhuǎn)，黃疸仍有進(jìn)行性加重，肝功能（2022.05.02）ALT270，AST462，ALP?140，GGT33，總膽紅素438，直接膽紅素224。遂轉(zhuǎn)至我科住院，住院期間查病毒性肝炎指標(biāo)均陰性，抗核抗體ANA陰性（2022年4月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ANA1:100），抗線粒體抗體AMA陰性，其余自身免疫性肝炎抗體均陰性，IgG18.8，肝臟及膽管影像檢查未見明顯異常。結(jié)合患者發(fā)病前1個(gè)月曾有服用某中成藥的情況，此次為急性發(fā)作，以肝細(xì)胞損傷為主（ALT、AST明顯增高），診斷“藥物性肝損傷”，予護(hù)肝治療后指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能（2022.5.30）ALT28，AST29，ALP?146，GGT25，總膽紅素68，出院。出院后繼續(xù)口服護(hù)肝藥物鞏固。出院后1個(gè)月（2022年7月），患者再次覺乏力不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能ALT651，AST503，ALP180，總膽紅素43，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院護(hù)肝治療后，肝功能恢復(fù)至正常范圍。隨后在2022年7月至2023年2月期間，肝功能多次復(fù)查均基本正常。因多次發(fā)作性肝功能異常，病因不明，2023年2月，患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝穿活檢（活檢時(shí)肝功能正常），病理報(bào)告：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，部分區(qū)域小葉間纖維間隔形成，匯管區(qū)擴(kuò)大，可見界面炎及玫瑰花環(huán)形成，Scheuer評分G2S3。為進(jìn)一步明確診治方案，2023年2月，患者攜當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病理切片就診于本人門診。與我院病理科孫珂主任聯(lián)合閱片，患者肝穿病理以匯管區(qū)炎癥為主，伴有明顯固有膽管損傷，部分匯管區(qū)可見中度界面炎，漿細(xì)胞散在少量，匯管區(qū)纖維化組織增生伴纖維間隔形成，考慮自身免疫性膽管炎。雖然患者就診時(shí)肝功能正常，但病理提示炎癥及纖維化較重，遂于2023年2月起加用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）治療，每日3顆口服起始誘導(dǎo)并逐漸減量。2023年5月，患者再次出現(xiàn)乏力不適，查肝功能ALT588，AST471，ALP98，GGT46，收住院治療，排除其他肝損病因后將甲潑尼龍加量至每日4顆，3天后復(fù)查肝功能有所好轉(zhuǎn)，加用嗎替麥考酚酯，隨后甲潑尼龍逐漸減量至維持劑量。此后，復(fù)查肝功能持續(xù)下降至正常水平。以下為患者歷次檢查化驗(yàn)結(jié)果及治療經(jīng)過。關(guān)于該病例的確切診斷，我曾向國內(nèi)免疫性肝病大咖馬雄教授請教：患者臨床每次發(fā)作表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷，病理提示膽管炎癥伴有中度界面炎及纖維化，免疫球蛋白IgG輕度增高，自身抗體系列均陰性（除ANA首次發(fā)病低度陽性，此后多次復(fù)查均陰性），不符合經(jīng)典AIH及PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)。馬教授認(rèn)為根據(jù)病理表現(xiàn)，可以診斷為自身免疫性膽管炎（膽管炎癥伴有部分AIH特征）。但結(jié)合患者第一次發(fā)病前曾有服用某中成藥的情況，可能是符合目前國際上提出的藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎，建議繼續(xù)治療，并定期復(fù)查隨訪。什么是藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎？藥物、中草藥和膳食補(bǔ)充劑可導(dǎo)致各種急/慢性肝損傷，幾乎可以模擬所有肝損傷類型。其中一種特殊類型是具有“自身免疫特征”的DILI，因?yàn)槠渑c“特發(fā)性”自身免疫性肝炎（AIH）高度相似，通常也合并自身抗體陽性和免疫球蛋白G（IgG）水平升高，臨床和組織學(xué)難以明確區(qū)分。已有文獻(xiàn)中，用于描述具有“自身免疫特征”的DILI常用四個(gè)術(shù)語：藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（DI-AIH）、免疫介導(dǎo)的DILI、具有自身免疫特征的DILI和藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎（Drug-inducedautoimmune-likehepatitis,DI-ALH）。