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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?國內(nèi)外大量的社會(huì)調(diào)查與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示：越來越多的疾病正快步向男性走來，并不斷地嚴(yán)重威脅到男性同志的身心健康。例如前列腺炎（20-50歲的男性發(fā)病率高達(dá)20-40%%以上）、性功能障礙、前列腺增生、高血壓、糖尿病、疲勞綜合癥、肥胖綜合癥、脫發(fā)、禿頂?shù)鹊取?023年中國疾控中心研究人員刊發(fā)在《柳葉刀-公共衛(wèi)生》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2035年我國的預(yù)期壽命或?qū)⒃鲩L到81.3歲。其中，男性平均年齡78.1歲，女性平均年齡將達(dá)到85.1歲，二者相差近7歲。??這一切看來，好似男性更加脆弱。事實(shí)也正是如此。這些危害男性健康的現(xiàn)狀早已引起國際衛(wèi)生組織的高度重視。出現(xiàn)以上這些情況時(shí)，有的男性會(huì)通過藥物改善，但藥物只是通過刺激男性生理機(jī)理，生成一些有利于性生活的元素，短時(shí)間改善性生活，很難做到修復(fù)機(jī)體的整個(gè)分泌系統(tǒng)?，F(xiàn)有關(guān)于男性生理機(jī)能的治療包括藥物治療、物理治療和手術(shù)治療，療效均不理想，于是醫(yī)學(xué)界將目光投向干細(xì)胞。???一．難言之隱豈能一拖了之?人們往往把男性健康問題當(dāng)成面子問題，沒有把它看成正常的健康問題，這就導(dǎo)致就診率非常低。尤其是像陽痿、早泄等性功能障礙問題尤為如此。???出于面子問題，高達(dá)20%的人會(huì)去小診所治療，47%的人認(rèn)為不是大問題不用治療或者自查資料到藥店買藥治療，但這往往會(huì)貽誤就醫(yī)良機(jī)，而錯(cuò)失應(yīng)有的性福時(shí)光。?前列腺炎、性功能障礙、勃起功能障礙等等，這些問題不僅影響到身體和心理健康，還可能給性生活帶來困擾，甚至影響著人們的自信與幸福。然而，現(xiàn)有的藥物治療可能并不能根本解決問題。?干細(xì)胞療法為男性健康問題帶來了新的希望。二．干細(xì)胞解決男性難言之隱?干細(xì)胞具備神奇的再生和修復(fù)能力，能夠?qū)κ軗p的組織和器官進(jìn)行修復(fù)。在男性健康領(lǐng)域，干細(xì)胞療法可以通過修復(fù)和增強(qiáng)性腺細(xì)胞，分泌足量的雄性激素，從而恢復(fù)和提升性功能，提高性生活質(zhì)量。?不僅如此，干細(xì)胞還可以修復(fù)生殖系統(tǒng)的衰老退化，增強(qiáng)機(jī)體反應(yīng)能力，改善睡眠質(zhì)量和恢復(fù)年輕狀態(tài)。這些神奇的效果讓干細(xì)胞成為男性健康問題的新解決方案。???男性生殖健康，十年一道關(guān)卡；不同年齡段的男性面臨著不同的健康問題，干細(xì)胞療法也針對(duì)性地解決了這些問題。?(一)20歲前：列腺炎、早泄是兩大痛點(diǎn)?很多人以為男性生殖系統(tǒng)的健康問題，是20歲后才需面對(duì)的，其實(shí)不然。在嬰幼兒和青少年時(shí)期，就需要家長對(duì)他們的性發(fā)育狀況多加關(guān)注，定期帶孩子做檢查，以排查隱睪癥、睪丸下降不全、小睪丸、包莖等影響日后生育和夫妻生活的疾病。只有在成年期之前打好健康基礎(chǔ)，才能讓男性在日后享受健康和“性福”。??在《JournalofSexualMedicine》上的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究（Attaetal.,2018）中，科研人員嘗試了采用自體脂肪來源的干細(xì)胞對(duì)早泄患者進(jìn)行局部注射修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，在療后隨訪期內(nèi)，患者平均射精潛伏期顯著延長，并且生活質(zhì)量得到改善。這一案例表明，干細(xì)胞療法可能通過促進(jìn)神經(jīng)再生和修復(fù)以及改善陰莖敏感性調(diào)節(jié)機(jī)制來修復(fù)早泄。?干細(xì)胞治療前列腺炎的作用機(jī)制1.多向分化潛能：干細(xì)胞具有多向分化的能力，可以分化為多種免疫細(xì)胞，如淋巴T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等，可以恢復(fù)機(jī)體正常的免疫細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，從根本上治愈前列腺疾病，這是傳統(tǒng)療法所無法實(shí)現(xiàn)的效果。?2.旁分泌機(jī)制：干細(xì)胞進(jìn)入到人體后，根據(jù)人體需要釋放信號(hào)分子，促使新生的神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞等取代老化和凋亡的前列腺細(xì)胞，恢復(fù)前列腺的正常功能。?3.歸巢性：干細(xì)胞在輸入體內(nèi)后，可以自動(dòng)選擇需要修復(fù)的部位，這種能力被稱為“歸巢性”，它能夠到達(dá)對(duì)男性生殖系統(tǒng)起作用且需要修復(fù)的各個(gè)部位進(jìn)行全面的修復(fù)。在體內(nèi)微環(huán)境的作用下，干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)聚集到炎癥損傷區(qū)域，促進(jìn)前列腺細(xì)胞和組織的再生。?4.調(diào)節(jié)免疫和抗炎：干細(xì)胞通過激活前列腺細(xì)胞，提高其自我調(diào)節(jié)和代謝功能，并增強(qiáng)生殖系統(tǒng)的功能。同時(shí)，干細(xì)胞有助于消除前列腺炎癥反應(yīng)和體內(nèi)毒素的沉積，促進(jìn)前列腺組織的修復(fù)。?5.干細(xì)胞能提高Treg細(xì)胞水平Treg細(xì)胞在維持前列腺的免疫穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，能夠調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞（Teff細(xì)胞）的增殖。通過提高Treg細(xì)胞的數(shù)量和活性，可以改善前列腺炎的癥狀。研究人員在EAP小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，通過提高Foxp3啟動(dòng)子的甲基化水平抑制Treg細(xì)胞的生長，導(dǎo)致前列腺炎癥狀加重。而注射甲基化抑制劑后，F(xiàn)OXP3的表達(dá)和TGF-β的分泌增加，能夠改善Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能，緩解前列腺炎的癥狀。干細(xì)胞療法已被證實(shí)能夠提高Treg細(xì)胞的數(shù)量和活性，通過抑制IFN-γ的產(chǎn)生，并分泌TGF-β等細(xì)胞因子來刺激T淋巴細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，從而修復(fù)免疫系統(tǒng)，對(duì)前列腺產(chǎn)生保護(hù)作用。?6.干細(xì)胞能抑制Teffs細(xì)胞Teffs細(xì)胞是效應(yīng)T細(xì)胞，當(dāng)它們受到異體抗原刺激后，可能對(duì)自身發(fā)起攻擊，引發(fā)自身免疫性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）以及無菌炎癥性疾病等。例如，在無菌性前列腺炎中，研究表明EAP患者前列腺部位的Teffs細(xì)胞處于活化狀態(tài)，會(huì)攻擊前列腺并引發(fā)炎癥。干細(xì)胞療法通過細(xì)胞接觸和分泌特定細(xì)胞因子的方式抑制Teffs細(xì)胞的毒性效應(yīng)。研究人員在干細(xì)胞與Teffs細(xì)胞共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞的存在使得IL-2、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯下調(diào)，同時(shí)Teffs細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)（G0/G1期），從而抑制了Teffs細(xì)胞的活化、增殖和對(duì)前列腺的毒性攻擊。7.干細(xì)胞能降低炎癥因子在前列腺炎患者中，體內(nèi)常常存在大量的炎癥因子，例如IL-1β、IL-18、TNF-α和Caspase1等。這些炎癥因子的過度產(chǎn)生對(duì)免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生負(fù)面影響。研究人員對(duì)40名EAP患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，EAP患者體內(nèi)上述炎癥因子的含量明顯增加，表明炎癥反應(yīng)在EAP患者體內(nèi)大量發(fā)生，從而影響了體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)。