診療要點(diǎn)：風(fēng)濕病患者需在病情穩(wěn)定的前提下計(jì)劃妊娠，并與?？漆t(yī)師充分溝通，共同決定治療方案。女性風(fēng)濕病患者在備孕期需停用沙利度胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺和來氟米特等藥物，可酌情選用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙堿、非甾體抗炎藥、TNF拮抗劑、阿司匹林、肝素和靜脈注射免疫球蛋白。男性風(fēng)濕病患者在生育準(zhǔn)備期不能應(yīng)用環(huán)磷酰胺和沙利度胺，可以繼續(xù)使用的藥物包括硫唑嘌呤、秋水仙堿，羥氯喹和TNF拮抗劑。風(fēng)濕性疾病(以下簡(jiǎn)稱風(fēng)濕病)是一大類主要累及關(guān)節(jié)及其周圍組織的系統(tǒng)性疾病，所涵蓋的病種包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、抗磷脂綜合征（APS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合征（SS），系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、特發(fā)性炎性肌病(IIM)、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關(guān)節(jié)炎等。部分風(fēng)濕病發(fā)病高峰階段為育齡期，常需長(zhǎng)期用藥維持疾病穩(wěn)定，在妊娠期常難以避免使用相關(guān)藥物。此外，女性風(fēng)濕病患者妊娠期間可能面臨病情波動(dòng)或惡化的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師接診育齡期患者時(shí)，需與其溝通妊娠計(jì)劃、告知妊娠期注意事項(xiàng)及藥物使用的母嬰安全性問題。在疾病穩(wěn)定的前提下，患者應(yīng)在風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、新生兒科等?？漆t(yī)師共同指導(dǎo)下合理規(guī)劃生育事宜。圍妊娠期藥物的使用需兼顧維持母體病情穩(wěn)定和保證胎兒安全兩方面問題，根據(jù)妊娠不同階段、母體病情、藥物安全性及藥物是否通過胎盤屏障等多方面因素，及時(shí)調(diào)整治療方案。本文將提供風(fēng)濕病患者備孕期、妊娠期及哺乳期常用藥物的安全性建議，但具體治療方案應(yīng)個(gè)體化，必要時(shí)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作制定。一、女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期避免使用的藥物(一)女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期避免使用的藥物圍妊娠期應(yīng)避免使用可能導(dǎo)致胎兒畸形的藥物，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師需根據(jù)風(fēng)濕病患者的病情和妊娠計(jì)劃，合理規(guī)劃用藥。以下為女性風(fēng)濕病患者備孕期和妊娠期應(yīng)該避免使用的藥物及計(jì)劃妊娠前建議停藥的時(shí)間。藥物妊娠前計(jì)劃停藥時(shí)間沙利度胺4~12周甲氨蝶呤4~12周嗎替麥考酚酯6~12周雷公藤6個(gè)月環(huán)磷酰胺3~6個(gè)月來氟米特2年以上，或者使用螯合劑將血藥濃度降至＜0.02mg/L(二)女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期可選擇的藥物1.糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)糖皮質(zhì)激素是治療風(fēng)濕病的主要藥物之一，其與妊娠不良事件的相關(guān)性報(bào)道不一。建議在疾病穩(wěn)定、無重要臟器累及的前提下，潑尼松≤10mg/d或等效的其他不含氟的激素時(shí)考慮妊娠。如果在妊娠期出現(xiàn)疾病活動(dòng)，經(jīng)過風(fēng)濕免疫科?？漆t(yī)師評(píng)估，與患者及家屬共同決定繼續(xù)妊娠時(shí)，可增加激素劑量，并適當(dāng)加用妊娠期相對(duì)安全的免疫抑制劑。當(dāng)胎兒因母體存在抗Ro/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體而出現(xiàn)I度或II度心臟傳導(dǎo)阻滯時(shí)，可考慮使用地塞米松4mg/d，根據(jù)療效在數(shù)周內(nèi)短期使用。在妊娠后期，為促進(jìn)胎兒肺成熟，亦可選用地塞米松。在終止妊娠時(shí)，酌情調(diào)整激素劑量。對(duì)自然分娩的患者，在原使用激素的基礎(chǔ)上，在產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)靜脈輸注氫化可的松25mg，次日恢復(fù)原激素口服劑量。對(duì)剖宮產(chǎn)手術(shù)者，在原使用激素的基礎(chǔ)上，在術(shù)中靜脈輸注氫化可的松50～75mg，術(shù)后第一天使用氫化可的松20mg，每8小時(shí)1次，術(shù)后第二天恢復(fù)原激素口服劑量。醫(yī)師可根據(jù)具體情況在圍手術(shù)期選擇其他激素調(diào)整方案。為控制疾病活動(dòng)，部分風(fēng)濕病患者需在分娩后繼續(xù)使用激素。在使用激素時(shí)，可以進(jìn)行哺乳，但如果潑尼松≥20mg/d，應(yīng)丟棄服藥后4小時(shí)內(nèi)所產(chǎn)生的乳汁。此外，使用激素治療的過程中，建議補(bǔ)充鈣和維生素D。常用糖皮質(zhì)激素的抗炎等效劑量糖皮質(zhì)激素種類抗炎等效劑量/mg氫化可的松20潑尼松5甲潑尼龍4地塞米松(含氟)0.752.羥氯喹多項(xiàng)研究支持羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)對(duì)風(fēng)濕病患者妊娠的益處，包括可能降低SLE孕婦的早產(chǎn)率、減少狼瘡復(fù)發(fā)、降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等。有妊娠計(jì)劃的患者可使用HCQ治療SLE、RA、SS等風(fēng)濕病，建議妊娠期持續(xù)用藥?？筊o/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體陽性的患者在妊娠期間使用HCQ(0.2~0.4g/d，分2次口服)，可能降低胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。HCQ隨乳汁分泌量少，因此哺乳期可以使用HCQ。眼科并發(fā)癥是HCQ的主要不良反應(yīng)，如患者在用藥期間訴有視力、視野、色覺等變化，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行眼科評(píng)估。長(zhǎng)期用藥患者宜定期進(jìn)行眼科檢查。3.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑風(fēng)濕病患者主要使用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，包括環(huán)孢素(cyclosprine，CsA)和他克莫司tacrolimus，TAC)，用于治療SLE、IIM、SS、難治性RA等疾病。