2023年5月《JournalofHepatology》發(fā)表了藥物誘導(dǎo)自身免疫樣肝炎（DI-ALH）專家共識(shí)，將其統(tǒng)一稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性樣肝炎（DI-ALH）。臨床實(shí)踐中，區(qū)分DI-ALH和特發(fā)性AIH還沒有確切標(biāo)準(zhǔn)，一般是看停用免疫抑制藥物后是否復(fù)發(fā)，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則更符合特發(fā)性AIH?；氐竭@例患者的病情，后期能否能停用激素及免疫抑制劑，還有待后續(xù)隨訪觀察再評估?？偨Y(jié)：免疫性肝病診治較為復(fù)雜，尤其是合并藥物誘發(fā)的因素時(shí)，難度系數(shù)更加大，最終確切診斷可能需要從回顧整個(gè)病程經(jīng)過才能得出，因此期間患者的密切配合隨訪尤為重要。當(dāng)然，為了減少藥物性肝炎的發(fā)生可能性，強(qiáng)烈建議盡量減少不必要的藥物、中草藥和保健品攝入，從源頭上減少對肝臟的傷害。參考文獻(xiàn)：AndradeRJ,AithalGP,deBoerYS,…,IAIHGandEASLDHILIConsortium.Nomenclature,DiagnosisandManagementofDrug-inducedAutoimmune-likehepatitis(DI-ALH):Anexpertopinionmeetingreport.JHepatol.2023May8:S0168-8278(23)00320-3.

接下來想跟大家分享一些我們治療過的免疫性肝病患者的真實(shí)案例，歡迎同道及患者朋友一起來交流探討。今天分享的這位患者是一例熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者，經(jīng)過治療調(diào)整，異常了7年的肝功能首次全部恢復(fù)到了正常范圍。陸，女性，55歲，因“反復(fù)肝功能異常7年”于2022年9月門診就診。此前病情及診治經(jīng)過如下：2015年4月體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，當(dāng)時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT97，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST55，堿性磷酸酶ALP251，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT125，病毒性肝炎指標(biāo)陰性。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院服用護(hù)肝藥物治療。2015-2020年期間多次復(fù)查肝功能，指標(biāo)均異常，ALT波動(dòng)于50-100之間，AST30-110之間，ALP波動(dòng)于140-220之間，GGT波動(dòng)于60-125之間。為了進(jìn)一步明確診斷，2021年5月肝穿刺活檢，肝穿病理提示慢性輕度肝炎G1S0。查自身免疫性肝炎抗體ASMA陽性，AMA陰性，其余自身抗體均陰性，IgG正常范圍。結(jié)合病理及免疫球蛋白水平等診斷自身免疫性肝炎依據(jù)不足。因患者肝功能指標(biāo)中以ALP升高為主，符合肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)，肝穿活檢后2022.6月開始加用熊去氧膽酸每日3顆治療。隨后一年內(nèi)多次復(fù)查肝功能指標(biāo)ALT和AST基本恢復(fù)正常，ALP仍偏高，波動(dòng)于160-190之間，GGT波動(dòng)于38-75之間。因?yàn)楦喂δ苤笜?biāo)持續(xù)異常，為獲得進(jìn)一步診治，患者來到我的門診。通過仔細(xì)查看患者既往的資料，建議患者攜肝穿病理切片來我院會(huì)診，經(jīng)與我院病理科孫珂主任共同閱片討論，發(fā)現(xiàn)患者病理上表現(xiàn)為匯管區(qū)輕度擴(kuò)大，小葉間膽管上皮細(xì)胞變性、排列不整齊，以小葉間膽管炎癥為主，未見明顯界面炎及漿細(xì)胞浸潤等自身免疫性肝炎特征。結(jié)合患者病史，考慮診斷為AMA陰性PBC。按照巴黎標(biāo)準(zhǔn)，熊去氧膽酸治療12個(gè)月，ALP仍高于正常上限1.5倍值，應(yīng)考慮為UDCA應(yīng)答不佳PBC，建議啟動(dòng)二線藥物治療。2022年11月開始加用二線貝特類藥物，隨后ALP持續(xù)下降，到2023年8月復(fù)查所有肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常。以下為歷次檢查肝功能指標(biāo)變化情況（紅色為異常值）：除了肝功能指標(biāo)改善外，一直困擾患者的胃腸功能也得到了改善，自我感覺很好，對治療效果十分滿意?？偨Y(jié)：這個(gè)案例帶來的一點(diǎn)啟發(fā)：1.對于持續(xù)肝功能異常的患者病理結(jié)果非常重要，沒有AIH特征的患者并不能從激素治療中獲益，是否加用激素治療應(yīng)嚴(yán)格按照指征；2.熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者，及時(shí)加用二線藥物能夠有效控制肝功能指標(biāo)，改善膽管炎癥。