干細(xì)胞療法能夠通過細(xì)胞接觸和分泌特定細(xì)胞因子的方式降低炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的恢復(fù)和前列腺組織的修復(fù)。?干細(xì)胞療法為前列腺炎提供了治療新途徑干細(xì)胞可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，防止病菌進(jìn)入，快速緩解尿頻、尿急、尿痛等排尿不適癥狀，同時(shí)改善前列腺病變，如前列腺肥大、前列腺增生、前列腺炎癥，并持續(xù)保持男性前列腺健康，排尿通暢。2018年11月，美國羅斯維爾帕克研究所等人在Cell子刊TrendsinCancer上發(fā)表題為ProstateLuminalProgenitorCellsinDevelopmentandCancer綜述文章。本綜述中總結(jié)了管腔前體細(xì)胞LP在前列腺組織發(fā)育、器官功能發(fā)揮、管腔細(xì)胞分化、前列腺再生等重要作用。干細(xì)胞治療可以促進(jìn)前列腺組織的修復(fù)和再生。?干細(xì)胞治療可以通過調(diào)節(jié)炎性因子的分泌來控制前列腺炎的炎癥程度。科學(xué)家UrosMilenkovic也曾在《自然》雜志上發(fā)表用干細(xì)胞療法干預(yù)纖維性炎綜述報(bào)道，總結(jié)在過去20年干細(xì)胞療法在干預(yù)貝隆病、尿道狹窄等疾病方面取得良好的治療效果。結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)表明干細(xì)胞對(duì)于干預(yù)纖維性炎具有良好效果，因此在治療前列腺炎方面有巨大前景。?干細(xì)胞分泌TGFβ和PGE2抑制樹突狀細(xì)胞成熟與減少M(fèi)CHⅡ、CD12、CD40、CD80及CD86的表達(dá)有關(guān)。Nemeth等在用BMSCs干預(yù)敗血癥小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞通過分泌PGE2而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2分泌IL-10水平調(diào)節(jié)Th1與Th2比例從而達(dá)到抑制炎癥、提高動(dòng)物生存率作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，注入同種異體干細(xì)胞療法可減輕大鼠前列腺炎癥反應(yīng)，減少炎細(xì)胞浸潤及纖維組織增生，其作用可能與降低組織內(nèi)TNF-α、IL-1β有關(guān)。干細(xì)胞療法能夠減輕大腸埃希菌引起前列腺炎癥反應(yīng)區(qū)域內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，減少了促炎因子TNF-α、IL-1β分泌，在二者M(jìn)RNA和蛋白水平均等到證實(shí)。??(二)30歲：對(duì)抗不育癥?當(dāng)前，30歲左右的男人成為生育的主要人群?！岸ァ闭叩姆砰_，讓不少大齡男性加入生育大軍，不育癥也隨之成了男科“熱門”疾病。不育癥是指育齡夫婦同居一年以上，性生活正常，未采取任何避孕措施，且女方有受孕能力，由于男方原因而致女方不能懷孕的疾病。?有報(bào)道稱，全球男性精子質(zhì)量本就一路走低，世衛(wèi)組織已經(jīng)無奈地將精子的合格標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)了75%，有專家預(yù)測：若繼續(xù)按照這種趨勢(shì)，到2045年，男性可能面臨著“絕精”。衰老過程高水平的氧化應(yīng)激可引起端?？s短、DNA損傷，導(dǎo)致睪丸生精功能降低，而干細(xì)胞可通過減少生精細(xì)胞凋亡、減少氧化應(yīng)激，來促進(jìn)生精功能的恢復(fù)。?増齡伴隨的WT1下調(diào)可能是驅(qū)動(dòng)睪丸支持細(xì)胞加速衰老、緊密連接受損、細(xì)胞身份丟失等穩(wěn)態(tài)失衡的重要因素之一。?1.精原干細(xì)胞移植促進(jìn)生精功能恢復(fù)精原干細(xì)胞(spermatogonialstemcell，SSC)是位于睪丸生精小管基底膜上的成體干細(xì)胞，是維持精子發(fā)生和男性生育力的基礎(chǔ)。生理狀態(tài)下，SSC能夠自我更新以維持干細(xì)胞庫的穩(wěn)定，也可通過分化產(chǎn)生成熟精子。SSC移植療法，即分離患者的自體SSC，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增后移植到患者的輸出小管、生精小管或睪丸網(wǎng)(retetestis)，理論上可以補(bǔ)充精子發(fā)生的“種子”來源，恢復(fù)損傷或衰老睪丸的生精功能。Brinster等最早在不育小鼠中通過SSC移植成功恢復(fù)精子發(fā)生并產(chǎn)生存活后代，證實(shí)了同種異體SSC移植后分化產(chǎn)生功能精子和恢復(fù)生育力的可行性。Hermann等首次在非人靈長類動(dòng)物中證實(shí)了SSC移植后可產(chǎn)生功能精子，為SSC移植的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。目前，干細(xì)胞再造精子已經(jīng)從小鼠到更接近人類的恒河猴身上取得了階段性勝利，為未來臨床治療帶來了希望。?△在精原干細(xì)胞條件下分化出來的圓形精子細(xì)胞成功使卵母細(xì)胞受精1994年美國BrinsterRL教授首次將小鼠精原細(xì)胞（包含有生殖干細(xì)胞）注射到無生精能力的小鼠睪丸曲細(xì)精管中，使小鼠恢復(fù)了生殖能力，首次通過試驗(yàn)證明了小鼠雄性自體生殖干細(xì)胞的存在。隨后大量的研究工作，實(shí)現(xiàn)了體外分離培養(yǎng)雄性自體生殖干細(xì)胞，并找到了一些標(biāo)記物來識(shí)別體內(nèi)的雄性自體生殖干細(xì)胞。?新生小鼠雄性自體生殖干細(xì)胞定位：綠色細(xì)胞為雄性自體生殖干細(xì)胞“這是一項(xiàng)重大突破，用于在男性無法產(chǎn)生任何可行的精子的情況下，通過基于干細(xì)胞的療法來治療男性不育癥。”查爾斯·伊斯利(CharlesEasley)，UGA公共衛(wèi)生學(xué)院首席研究員如此評(píng)價(jià)。除了干細(xì)胞再造精子，利用3D打印技術(shù)結(jié)合干細(xì)胞如今也實(shí)現(xiàn)了睪丸細(xì)胞再生。來自不列顛哥倫比亞大學(xué)的Flannigan教授團(tuán)隊(duì)就成功應(yīng)用3D打印技術(shù)打印睪丸細(xì)胞，其生成的類似于生精小管的管狀結(jié)構(gòu)已伴有產(chǎn)生精子的早期跡象。為精子質(zhì)量不佳或無精癥患者提供了一種全新的可能性。?△3D打印小管的顯微圖像2.睪丸間質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)生精功能恢復(fù)SLC是位于睪丸生精小管及血管周圍間隙的組織特異性成體干細(xì)胞，可定向分化為LC。LC既是睪丸內(nèi)分泌細(xì)胞，也是生精微環(huán)境的重要組成部分，因?yàn)樯頎顟B(tài)下睪丸的生精功能和睪酮合成功能并非完全獨(dú)立的兩個(gè)過程，生理濃度的睪酮對(duì)于維持正常的精子發(fā)生起著重要作用。SLC的自我更新與定向分化有助于維持睪丸間質(zhì)微環(huán)境中LC的健康狀態(tài)，在睪丸損傷修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，為“種子”的重新萌發(fā)提供良好的“土壤”環(huán)境。Ge等研究證明在大鼠中移植CD140a+的SLC可部分挽救精子發(fā)生，重建睪丸組織穩(wěn)態(tài)。SLC移植有望成為恢復(fù)睪丸生精功能、延緩睪丸衰老的重要策略。日本科學(xué)家還利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）衍生出了睪丸間質(zhì)細(xì)胞Leydig細(xì)胞，這是一種能夠產(chǎn)生男性雄激素的細(xì)胞，或能有效改善男性的“更年期障礙”。?△日本神戶大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院已經(jīng)成功應(yīng)用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）生產(chǎn)出可產(chǎn)生雄性激素的Leydig細(xì)胞（血液中超90%的雄激素來源）3.間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)生精功能恢復(fù)MSC可能主要通過減少生精細(xì)胞凋亡和減少氧化應(yīng)激以促進(jìn)生精功能的恢復(fù)。Hsiao等研究表明小鼠睪丸原位注射脂肪組織來源的MSC能夠明顯減少生精細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而改善精子質(zhì)量。Sherif等研究發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈注射骨髓來源的MSC不僅能夠緩解順鉑誘導(dǎo)的睪丸毒性以及睪丸氧化應(yīng)激，同時(shí)可降低睪丸局部炎癥因子水平，進(jìn)而恢復(fù)生精，提示MSC移植在促進(jìn)生精方面具有巨大潛力。