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陳苗主任醫(yī)師 北京協和醫(yī)院 血液內科 北京協和醫(yī)院血液內科團隊開展的一項前瞻性臨床研究發(fā)現，對于復發(fā)/難治性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，采用利妥昔單抗聯合硼替佐米治療起效快，安全性良好，可以顯著減少患者對于激素的依賴。近日，該研究成果發(fā)表在中科院1區(qū)雜志AmericanJournalofHematology（IF：10.1）上。本研究得到了中央高水平醫(yī)院臨床科研專項等項目的支持。自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是一種由自身抗體導致紅細胞破壞增加引起的貧血，其中以溫抗體型（wAIHA）為主。因重度貧血、配血困難，復發(fā)和難治性wAIHA往往危及患者生命，長期免疫抑制治療會增加感染風險，也會帶來較大的醫(yī)療和經濟負擔。利妥昔單抗清除自身反應性B細胞已廣泛應用于自身免疫性疾病，尤其是wAIHA，但起效較慢，而且只有約50%的患者可以長期穩(wěn)定。硼替佐米靶向清除產生自身抗體的漿細胞及長生存漿細胞?？笲細胞和抗?jié){細胞聯合治療預期可以更快起效，且進一步提高有效率。陳苗教授采用利妥昔單抗聯合硼替佐米治療了30例復發(fā)/難治性wAIHA患者，在治療開始第0天采取利妥昔單抗500mg單次靜脈輸注，在治療第1、4、8、11天，分別皮下注射硼替佐米1.3mg/m2。3個月后重復這一療程，有效者每3個月靜脈輸注一次利妥昔單抗500mg，維持治療至2年。研究結果顯示，在首次聯合治療后，86.7%的患者獲得了應答，中位時間為15天。6個月時，總有效率達到80.0%，完全緩解率56.7%。86.7%的患者入組時合并使用糖皮質激素，中位劑量相當于潑尼松50?mg/日，6個月時，23.3%患者完全脫離糖皮質激素，76.7%仍服用，但中位劑量低至5?mg/日。入組前4周，43.3%患者需要輸血，入組后4周內，僅2例患者需要輸血支持。中位隨訪22個月，完全緩解率上升為63.3%，死亡率10.0%。5例患者（占起效患者的20.8%）復發(fā)，預計24個月無復發(fā)生存率為76.0%。最常見的不良反應是肺部感染、發(fā)熱、血小板減少癥、惡心和帶狀皰疹。該研究表明，對于難治/復發(fā)性wAIHA，利妥昔單抗聯合硼替佐米治療與目前推薦的二線方案利妥昔單抗單藥療效相當，明顯減少了糖皮質激素的使用，且起效更快，更適合重癥溶血患者。利妥昔單抗的維持治療降低了復發(fā)風險。自身免疫性溶血性貧血疾病異質性大，往往表現為慢性復發(fā)性病程，患者反復發(fā)作，急性重度貧血、感染風險高。北京協和醫(yī)院開展了多項針對AIHA的臨床試驗，探索不同治療方案的適應癥及療效影響因素，根據患者特征給予個體化調整治療方案，以期實現快速糾正貧血、長期穩(wěn)定的目標。02月01日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機體免疫功能紊亂、產生自身抗體、紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發(fā)生的貧血。目前國內尚無AIHA流行病學的數據，國外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬[1-2]。其發(fā)病機制尚未完全明確。自身抗體的產生涉及免疫系統的多個環(huán)節(jié)：①內源性紅細胞和外源性/環(huán)境抗原的交叉反應而產生的分子模擬（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、惡性腫瘤、藥物等）影響，自身抗原結構改變（突變抗原和錯誤抗原），抗原呈遞失調，從而產生自身抗體；③B細胞和T細胞功能障礙，包括調節(jié)性T細胞數量減少和其他T細胞異常，常見于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病[2]。④病原微生物的線粒體DNA可以與紅細胞膜表面TLR9結合，改變膜結構，降低CD47表達，激活紅細胞吞噬程序，并激活固有免疫反應[3]。自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機體免疫功能紊亂、產生自身抗體、紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發(fā)生的貧血。目前國內尚無AIHA流行病學的數據，國外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬[1,2]。其發(fā)病機制尚未完全明確。