妊娠期使用CsA3~5mg/(kg.d)或TAC2~3mg/d可能不增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但可能增加妊娠期高血壓、子癇和妊娠期糖尿病的發(fā)生率。長(zhǎng)期穩(wěn)定服用CsA或TAC的患者在圍妊娠期不需要轉(zhuǎn)換成其他藥物，并酌情進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。使用CsA和TAC的過程中，需監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和血鉀水平，并注意與合并用藥之間的相互作用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。4.硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)是風(fēng)濕病患者圍妊娠期相對(duì)安全的免疫抑制劑，常用劑量為1.5～2.0mg/(kg.d)。哺乳期盡量避免服用AZA，但其代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤在母乳中的含量低于母親用藥劑量的1%，因此，如病情需要不能停藥，則可以酌情繼續(xù)使用，建議丟棄服藥后4小時(shí)內(nèi)所產(chǎn)的乳汁?；颊咴谑褂肁ZA后需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，以早期發(fā)現(xiàn)可能的骨髓抑制。5.柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(sulphasalazine，SSZ)主要用于治療RA和伴有外周關(guān)節(jié)炎的脊柱關(guān)節(jié)炎。SSZ可通過胎盤屏障，但可能不增加流產(chǎn)、低出生體重兒或先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。最大劑量可用至2g/d。如果用量＞2g/d，新生兒發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥或再生障礙性貧血的概率可能增加。SSZ可抑制二氫葉酸還原酶，使用該藥的妊娠患者需補(bǔ)充葉酸(妊娠期常規(guī)補(bǔ)充的劑量即可)以降低胎兒唇裂、心血管畸形及尿道畸形等風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期患者使用SSZ，對(duì)健康的足月新生兒可正常哺乳，但對(duì)早產(chǎn)兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患兒以及高膽紅素血癥患兒哺乳需謹(jǐn)慎。如服用大劑量SSZ(3g/d)并母乳喂養(yǎng)，嬰兒可能出現(xiàn)出血性腹瀉。當(dāng)母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)頑固性腹瀉或出血性腹瀉時(shí)，患者應(yīng)暫停哺乳或停用SSZ。6.秋水仙堿秋水仙堿是一種抑制有絲分裂的生物堿類藥物，具有抗炎、抗纖維化作用，在風(fēng)濕病中常用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱、白塞綜合征、SSc等。秋水仙堿可通過胎盤，并作用于有絲分裂過程，曾被認(rèn)為可能致畸。然而，多項(xiàng)家族性地中海熱患者的隊(duì)列研究表明，在妊娠期服用秋水仙堿不會(huì)顯著增加胎兒畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率。女性風(fēng)濕病患者在備孕期和整個(gè)妊娠期均可使用秋水仙堿。秋水仙堿在乳汁中濃度較低，在哺乳期使用相對(duì)安全。為謹(jǐn)慎起見，亦可以在服用秋水仙堿12h后開始母乳喂養(yǎng)。7.非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)在風(fēng)濕病中應(yīng)用廣泛，如RA、脊柱關(guān)節(jié)炎等，通過抑制環(huán)氧合酶(COX)的活性而阻斷前列腺素的產(chǎn)生，其主要作用為解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎。NSAIDs與不良妊娠的關(guān)系尚無定論。有研究表明，育齡期女性使用NSAIDs可能出現(xiàn)短暫性不孕，因而對(duì)受孕困難的女性，備孕期間應(yīng)盡量避免使用。在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水產(chǎn)生過少及自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，此階段應(yīng)盡量避免使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相對(duì)安全，首選非選擇性COX抑制劑。在此階段使用NSAIDs仍存在胎兒腎功能損害、羊水過少的風(fēng)險(xiǎn)，通常在用藥數(shù)日至數(shù)周后出現(xiàn)，大部分情況下停用NSAIDs可恢復(fù)。因此，如孕中期必須使用NSAIDs，應(yīng)盡可能選擇最小有效劑量和最短使用時(shí)間。進(jìn)入妊娠晚期后，使用NSAIDs可顯著升高胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早閉的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。當(dāng)布洛芬使用劑量不超過1600mg/d時(shí)其乳汁分泌量低，為哺乳期首選的NSAIDs。哺乳期應(yīng)用NSAIDs的安全性數(shù)據(jù)相對(duì)有限，少量資料顯示大部分NSAIDs很少通過乳汁分泌。8.腫瘤壞死因子拮抗劑腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑常用于治療RA和脊柱關(guān)節(jié)炎。妊娠期使用TNF拮抗劑不增加不良妊娠事件和新生兒缺陷的發(fā)生率，且不增加新生兒發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此TNF拮抗劑對(duì)于妊娠期是相對(duì)安全的藥物。另外，妊娠期停用TNF拮抗劑可能增加圍產(chǎn)期或產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)加重的風(fēng)險(xiǎn)，在備孕期和妊娠期可根據(jù)病情繼續(xù)使用TNF拮抗劑。妊娠期首選TNF拮抗劑為培塞利珠單抗，由于培塞利珠單抗不含F(xiàn)c段，故其極少通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，該藥可以在全妊娠期使用，無需調(diào)整劑量。而其他TNF拮抗劑(包括依那西普、注射用重組人II型TNF受體-抗體融合蛋白、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等)含IgG1Fc段，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率較高(特別是在妊娠晚期)，因此，含F(xiàn)c段的TNF拮抗劑需在妊娠晚期停藥，以減少藥物進(jìn)入胎兒循環(huán)對(duì)胎兒造成潛在風(fēng)險(xiǎn)，具體停藥時(shí)間依據(jù)藥物半衰期的不同而有所差異。對(duì)妊娠期有TNF拮抗劑暴露的新生兒，在出生后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免接種減毒活疫苗，以免繼發(fā)感染。對(duì)哺乳期女性，使用所有類型的TNF拮抗劑均可進(jìn)行哺乳。9.