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黃金波副主任醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院 血液內科 【概述】（1）???????冷凝集素疾病是冷抗體型自身免疫性溶血性貧血（cAIHA）中的重要類型，臨床表現(xiàn)為冷凝集素（CA）介導的溶血性貧血及周圍循環(huán)癥狀，包括原發(fā)性冷凝集素病（CAD）和繼發(fā)性冷凝集素綜合征（CAS）。（2）???????冷凝集素多為IgM抗體，可直接在血循環(huán)中發(fā)生凝集反應，是完全抗體。可結合補體，在28~31℃即可與紅細胞反應，0~5℃表現(xiàn)為最大反應活性。（3）???????繼發(fā)者尚有原發(fā)病的相應表現(xiàn)，病毒感染所致者病程為自限性【分類】1?????????原發(fā)性冷凝集素?。?）???????主要見于中老年（2）???????冷凝集素是分子量為10000的19S巨球蛋白，在低溫下可與紅細胞結合，通常為IgM，屬單克隆抗體。（3）???????應密切隨訪，有可能為原發(fā)病的首發(fā)表現(xiàn)2?????????繼發(fā)性冷凝集素綜合癥（1）???????B淋巴細胞增殖性疾?。喝A氏巨球蛋白血癥/LPL、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，表現(xiàn)為單克?。?）???????感染：支原體肺炎、傳單，病毒感染主要見于青少年（3）???????腫瘤（4）???????風濕病?【溶血】（1）???????溶血主要在血管內和肝內（吞噬）（2）???????抗原抗體反應：l?抗體與成人紅細胞上“I”抗原，新生兒和嬰兒紅細胞上的“i”抗原以及成人、嬰幼兒都具有的“Pr‘’抗原發(fā)生抗原抗體反應l?IgM抗體能使紅細胞發(fā)生凝集，并使補體與紅細胞結合。當紅細胞在血循環(huán)中回到身體溫度較高之處，抗體與紅細胞脫離，補體仍留在紅細胞表面。這些補體的活力可以停止在C3b(未激活)階段而不發(fā)生溶血，在較少的情況下，補體可依次全部被激活，結果發(fā)生溶血。激活補體的最適宜溫度為20℃～25℃。表面附有C3b的紅細胞被肝臟中巨噬細胞吞噬而被消滅l?抗原抗體反應需溫度低于37℃，在0～4℃時明顯增強，可直接使紅細胞凝集l?當抗體滴度高、暴露于冷環(huán)境過久，可能由于補體參與而造成紅細胞膜破裂而溶血。【臨床】1?????????三大臨床表現(xiàn)（1）?????????高粘滯（2）?????????溶血（急/慢）（3）?????????原發(fā)病2?????????多呈慢性溶血經過（部分可急性血管內溶血），在寒冷季節(jié)病情加重，指端發(fā)紺、僵硬、疼痛常見3?????????冷敏感：手指、鼻尖、耳廓等在寒冷環(huán)境中發(fā)紺、麻木、疼痛、雷諾現(xiàn)象或遇冷發(fā)病4?????????多為血管內溶血，常有血紅蛋白尿5?????????常有紅細胞自凝集現(xiàn)象6?????????呼吸道感染誘發(fā)者：多起病急、重，自限性，一般3-4周即可恢復正常7?????????AIDS繼發(fā)者常呈持續(xù)性8?????????腫瘤繼發(fā)性多慢性【檢查】1?????????冷凝集素試驗：（1）???????在病人血清或血漿中加入血型相同或Ｏ型的正常人紅細胞，在31℃以下可見到紅細胞凝集，在4℃～0℃最顯著，將溫度回升至37℃或31℃以上時，凝集又消失?？赡嫘缘睦淠F(xiàn)象可多次反復觀察到。（2）???????冷凝集素效價>1∶40為CAS（3）???????最具診斷意義。2?????????DAT抗體（1）?????幾乎均為C3型3?????????Coombs試驗1.?????治療（1）???????注意保溫、避免受寒（2）???????治療與溫抗體AIHA同，單用皮質激素療效不佳，與免疫抑制劑聯(lián)用【治療】1.?????保溫：首要治療措施2.?????輸血：（1）?盡量避免（帶入補體，加重溶血）（2）?配型l?常導致血型正反定型不一致，給血型鑒定和交叉配血鑒定帶來干擾（3）?洗滌紅細胞（4）?不宜冷凍狀態(tài)下輸注，預溫至37℃（保溫輸注），室溫下放置時間宜長，保溫輸血器材（5）?緩慢輸注（緩慢升溫至室溫）（6）?采用大靜脈輸注3.?????激素4.?????烷化劑5.?????聯(lián)合方案（1）???????Pred+CTX（2）???????COP方案6.?????美羅華7.?????切脾無效?2022年08月24日1638