1.什么是自身免疫性肝??？自身免疫性肝病是一組體內(nèi)免疫功能異常的特殊類型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）三類，以及同時(shí)具備上述兩種疾病特征的重疊綜合征。此外自身免疫性肝病家族的新成員--IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎，，它屬于系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種局部表現(xiàn)形式，。這幾類自身免疫性肝病在臨床表現(xiàn)和治療方面均有明顯差異，在臨床診治過程中需仔細(xì)鑒別。自身免疫性肝病不是感染性疾病，不會(huì)傳染。?2.什么情況要考慮自身免疫性肝病？在沒有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等基礎(chǔ)疾病的前提下，反復(fù)肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高）的患者需要考慮自身免疫性肝病。除了常規(guī)的抽血檢查肝功能以外，還需要抽血檢測各種抗體（抗核抗體ANA系列、自身免疫性肝炎抗體、抗線粒體抗體AMA、ANCA抗體等），免疫球蛋白（IgG、IgM、IgG4等），同時(shí)需要做腹部B超或彈性B超，腹部磁共振，甚至住院做肝穿刺活檢等檢查。?3.什么是自身免疫性肝炎（AIH）？AIH是由自身免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞導(dǎo)致的慢性肝病。多見于中年女性。臨床特點(diǎn)除了乏力、腹脹、腹部疼痛，食欲不佳、皮膚眼睛發(fā)黃這些共同的表現(xiàn)以外，主要以血氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、免疫球蛋白G升高、血清自身抗體陽性為特征，肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)中重度界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤。AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療以糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍）為主，由于AIH具有易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，治療療程一般需維持3年以上，為減少復(fù)發(fā)和避免激素副作用，可在病情緩解后加用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯維持治療。如不治療，可能會(huì)發(fā)展成肝硬化，甚至肝功能衰竭。4.什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）？PBC是肝臟內(nèi)小膽管慢性進(jìn)展性的炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病。既往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，歐洲及美國肝病研究協(xié)會(huì)2015年將其更改為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”。本病也多見于女性。起病比較隱匿，發(fā)展緩慢。早期可無明顯癥狀，部分患者以“明顯的乏力”或“皮膚瘙癢”為首發(fā)癥狀而就醫(yī)。臨床特點(diǎn)包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，抗線粒體抗體AMA陽性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活檢組織學(xué)主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性炎癥。PBC治療以熊去氧膽酸為主，治療劑量需達(dá)13-15mg/kg體重/天。同時(shí)PBC患者易合并骨質(zhì)疏松，建議常規(guī)補(bǔ)充維生素D及鈣劑。5.