阿司匹林阿司匹林在妊娠期風(fēng)濕病患者中通常使用的劑量為小劑量(50~100mg/d)，單用或與低分子量肝素聯(lián)用，具體劑量需根據(jù)患者的藥物耐受性、有無陰道出血及體重等情況進(jìn)行調(diào)整。在風(fēng)濕病患者中，單用阿司匹林可用于抗磷脂抗體(aPL)陽性且未滿足產(chǎn)科或血栓性APS標(biāo)準(zhǔn)的孕婦，全妊娠期均需要使用，亦可用于SLE患者以降低妊娠期高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)科APS患者，妊娠期間應(yīng)使用小劑量阿司匹林和低分子量肝素聯(lián)合治療。孕36周或計(jì)劃分娩前1周停用阿司匹林，避免因繼續(xù)使用阿司匹林而引起的分娩過程中和產(chǎn)后出血。10.肝素/低分子量肝素對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性APS患者，妊娠期常需使用低分子量肝素/肝素或小劑量阿司匹林聯(lián)用，根據(jù)病情選擇預(yù)防劑量(每日1次)或治療劑量(每日2次)低分子量肝素。確定妊娠后盡早開始給藥，部分反復(fù)流產(chǎn)的APS患者可在計(jì)劃受孕當(dāng)月月經(jīng)結(jié)束后開始給予預(yù)防劑量，且全妊娠期使用，分娩前24～48小時(shí)停藥，分娩后12～24小時(shí)繼續(xù)給藥。對(duì)產(chǎn)科APS患者，全妊娠期使用小劑量阿司匹林和預(yù)防劑量低分子量肝素聯(lián)合治療，產(chǎn)后繼續(xù)使用預(yù)防劑量低分子量肝素2～12周。對(duì)血栓性APS的孕婦，全妊娠期間以及產(chǎn)后6～12周使用小劑量阿司匹林和治療劑量低分子量肝素，孕前使用抗凝藥物者產(chǎn)后6～12周后恢復(fù)原長(zhǎng)期抗凝方案。對(duì)不滿足產(chǎn)科APS標(biāo)準(zhǔn)的僅aPL陽性患者，無需使用預(yù)防劑量低分子量肝素。低分子量肝素具體劑量如下：預(yù)防劑量如那屈肝素鈣注射液2850IU(0.3ml)皮下注射每日1次，或達(dá)肝素鈉注射液5000IU(0.5ml)皮下注射每日1次，或依諾肝素鈉注射液4000IU(0.4ml)皮下注射每日1次；治療劑量如那屈肝素鈉鈣注射液0.01ml/kg(95IU/kg)皮下注射每日2次，或達(dá)肝素鈉注射液100IU/kg皮下注射每日2次，或依諾肝素鈉注射液100IU/kg皮下注射每日2次。11.靜脈注射免疫球蛋白風(fēng)濕病患者圍妊娠期可安全應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin，IVIG)。IVIG具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能、抑制B細(xì)胞和抗體功能、封閉Fc受體、抑制補(bǔ)體功能、抑制NK細(xì)胞活性等作用。此外，免疫球蛋白IgG-F(ab‘)2段的微生物抗原特異結(jié)合特性可為機(jī)體提供被動(dòng)免疫。IVIG可用于治療妊娠期病情活動(dòng)的風(fēng)濕病患者難治性APS，劑量和療程目前尚無統(tǒng)一方案，多數(shù)使用為0.4g/(kg.d)，持續(xù)3～5天，間隔3～4周1次。(三)女性風(fēng)濕病患者妊娠期和哺乳期安全性尚不明確的藥物1.生物制劑(1)白介素6拮抗劑：托珠單抗是重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體的單克隆抗體，主要用于治療RA和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。目前托珠單抗在風(fēng)濕病妊娠患者中應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)尚不充分，不建議妊娠期患者使用托珠單抗。對(duì)備孕期患者建議停用托珠單抗3個(gè)月后再妊娠。對(duì)正在使用托珠單抗的意外妊娠者，建議停用托珠單抗。由于托珠單抗相對(duì)分子量較大，預(yù)計(jì)乳汁中濃度較低，但尚不明確其在哺乳期應(yīng)用的安全性。(2)白介素17拮抗劑：司庫(kù)奇尤單抗是一種全人源化IL-17A拮抗劑，主要用于治療強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)司庫(kù)奇尤單抗對(duì)妊娠、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的有害影響，但目前缺乏妊娠期和哺乳期婦女使用司庫(kù)奇尤單抗的相關(guān)數(shù)據(jù)，妊娠期和哺乳期女性應(yīng)避免使用司庫(kù)奇尤單抗。司庫(kù)奇尤單抗的半衰期為27天，有生育能力的女性患者應(yīng)在治療期間和治療后至少20周內(nèi)采用有效的避孕方法。用藥期間如發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)停用該藥。（3）利妥昔單抗：利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種抗CD20的人鼠嵌合性單克隆抗體，用于治療難治性重癥SLE、難治性RA、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎等自身免疫疾病。有限的研究數(shù)據(jù)未顯示藥物增加新生兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但在孕中期和孕晚期用藥可能導(dǎo)致新生兒B細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少。建議在計(jì)劃受孕前6個(gè)月停止RTX治療，僅當(dāng)RTX對(duì)妊娠期風(fēng)濕病患者的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮使用該藥物，尤其在孕中期和孕晚期盡量避免使用。關(guān)于使用RTX治療期間是否哺乳的問題存在爭(zhēng)議，尚無文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)母乳中是否可檢測(cè)出RTX，部分專家不建議用藥期間母乳喂養(yǎng)。但RTX是一種大分子藥物，隨乳汁分泌的可能性較小，亦有專家建議可酌情考慮母乳喂養(yǎng)。(4)貝利尤單抗：貝利尤單抗是一種針對(duì)可溶性人B淋巴細(xì)胞刺激因子的特異性人源化單克隆抗體，主要用于治療SLE。由于貝利尤單抗在圍妊娠期使用的安全性尚無定論，育齡期女性在治療期間和治療結(jié)束后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。目前缺乏該藥物通過乳汁分泌的研究數(shù)據(jù)，使用貝利尤單抗的患者建議暫停哺乳。(5)阿巴西普：阿巴西普是由CTLA-4胞外區(qū)與人源化IgG1Fc段組成的可溶性融合蛋白，是一種選擇性T細(xì)胞共刺激信號(hào)調(diào)節(jié)劑。阿巴西普通過與抗原提呈細(xì)胞表面的CD80/CD86結(jié)合，阻止其與T細(xì)胞表面的CD28相互作用，抑制自身抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化，削弱下游炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用，主要用于治療RA。雖然前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未顯示該藥生殖毒性的證據(jù)，但由于缺乏妊娠期和哺乳期的安全性用藥數(shù)據(jù)，不建議在妊娠期和哺乳期使用該藥。育齡期女性自開始使用阿巴西普至最后一次給藥結(jié)束后14周內(nèi)，應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。