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王文生主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內科 1. 簡介自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系體內免疫功能調節(jié)紊亂，產生自身抗體和（或）補體吸附于紅細胞表面，加速紅細胞破壞而引起的一種溶血性貧血。2. 分類根據(jù)抗體作用于紅細胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型（37℃時作用最活躍，不凝集紅細胞，為不完全抗體）和冷抗體型（20℃以下作用活躍，低溫下可直接凝集紅細胞，為完全抗體，絕大多數(shù)為IgM）。還有一種特殊的IgG型冷抗體即D-L抗體（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下時可結合于紅細胞表面，固定補體，當溫度升高至37℃時，已結合在紅細胞上的補體被依次激活，導致紅細胞破壞而引發(fā)“陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。溫抗體型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多見，冷抗體型的抗原多為Ii，PCH時以P抗原為主。根據(jù)是否存在基礎疾病，溫、冷抗體型溶血均可分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。3. 病因AIHA的病因類型 類別 病因溫抗體型 原發(fā)性繼發(fā)性 ①系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），類風濕性關節(jié)炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨細胞病毒等；④腫瘤：白血病、胸腺瘤、結腸癌等；⑤其他：MDS、炎癥性腸病、甲狀腺疾病等冷抗體型 原發(fā)性（冷凝集素綜合征） 繼發(fā)性 B細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、感染（如支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥）陣發(fā)性寒冷性 原發(fā)性血紅蛋白尿 繼發(fā)性 梅毒、病毒感染等4. 發(fā)病機制及病理生理尚未闡明，病毒、惡性血液病、自身免疫病等并發(fā)AIHA或原發(fā)性AIHA可能通過遺傳基因突變和（或）免疫功能紊亂、紅細胞膜抗原改變，刺激機體產生相應抗紅細胞自身抗體，導致紅細胞壽命縮短，發(fā)生溶血。1）遺傳素質：新西蘭黑鼠是AIHA的動物模型，較易產生抗紅細胞抗體，出現(xiàn)溶血性貧血的表現(xiàn)，酷似人類的AIHA，抗體產生與體內CD5+B細胞增多有關。其他小鼠較少出現(xiàn)類似表現(xiàn)，提示本病的發(fā)生可能與遺傳素質有關。2）免疫功能紊亂：患者有抑制性T細胞減少和（或）功能障礙，輔助性T細胞功能正常或亢進，相應B細胞產生自身抗體增多。3）紅細胞膜蛋白成分異常：電泳發(fā)現(xiàn)AIHA患者紅細胞膜帶-3-蛋白（band-3-protein）減少，提示紅細胞蛋白修飾導致膜成分丟失。4）溶血的機制：溫抗體IgG致敏的紅細胞主要由巨噬細胞上的Fc受體（FcR）識別、結合，進一步被吞噬；一部分致敏紅細胞被吞噬時發(fā)生膜損傷，部分細胞膜丟失，紅細胞變?yōu)榍蛐?，變形能力降低，滲透性增加，最終在脾或肝中被破壞；此外，抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）也可引起紅細胞破壞；紅細胞上還吸附有補體C3，而肝臟Kupffer細胞上有C3b的受體，因此當紅細胞上存在IgG和（或）C3時，脾將攝取吸附有IgG的紅細胞，肝將扣押帶有C3的紅細胞，故此型溶血最重，單純吸附IgG者次之，單純C3型溶血最輕。若包被有C3b的紅細胞在肝內未被吞噬，C3b可逐漸降解為C3d，吸附有C3d的紅細胞壽命正常。AIHA患者體內IgG型紅細胞抗體分為四個亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾單核巨噬細胞上的FcR也可分為FcRI、FcRII、RcRIII，這些受體可與IgG1和IgG3結合而對其余兩種亞型的IgG無反應。