值得肯定的是，MSC移植后對(duì)局部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用將使其成為促進(jìn)睪丸生精功能恢復(fù)的重要候選細(xì)胞。?(三)40歲：應(yīng)對(duì)勃起功能障礙?度過了而立之年，40歲的男性會(huì)迎來人生的“黃金期”——事業(yè)有成、子女長大，是享受“性福”的大好時(shí)機(jī)，不過，很多男性卻力不從心，飽受勃起功能障礙(ED)的困擾。ED是指陰莖不能達(dá)到和(或)維持充分的勃起以完成滿意的性交，且狀況持續(xù)六個(gè)月以上。中醫(yī)稱之為“陽痿”，癥狀為“痿而不舉，舉而不堅(jiān)，堅(jiān)而不久”。?干細(xì)胞治療男性功能障礙的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：1、修復(fù)損傷的組織和神經(jīng):男性功能障礙的一個(gè)重要原因是組織和神經(jīng)的受損。干細(xì)胞可以分化為不同類型的細(xì)胞，并且可以促進(jìn)組織修復(fù)和再生。通過移植干細(xì)胞，可以幫助修復(fù)受損的組織和神經(jīng)，從而改善男性功能障礙。?2、促進(jìn)血管生成:男性勃起需要足夠的血液供應(yīng)。干細(xì)胞可以促進(jìn)血管生成，并增強(qiáng)血管的功能。因此，通過移植干細(xì)胞，可以促進(jìn)血管生成和血流的增加，從而改善勃起功能。3、促進(jìn)神經(jīng)再生:神經(jīng)是男性性功能的重要組成部分。干細(xì)胞可以促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)。通過移植干細(xì)胞，可以促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)，從而改善男性功能障礙。4、細(xì)胞分化干細(xì)胞移植后，在陰莖海綿體病理微環(huán)境的刺激下，分化為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，從而修復(fù)受損組織，促進(jìn)勃起功能的改善。?5、旁分泌作用干細(xì)胞能分泌多種生長因子，通過旁分泌作用于受損組織，促進(jìn)組織修復(fù)。研究表明干細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）和血管生成素-1等。這些生長因子在改善勃起功能障礙中起著重要作用。?6、基因治療的載體干細(xì)胞不僅可以通過多種機(jī)制促進(jìn)受損組織的修復(fù)，而且可以作為基因治療的載體。治療基因通過各種方法導(dǎo)入干細(xì)胞，隨著干細(xì)胞在移植部位的存活和擴(kuò)增，治療基因產(chǎn)物得到高水平表達(dá)，達(dá)到治療目的。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是勃起信號(hào)通路中的重要分子，可被引入干細(xì)胞。陰莖組織中eNOS的過度表達(dá)可以改善勃起功能。移植后可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，改善海綿體組織結(jié)構(gòu)，改善勃起功能。?7、橋接作用橋接功能是指干細(xì)胞為損傷軸突的再生提供橋梁，幫助再生軸突順利通過損傷部位。干細(xì)胞移植后不僅能分化為神經(jīng)組織細(xì)胞，分泌多種生長因子，促進(jìn)神經(jīng)組織的生長，促進(jìn)海綿體受損神經(jīng)組織的修復(fù)，而且能通過橋接促進(jìn)海綿體神經(jīng)組織的修復(fù)。8、干細(xì)胞還可以通過免疫調(diào)節(jié)作用來減輕炎癥反應(yīng)和改善組織微環(huán)境。?干細(xì)胞治療男性功能障礙的臨床療效臨床研究一：干細(xì)胞不僅改善ED，同時(shí)有效下調(diào)血糖?2010年，韓國慶尚大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院（GyeongsangNationalUniversityMedicalGraduateSchoo）JongYoonBahk等5人開展了一項(xiàng)開創(chuàng)性研究，對(duì)7名57-83歲（均值69.5歲）的糖尿病導(dǎo)致的勃起功能障礙（DiabeticImpotence）患者的海綿體內(nèi)注射臍帶血干細(xì)胞UCSCs(1.5×107)。結(jié)果顯示，大多數(shù)人在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)了晨勃，并持續(xù)了6個(gè)多月。６個(gè)月后２人達(dá)到滿意的性生活，隨訪9個(gè)月，6人均有性欲增加的表現(xiàn)。此外，他們的血糖水平在兩周后下降，臍血干細(xì)胞在治療ED和糖尿病方面都顯示了積極的結(jié)果。受試者被分組給予遞增劑量的干細(xì)胞(2×107，2×108，1×109和2×109)。結(jié)果顯示，在治療后6個(gè)月后，接受最高劑量的患者，觀察到最顯著改善，沒有嚴(yán)重的副作用，這與陰莖三聯(lián)體測量的收縮峰值速度的改善有關(guān)。此外，該團(tuán)隊(duì)在2017年發(fā)表了第二階段研究，指出最佳劑量為1×109劑量。臨床研究二：干細(xì)胞針對(duì)“偉哥”無效的ED患者有效?2015年，美國佛羅里達(dá)NovaSoutheasternUniversityCollegeofOsteopathicMedicine和珊瑚泉泌尿外科診所的Dr.Zahalsky等研究者們開展了有文獻(xiàn)可查的人類最早使用干細(xì)胞治療ED的可行性研究之一。該研究對(duì)8名患者注射了人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞PM-MSCs，在6周的隨訪中，PSV范圍為25.5cm/s至56.5cm/s；在3個(gè)月時(shí)，PSV范圍為32.5cm/s至66.7cm/s。采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，PSV的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜.05）。在6個(gè)月時(shí)，PSV的變化范圍為50.7cm/s至73.9cm/s（P＜.01）。在6周的隨訪中，有2例既往口服治療失敗的患者有能力自行維持勃起。在3個(gè)月的隨訪中，另外有1名患者能夠自行實(shí)現(xiàn)勃起。該臨床研ClinicalTrials編號(hào)NCT02398370。該研究者們及參與醫(yī)生認(rèn)為，在口服藥物無法明顯改善ED的情況下，注射干細(xì)胞可起到更加顯著的療效。臨床研究三：較高劑量的干細(xì)胞對(duì)ED效果顯著2016年的另一項(xiàng)重要研究首次評(píng)估了每次注射不同干細(xì)胞數(shù)量的使用情況。YOU等人在I期/Pilot研究中，報(bào)告了BMSC注射對(duì)接受根治性前列腺切除術(shù)的血管源性ED患者的影響。具體地說，他們將參與者分成四組，并給予遞增劑量的干細(xì)胞(2×10^7，2×10^8，1×10^9和2×10^9干細(xì)胞)。他們的結(jié)果顯示，在治療后6個(gè)月接受最高劑量干細(xì)胞治療的患者，觀察到顯著改善，沒有嚴(yán)重的副作用，這與陰莖三聯(lián)體測量的收縮峰值速度的改善有關(guān)。同一團(tuán)隊(duì)在2017年發(fā)表了一項(xiàng)第二階段研究，指出最佳劑量為1×10^9劑量。??臨床研究四：干細(xì)胞治療效果可持續(xù)12個(gè)月Haahr等人結(jié)果表明，海綿體內(nèi)注射840萬~3720萬新鮮分離的自體脂肪來源干細(xì)胞ADRC是接受根治性前列腺切除術(shù)(RP)的ED患者的一種安全有效的方法。此外，在12個(gè)月的隨訪中沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大多數(shù)參與者在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)了勃起功能，這種影響持續(xù)了12個(gè)月。?綜上研究表明，經(jīng)過干細(xì)胞治療，患有性功能障礙的男性得到有效改善，這也再一次證明了干細(xì)胞有望成為干預(yù)男性性功能障礙的一種可行、安全且耐受性良好的方法。??(四)50歲：雄性激素減退?男性更年期是指男性由中年期過渡到老年期的一個(gè)特定時(shí)期，是必經(jīng)階段，但并非所有男性都會(huì)出現(xiàn)更年期綜合征。五十歲后，男性雄性激素機(jī)能逐漸衰退，尤其睪酮分泌減少，造成體內(nèi)激素分泌變化而帶來的一系列身心障礙癥候群，被稱為男性更年期綜合征。其主要癥狀是：性欲和勃起功能減退；情緒改變，易疲乏、易怒和抑郁;消化器官老化;體毛減少和皮膚改變等。?時(shí)間在我們身上留下的痕跡不只有皺紋，還有逐漸變矮的身軀和悄悄“縮水”的器官。而當(dāng)男性開始老去，生殖系統(tǒng)也隨之衰弱，主管著男性衰老的性腺——睪丸，會(huì)發(fā)生明顯改變。?睪丸衰老的主要特點(diǎn)為睪酮合成能力以及生精功能逐漸下降，不僅會(huì)影響男性生育力，也與衰老相關(guān)慢性疾病關(guān)系密切。男性睪丸衰老不僅影響男性生育力和生育質(zhì)量，而且影響整體身體健康狀況，因此，延緩睪丸衰老對(duì)于改善男性健康至關(guān)重要。?