什么是原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）？PSC是一種病程緩慢、較為罕見、目前仍然發(fā)病原因不明的膽道病變。與PBC不同，PSC主要病變在中膽管和大膽管。它主要表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)的彌漫性纖維性增厚、管腔狹窄。患者多為中青年男性，大多數(shù)最終發(fā)展成肝硬化，甚至肝衰竭。臨床特點(diǎn)包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、腹部磁共振顯示肝內(nèi)膽管“串珠樣改變”，即多發(fā)性狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張，肝穿刺活檢組織學(xué)上表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化。約80%的PSC患者合并炎癥性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎，所以考慮PSC的病人都建議做腸鏡檢查。PSC治療以熊去氧膽酸為主，對于反復(fù)膽道感染患者可加用利福昔明幫助腸道去污，內(nèi)鏡介入治療可以緩解PSC患者膽管梗阻癥狀。6.什么是IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-SC）？IgG4相關(guān)性疾病是一種累計(jì)全身系統(tǒng)的疾病，比如可以累及淚腺、腮腺、胰腺、膽管、后腹膜等，如果累及膽管，則稱之為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎。它可以造成膽管壁增厚，膽管狹窄。主要見于中老年男性，臨床特點(diǎn)包括血清IgG4水平升高。穿刺活檢可見膽管周圍IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤和席紋狀纖維化形成。血生化和膽管影像方面，IgG4-SC與PSC表現(xiàn)相似。IgG4-SC治療以糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍）為主，大部分患者對激素治療效果良好，部分應(yīng)答不佳的患者可以酌情加用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療。?7.什么是自身免疫性肝病重疊綜合征？自身免疫性肝病重疊綜合征（overlapsyndrome）是自身免疫性肝病的特殊類型,其特征是在PBC或PSC的基礎(chǔ)上兼有AIH的臨床特征，主要包括PBC/AIH重疊和PSC/AIH重疊綜合征兩種類型，治療一般需要聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和熊去氧膽酸治療。?8.自身免疫性肝病一定要肝穿刺嗎？對于血檢指標(biāo)、影像學(xué)檢查已經(jīng)較為明確的PBC、PSC患者，不一定要做肝穿。但對血檢表現(xiàn)不典型，不能做出診斷的自身免疫性肝病患者，肝活檢可以直接了解組織病理變化，做出較為精確的診斷，是反復(fù)發(fā)生及不明原因的肝病進(jìn)行診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它的診斷價(jià)值遠(yuǎn)高于血檢指標(biāo)或影像學(xué)檢查。肝穿刺可以發(fā)現(xiàn)纖維化或早期肝硬化，對于判斷疾病的治療療效和預(yù)后有著不可替代的作用。?9.糖皮質(zhì)激素治療有什么副作用？長期大量使用糖皮質(zhì)激素可引起高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)感染、消化道出血等副作用，但治療自身免疫性肝病一般使用的激素劑量較小，大部分患者沒有明顯副作用。但是為了最大程度減少激素副作用的發(fā)生，在激素治療時(shí)注意加強(qiáng)監(jiān)測血壓、血糖，保護(hù)胃粘膜，監(jiān)測骨密度，同時(shí)輔以維生素D、鈣劑及抑酸劑的使用。10.自身免疫性肝病日常要注意什么？自身免疫性肝病是慢性疾病，平常要注意定期復(fù)查，遵醫(yī)囑服藥，避免隨意停藥。飲食方面不宜進(jìn)食脂肪含量過高的食物，如肥肉、動(dòng)物內(nèi)臟等，多吃新鮮蔬菜水果和魚蝦瘦肉等優(yōu)質(zhì)蛋白食物，保持營養(yǎng)均衡；不建議吃成分不明的補(bǔ)藥和土方。免疫性肝病是指免疫功能異常，并非免疫功能低下，不建議盲目進(jìn)補(bǔ)。另外，由于自身免疫性肝病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，自然病程較長，如果反復(fù)肝功能異常，但未做自身抗體檢測和肝穿刺，導(dǎo)致很多患者不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診治，耽誤了病情。在此，建議大家在檢查時(shí)如有發(fā)現(xiàn)肝功能異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，早期診斷、及時(shí)治療可以明顯延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。?浙大一院免疫性肝病專科門診：每周四上午慶春院區(qū)9號(hào)樓2樓網(wǎng)上預(yù)約掛號(hào)：支付寶搜索“浙大一院小程序”，選擇：預(yù)約掛號(hào)--慶春院區(qū)--感染病科--免疫性肝病?？崎T診（慶春）