此外還有少量的IgM和IgA型抗體，脾臟巨噬細胞無IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗體的紅細胞可在脾臟破壞，而吸附有IgM型抗體的紅細胞均在肝臟破壞。冷抗體所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多數(shù)情況下IgM活化補體停留在C3b階段，通過肝臟時被其中Kupffer細胞上的C3b受體識別并清除，發(fā)生的溶血仍屬于血管外溶血；通常紅細胞上有高濃度的C3b時才能使紅細胞被破壞，而許多C3b被降解為C3d而失活，因此冷凝集素綜合征患者的溶血通常不嚴重，只有IgM抗體滴度很高時才可能出現(xiàn)嚴重的溶血，但這種情況較罕見。5. 臨床表現(xiàn) 1）溫抗體型多數(shù)起病緩慢，臨床表現(xiàn)有頭暈、乏力，貧血程度不一，半數(shù)有脾大，1/3有黃疸及肝大。急性起病者，可有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉，嚴重者可出現(xiàn)休克和神經系統(tǒng)表現(xiàn)。原發(fā)性溫抗體型多見于女性。繼發(fā)性常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。少數(shù)患者可伴有免疫性血小板減少性紫癜，稱為Evans綜合征。2）冷抗體型冷凝集素綜合征：毛細血管遇冷后發(fā)生紅細胞凝集，導致循環(huán)障礙和慢性溶血，表現(xiàn)為手足發(fā)紺，肢體遠端、鼻尖、耳垂等處癥狀明顯，常伴肢體麻木、疼痛，遇暖后逐漸恢復正常，成為雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon）。因皮膚溫度低，冷抗體凝集紅細胞導致毛細血管循環(huán)受阻，紅細胞吸附冷抗體后活化補體，可發(fā)生血管內溶血。然而在多數(shù)情況下，紅細胞循環(huán)至機體深部時，溫度可恢復至37℃左右，IgM抗體從紅細胞上脫落，只剩下C3b,部分C3b紅細胞被肝臟Kupffer細胞吞噬發(fā)生血管外溶血。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿：患者暴露于寒冷環(huán)境后出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛，發(fā)作后虛弱、蒼白、黃疸，輕度肝脾腫大，恢復后可完全無癥狀。6. 實驗室檢查1）血象：血紅蛋白和紅細胞計數(shù)與溶血程度相關，周圍血片可見球形紅細胞、幼紅細胞，偶見紅細胞被吞噬現(xiàn)象，網織紅細胞增多。2）骨髓象：呈幼紅細胞增生，偶見紅細胞系統(tǒng)輕度巨幼樣變，這與溶血時維生素B12和葉酸相對缺乏有關。3）有關溶血的檢查：血清膽紅素升高，以間接膽紅素為主；新鮮尿檢查可見尿膽原增高；血清結合珠蛋白減少或消失；可有血紅蛋白尿和Rous試驗陽性。4）抗人球蛋白（Coombs）試驗：分為直接抗人球蛋白試驗（DAT，檢測紅細胞上的不完全抗體）和間接抗人球蛋白試驗（IAT，檢測血清中的游離抗體），溫抗體型DAT陽性，部分患者IAT也陽性。當抗體數(shù)低于試驗閾值時，DAT可呈陰性。DAT的強度與溶血的嚴重程度無關，有時本試驗雖呈弱陽性，但發(fā)生了嚴重溶血；反之，有時本試驗呈強陽性，而無明顯溶血的表現(xiàn)。5）冷凝集素試驗：冷凝集素綜合征時效價增高。6）冷溶血試驗：又稱Donath-Landsteiner（D-L）試驗。D-L 型自身抗體屬于IgG型免疫球蛋白，在補體的參與下，可通過4℃與37℃兩期溶血試驗加以檢測。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者該試驗陽性。7. 診斷與鑒別診斷1）診斷①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，DAT陽性，除外其他類型的溶血，可診斷為溫抗體型AIHA；②如DAT陰性，但是臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質激素或切脾治療有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為DAT陰性的AIHA。③有雷諾現(xiàn)象，冷凝集素效價顯著增高，或DAT C3 型陽性、抗IgG陰性，可診斷為冷凝集素綜合征。④有血紅蛋白尿或Rous試驗陽性，D-L抗體陽性可診斷為陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。