接受阿巴西普治療期間應(yīng)停止哺乳，如需哺乳，應(yīng)與末次給藥時(shí)間至少間隔14周。2.小分子靶向藥物以Janus激酶(Januskinase，JAK)抑制劑(托法替布、巴瑞替尼)為代表的小分子靶向藥物已獲批治療RA。該類藥物通過抑制JAK磷酸化，阻斷JAK-STAT信號(hào)通路，直接或間接抑制IL-6、IL-21、TNF-a等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的活化。由于JAK-STAT信號(hào)通路在細(xì)胞黏附和細(xì)胞極化過程中發(fā)揮重要生理作用，該類藥物可能影響胚胎早期的發(fā)育過程。且此類藥物為小分子化合物，故推測(cè)藥物可能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)和乳汁分泌。在RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎，潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的大規(guī)模臨床藥物觀察中，少數(shù)部分患者發(fā)生藥物妊娠期暴露，隨訪妊娠結(jié)局顯示，妊娠不良事件和新生兒缺陷發(fā)生率較低，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確立藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或其他母體及胎兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議在妊娠期使用該類藥物。育齡期女性在接受JAK抑制劑治療時(shí)和結(jié)束治療后至少4周內(nèi)應(yīng)采用有效避孕手段。應(yīng)無法排除其對(duì)新生兒和嬰兒可能造成的風(fēng)險(xiǎn)，如嚴(yán)重感染，不應(yīng)在哺乳期使用該類藥物。二、男性風(fēng)濕病患者生育準(zhǔn)備期的藥物使用男性風(fēng)濕病患者在生育準(zhǔn)備期可以繼續(xù)使用的藥物包括AZA、秋水仙堿、HCQ和各種TNF拮抗劑。SSZ可能導(dǎo)致男性可逆性精子缺乏，如發(fā)生受孕困難需在備孕前3個(gè)月停用。甲氨蝶呤、來氟米特、嗎替麥考酚酯等藥物的安全性尚不明確。不能使用的藥物包括環(huán)磷酰胺和沙利度胺，環(huán)磷酰胺在備孕前至少停藥12周，沙利度胺在備孕前至少停藥4周。除TNF拮抗劑外的多種生物靶向藥物在男性生殖方面安全數(shù)據(jù)有限，目前尚不推薦應(yīng)用。三、總結(jié)部分風(fēng)濕病患者妊娠屬于高危妊娠。對(duì)有妊娠計(jì)劃的風(fēng)濕病患者，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師一方面需仔細(xì)評(píng)估患者目前病情、用藥等情況是否具備妊娠條件，另一方面應(yīng)就妊娠本身及用藥要可能對(duì)患者和胎兒的影響與患者及家屬進(jìn)行充分溝通，同時(shí)，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師需與婦產(chǎn)科，生殖科、新生兒科等相關(guān)學(xué)科針對(duì)患者的個(gè)體情況密切合作、制定個(gè)體化病情監(jiān)測(cè)及治療方案，以期獲得最佳妊娠結(jié)局。本節(jié)基于目前已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為風(fēng)濕病患者的妊娠期用藥提供了一般性建議，可能隨著后續(xù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新發(fā)生變化，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)具體臨床情況酌情調(diào)整治療方案。轉(zhuǎn)自《風(fēng)濕病診療規(guī)范》2022版中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)

胎停后要不要做免疫相關(guān)檢查一直眾說紛壇。但無論哪種觀點(diǎn)都確認(rèn)有一項(xiàng)檢查是具有參考意義的，尤其是有過反復(fù)胎停流產(chǎn)的姐妹更重視這項(xiàng)檢查，它就是抗磷脂綜合征。?什么是抗磷脂綜合征？抗磷脂綜合征的主要特征是抗磷脂抗體陽性，臨床表現(xiàn)上會(huì)導(dǎo)致凝血功能異常、血栓高發(fā)、容易造成流產(chǎn)以及胎兒宮內(nèi)死亡等。?抗磷脂綜合征（APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（aPLs）陽性的一組癥候群。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時(shí)稱為血栓性APS（TAPS），以病理妊娠為主要臨床特征時(shí)稱為產(chǎn)科APS（OAPS）。?1、典型OAPS至少具有1項(xiàng)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的APS。2、非典型OAPS（NOAPS）部分OAPS僅符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，被稱為NOAPS。NOAPS的分類包括：具有APS中的臨床表現(xiàn)與不典型的實(shí)驗(yàn)室檢查（2次aPLs陽性，但檢測(cè)時(shí)間問隔＜12周；IgG/IgM型aCL和/或anti-β2GPIAb為20~39GPL/MPL，或滴度為第95~99百分位數(shù)）；或不典型的臨床表現(xiàn)（連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)；或3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)；或晚發(fā)型子癇前期；或胎盤血腫、胎盤早剝、晚期早產(chǎn)）與APS中的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。NOAPS臨床標(biāo)準(zhǔn)：1、2次不明原因流產(chǎn)2、3次非連續(xù)流產(chǎn)3、晚期子癇前期4、胎盤早剝5、晚期早產(chǎn)6、連續(xù)2次及以上不明原因體外輔助生殖技術(shù)失敗NOAPS實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：1、低滴度的ACL或β2GPI抗體陽性（95-99百分位數(shù)）2、經(jīng)典的OAPS臨床表現(xiàn)間斷出現(xiàn)APL陽性符合(1)1條“非標(biāo)準(zhǔn)化”臨床標(biāo)準(zhǔn)+2條悉尼標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)性標(biāo)準(zhǔn)；???(2)1條“非標(biāo)準(zhǔn)化”實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)+2條悉尼標(biāo)準(zhǔn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷。產(chǎn)科患者中標(biāo)準(zhǔn)的APL陽性率和滴度都比較低，而這部分患者有68%可以檢測(cè)到至少一種的非標(biāo)準(zhǔn)APL。標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體血清學(xué)陰性的，非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體對(duì)診斷起重要作用。