干細(xì)胞是一類具有自我更新、具有自我復(fù)制能力和分化能力，同時(shí)它也被稱為“萬能細(xì)胞“。從體內(nèi)提取干細(xì)胞并培養(yǎng)，當(dāng)回輸體內(nèi)時(shí)，它們將分化為骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，骨骼肌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞等。能夠修復(fù)和再生隨年齡增長而逐漸衰退的組織，并恢復(fù)由于疾病和受傷等而受損的人體器官和功能。?干細(xì)胞是具有強(qiáng)大的自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞群體，近年來，其基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究不斷深化，推動(dòng)了細(xì)胞療法的發(fā)展。干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)受損組織恢復(fù)，作為干預(yù)睪丸衰老的新策略具有極大潛力。目前臨床上仍缺乏治療睪丸衰老的理想療法，而干細(xì)胞移植可通過定向分化替代衰老細(xì)胞，還可通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，作為治療睪丸衰老的新策略具有極大潛力。近年來，干細(xì)胞移植治療睪丸衰老的研究取得令人興奮的成果。?干細(xì)胞對(duì)抗雄性激素減退干細(xì)胞還可通過旁分泌細(xì)胞因子或外泌體等生物活性物質(zhì)，改善微環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)，最終恢復(fù)睪丸相關(guān)功能。1.睪丸間質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)睪酮合成分泌目前認(rèn)為睪丸間質(zhì)干細(xì)胞(stemLeydigcell，SLC)移植是針對(duì)睪酮分泌減少或LOH的細(xì)胞治療首選方案。早在2004年，Lo等將SLC移植到促黃體生成素受體敲除小鼠中，發(fā)現(xiàn)循環(huán)睪酮水平顯著提高。SLC移植不僅能夠提高LC損傷動(dòng)物的睪酮水平，還可恢復(fù)隨著衰老發(fā)生的LC衰老或耗竭。2020年，項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)自體SLC移植可提高老年食蟹猴的血清睪酮水平和生精能力，并緩解脂肪堆積和骨質(zhì)疏松等睪酮缺乏所致的全身癥狀。一項(xiàng)發(fā)表在《NatureCommunciation》上，題為“Nestin-dependentmitochondria-ERcontactsdefinestemLeydigcelldifferentiationtoattenuatemalereproductiveageing”的研究，提出了一種針對(duì)睪丸間質(zhì)干細(xì)胞（Stemleydingcells，SLCs）分化治療與年齡相關(guān)的生殖系統(tǒng)疾病的療法。男性生殖系統(tǒng)衰老與睪酮產(chǎn)生缺陷密切相關(guān)，這是由于功能性睪丸間質(zhì)細(xì)胞的喪失，睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydingcells，LCs）是從SLCs分化而來。LCs合成與分泌的睪酮是雄性動(dòng)物最重要的雄激素之一，睪酮可刺激雄性生殖器官發(fā)育成熟并維持其機(jī)能，促進(jìn)精子的發(fā)生及成熟，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，特別是肌肉、骨骼以及生殖器官蛋白質(zhì)的合成。?睪酮是男性的主要合成代謝激素，也是維持正常生殖和性功能的關(guān)鍵因素，但是睪酮水平會(huì)隨年齡增長而下降，進(jìn)而導(dǎo)致男性生殖系統(tǒng)衰老。正因如此，有人指出，睪酮缺乏很可能是推動(dòng)男性整體衰老的驅(qū)動(dòng)力。在這項(xiàng)研究中，研究人員確定老化睪丸間質(zhì)干細(xì)胞分化能力降低，從而降低了雄性體內(nèi)的睪酮水平，進(jìn)一步導(dǎo)致其生殖系統(tǒng)的衰老。考慮到外源性睪酮替代療法的潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究人員表示，干細(xì)胞靶向療法可能是恢復(fù)內(nèi)源性睪酮治療生殖系統(tǒng)疾病和改善男性衰老的新途徑。2.間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)睪酮合成分泌2006年，Yazawa等發(fā)現(xiàn)大鼠骨髓來源的充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcell，MSC)移植到睪丸后可分化為Leydig樣細(xì)胞，而同樣誘導(dǎo)條件下人類骨髓來源MSC則分化為腎上腺樣細(xì)胞。直到2016年，Hou等結(jié)合促性腺激素等因子誘導(dǎo)才在體外首次成功將人類骨髓MSC誘導(dǎo)為Leydig樣細(xì)胞。2021年，Nguyen等報(bào)道了關(guān)于靜脈輸注自體脂肪來源MSC的臨床Ⅰ/Ⅱa期試驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)MSC移植后患者的睪酮水平顯著提高，并在6個(gè)月內(nèi)保持高水平，在12個(gè)月后才出現(xiàn)下降，同時(shí)患者的性生活滿意度也明顯增加。這些研究提示MSC可能通過旁分泌細(xì)胞因子或系統(tǒng)免疫調(diào)控的作用恢復(fù)LC功能，表明MSC在恢復(fù)睪酮分泌方面具有巨大的潛力。?3.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植促進(jìn)睪酮合成分泌誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(inducedpluripotentstemcell，iPSC)是通過導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細(xì)胞重編程形成的多能干細(xì)胞，因其來源方便及分化潛能高成為了體外誘導(dǎo)分化獲取LC的替代選擇。2019年，Li等和Chen等分別報(bào)道了基于病毒轉(zhuǎn)染處理和基于小分子化合物預(yù)處理策略在體外獲取人類iPSC衍生的Leydig樣細(xì)胞，并進(jìn)一步證明了iPSC分化的Leydig樣細(xì)胞移植到大鼠體內(nèi)后可恢復(fù)血清睪酮水平和增加睪丸重量。??(五)60歲：提防前列腺增生?前列腺增生作為男性特有疾病，會(huì)隨年齡增長而發(fā)病率升高，從60歲到80歲，發(fā)病率從60%上升到80%。該病不僅影響患者生活質(zhì)量，也易誘發(fā)其他疾病。前列腺增生最典型的癥狀是尿頻、尿急、夜尿多，以及排尿淋漓、尿線細(xì)、排尿困難等，癥狀嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)尿潴留、反復(fù)感染、腎積水、腎衰甚至死亡。一項(xiàng)發(fā)表于《BMCUrology》的研究（Chungetal.,2015）探討了間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性前列腺炎/前列腺增生癥療法中的應(yīng)用。研究人員將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到患有此類疾病的患者體內(nèi)，結(jié)果顯示患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平下降，臨床癥狀如尿頻、尿急等癥狀有所緩解，生活質(zhì)量得到提升。這提示干細(xì)胞療法可能通過調(diào)控炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)過程來修復(fù)前列腺相關(guān)疾病。??(六)70歲以后：易發(fā)前列腺癌?前列腺癌與前列腺增生的初期癥狀相似，因此，很容易被患者忽略。很多情況下，是患者出現(xiàn)血尿或血精等較嚴(yán)重癥狀時(shí)才重視，最好才檢查確診。目前西醫(yī)認(rèn)為，前列腺癌的發(fā)病與年齡、遺傳、飲食、內(nèi)分泌及體質(zhì)等因素有關(guān)。??隨著年齡的增長，男性更年期綜合癥和前列腺增生等問題逐漸出現(xiàn)，如果只靠藥物，很難做到修復(fù)整個(gè)分泌系統(tǒng)，這個(gè)時(shí)候只能改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境，唯一可行的就是采用干細(xì)胞治療。干細(xì)胞可以幫助改善雄性激素減退和修復(fù)前列腺問題。最終甚至可以預(yù)防前列腺癌的發(fā)生。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療前列腺癌中的作用機(jī)制1.