2）鑒別診斷病名遺傳或獲得溶血部位缺陷所在實驗室特點治療遺傳性球形細胞增多癥遺傳性血管外紅細胞膜球型紅細胞、滲透脆性顯著增高脾切除海洋性貧血遺傳性血管外珠蛋白肽鏈合成減少小細胞低色素紅細胞，鐵增多對癥、骨髓移植陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿獲得性血管內紅細胞膜缺陷，對補體敏感蔗糖溶血試驗(+)、酸溶血試驗(+)、Rous試驗(+)、CD59-細胞＞10%對癥、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性貧血獲得性血管外（主要）產生自身抗體Coombs試驗(+)皮質激素、脾切除、免疫抑制劑8．治療1）病因治療：治療原發(fā)病最為重要。2）糖皮質激素：為治療溫抗體型AIHA的主要藥物，潑尼松1~1.5mg/(kg·d)，紅細胞計數(shù)恢復正常后，每周減5~10mg，至30mg/d時減量放緩，1~2周減5mg,，最終希望能用5~10mg/d或10mg隔日長期維持。治療3周無效或需要潑尼松15mg/d以上才能維持者，應改換其他療法。3) 達那唑：為弱雄酮類促蛋白合成制劑，可減少巨噬細胞的FcR數(shù)目，本藥起效較慢，應與潑尼松類藥物合用，起效后逐漸將激素類藥物減量，最后可單用達那唑50~100mg/d維持。副作用有肝損傷、多毛、乏力等，停藥后可好轉。4）免疫抑制劑： 環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新堿等可抑制自身抗體合成，劑量分別為200mg/d、100mg/d和每周2mg。環(huán)孢素A（CsA）抑制T細胞增殖和依賴T細胞的B細胞功能，抑制免疫反應，并阻斷與細胞免疫相關的淋巴因子作用，無骨髓抑制作用，用量為3~6mg/kg/d。也可選用酶酚酸酯（驍悉）500mg每日2次。近年來，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內酯類抗生素雷帕霉素（雷帕鳴，西羅莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+調節(jié)性T細胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且無腎毒性和骨髓抑制作用，用量為第1天給負荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天開始給維持量，每天0.5mg或1mg或2mg，連用3個月，根據(jù)情況逐漸減量至停藥，亦可治療免疫性血小板減少。5）大劑量靜注丙種球蛋白（IVIG）：如需迅速緩解病情時可應用大劑量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，連用3～5日。6）脾切除糖皮質激素治療無效或需大劑量才能維持緩解者，可考慮脾切除，有效率為60~70%，繼發(fā)性AIHA效果較差。對冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿，切脾無效。7）血漿置換 采用血細胞分離機將患者富含IgG抗體的血漿清除。每周置換血漿200~300ml?？墒棺陨砜贵w滴度下降50%以上。8）輸血：只用于溶血危象或AIHA暴發(fā)型出現(xiàn)心肺功能障礙者，對慢性型經治療貧血無好轉時也可輸血。輸血前應詳查有無同種異型抗體、自身抗體血型抗原的特異性及交叉配血試驗。因AIHA輸血后可能加重溶血，故應嚴格掌握輸血指征。9）其他：近年來國內外學者使用CD20單抗Rituximab（美羅華）、CD52單抗Cammpath-1H、補體C5單抗Eculizumab等藥物用于治療難治/復發(fā)AIHA亦取得一定療效。CD20單抗（利妥昔單抗）375mg/m2，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近來發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+調節(jié)性T細胞數(shù)量和功能，可試用丙戊酸鈉5~10mg/kg/d。9. 預后 溫抗體型AIHA：原發(fā)初治患者多數(shù)用藥后反應良好，月余至數(shù)月血象可恢復正常，但需維持治療。反復發(fā)作者療效差。繼發(fā)者預后隨原發(fā)病而異，繼發(fā)于感染者感染控制后即愈；繼發(fā)于系統(tǒng)性結締組織病或腫瘤者預后相對較差。冷凝集素綜合征預后較溫抗體型為好。