1、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原IgG/IgM抗體：抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原IgG/IgM抗體屬于磷脂-磷脂結(jié)合蛋白復(fù)合物，是由凝血酶原（是維生素K依賴的凝血因子，常與帶負(fù)電荷的磷脂通過GLA結(jié)構(gòu)域相結(jié)合）和磷酯酰絲氨酸（帶負(fù)電荷的陰性磷脂，是細(xì)胞膜磷脂雙分子層組成成分）組成。主要位于細(xì)胞膜內(nèi)層，而在胎盤滋養(yǎng)層表面表達(dá)在細(xì)胞膜外層。與血栓及病態(tài)妊娠強(qiáng)相關(guān)，與早期復(fù)發(fā)流產(chǎn)、＞10周的流產(chǎn)等顯著相關(guān)，與狼瘡抗凝物相關(guān)性很好，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，不受抗凝物影響。2、抗β2GPI結(jié)構(gòu)域1抗體：?與血栓及病態(tài)妊娠相關(guān)，IgG亞型與大于10周的胎停及小于34周的早產(chǎn)顯著相關(guān)，有望成為抗磷脂綜合征診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。（1）對(duì)于狼瘡患者懷疑合并抗磷脂綜合征、但典型抗磷脂抗體陰性者，可檢查該抗體，診斷出更多的患者。（2）該抗體陽性(尤其是單獨(dú)的)與血栓形成明顯相關(guān)。（3）原發(fā)性抗磷脂綜合征患者中更常見，有助于抗磷脂綜合征的診斷。3、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體：膜聯(lián)蛋白是一種非常重要的抗凝蛋白，其主要在滋養(yǎng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。與帶陰離子的磷脂結(jié)合后，它發(fā)生低聚反應(yīng)形成一個(gè)保護(hù)鞘來對(duì)抗凝血酶。（1）膜聯(lián)蛋白分為A、B、C、D和E五組，在人體主要為A組，可識(shí)別表達(dá)在細(xì)胞膜外層的蛋白S，與之結(jié)合，形成保護(hù)性鞘膜，發(fā)揮抗凝、抗炎和抗凋亡作用，正常情況下，膜聯(lián)蛋白A5出現(xiàn)在胎盤絨毛的母胎界面，發(fā)揮抗凝和抗炎，保障胎盤功能。（2）IgG型-抗膜聯(lián)蛋白A5抗體與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)顯著相關(guān)，并且和臍帶扭轉(zhuǎn)相關(guān)。單獨(dú)的陽性率不高，但與其他抗磷脂抗體聯(lián)合檢測(cè)有意義，并與其他抗磷脂抗體如抗心磷脂-IgG抗體和IgM存在正相關(guān)。（3）膜聯(lián)蛋白A5變化與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩有一定相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的輔助指標(biāo)。膜聯(lián)蛋白A5能與磷脂結(jié)合，抑制胎兒發(fā)育遲緩發(fā)展，胎盤膜聯(lián)蛋白A5表達(dá)減少，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，子宮—胎盤循環(huán)缺血缺氧，并與子癇前期高凝狀態(tài)形成有關(guān)。4、抗膜聯(lián)蛋白A2抗體：抑制纖溶活性，與血栓事件相關(guān)。膜聯(lián)蛋白A2是凝血-抗凝-纖溶網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵受體分子，參與纖溶過程的調(diào)控，它對(duì)維持血管內(nèi)血液流暢，預(yù)防血栓形成起重要作用。子癇前期患者的膜聯(lián)蛋白A2表達(dá)水平下調(diào)，可能會(huì)增加凝血酶的合成，進(jìn)而促進(jìn)妊娠期高凝狀態(tài)的形成，從而在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。膜聯(lián)蛋白A2表達(dá)水平下降與妊娠期高凝狀態(tài)的形成相關(guān)；并且和臍帶扭轉(zhuǎn)相關(guān)。5、抗磷脂酰肌醇抗體IgG/IgM抗體：APS的非標(biāo)準(zhǔn)抗體之一，與早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)顯著相關(guān)。敏感性在31.3%-68.6%之間，特別是對(duì)血清陰性抗磷脂綜合征有重要的診斷意義。在基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)中，可以抑制滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育、降低hCG水平，阻礙胚胎的發(fā)育。6、蛋白C抗體、蛋白S抗體：是針對(duì)蛋白C和蛋白S的特異性抗體，是一組鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體與蛋白C/蛋白S結(jié)合，阻斷蛋白活化通路，引起APCR-（活化蛋白C抵抗，是常見的家族性易栓癥的病理因素）導(dǎo)致獲得性蛋白C不足，降低蛋白C活性，無功能性蛋白C增多，誘發(fā)血栓形成。與嚴(yán)重的血栓事件相關(guān)。7、抗波形蛋白抗體：波形蛋白是一種普遍存在的細(xì)胞骨架中間絲蛋白，首先在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中發(fā)現(xiàn)，并且與aCL的存在密切相關(guān)。能活化白細(xì)胞和血小板，在體外誘導(dǎo)組織因子，P-選擇素和纖維蛋白原的表達(dá)，波形蛋白和心磷脂可以通過靜電作用結(jié)合形成免疫原性顆粒。波形蛋白可能是APS中aPL的新的抗原輔助因子。?抗磷脂抗體出問題時(shí)，怎么辦？出現(xiàn)抗磷脂抗體問題時(shí)，在解決方法上通常會(huì)采用低分子肝素、阿司匹林等可以改善血液高凝狀態(tài)的藥物，減少抗磷脂綜合征引起的凝血異常；更為嚴(yán)重的還會(huì)用到強(qiáng)的松、羥氯喹等免疫抑制劑，來壓制免疫系統(tǒng)產(chǎn)生波動(dòng)。但究竟該怎么使用藥物還是請(qǐng)大家謹(jǐn)遵醫(yī)囑。事實(shí)上，大多數(shù)自身免疫性疾病都與飲食習(xí)慣、生活方式有很大關(guān)系。除了藥物之外，想要真正解決問題，需要重視生活干預(yù)，讓免疫系統(tǒng)不那么過激，維持平衡穩(wěn)定的狀態(tài)。因此在面對(duì)抗磷脂綜合征的時(shí)候，我們建議大家在藥物治療的同時(shí)，一定要注意進(jìn)行積極的生活干預(yù)，具體的原則如下：1、采用低敏飲食，限制奶制品的攝入，減少對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激；2、限制碳水的攝入，加強(qiáng)糖脂代謝功能，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫平衡；3、根據(jù)個(gè)體情況和飲食習(xí)慣選用適合自己的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑，比如：VC、B族維生素等；4、積極有效地運(yùn)動(dòng)，增加血氧量，減少自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)免疫平衡。一般情況下，通過科學(xué)有效的生活方式的調(diào)整，8~12周的時(shí)間就可以有效地改善和緩解免疫過激的現(xiàn)象。今天的分享就到這啦~如果您想了解更多關(guān)于抗磷脂綜合征的知識(shí)，可以在留言區(qū)留下你的問題喲~