間充質(zhì)干細(xì)胞通過CCL5促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲及去勢(shì)抵抗的形成：研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的CCL5通過上調(diào)前列腺癌細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子HIF2α表達(dá)來抑制前列腺癌細(xì)胞中雄激素受體（AR）的活性，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的侵襲;同時(shí)HIF2α可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞—前列腺癌共培養(yǎng)體系中前列腺癌干細(xì)胞的增殖，從而上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)因子ZEB-1和CXCR4的表達(dá)，增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。因此，阻斷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向前列腺癌組織浸潤，中斷CCL5-HIF2α-AR-CXCR4/ZEB-1信號(hào)通路可能是抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移的潛在治療方案。?2.間充質(zhì)干細(xì)胞通過TGF-β1促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及耐藥性的形成：?TGF-β配體家族由TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種異構(gòu)體組成，這些配體通過TGF-β受體(RI和RII)和輔助受體(如β聚糖)發(fā)出信號(hào)，其中TGF-β1表達(dá)最豐富，是腫瘤微環(huán)境中的主要亞型。前列腺癌細(xì)胞和前列腺癌基質(zhì)細(xì)胞分泌的TGF-β1已被證明可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），從而促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。同時(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的TGF-β1可以將正常的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAF，從而促進(jìn)前列腺癌的生長和侵襲。3.間充質(zhì)干細(xì)胞通過Notch信號(hào)通路促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展：有研究通過接觸式共培養(yǎng)體系前列腺癌—間充質(zhì)干細(xì)胞確定了間充質(zhì)干細(xì)胞通過細(xì)胞間的接觸激活前列腺癌中的Jagged1/Notch1通路，進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌干細(xì)胞的產(chǎn)生;而抑制Jagged1/Notch1通路可顯著抑制間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤生長。?間充質(zhì)干細(xì)胞與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展間充質(zhì)干細(xì)胞是前列腺癌腫瘤微環(huán)境中的重要成員，可以通過多種趨化因子將血液循環(huán)中的間充質(zhì)干細(xì)胞募集至前列腺癌組織，并且可通過多種信號(hào)通路影響前列腺癌的進(jìn)展;同時(shí)前列腺癌細(xì)胞也可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其表型改變。阻斷間充質(zhì)干細(xì)胞與前列腺癌細(xì)胞之間信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵信號(hào)分子或者阻斷間充質(zhì)干細(xì)胞向前列腺癌細(xì)胞的募集，通過多種機(jī)制影響前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。出現(xiàn)以上這些情況時(shí)，如果只靠藥物，很難做到修復(fù)機(jī)體的整個(gè)分泌系統(tǒng)，這個(gè)時(shí)候只能改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境，唯一可行的是采用干細(xì)胞治療。干細(xì)胞療法可以通過血液循環(huán)分別作用于甲狀腺，腎上腺，垂體，松果體，睪丸，前列腺等整個(gè)雄性內(nèi)分泌系統(tǒng)，通過分化，增值的原始細(xì)胞置換已經(jīng)衰老并且停止功能的性腺細(xì)胞，使腺體重生，煥發(fā)青春。三．干細(xì)胞修復(fù)與藥物的本質(zhì)區(qū)別?干細(xì)胞作為人體的“萬用細(xì)胞”，能夠修復(fù)人體的器官組織，抵抗身體衰老。與此同時(shí)，干細(xì)胞對(duì)于生殖系統(tǒng)的修復(fù)也具有明顯的效果。干細(xì)胞療法，能使男性機(jī)理得到明顯的改善，提高性生活的滿意程度。①干細(xì)胞對(duì)各個(gè)方位進(jìn)行改善：當(dāng)干細(xì)胞輸入體內(nèi)后，細(xì)胞能夠自動(dòng)選擇需要修復(fù)的方位，稱為“歸巢”，它能到達(dá)影響男性機(jī)理的、需要修復(fù)的各個(gè)方位，進(jìn)行全面的修復(fù)。而藥物并不能修復(fù)組織和器官，藥物只是通過刺激男性生理機(jī)理，生成一些有利于性生活的激素，短時(shí)間改善性生活。②干細(xì)胞修復(fù)效果持續(xù)：人體輸入干細(xì)胞之后，能夠修補(bǔ)男性機(jī)理的各個(gè)損傷部位，將男性機(jī)理修復(fù)成正常的狀態(tài)，效果長久有效。而藥物則只能短時(shí)間內(nèi)在體內(nèi)發(fā)揮作用，藥效一過就失去了效果。③安全無副作用：干細(xì)胞不具有免疫原性，與人體能夠自然結(jié)合，并不會(huì)出現(xiàn)排異現(xiàn)象，安全無副作用。而通過藥物刺激身體做出相應(yīng)反應(yīng)則必然會(huì)出現(xiàn)副作用，是藥三分毒。很多男性在藥物的作用下，性生活得到改善，但是如果失去藥物，他們就根本無法勃起。④干細(xì)胞移植可以治愈多種原因?qū)е碌牟鸸δ苷系K：與藥物只針對(duì)特定的分子或者信號(hào)通路不同，干細(xì)胞移植以直接分化取代受損細(xì)胞或者旁分泌大量細(xì)胞因子的形式使調(diào)節(jié)過程簡單化。干細(xì)胞能分化出年輕的腎臟細(xì)胞和睪丸間質(zhì)細(xì)胞，新生的腎臟細(xì)胞可以替換腎臟中的衰老、病變的功能細(xì)胞，恢復(fù)和改善腎臟的各項(xiàng)生理功能，增強(qiáng)下肢的供血能力，新生的睪丸間質(zhì)細(xì)胞可以分泌足量的雄性激素，促進(jìn)精液的形成，使肌體在受到感官刺激后，產(chǎn)生積極的生理反應(yīng)，調(diào)理性功能障礙，提高男性生活質(zhì)量，改善生理功能?？偨Y(jié)男性健康不應(yīng)該再被忽視和遮掩。干細(xì)胞療法為男性帶來了翻天覆地的變化，為重建健康和性福生活提供了新的希望。讓我們共同邁向男性健康的新時(shí)代，以干細(xì)胞治療為基石，重塑男性健康！不再讓男性健康問題成為難言之隱，而是勇敢面對(duì)，尋求科學(xué)有效的解決途徑。?干細(xì)胞療法帶來的奇跡，已讓千萬男性重塑健康，邁向更美好的未來！????2024年06月20日861
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2024年06月12日23
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黃燕平主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 男科 ***太頻繁，該自如何自控啊，這個(gè)這個(gè)東西的話，如何自控還是在于自己啊，解鈴還得系鈴人啊，那么關(guān)于這個(gè)頻繁的問題的話，就是你如何去定義這個(gè)頻繁，這是個(gè)非常大的問題，你如果是18歲對(duì)吧，一天四五次，五六次，你只要自己覺得沒有不舒服。 那我覺得這也不算頻繁對(duì)吧，你要是到40歲以上，那你一天一次，或者是一一一周兩到三次的***，那我這個(gè)時(shí)候的話，我也覺得太頻繁了，為啥呢？因?yàn)槟惚旧磉@個(gè)年齡上來了嘛，這個(gè)***過多的話，一個(gè)對(duì)前列腺有個(gè)負(fù)擔(dān)，第二個(gè)對(duì)你的性欲勃起也是一個(gè)負(fù)擔(dān)。 好吧，以這個(gè)方面是需要一個(gè)很好的一個(gè)定義的，那么怎么去判斷是不是過呢？其實(shí)我前面也跟你講過了，就是跟我跟我們提到了，就是如果你***的這個(gè)頻率不影響到自己的工作，不影響到自己的生活，***之后也沒有不舒服，也沒有排尿的不舒服，也沒有其他方面的不舒服，那么這個(gè)頻率就是適合的。 如果說你的這個(gè)***影響到你的精神狀態(tài)，影響到你的會(huì)陰部，影響到你的尿道不舒服，那么這種情況的話，你就應(yīng)該把這個(gè)頻率降下來好吧，至于是柔道如何做到自控的話，最有效的方法就是有規(guī)律的性生活，盡量接觸這些不良的一個(gè)刺激，這樣的話還有一個(gè)就是自2024年06月01日11