大多數(shù)患者能耐受輕度貧血，對勞動及體力活動影響較小，多數(shù)長期存活。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿不致成為慢性嚴重貧血或死亡的原因。雖然急性發(fā)作時癥狀嚴重，但在幾天或幾周后可自發(fā)緩解。但D-L抗體可持續(xù)多年。10. 預防對于繼發(fā)于感染的患者，預防相關病原體（病毒、支原體、梅毒螺旋體）感染非常重要。對于冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者，保溫、避免受寒即使機體所在環(huán)境溫度超過冷抗體反應的最高溫度是主要的預防措施。（北京大學第一醫(yī)院血液科 王文生）參考文獻1. 丁訓杰.免疫性溶血性貧血.見：鄧家棟，楊崇禮，楊天楹，王振義，張之南，李家增.臨床血液學.上?？茖W技術出版社，上海第1版，2001，628-6472. Schwartz RS，Berkman EM，Silberstein LE. Autoimmune hemolytic anemias. In: Hoffman R, et al. Hematology, Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 2001, 611-6293. 虞積仁. 自身免疫性溶血性貧血. 見：王海燕主編. 內科學. 北京大學醫(yī)學出版社，北京 第1版，2005，823-826 4. 劉鴻，邵宗鴻. 自身免疫性溶血性貧血. 見：達萬明，裴雪濤. 現(xiàn)代血液病學.人民軍醫(yī)出版社，北京 第1版，2003，466-4745. 浦權等. 免疫性溶血性貧血. 見：浦權主編. 實用血液病學. 科學出版社，北京 第二版，2009，404-4136. 林鳳茹. 自身免疫性溶血性貧血診治的幾個問題. 見：達萬明，陳協(xié)群主編. 血液病學2010（中華醫(yī)學會血液學分會繼續(xù)醫(yī)學教育教材）.北京：中華醫(yī)學電子音像出版社，2010.13-172012年03月11日12265
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劉霆主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 血液內科 患者：自身免疫性溶血性貧血懷孕2008年2月因為頭暈住院，檢查出是自身免疫性溶血性貧血。住院期間服用強的松和硫唑漂磷，出院后計量慢慢減少，但是血紅蛋白一直不穩(wěn)定，效果不是很明顯2011年2月，發(fā)現(xiàn)自己懷孕了，我很想要這個孩子，可懷孕后老是感冒，血紅蛋白又下降，2011年7月20號因為感冒嚴重在瀘州醫(yī)學院住院治療了4天，輸了2個單位的洗滌紅細胞，病情有點好轉，現(xiàn)在出院在家調養(yǎng)。不知道自身免疫性溶血性貧血這個病會不會影響孩子？還有，自身免疫性溶血性貧血可以治愈嗎？以后生小孩是剖腹產還是順產好呢？我生了小孩后的臍帶血可以用來治療自身免疫性溶血性貧血嗎？望得到幫助，謝謝醫(yī)生！華西醫(yī)院血液內科劉霆：自身免疫性溶血性貧血懷孕時的治療自身免疫性溶血性貧血是一種自身免疫紊亂所導致的疾病，需要長期用藥，維持治療，懷孕后仍需要用藥物維持血紅蛋白水平達80g/L以上，才能保證胎兒發(fā)育，故應選擇副作用小的藥物盡可能維持血紅蛋白水平，相對來說，強的松對胎兒的影響更小些，可用強的松維持，必要時可以輸洗滌紅細胞或紅細胞懸液。只要血紅蛋白正常，正常分娩是可以的，何種方式應該由產科醫(yī)生決定。臍血對治療您的自身免疫性溶血性貧血沒有作用?；颊撸嚎墒俏铱戳藦姷乃傻恼f明，我不敢用啊。害怕對寶寶造成嚴重的問題，在飲食方面自身免疫性溶血性貧血怎樣調理更好一些呢？我很希望我的寶寶是健康的華西醫(yī)院血液內科劉霆：如果連溶血都控制不住，貧血對胎兒發(fā)育影響更大，甚至造成流產或胎死宮內。自身免疫性溶血性貧血治療的藥物中最有效和對胎兒影響最小的藥物，就是潑尼松了，而且在妊娠3月后使用，造成胎兒畸形的幾率很小。飲食對自身免疫性溶血性貧血無效。治療的關鍵是控制自身抗體對紅細胞的破壞?；颊撸簞⒋蠓颍?guī)滋煊秩z查血紅蛋白，又下降到61g了，我真的不知道該怎么辦，我真的很擔心我肚子里的寶寶，希望能得到你的幫助！！華西醫(yī)院血液內科劉霆：必須用激素，才能控制自身免疫性溶血性貧血，而且對胎兒沒有多大影響。2011年10月13日10425
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