自身抗體的產生涉及免疫系統的多個環(huán)節(jié)：①內源性紅細胞和外源性/環(huán)境抗原的交叉反應而產生的分子模擬（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、惡性腫瘤、藥物等）影響，自身抗原結構改變（突變抗原和錯誤抗原），抗原呈遞失調，從而產生自身抗體；③B細胞和T細胞功能障礙，包括調節(jié)性T細胞數量減少和其他T細胞異常，常見于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病[2]。④病原微生物的線粒體DNA可以與紅細胞膜表面TLR9結合，改變膜結構，降低CD47表達，激活紅細胞吞噬程序，并激活固有免疫反應[3]。為進一步規(guī)范和提高我國AIHA的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組在國內外AIHA診治指南和共識[4,5,6,7]的基礎上，制訂本指南。一、AIHA診斷標準和分型1．診斷標準：①血紅蛋白水平達貧血標準；②血結合珠蛋白降低（<250mg/L）、血總膽紅素升高（≥17.1μmol/L，以非結合膽紅素升高為主）、血乳酸脫氫酶升高且網織紅細胞百分比>4%或絕對值>120×109/L；③檢測到紅細胞自身抗體。2．分型：（1）依據病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。（2）依據自身抗體與紅細胞結合所需的最適溫度分為溫抗體型（wAIHA）、冷抗體型（cAIHA）和溫冷抗體混合型（mAIHA）。①wAIHA：自身抗體為IgG型和（或）C3d型（極少數情況下為IgA型），冷抗體陰性或弱陽性（<1∶32）。②cAIHA：包括冷凝集素?。╟oldagglutinindisease,CAD）、冷凝集素綜合征（coldagglutininsyndrome,CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）。CAD：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽性），并且冷凝激素（CA）≥64（外周血或骨髓可以存在克隆性B淋巴細胞增殖，但沒有惡性腫瘤的相關臨床癥狀，影像學沒有惡性腫瘤的證據）。CAS：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽性），并且CA≥64?；颊叽嬖诿鞔_相關疾病，如感染、自身免疫病、B細胞淋巴瘤（伴有臨床癥狀或影像學異常）或其他腫瘤。PCH：自身抗體為Donath-Landsteiner型。③mAIHA：溫抗體和冷抗體均陽性。（3）依據紅細胞自身抗體檢測結果，分為自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA臨床符合溶血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效。二、AIHA特異性檢查和常規(guī)檢查1．特異性檢查：（1）紅細胞自身抗體檢查：①直接抗人球蛋白試驗（directantiglobulintest,DAT）檢測被覆紅細胞膜自身抗體，溫抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度為37℃，冷抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度為0~5℃。②間接抗人球蛋白試驗（indirectantiglobulintest,IAT）檢測血清中的游離抗紅細胞膜抗體。③CA試驗檢測血清中CA，CA是IgM型冷抗體，與紅細胞最佳結合溫度為0~5℃。④冷熱溶血試驗檢測冷熱雙相溶血素（D-L抗體），D-L抗體是IgG型冷熱溶血素，在0~4℃時與紅細胞結合，并吸附補體，但并不溶血；在30~37℃發(fā)生溶血。（2）病因學檢查：無基礎疾病者診斷為原發(fā)性AIHA，有基礎疾病則為繼發(fā)性AIHA（表1）。表1.繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因2．常規(guī)檢測項目：（1）血常規(guī)及分類、血涂片、網織紅細胞計數、肝腎功能（含膽紅素及分類）、乳酸脫氫酶。（2）免疫全項（含抗核抗體，抗dsDNA抗體和IgG、IgA和IgM）、風濕抗體（含類風濕因子）、抗磷脂抗體、血清蛋白電泳、免疫固定電泳。有條件單位可檢測B、T細胞亞群及相關細胞因子。（3）HBV、HCV、HIV、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、細小病毒B19和肺炎支原體。（4）全身淺表淋巴結B超、胸部、腹部、盆腔CT。（5）骨髓細胞形態(tài)學、骨髓病理、淋巴細胞免疫表型。三、AIHA治療治療指征：癥狀性貧血。如無特殊情況，推薦HGB<100g/L進行治療。