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 干細(xì)胞治療作為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，已經(jīng)為治療創(chuàng)傷、腫瘤和衰老等疾病帶來了革命性的變化。從首次提出“干細(xì)胞”的概念到如今的干細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，一系列的里程碑事件推動(dòng)了干細(xì)胞研究領(lǐng)域的發(fā)展。時(shí)間在我們身上留下的痕跡不只有皺紋，還有逐漸變矮的身軀和悄悄“縮水”的器官。而當(dāng)男性開始老去，生殖系統(tǒng)也隨之衰弱，主管著男性衰老的性腺——睪丸，會(huì)發(fā)生明顯改變。睪丸衰老的主要特點(diǎn)為睪酮合成能力以及生精功能逐漸下降，不僅會(huì)影響男性生育力，也與衰老相關(guān)慢性疾病關(guān)系密切。男性睪丸衰老不僅影響男性生育力和生育質(zhì)量，而且影響整體身體健康狀況，因此，延緩睪丸衰老對(duì)于改善男性健康至關(guān)重要。干細(xì)胞是一類具有自我更新、具有自我復(fù)制能力和分化能力，同時(shí)它也被稱為“萬能細(xì)胞“。從體內(nèi)提取干細(xì)胞并培養(yǎng)，當(dāng)回輸體內(nèi)時(shí)，它們將分化為骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，骨骼肌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞等。能夠修復(fù)和再生隨年齡增長而逐漸衰退的組織，并恢復(fù)由于疾病和受傷等而受損的人體器官和功能。干細(xì)胞是具有強(qiáng)大的自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞群體，近年來，其基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究不斷深化，推動(dòng)了細(xì)胞療法的發(fā)展。干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)受損組織恢復(fù)，作為干預(yù)睪丸衰老的新策略具有極大潛力。衰老，我們不應(yīng)該只看到表面，內(nèi)在臟器功能的衰退才是衰老的“內(nèi)源”。前段時(shí)間網(wǎng)絡(luò)熱議的42歲女子“斷崖式”衰老的案例就說明了這點(diǎn)，短短20天老了三十多歲，罪魁禍?zhǔn)拙褪锹殉苍缢?！而其?shí)不光女性，男性衰老也與生殖系統(tǒng)功能衰退有密切關(guān)系。身體疲憊、睡眠障礙、脫發(fā)、性欲減退等等是當(dāng)代中年男性的普遍狀況，尤其脫發(fā)，已經(jīng)晉升為當(dāng)代中青年男性最為擔(dān)憂的問題，以雄脫為主，就是男性激素惹的禍。顯然，男性也存在睪丸早衰的情況。睪丸衰老更準(zhǔn)確地概括了在衰老過程多因素下睪丸生精及內(nèi)分泌功能發(fā)生的漸進(jìn)改變與多器官系統(tǒng)效應(yīng)。因此，抗衰不僅僅是女性的專利，男性抗衰也同樣重要。延緩睪丸衰老對(duì)于改善中老年男性健康和生活質(zhì)量至關(guān)重要。而干細(xì)胞能夠通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)受損組織的存活和恢復(fù)，作為干預(yù)睪丸衰老的新策略具有極大潛力，大量的研究也證明了干細(xì)胞對(duì)男性“重建雄風(fēng)”方面上的作用，當(dāng)代男性保養(yǎng)迎來了“新時(shí)代”。一．男性衰老的原因1環(huán)境因素男性衰老可能與環(huán)境污染、紫外線過量照射等外在環(huán)境因素有關(guān)，紫外線過量照射可能會(huì)導(dǎo)致皮膚光老化。2不良生活方式男性衰老還與長期保持不良生活方式有關(guān)，比如吸煙、飲酒、長期熬夜、運(yùn)動(dòng)量不足、肥胖、房事過頻、心理壓力過大等。3內(nèi)在因素器官衰老是由衰老細(xì)胞的不斷堆積所引起的，而細(xì)胞衰老可能與DNA損傷、氧化應(yīng)激、端?？s短、線粒體功能障礙等因素有關(guān)。細(xì)胞衰老后，細(xì)胞的增殖停滯、生理功能下降；衰老細(xì)胞還會(huì)分泌一系列細(xì)胞因子，比如生長因子、促炎因子等，從而影響局部微環(huán)境，最終也可影響衰老的進(jìn)程。二．男性什么時(shí)候感覺自己老了？1、隨著年齡增長，精子活力、精子濃度等會(huì)出現(xiàn)不同程度的下降。研究普遍認(rèn)為，男性在40歲之后，精子總數(shù)、精子活力、精子DNA完整性等指標(biāo)逐漸下降，因此，“40歲”也被認(rèn)為是男性精液質(zhì)量的“分水嶺”。2、60歲之后，血循環(huán)中的游離睪酮大大減少。3、35~65歲之間，可出現(xiàn)與女性更年期相似的綜合征，也被稱為男性衰老綜合征。三．男性衰老有何表現(xiàn)？睪丸作為男性性腺，具有分泌雄激素(睪酮)和產(chǎn)生精子兩大主要功能。睪丸衰老不僅會(huì)導(dǎo)致男性生育力下降，還會(huì)破壞內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)，對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生多種不良影響。一方面，睪丸是精子產(chǎn)生的場所，睪丸衰老微環(huán)境中積累的活性氧簇可能導(dǎo)致老年男性精液質(zhì)量下降，其子代多種疾病(如兒童期腫瘤、自閉癥和代謝綜合征等)的患病率增加。另一方面，睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydigcell，LC)是成年男性睪酮合成的主要場所，衰老導(dǎo)致的睪酮缺乏不僅引起性功能障礙，還與骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、肥胖、糖尿病、阿爾茲海默癥、心血管疾病等密切相關(guān)，嚴(yán)重影響老年男性的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。1.睪丸衰老睪丸是男性的重要性腺，具有分泌雄激素、產(chǎn)生精子兩大功能。睪丸衰老是指睪丸結(jié)構(gòu)和功能，隨著年齡增長而逐漸衰退的過程，主要改變是睪酮合成能力、生精功能逐漸下降，主要會(huì)產(chǎn)生如下影響：①睪丸衰老會(huì)影響男性生育力和生育質(zhì)量，因?yàn)椴G丸間質(zhì)細(xì)胞是合成睪酮的主要場所，衰老會(huì)導(dǎo)致睪酮缺乏，進(jìn)而引起生精功能減退、生育力下降。②睪丸衰老還破壞內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致雄激素缺乏，影響男性整體健康狀況，增加肥胖、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、阿爾茲海默癥、糖尿病等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。干細(xì)胞治療可能通過以下途徑影響睪丸衰老：①組織修復(fù)和再生：干細(xì)胞具有自我更新和分化為多種細(xì)胞類型的潛能。在睪丸組織受損或功能減退的情況下，干細(xì)胞可能通過分化為睪丸組織需要的細(xì)胞類型，修復(fù)受損組織并促進(jìn)睪丸的再生和功能恢復(fù)。②促進(jìn)血管生成和改善血液供應(yīng)：血液供應(yīng)對(duì)于維持睪丸功能至關(guān)重要。干細(xì)胞可能通過促進(jìn)血管生成和改善血液供應(yīng)，增加睪丸組織的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)，從而有助于恢復(fù)其正常功能。③調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)：炎癥和免疫反應(yīng)可能對(duì)睪丸功能造成影響。干細(xì)胞被認(rèn)為具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫功能，減少炎癥對(duì)睪丸的損害，有助于恢復(fù)其功能。④促進(jìn)細(xì)胞間通訊和信號(hào)傳導(dǎo)：干細(xì)胞可能釋放生長因子、細(xì)胞因子等信號(hào)分子，促進(jìn)睪丸內(nèi)細(xì)胞間的通訊和信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)睪丸內(nèi)部的功能性活動(dòng)。以說，通過干細(xì)胞的組織修復(fù)再生和免疫調(diào)節(jié)等功能，可有助于改善因睪丸衰老引發(fā)的男性一系列問題。在抗衰老、促進(jìn)精子生成以及改善性功能等多個(gè)方面，干細(xì)胞治療展現(xiàn)出潛在療效。這種治療可能通過恢復(fù)受損組織、促進(jìn)睪丸功能的修復(fù)和再生，提高睪丸功能的表現(xiàn)。同時(shí)，干細(xì)胞治療有望改善精子的生成和質(zhì)量，進(jìn)而提升生育能力。2.