近期風(fēng)濕免疫科門診也迎來了不少“陽康”后因?yàn)殛P(guān)節(jié)痛、持續(xù)低熱等不適而前來咨詢的患者。今天我們就和大家一起來聊聊“陽康”后風(fēng)濕免疫方面的相關(guān)知識(shí)。一?“陽康”后的關(guān)節(jié)痛有相當(dāng)一部分人在感染新冠病毒同時(shí)或后期出現(xiàn)頭痛、腹痛、腰痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛和或神經(jīng)病理性疼痛等相關(guān)癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，新型冠狀病毒感染引起肌痛、關(guān)節(jié)痛的比率從1.5%到61.0%不等，大部分病人在急性期后對(duì)癥處理后疼痛癥狀可逐漸緩解。但有部分患者這種疼痛情況可以持續(xù)存在，并在感染后的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)有加重的趨勢(shì)，從急性關(guān)節(jié)疼痛到持續(xù)慢性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)受累主要集中在頸椎、腰椎、膝關(guān)節(jié)等處。新型冠狀病毒導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的確切機(jī)制尚不完全清楚，據(jù)報(bào)道可能與分子模擬、炎癥因子和腸道菌群失調(diào)等相關(guān)。那新冠后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，我們?cè)撊绾螒?yīng)對(duì)？?如果是輕度關(guān)節(jié)疼痛，不影響日常活動(dòng)以及睡眠，可以保持良好心態(tài)，多休息，減少關(guān)節(jié)負(fù)重，注意局部保暖，保證充足睡眠，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)，待新冠病毒感染好轉(zhuǎn)后，關(guān)節(jié)炎癥也可隨之消退。若疼痛明顯，可局部應(yīng)用外用消炎止痛貼膏或口服非甾體抗炎藥物如洛索洛芬納、雙氯芬酸鈉、塞來昔布等治療。?假如關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)無緩解，需及時(shí)就醫(yī)，建議風(fēng)濕科門診就診，完善相關(guān)檢查，排除有無繼發(fā)性風(fēng)濕病可能，給予相應(yīng)的治療，后續(xù)可行康復(fù)理療幫助盡早恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。二新冠后的自身免疫抗體陽性自身免疫抗體通俗來講是指針對(duì)自身組織，器官，細(xì)胞及細(xì)胞外成分的抗體，某些原因造成免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分的免疫耐受降低或者破壞，導(dǎo)致自身免疫抗體損傷自身組織器官而引起疾病，臨床上最常見的就是風(fēng)濕免疫性疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在正常人體中也可以有低滴度的自身抗體，如果自身抗體的滴度超過某個(gè)水平，就可能誘發(fā)疾病。隨著新冠感染人數(shù)的上升，越來越多的研究報(bào)道在新冠感染患者中發(fā)現(xiàn)了自身免疫性抗體陽性，如抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體等，其中大多數(shù)是老年人。自身抗體陽性的患者神經(jīng)系統(tǒng)和血栓事件發(fā)生率更高，住院治療的概率更高，預(yù)后往往較自身抗體陰性患者更差。然而，這些自身抗體是否具有致病性，陽康后是否持續(xù)存在，仍需進(jìn)一步隨訪研究。三?新冠與抗磷脂抗體自身免疫性抗體中有一類與凝血相關(guān)的抗磷脂抗體，現(xiàn)已在世界各地的COVID-19患者中觀察到抗磷脂抗體的存在，最常見的抗磷脂抗體類型是：狼瘡抗凝物和抗β2糖蛋白/抗心磷脂抗體IgA型。有一項(xiàng)研究報(bào)告血栓事件僅發(fā)生在抗磷脂抗體陽性的患者，但在大多數(shù)研究中沒有觀察到抗磷脂抗體與血栓事件的密切關(guān)聯(lián)。因此目前關(guān)于抗磷脂抗體存在是否導(dǎo)致新冠患者高凝狀態(tài)，目前仍存在一定爭(zhēng)議。此外，隨訪發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體滴度在病程中波動(dòng)，大多數(shù)抗磷脂抗體陽性患者1個(gè)月后可轉(zhuǎn)為陰性。當(dāng)新冠病毒感染后，如持續(xù)存在關(guān)節(jié)痛、反復(fù)發(fā)熱等不適，有條件可完善自身抗體篩查，若出現(xiàn)低滴度自身抗體陽性，不要過于緊張，如果沒有持續(xù)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、口干眼干、皮疹等風(fēng)濕病臨床表現(xiàn)，于風(fēng)濕科門診定期隨訪復(fù)查即可。若出現(xiàn)多項(xiàng)自身抗體陽性，且伴隨相關(guān)臨床癥狀，請(qǐng)及時(shí)于風(fēng)濕科就診尋求?？漆t(yī)生的幫助。參考文獻(xiàn)：1.?????解小麗,林永健,李斌飛等.新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2022,28(10):733-738.2.???????HuangC,WangY,LiX,etal.Clinicalfeaturesofpatientsinfectedwith2019novelcoronavirusinWuhan,China[J].Lancet,2020,395(10223):497-5063.???????Fernández-de-Las-Pe?asC,Navarro-SantanaM,Plaza-ManzanoG,etal.Timecourseprevalenceofpost-COVIDpainsymptomsofmusculoskeletalorigininpatientswhohadsurvivedsevereacuterespiratorysyndromecoronavirus2infection:asystematicreviewandmeta-analysis.Pain2022;163:12204.???????FarisogullariB,PintoAS,MachadoPM.COVID-19-associatedarthritis:anemergingnewentity?[J].RMDopen,2022,8(2):e002026.5.???????Fernandez-de-Las-PenasC,Fuensalida-NovoS,Ortega-SantiagoR,etal.PainExtentIsNotAssociatedwithSensory-AssociatedSymptoms,CognitiveorPsychologicalVariablesinCOVID-19SurvivorsSufferingfromPost-COVIDPain[J].JournalofClinicalMedicine,2022,11(15):46336.???????LiuY,SawalhaAH,LuQ.COVID-19andautoimmunediseases[J].Currentopinioninrheumatology,2021,33(2):155.