AIHA的治療主要分對癥支持治療（包括成分輸血、清除溶血產物、保護重要臟器、支持造血、控制危險因素如感染和血栓等）和控制溶血治療（糖皮質激素、免疫抑制劑、化療、靶點治療、細胞治療等）兩大部分。繼發(fā)性AIHA的治療還應包括原發(fā)病的治療。1．對癥支持治療：（1）紅細胞成分輸血：①應盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，交叉配血難度增加，同種抗體致溶血性輸血反應的危險增大。②輸血時機應根據貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對于急性溶血性貧血患者，出現嚴重癥狀時能排除同種抗體者須立刻輸注紅細胞。對于慢性貧血患者，HGB在70g/L以上可不必輸血；HGB在50~70g/L時如有不能耐受的癥狀可適當輸血；HGB在50g/L以下時應輸血。③搶救時不強調應用洗滌紅細胞。④cAIHA患者紅細胞輸注時應注意保溫。配血困難情況的處理：檢測自身抗體抗ABO、Rh血型特異性，對供者進行選擇及交叉配血試驗。交叉配血不完全相合時，選用多份標本交叉配血中反應最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應。輸血前加用糖皮質激素可減少輸血反應的發(fā)生并減輕輸血反應程度。（2）清除溶血產物和保護重要臟器功能：堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質平衡。急性重度溶血發(fā)作常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術（條件允許情況下，推薦首選白蛋白）。對于cAIHA應注意置換液體的保溫（有條件者可使用專業(yè)恒溫設備）。（3）支持造血：促紅細胞生成素（EPO）能促進紅系造血恢復，升高血紅蛋白水平，改善貧血。尤其是網織紅細胞正常或者減低、血EPO水平正?；蜉p度升高者，EPO療效較好[8]。合并血栓者慎用。雄激素可以促進內源性EPO的產生和釋放，也可選擇性應用。（4）感染的預防和治療：AIHA自身免疫紊亂、糖皮質激素和免疫抑制劑治療、脾切除等都會明顯增加感染（尤其是致命重度感染）的概率。急性溶血發(fā)作、脾切除、長期重度免疫抑制患者應注意感染的預防。有條件者可以接種相關疫苗。一旦感染，應積極尋找感染灶和病原體，有針對性抗感染治療。（5）血栓的預防：11%~20%AIHA患者發(fā)生血栓，血栓事件發(fā)生率明顯高于年齡性別匹配的正常人群（aHR=6.3）[9]，包括肺栓塞、深靜脈血栓、脾栓塞、腦卒中和心肌梗死等。血栓的危險因素包括急性溶血發(fā)作、臥床、發(fā)熱、高齡、既往血栓病史、易栓癥、創(chuàng)傷或外科手術、呼吸衰竭、心力衰竭感染等。合并高危因素患者常規(guī)應用抗凝治療預防血栓的發(fā)生，常用藥物包括低分子肝素或口服抗凝藥。2．wAIHA的治療：（1）一線治療：糖皮質激素±利妥昔單抗。①糖皮質激素：推薦在無糖皮質激素使用禁忌情況下應用。按潑尼松計算，劑量為0.5~1.5mg·kg-1·d-1，可以根據具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質激素用至紅細胞壓積>30%或者HGB>100g/L后應考慮減量。若使用推薦劑量治療3~4周仍未達到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型AIHA可能需要使用100~200mg/d甲潑尼龍10~14d才能控制病情。圖1.成人溫抗體型自身免疫性溶血性貧血診治流程圖圖2.成人冷抗體型自身免疫性溶血性貧血（cAIHA）診治流程圖有效者潑尼松劑量在4周內逐漸減至20~30mg/d，以后每月遞減（減少2.5~10.0mg/d），在此過程中嚴密檢測HGB水平和網織紅細胞絕對值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續(xù)緩解2~3個月，考慮停用糖皮質激素。激素耐藥：潑尼松1mg/kg及以上劑量，治療3周無效。激素依賴：需要潑尼松10mg/d以上劑量才能維持療效。②糖皮質激素聯合利妥昔單抗：目前有兩個隨機對照臨床試驗證實糖皮質激素聯合利妥昔單抗一線治療wAIHA療效高于單用糖皮質激素，不良反應沒有增加。第一個臨床試驗納入64例wAIHA患者，隨機分為單用潑尼松組和潑尼松聯合利妥昔單抗組，利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，每周1次，連續(xù)4周。聯合組12個月的有效率明顯高于單藥組（75%和36%），36個月無復發(fā)生存率也明顯高于單藥組（70%和45%）[10]。第二個臨床試驗采用固定劑量利妥昔單抗（1000mg，d1、15）聯合潑尼松一線治療wAIHA，12個月和24個月的有效率都明顯優(yōu)于潑尼松單藥（75%和31%、63%和19%）[11]。