勃起功能障礙男性性需求活躍的年齡段為20~30歲，隨年齡增長，常會(huì)出現(xiàn)性需求和性行為的變化，比如性沖動(dòng)次數(shù)減少、性生活后非常疲乏等情況，甚至可能出現(xiàn)勃起功能障礙等問題。睪丸負(fù)責(zé)產(chǎn)生睪酮等男性激素，控制男性的性欲、精子生成和性功能。睪丸早衰可能導(dǎo)致性欲減退、勃起功能問題或性功能障礙。3.泌尿系統(tǒng)衰老表現(xiàn)隨年齡增長，男性膀胱彈性減弱、膀胱肌肉和骨盆底肌肉力量也逐漸減弱，進(jìn)而可能造成前列腺增生等一系列泌尿系統(tǒng)問題，隨之出現(xiàn)排尿不暢、尿頻、尿急、尿線細(xì)等諸多表現(xiàn)。4.皮膚老化表現(xiàn)皮膚衰老跡象通常在40歲左右顯現(xiàn)，隨著皮下脂肪組織減少，男性可出現(xiàn)皮膚松弛、皺紋增多、彈性下降等問題。隨著衰老的繼續(xù)進(jìn)展，還可能出現(xiàn)老年斑。5.脫發(fā)隨著機(jī)體老化，男性頭皮上的毛囊數(shù)量日益減少，頭發(fā)生長速度減慢，頭發(fā)越來越稀疏，逐漸出現(xiàn)脫發(fā)、謝頂?shù)缺憩F(xiàn)。6.心血管系統(tǒng)老化表現(xiàn)隨年齡增長，血管與動(dòng)脈壁的彈性降低，從而導(dǎo)致心臟泵血負(fù)荷增加，心肌組織工作強(qiáng)度變大，在活動(dòng)狀態(tài)下，供血無法得到足夠提升，進(jìn)而造成動(dòng)脈硬化、高血壓、心臟疾病等諸多問題。7.性征發(fā)育受阻：早發(fā)育時(shí)期睪丸早衰可能影響男性次生性征的正常發(fā)育，如聲音變低、體毛分布、肌肉發(fā)育等。8.情緒和心理健康問題：睪酮與男性的心理狀態(tài)和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。睪丸早衰可能導(dǎo)致情緒不穩(wěn)定、抑郁情緒、焦慮等心理健康問題。9.骨骼健康問題：睪酮對(duì)骨骼健康至關(guān)重要，睪丸早衰可能增加骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。10.其他老化表現(xiàn)隨著年齡增長，人體新陳代謝速率減慢，還可出現(xiàn)肥胖、消化不良、便秘、痔瘡、記憶力與思維能力減退、聽力和視力下降等一系列衰老表現(xiàn)。四．干細(xì)胞如何對(duì)抗男性衰老？目前睪丸衰老的治療策略主要包括內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和抗氧化療法等，但有效性和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。現(xiàn)階段臨床上主要通過直接補(bǔ)充外源性雄激素(睪酮)，緩解睪酮水平低下相關(guān)的臨床癥狀，稱為睪酮替代療法(testosteronereplacementtherapy，TRT)。TRT可提高血清睪酮水平，改善男性性功能、肌力、代謝、骨密度等情況，但仍存在諸多缺陷。一方面，睪丸不僅可分泌睪酮，還可分泌胰島素樣因子(insulin-likefactor，INSL)3和抗苗勒管激素等多種激素，進(jìn)而調(diào)控骨代謝和血管發(fā)育等過程。血清睪酮水平下降是睪丸衰老的表現(xiàn)而非原因，因此單純補(bǔ)充睪酮無法替代睪丸復(fù)雜的內(nèi)分泌功能，更無法延緩睪丸衰老。目前臨床上仍缺乏治療睪丸衰老的理想療法，而干細(xì)胞移植可通過定向分化替代衰老細(xì)胞，還可通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，作為治療睪丸衰老的新策略具有極大潛力。近年來，干細(xì)胞移植治療睪丸衰老的研究取得令人興奮的成果。（一）干細(xì)胞對(duì)抗睪丸衰老干細(xì)胞還可通過旁分泌細(xì)胞因子或外泌體等生物活性物質(zhì)，改善微環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)，最終恢復(fù)睪丸相關(guān)功能。1.睪丸間質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)睪酮合成分泌目前認(rèn)為睪丸間質(zhì)干細(xì)胞(stemLeydigcell，SLC)移植是針對(duì)睪酮分泌減少或LOH的細(xì)胞治療首選方案。早在2004年，Lo等將SLC移植到促黃體生成素受體敲除小鼠中，發(fā)現(xiàn)循環(huán)睪酮水平顯著提高。SLC移植不僅能夠提高LC損傷動(dòng)物的睪酮水平，還可恢復(fù)隨著衰老發(fā)生的LC衰老或耗竭。2020年，項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)自體SLC移植可提高老年食蟹猴的血清睪酮水平和生精能力，并緩解脂肪堆積和骨質(zhì)疏松等睪酮缺乏所致的全身癥狀。一項(xiàng)發(fā)表在《NatureCommunciation》上，題為“Nestin-dependentmitochondria-ERcontactsdefinestemLeydigcelldifferentiationtoattenuatemalereproductiveageing”的研究，提出了一種針對(duì)睪丸間質(zhì)干細(xì)胞（Stemleydingcells，SLCs）分化治療與年齡相關(guān)的生殖系統(tǒng)疾病的療法。男性生殖系統(tǒng)衰老與睪酮產(chǎn)生缺陷密切相關(guān)，這是由于功能性睪丸間質(zhì)細(xì)胞的喪失，睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydingcells，LCs）是從SLCs分化而來。LCs合成與分泌的睪酮是雄性動(dòng)物最重要的雄激素之一，睪酮可刺激雄性生殖器官發(fā)育成熟并維持其機(jī)能，促進(jìn)精子的發(fā)生及成熟，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，特別是肌肉、骨骼以及生殖器官蛋白質(zhì)的合成。睪酮是男性的主要合成代謝激素，也是維持正常生殖和性功能的關(guān)鍵因素，但是睪酮水平會(huì)隨年齡增長而下降，進(jìn)而導(dǎo)致男性生殖系統(tǒng)衰老。正因如此，有人指出，睪酮缺乏很可能是推動(dòng)男性整體衰老的驅(qū)動(dòng)力。在這項(xiàng)研究中，研究人員確定老化睪丸間質(zhì)干細(xì)胞分化能力降低，從而降低了雄性體內(nèi)的睪酮水平，進(jìn)一步導(dǎo)致其生殖系統(tǒng)的衰老?？紤]到外源性睪酮替代療法的潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究人員表示，干細(xì)胞靶向療法可能是恢復(fù)內(nèi)源性睪酮治療生殖系統(tǒng)疾病和改善男性衰老的新途徑。2.間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)睪酮合成分泌2006年，Yazawa等發(fā)現(xiàn)大鼠骨髓來源的充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcell，MSC)移植到睪丸后可分化為Leydig樣細(xì)胞，而同樣誘導(dǎo)條件下人類骨髓來源MSC則分化為腎上腺樣細(xì)胞。直到2016年，Hou等結(jié)合促性腺激素等因子誘導(dǎo)才在體外首次成功將人類骨髓MSC誘導(dǎo)為Leydig樣細(xì)胞。2021年，Nguyen等報(bào)道了關(guān)于靜脈輸注自體脂肪來源MSC的臨床Ⅰ/Ⅱa期試驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)MSC移植后患者的睪酮水平顯著提高，并在6個(gè)月內(nèi)保持高水平，在12個(gè)月后才出現(xiàn)下降，同時(shí)患者的性生活滿意度也明顯增加。這些研究提示MSC可能通過旁分泌細(xì)胞因子或系統(tǒng)免疫調(diào)控的作用恢復(fù)LC功能，表明MSC在恢復(fù)睪酮分泌方面具有巨大的潛力。3.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植促進(jìn)睪酮合成分泌誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(inducedpluripotentstemcell，iPSC)是通過導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細(xì)胞重編程形成的多能干細(xì)胞，因其來源方便及分化潛能高成為了體外誘導(dǎo)分化獲取LC的替代選擇。2019年，Li等和Chen等分別報(bào)道了基于病毒轉(zhuǎn)染處理和基于小分子化合物預(yù)處理策略在體外獲取人類iPSC衍生的Leydig樣細(xì)胞，并進(jìn)一步證明了iPSC分化的Leydig樣細(xì)胞移植到大鼠體內(nèi)后可恢復(fù)血清睪酮水平和增加睪丸重量。（二）干細(xì)胞治療勃起功能障礙干細(xì)胞治療男性功能障礙的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：1、修復(fù)損傷的組織和神經(jīng):男性功能障礙的一個(gè)重要原因是組織和神經(jīng)的受損。干細(xì)胞可以分化為不同類型的細(xì)胞，并且可以促進(jìn)組織修復(fù)和再生。通過移植干細(xì)胞，可以幫助修復(fù)受損的組織和神經(jīng)，從而改善男性功能障礙。