3．風(fēng)水有痰遼寧馬××，年五旬，得受風(fēng)水腫兼有痰證。病因因秋末遠(yuǎn)出，勞碌受風(fēng)遂得斯證。證候腹脹，周身漫腫，喘息迫促，咽喉膺胸之間時(shí)有痰涎杜塞，舌苔淡白，小便赤澀短少，大便間日一行，脈象無火而微浮，擬是風(fēng)水，當(dāng)遵《金匱》治風(fēng)水之方治之。處方生石膏（一兩搗細(xì)）麻黃（三錢）甘草（二錢）生姜（二錢）大棗（四枚掰開）西藥阿斯匹林（三分）藥共六味，將前五味煎湯一大盅，沖化阿斯匹林，溫服被復(fù)取汗。方解此方即越婢湯原方加西藥阿斯匹林也。當(dāng)時(shí)冬初，北方天氣寒涼汗不易出，恐但服越婢湯不能得汗，故以西藥之最善發(fā)汗兼能解熱者之阿斯匹林佐之。復(fù)診將藥服后，汗出遍體，喘息頓愈，他證如故，又添心中熱渴不思飲食。診其脈仍無火象，蓋因痰飲多而濕勝故也。斯當(dāng)舍脈從證，而治以清熱之重劑。處方生石膏（四兩搗細(xì)）天花粉（八錢）薄荷葉（錢半）共煎湯一大碗，俾分多次徐徐溫飲下。三診將藥服后，熱渴痰涎皆愈強(qiáng)半，小便亦見多，可進(jìn)飲食，而漫腫腹脹不甚見輕。斯宜注重利其小便以消漫腫，再少加理氣之品以消其腹脹。處方生石膏（一兩搗細(xì)）滑石（一兩）地膚子（三錢）丈菊子（三錢搗碎）海金沙（三錢）檳榔（三錢）鮮茅根（三錢）共煎湯一大盅半，分兩次溫服下。丈菊，俗名向日葵。究之，向日葵之名當(dāng)屬之衛(wèi)足花，不可以名丈菊也。丈菊子，《本草綱目》未收，因其善治淋疼利小便，故方中用之。效果將藥煎服兩劑，小便大利，腫脹皆見消，因?qū)⒎街惺?、滑石、檳榔皆減半，連服三劑病全愈。

松節(jié)（附：松香、松花粉）【藥用】松科喬木油松PinustabulaeformisBarr.或馬尾松P.massonianalamb的瘤狀節(jié)或分枝節(jié)?！拘晕杜c歸經(jīng)】苦，溫。入肝、腎經(jīng)?！竟πА砍凉窭浴九R床應(yīng)用】用于風(fēng)濕痹痛。本品苦燥溫通，具有燥濕通絡(luò)利痹之功，善去筋骨間風(fēng)濕，對(duì)于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)酸痛等癥，可單味浸酒服或與羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、桑枝、海風(fēng)藤、川芎、當(dāng)歸等藥同用?！咎幏接妹克晒?jié)油松節(jié)（曬干，切碎用）【一般用量與用法】一錢至三錢，煎服。【附藥】1.松香：及松樹的樹脂。性味苦、甘、溫。功能祛風(fēng)燥濕，生肌止痛，適用于風(fēng)濕痹痛，瘡瘍腫痛等癥。一般用量一錢至三錢，入丸散或浸酒服。2.松花粉：即松樹的花粉。性味甘溫。功能潤(rùn)肺，燥濕，止血。內(nèi)服可以治咳嗽；外敷可治皮膚濕疹，嬰兒尿布濕疹，創(chuàng)傷出血。一般用量一錢至二錢，包煎。外用適量?！疚墨I(xiàn)摘錄】《本草綱目》：「筋骨間風(fēng)濕諸病宜之。」《本草匯言》：「氣溫性燥，如足膝筋骨，有風(fēng)有濕，作痛作痿，痿軟無力者，用此立痊。倘陰虛髓乏，血燥有火者，宜斟酌用之?！?/p>

隨著國(guó)內(nèi)新冠疫情放開以來，預(yù)防和治療新冠已經(jīng)成為當(dāng)前的重點(diǎn)，而風(fēng)濕病患者的用藥由于自身免疫性疾病典型的免疫系統(tǒng)整體受損，加上皮質(zhì)類固醇和免疫抑制藥物產(chǎn)生的醫(yī)源性效應(yīng)，且類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的感染新冠的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相比要稍高，風(fēng)濕病藥物治療具有一定的特殊性。在當(dāng)前的前沿研究中發(fā)現(xiàn)，有一些風(fēng)濕病藥物同時(shí)具有抗新冠的治療作用，本文對(duì)于當(dāng)前抗風(fēng)濕藥物作為治療新冠潛在治療方案的藥物進(jìn)行了詳細(xì)匯總總結(jié)。如前所述，在大多數(shù)嚴(yán)重的COVID-19感染病例中發(fā)生的ARDS主要是由與病毒復(fù)制和肺損傷相關(guān)的促炎介質(zhì)(CRS)的大量釋放引起的，導(dǎo)致多器官功能衰竭。此外，據(jù)報(bào)道，這些細(xì)胞因子的高水平與淋巴細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，存活的T細(xì)胞功能衰竭。由于針對(duì)病毒感染的有效免疫反應(yīng)取決于細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活，CRS可能與病毒清除減少有關(guān)，從而導(dǎo)致COVID-19惡化。IL-6在這種高炎癥性疾病中起著關(guān)鍵作用，這表明它們的阻滯劑可能能夠用作SARS-CoV2相關(guān)間質(zhì)性肺炎的治療方案。一項(xiàng)針對(duì)21例重癥COVID-19患者的回顧性研究表明，托珠單抗可改善大多數(shù)患者的CT影像學(xué)和氧飽和度，并使CRP水平和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?。托珠單抗的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已在中國(guó)獲批，目前正在COVID-19肺炎和IL-6水平升高的患者中進(jìn)行(ChiCTR2000029765)，意大利監(jiān)管藥物管理局(AIFA)已批準(zhǔn)一項(xiàng)II期研究，將納入330例肺炎和早期呼吸衰竭患者，主要結(jié)果為1個(gè)月死亡率降低。此外，生產(chǎn)第二種已上市的IL-6抑制劑sarilumab的公司最近宣布有意進(jìn)行一項(xiàng)類似設(shè)計(jì)的研究。確定COVID-19感染期間CRS的獨(dú)特定義對(duì)于更好地定制重癥患者的管理至關(guān)重要。