對于重度貧血或不適合大劑量糖皮質激素的AIHA患者，一線治療可以選擇糖皮質激素聯合利妥昔單抗的方案。（2）二線治療：糖皮質激素治療無效、復發(fā)、不耐受和依賴的患者都可以進行二線治療。二線治療的首選方案是利妥昔單抗。如果一線治療應用糖皮質激素聯合利妥昔單抗無效或者短期內（<12個月）復發(fā)患者，直接進入三線治療。利妥昔單抗：利妥昔單抗二線治療wAIHA的有效率79%左右[12]。利妥昔單抗的應用劑量有三種方案：標準劑量、固定大劑量和小劑量。標準劑量方案：利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，第1、8、15、22天，共4次[12,13,14,15]。固定大劑量方案：利妥昔單抗1000mg/d，第1、15天，共兩次[11]。小劑量方案：利妥昔單抗100mg/d，第1、8、15、22天，共4次[16,17,18]。目前標準劑量的臨床試驗數據最多，三個劑量方案有效率和不良反應無明顯差異。利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進行性多灶性白質腦病等，監(jiān)測B淋巴細胞和免疫球蛋白水平可以指導控制。HBV感染患者應在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。（3）三線治療：三線治療有脾切除和細胞毒性免疫抑制劑等。①脾切除：對于難治性wAIHA，可考慮脾切除，有效率70%左右，完全緩解（CR）率為40%。尚無指標能預示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增加，尤其是致命重度感染的發(fā)生率明顯增加，有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種（流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎球菌）。其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動脈高壓等[19,20]。②免疫抑制劑：最常用的有環(huán)孢素A、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，一般有效率為40%~60%，多數情況下仍與糖皮質激素聯用。環(huán)孢素A治療AIHA已經較廣泛應用，多以3mg·kg-1·d-1起給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于150~200μg/L。環(huán)孢素A不良反應有齒齦/毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素A需要達到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質激素聯用[21,22,23]。西羅莫司：對于難治/復發(fā)、實體器官移植或造血干細胞移植后或腎功能差的AIHA患者療效較好，常用劑量1~2mg/d，不良反應有高脂血癥、血小板減少、口腔潰瘍等。硫唑嘌呤：常用劑量為2~2.5mg·kg-1·d-1，不良反應包括骨髓抑制和肝臟毒性等，建議50mg/d小劑量起始，耐受情況下，逐漸加到常用劑量。霉酚酸酯：有效率報道不一，為25%~100%。建議500mg每日兩次起始?？杉又?000mg每日兩次。不良反應包括頭痛、惡心、腹瀉等。（4）其他治療藥物環(huán)磷酰胺：口服環(huán)磷酰胺常用劑量為50~100mg/d，靜脈環(huán)磷酰胺劑量為每次500~1000mg。有效率為50%~70%。起效時間為2~6周。常見不良反應包括骨髓抑制、感染、繼發(fā)腫瘤、致畸性、不孕、泌尿系毒性等。多用于重癥，伴有結締組織病或淋巴細胞增殖性疾?。↙PD）。達那唑：常用劑量為200mg，每天3次。多需與糖皮質激素聯用，有效率為50%~70%。常見不良反應包括肝臟毒性、男性化、前列腺腫瘤等。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg·m-2·d-1每周1次連續(xù)4次或第1、4、8、11天給藥。有效率為31%~75%。主要不良反應包括神經毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（5）繼發(fā)性wAIHA①慢性淋巴細胞白血?。–LL）相關wAIHA：根據CLL分期確定治療方案。無CLL治療指征者，治療同原發(fā)性wAIHA；有CLL治療指征者，選用CLL治療方案。少數患者CLL治療過程中會出現溶血加重，可聯合糖皮質激素，必要時CLL藥物減量或停藥。待溶血控制后，再緩慢加用CLL治療藥物。常用藥物包括利妥昔單抗、布魯頓激酶抑制劑（伊布替尼）、維奈克拉、苯達莫司汀及聯合方案。②系統性紅斑狼瘡（SLE）相關wAIHA：治療原則同原發(fā)性wAIHA。