自身免疫性肝病是因體內(nèi)免疫功能紊亂引起的一組特殊類型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）三類，以及同時(shí)具備上述兩種疾病特征的重疊綜合征(overlapsyndrome)。此外還有一種免疫性膽管炎，IgG4相關(guān)性膽管炎，也表現(xiàn)為大膽管炎癥，屬于系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種局部表現(xiàn)形式。這幾類自身免疫性肝病在受累部位、發(fā)病模式以及治療用藥方面均有明顯差異，在臨床診治過程中需仔細(xì)鑒別。如果把肝臟比作一顆樹，肝細(xì)胞就是樹葉，負(fù)責(zé)完成肝臟代謝、解毒等功能，小葉間膽管（小膽管）是小樹枝，把肝細(xì)胞分泌的物質(zhì)輸送到大膽管后排入腸道，大膽管是連接小膽管和腸道的重要通道。自身免疫性肝炎主要影響肝細(xì)胞，表現(xiàn)為肝細(xì)胞炎癥；原發(fā)性膽汁性膽管炎主要影響小膽管，而原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關(guān)性膽管炎主要影響大膽管。上述幾種不同自身免疫性肝病具有不同的臨床特征，包括發(fā)病人群、肝損模式、標(biāo)志性抗體、病理表現(xiàn)和治療反應(yīng)等。一般AIH和PBC好發(fā)于女性，而PSC和IgG4相關(guān)膽管炎以男性患者多見。從生化指標(biāo)上看，AIH患者以肝酶（ALT、AST）增高為主，而PBC、PSC和IgG4相關(guān)膽管炎以膽管酶（ALP、GGT）增高為主。從治療上看，AIH治療以免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等藥物治療為主；PBC和PSC治療主要依靠熊去氧膽酸為基線治療方案，部分合并AIH的重疊綜合征患者也可加用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑；IgG4相關(guān)膽管炎一般對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好。自身免疫性肝病為慢性病，需要長期監(jiān)測和管理，定期復(fù)查并根據(jù)指標(biāo)及時(shí)調(diào)整治療方案，以最大限度延緩肝臟炎癥進(jìn)展，避免肝硬化發(fā)生。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開設(shè)免疫性肝病?？崎T診（每周四上午，慶春院區(qū)），為免疫性肝病患者提供專業(yè)診治和管理，為您的護(hù)肝道路保駕護(hù)航。線上預(yù)約掛號(hào)：支付寶搜索浙大一院小程序-預(yù)約掛號(hào)-感染病科-免疫性肝病?？崎T診（慶春）。免疫性肝病專家：陳燕飛副主任醫(yī)師（專家門診：每周一下午、周五上午）。

醫(yī)學(xué)顧事1個(gè)月前·中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事神經(jīng)外科教授關(guān)注自身免疫性肝炎（AIH）是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制主要可歸結(jié)為機(jī)體對自身組織蛋白失去耐受產(chǎn)生自身抗體及/或自身致敏淋巴細(xì)胞，攻擊自身靶抗原細(xì)胞和組織，發(fā)生病理改變和功能障礙。馬雄團(tuán)隊(duì)近來在AIH領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)：1）以Veillonella.dispar為代表的腸道菌群紊亂影響AIH疾病活動(dòng)度，參與肝內(nèi)炎癥發(fā)生發(fā)展；2）組織定居性CD8+記憶T細(xì)胞在AIH中高表達(dá)，可能參與疾病進(jìn)程。目前，由仁濟(jì)醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)有關(guān)AIH全基因組關(guān)聯(lián)分析的多中心研究正在進(jìn)行中，該研究截至今日共入組病例數(shù)1717例，其中1622例AIH病例連同6838例正常對照已完成IlluminaGSA芯片掃描，疾病組989例和對照組5064例作為第一階段的篩選，兩組剩余的633例和1774例則作為第二階段的驗(yàn)證，相信不日便能為我國AIH的遺傳學(xué)研究帶來新的突破。