在對(duì)11例感染COVID-19的中國(guó)重癥肺炎患者的回顧性分析中，存在大面積肺損傷(≥50%)，CD4和CD8T-淋巴細(xì)胞水平下降(低于最低正常范圍的50%)，外周血IL-6水平升高被認(rèn)為是發(fā)生CRS的最大危險(xiǎn)因素。提高鐵蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率或降低血小板計(jì)數(shù)可能是鑒別需要免疫抑制治療的患者的額外參數(shù)。如前所述，SARS-CoV-2通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞。一些已確定的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞調(diào)節(jié)因子是麻木相關(guān)激酶(NAK)家族的成員，如ap2相關(guān)蛋白激酶1(AAK1)和周期蛋白G相關(guān)激酶(GAK)。抑制AAK1可以阻止病毒進(jìn)入肺細(xì)胞，也可以阻止病毒顆粒在細(xì)胞內(nèi)的組裝。在批準(zhǔn)用于醫(yī)療用途的47種AAK1阻滯劑中，有6種具有高親和力抑制AAK1。這些藥物包括腫瘤藥物如厄洛替尼、舒尼替尼、魯索利替尼和費(fèi)達(dá)替尼，這些藥物均已被證明可抑制登革病毒、埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒的細(xì)胞感染。不幸的是，所有這些化合物只有在顯著高于臨床實(shí)踐中通常使用的劑量時(shí)才能產(chǎn)生足夠的NAK抑制作用，因此對(duì)患者具有潛在毒性。相反，JAK抑制劑巴瑞替尼在經(jīng)批準(zhǔn)的RA治療劑量(每天2~4mg)獲得的血藥濃度下能夠有效抑制AAK1和GAK。此外，作為JAK1和JAK2的選擇性抑制劑，巴瑞替尼還能夠?qū)OVID-19期間更嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎的CRS(包括IL-6和干擾素γ)引起的宿主炎癥反應(yīng)產(chǎn)生重要的抑制作用。最后，巴瑞替尼與相關(guān)CYP藥物代謝酶的相互作用最小，這使得該藥可能被納入與洛匹那韋/利托那韋和瑞德西韋等抗病毒藥物的聯(lián)合方案。有趣的是，托法替尼未顯示出可檢測(cè)到的AAK1抑制作用[104]，而目前還沒有數(shù)據(jù)顯示批準(zhǔn)或測(cè)試的其他用于RA的JAK抑制劑(如Upadacitinib或Filgotinib)在冠狀病毒感染方面的可能影響。出乎意料的是，目前唯一一項(xiàng)評(píng)估網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞阻斷在COVID-19治療中的潛在作用的臨床試驗(yàn)是Ruxolitinib(ChiCTR2000029580)。另一方面，IFN是在感染早期預(yù)防病毒復(fù)制的最有效的先天免疫反應(yīng)之一。干擾素通過JAK/STAT信號(hào)通路激活轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致幾種干擾素刺激基因的上調(diào)，這些基因具有快速殺死感染細(xì)胞內(nèi)病毒的能力。幾乎所有病毒都通過阻斷IFN信號(hào)通路來對(duì)抗1型和3型IFN的作用，而能夠拮抗JAK/STAT通路的病毒編碼因子是毒性的關(guān)鍵決定因素[113]。特別是，甲型流感病毒通過降低IFN受體的表達(dá)和直接抑制IFN信號(hào)通路來破壞JAK/STAT信號(hào)通路[114]。因此，baricitinib產(chǎn)生的JAK/STAT阻斷肯定會(huì)損害ifn介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)，目前尚未更好地量化其對(duì)SARSCoV2感染進(jìn)展的潛在促進(jìn)作用。總之，關(guān)于巴瑞替尼可能用于治療COVID-19感染的證據(jù)仍存在很大爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究以更好地闡明其在治療更嚴(yán)重的病毒性肺炎病例中的潛在作用。新冠流行是一種突發(fā)衛(wèi)生事件，不可避免地影響到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等復(fù)雜疾病的管理。RA作為一種慢性自身免疫性炎癥性疾病，其感染風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群。合成和生物疾病修飾藥物的使用與嚴(yán)重感染發(fā)病率的潛在進(jìn)一步增加有關(guān)，但RA疾病活動(dòng)性控制不良是一個(gè)更大的感染風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，即使在新冠爆發(fā)期間，也應(yīng)鼓勵(lì)RA患者繼續(xù)治療。文章作者：何程文章來源：梅斯風(fēng)濕新前沿

萘普生是長(zhǎng)效非甾體抗炎藥，起效慢，更適合治療慢性病。研究發(fā)現(xiàn)，服用非甾體抗炎藥的時(shí)間越長(zhǎng)，胃腸道副作用（如胃潰瘍和胃出血）的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。萘普生比布洛芬更容易引起胃腸道副作用，因?yàn)樗淖饔脮r(shí)間更長(zhǎng)。但所謂的風(fēng)險(xiǎn)是相對(duì)的，成人短期使用，其風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)可控，不需要特別擔(dān)心。對(duì)于特殊人群，萘普生可以用于2歲以上兒童，妊娠期禁用，哺乳期慎用，建議使用前咨詢醫(yī)生或藥師。