一線治療是糖皮質激素；二線治療包括利妥昔單抗、霉酚酸酯和硫唑嘌呤。③普通變異型免疫缺陷病（CVID）相關wAIHA：患者感染率高，尤其是應用糖皮質激素、免疫抑制劑和單克隆抗體如利妥昔單抗等后，容易發(fā)生嚴重感染，甚至危及生命。治療過程中，推薦給與靜脈免疫球蛋白升高免疫球蛋白水平。一線治療可以選用糖皮質激素，一旦有效后，迅速減量停藥。避免長期大量應用糖皮質激素。二線治療推薦利妥昔單抗[24]。3．cAIHA的治療（1）一線治療：①利妥昔單抗單藥：利妥昔單抗375mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率50%左右，但CR率較低（3%）。有效者HGB可升高40g/L。療效持續(xù)時間少于1年[25]。復發(fā)后，再次應用多有效。不良反應多輕微。②利妥昔單抗聯合苯達莫司?。豪孜魡慰?75mg/m2，第1天；苯達莫司汀70~90mg·m-2·d-1，第1、2天。28d為1個療程。共4個療程。有效率為71%，其中CR率為40%。CR者HGB升高44g/L，部分緩解（PR）者HGB升高39g/L。中位起效時間1.9個月。療程持久，中位隨訪32個月，復發(fā)率僅9%。主要不良反應是粒細胞減少和發(fā)熱等[26]。聯合方案主要用于病情危重患者。（2）二線治療：如果一線治療方案是利妥昔單抗單藥，無效和復發(fā)后，可以選擇利妥昔單抗聯合苯達莫司汀治療。如果1年后復發(fā)，也可選擇利妥昔單抗單藥治療。如果一線治療方案是利妥昔單抗聯合苯達莫司汀，無效和短期復發(fā)（1年內），可以選擇臨床試驗或者伊布替尼。如果2年后復發(fā)，也可選擇再次應用利妥昔單抗聯合苯達莫司汀治療[27]。伊布替尼：13例CAD/CAS患者應用伊布替尼（420mg/d）治療，有效率為100%，其中12例CR，1例PR。HGB中位升高56g/L。全部患者3個月內脫離輸血。多數患者1個月內起效，貧血和溶血減輕，雷諾現象緩解[28,29]。不良反應為輕度皮膚瘀斑、腹瀉和皮疹等。利妥昔單抗聯合氟達拉濱：利妥昔單抗375mg/m2，第1天；氟達拉濱25mg·m-2·d-1，第1~5天。四周為1個療程，共4個療程。有效率為76%，其中CR率為21%，PR率為55%。有效者HGB中位升高31g/L。中位起效時間4個月，中位療效持續(xù)時間66個月。主要不良反應是骨髓抑制和感染等。聯合治療未發(fā)生單藥氟達拉濱導致的wAIHA[30]。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率為31%。主要不良反應包括神經毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（3）三線治療：補體抑制劑，補體C1抑制劑蘇替利單抗（Sutimlimab）[31]、C3抑制劑Pegcetacoplan和C5抑制劑依庫麗單抗（Eculizumab）能迅速控制部分CAD/CAS患者溶血發(fā)作，改善貧血。（4）其他藥物和治療方法：靜脈免疫球蛋白對部分AIHA患者有效。血漿置換對IgM型冷抗體效果較好（37℃時80%IgM型抗體呈游離狀態(tài)），但對其他吸附在紅細胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補體。（5）繼發(fā)性cAIHA治療：多數cAIHA是繼發(fā)性，需要積極尋找原發(fā)疾病，原發(fā)疾病的治療根據相關疾病的指征[32]。保溫對于cAIHA非常重要。4．mAIHA的治療mAIHA的病情重，容易復發(fā)。一線治療推薦糖皮質激素聯合利妥昔單抗。糖皮質激素單藥治療有效率70%左右，但療效不持久，容易復發(fā)，67%的患者需要二線治療[33]。5．PCH的治療PCH多可自限。如果貧血癥狀明顯，可以輸血。輸血時應注意保溫。補體抑制劑對急性溶血可能有效。四、AIHA療效標準1．痊愈：繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治愈后，AIHA也治愈。無臨床癥狀、無貧血、DAT陰性。CAS者CA效價正常。PCH者冷熱溶血試驗陰性。2．CR：臨床癥狀消失，HGB水平和網織紅細胞百分比均正常，血清膽紅素、結合珠蛋白和乳酸脫氫酶水平正常。CAD患者CR標準還包括：檢測不到克隆性B細胞和克隆性IgM。3．PR：HGB升高>20g/L，或者HGB恢復正常但溶血生化指標未完全正常（包括網織紅細胞、結合珠蛋白、膽紅素和乳酸脫氫酶），脫離輸血至少7d。4．無效：未達到PR的標準。引自：中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組.中國成人自身免疫性溶血性貧血診療指南（2023年版）[J].中華血液學雜志,2023,44(01)：12-18.2024年12月09日325
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