在AIH流行病學(xué)方面，國外研究顯示自1997年至2015年，AIH發(fā)病率由每年1.27/10萬人翻倍至2.56/10萬人，10年累計(jì)全因死亡率為31.9%（27.6-36.5），10年累計(jì)肝病相關(guān)死亡率（包括肝細(xì)胞癌）為10.5%。仁濟(jì)醫(yī)院AIH隊(duì)列的臨床研究顯示，AIH的高發(fā)年齡段為55歲左右，約比國外低10歲，同時(shí)，20歲這一年齡段為AIH發(fā)病的小高峰，此外，男女比為1:5。2019年AASLD頒布的AIH指南提出AIH的診斷須符合本病特點(diǎn)的肝組織學(xué)檢查結(jié)果支持，并符合以下特征：1）血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高；2）血清IgG水平升高和/或一種或多種自身抗體陽性；3）排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的病因，如病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性以及藥物可能誘發(fā)類似AIH的疾病。AIH的初始血清學(xué)檢測應(yīng)包括：1）成人：ANA和SMA；2）兒童：ANA、SMA和抗LKM1；3）如有必要，考慮額外的自身抗體檢測以確保診斷.啟動(dòng)治療前，不典型或疑難病例應(yīng)請有經(jīng)驗(yàn)的肝病中心審核或直接轉(zhuǎn)診。AIH的臨床診斷流程圖如下：在AIH治療方面，對于未經(jīng)治療的AIH兒童和成人患者，若非肝硬化或急性重癥者，AASLD建議將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤，或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為初始一線治療方案，而對于伴有肝硬化的兒童和成人AIH患者或急性重癥AIH者，AASLD不建議使用布地奈德。對于一線藥物治療失敗、不完全應(yīng)答或不耐受的AIH兒童或成人患者，AASLD建議使用嗎替麥考酚酯（MMF）或他克莫司達(dá)到并維持生化緩解，基于易用性和副作用，指南建議在AIH患者中使用MMF優(yōu)先于他克莫司作為二線臨床用藥。AIH具體治療方案總結(jié)如下：若一線藥物和二線藥物均不奏效或耐受，AIH三線藥物選擇參考如下：AIH的臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù)AIH患者其病隱匿，一般表現(xiàn)為慢性肝病，約25%的AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至可進(jìn)展至急性肝功能衰竭。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等。對于不同臨床表現(xiàn)的AIH，其激素治療指征和肝移植術(shù)時(shí)機(jī)選擇參考如下：在AIH的停藥與復(fù)發(fā)方面，少數(shù)患者可以停藥并實(shí)現(xiàn)AIH長期緩解，血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平持續(xù)正常2年以上者可考慮停藥。需要注意的是，停藥前的肝組織活檢對排除可疑炎癥和減少復(fù)發(fā)率很有價(jià)值，但在成年患者中并非強(qiáng)制性。患者在停止治療后的最初12個(gè)月應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，之后每年進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室檢查。若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則需立即重新啟動(dòng)治療，直至生化緩解，之后過渡到長期維持治療。馬雄教授指出，AIH的治療終點(diǎn)也可仿效乙肝治愈三階段的說法，“銅牌”為生化緩解，“銀牌”為組織學(xué)緩解，直至成功“摘金”達(dá)臨床治愈。最后，馬雄教授對AIH目前未被滿足的臨床需求和未來研究方向進(jìn)行了簡要闡述，首先是要繼續(xù)完善簡單特異的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，在診斷時(shí)鑒別高危患者的新型生物標(biāo)志物，更好反映肝組織學(xué)應(yīng)答的臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)；其次，需對無應(yīng)答/部分應(yīng)答患者的二線治療方案進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)生物制劑的應(yīng)用；最后，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的處理亦不容忽視。