2、促進(jìn)血管生成:男性勃起需要足夠的血液供應(yīng)。干細(xì)胞可以促進(jìn)血管生成，并增強(qiáng)血管的功能。因此，通過移植干細(xì)胞，可以促進(jìn)血管生成和血流的增加，從而改善勃起功能。3、促進(jìn)神經(jīng)再生:神經(jīng)是男性性功能的重要組成部分。干細(xì)胞可以促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)。通過移植干細(xì)胞，可以促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)，從而改善男性功能障礙。4、細(xì)胞分化干細(xì)胞移植后，在陰莖海綿體病理微環(huán)境的刺激下，分化為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，從而修復(fù)受損組織，促進(jìn)勃起功能的改善。5、旁分泌作用干細(xì)胞能分泌多種生長因子，通過旁分泌作用于受損組織，促進(jìn)組織修復(fù)。研究表明干細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）和血管生成素-1等。這些生長因子在改善勃起功能障礙中起著重要作用。6、基因治療的載體干細(xì)胞不僅可以通過多種機(jī)制促進(jìn)受損組織的修復(fù)，而且可以作為基因治療的載體。治療基因通過各種方法導(dǎo)入干細(xì)胞，隨著干細(xì)胞在移植部位的存活和擴(kuò)增，治療基因產(chǎn)物得到高水平表達(dá)，達(dá)到治療目的。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是勃起信號(hào)通路中的重要分子，可被引入干細(xì)胞。陰莖組織中eNOS的過度表達(dá)可以改善勃起功能。移植后可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，改善海綿體組織結(jié)構(gòu)，改善勃起功能。7、橋接作用橋接功能是指干細(xì)胞為損傷軸突的再生提供橋梁，幫助再生軸突順利通過損傷部位。干細(xì)胞移植后不僅能分化為神經(jīng)組織細(xì)胞，分泌多種生長因子，促進(jìn)神經(jīng)組織的生長，促進(jìn)海綿體受損神經(jīng)組織的修復(fù)，而且能通過橋接促進(jìn)海綿體神經(jīng)組織的修復(fù)。8、干細(xì)胞還可以通過免疫調(diào)節(jié)作用來減輕炎癥反應(yīng)和改善組織微環(huán)境。干細(xì)胞在ED中的應(yīng)用起步較晚，直到21世紀(jì)才有相關(guān)的報(bào)道。然而，干細(xì)胞治療（SCT）在ED中實(shí)現(xiàn)了令人驚訝的階段性目標(biāo)。許多基礎(chǔ)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，SCT可以部分恢復(fù)由各種因素導(dǎo)致的勃起功能障礙，并改善性生活質(zhì)量。更重要的是，干細(xì)胞不僅可以緩解癥狀，還可以通過解決病理機(jī)制來緩解ED，包括分化成特定的效應(yīng)細(xì)胞，分泌大量生長因子和外泌體，從而改善局部病理環(huán)境，刺激組織修復(fù)。臨床研究一：干細(xì)胞不僅改善ED，同時(shí)有效下調(diào)血糖2010年，韓國慶尚大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院（GyeongsangNationalUniversityMedicalGraduateSchoo）JongYoonBahk等5人開展了一項(xiàng)開創(chuàng)性研究，對(duì)7名57-83歲（均值69.5歲）的糖尿病導(dǎo)致的勃起功能障礙（DiabeticImpotence）患者的海綿體內(nèi)注射臍帶血干細(xì)胞UCSCs(1.5×107)。結(jié)果顯示，大多數(shù)人在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)了晨勃，并持續(xù)了6個(gè)多月。６個(gè)月后２人達(dá)到滿意的性生活，隨訪9個(gè)月，6人均有性欲增加的表現(xiàn)。此外，他們的血糖水平在兩周后下降，臍血干細(xì)胞在治療ED和糖尿病方面都顯示了積極的結(jié)果。受試者被分組給予遞增劑量的干細(xì)胞(2×107，2×108，1×109和2×109)。結(jié)果顯示，在治療后6個(gè)月后，接受最高劑量的患者，觀察到最顯著改善，沒有嚴(yán)重的副作用，這與陰莖三聯(lián)體測量的收縮峰值速度的改善有關(guān)。此外，該團(tuán)隊(duì)在2017年發(fā)表了第二階段研究，指出最佳劑量為1×109劑量。臨床研究二：干細(xì)胞針對(duì)“偉哥”無效的ED患者有效2015年，美國佛羅里達(dá)NovaSoutheasternUniversityCollegeofOsteopathicMedicine和珊瑚泉泌尿外科診所的Dr.Zahalsky等研究者們開展了有文獻(xiàn)可查的人類最早使用干細(xì)胞治療ED的可行性研究之一。該研究對(duì)8名患者注射了人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞PM-MSCs，在6周的隨訪中，PSV范圍為25.5cm/s至56.5cm/s；在3個(gè)月時(shí)，PSV范圍為32.5cm/s至66.7cm/s。采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，PSV的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜.05）。在6個(gè)月時(shí)，PSV的變化范圍為50.7cm/s至73.9cm/s（P＜.01）。在6周的隨訪中，有2例既往口服治療失敗的患者有能力自行維持勃起。在3個(gè)月的隨訪中，另外有1名患者能夠自行實(shí)現(xiàn)勃起。該臨床研ClinicalTrials編號(hào)NCT02398370。該研究者們及參與醫(yī)生認(rèn)為，在口服藥物無法明顯改善ED的情況下，注射干細(xì)胞可起到更加顯著的療效。臨床研究三：較高劑量的干細(xì)胞對(duì)ED效果顯著2016年的另一項(xiàng)重要研究首次評(píng)估了每次注射不同干細(xì)胞數(shù)量的使用情況。YOU等人在I期/Pilot研究中，報(bào)告了BMSC注射對(duì)接受根治性前列腺切除術(shù)的血管源性ED患者的影響。具體地說，他們將參與者分成四組，并給予遞增劑量的干細(xì)胞(2×10^7，2×10^8，1×10^9和2×10^9干細(xì)胞)。他們的結(jié)果顯示，在治療后6個(gè)月接受最高劑量干細(xì)胞治療的患者，觀察到顯著改善，沒有嚴(yán)重的副作用，這與陰莖三聯(lián)體測量的收縮峰值速度的改善有關(guān)。同一團(tuán)隊(duì)在2017年發(fā)表了一項(xiàng)第二階段研究，指出最佳劑量為1×10^9劑量。臨床研究四：干細(xì)胞治療效果可持續(xù)12個(gè)月Haahr等人結(jié)果表明，海綿體內(nèi)注射840萬~3720萬新鮮分離的自體脂肪來源干細(xì)胞ADRC是接受根治性前列腺切除術(shù)(RP)的ED患者的一種安全有效的方法。此外，在12個(gè)月的隨訪中沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大多數(shù)參與者在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)了勃起功能，這種影響持續(xù)了12個(gè)月。綜上研究表明，經(jīng)過干細(xì)胞治療，患有性功能障礙的男性得到有效改善，這也再一次證明了干細(xì)胞有望成為干預(yù)男性性功能障礙的一種可行、安全且耐受性良好的方法。（三）干細(xì)胞療法為前列腺炎提供了治療新途徑干細(xì)胞可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，防止病菌進(jìn)入，快速緩解尿頻、尿急、尿痛等排尿不適癥狀，同時(shí)改善前列腺病變，如前列腺肥大、前列腺增生、前列腺炎癥，并持續(xù)保持男性前列腺健康，排尿通暢。2018年11月，美國羅斯維爾帕克研究所等人在Cell子刊TrendsinCancer上發(fā)表題為ProstateLuminalProgenitorCellsinDevelopmentandCancer綜述文章。本綜述中總結(jié)了管腔前體細(xì)胞LP在前列腺組織發(fā)育、器官功能發(fā)揮、管腔細(xì)胞分化、前列腺再生等重要作用。干細(xì)胞治療可以促進(jìn)前列腺組織的修復(fù)和再生。干細(xì)胞治療可以通過調(diào)節(jié)炎性因子的分泌來控制前列腺炎的炎癥程度?？茖W(xué)家UrosMilenkovic也曾在《自然》雜志上發(fā)表用干細(xì)胞療法干預(yù)纖維性炎綜述報(bào)道，總結(jié)在過去20年干細(xì)胞療法在干預(yù)貝隆病、尿道狹窄等疾病方面取得良好的治療效果。結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)表明干細(xì)胞對(duì)于干預(yù)纖維性炎具有良好效果，因此在治療前列腺炎方面有巨大前景。干細(xì)胞分泌TGFβ和PGE2抑制樹突狀細(xì)胞成熟與減少M(fèi)CHⅡ、CD12、CD40、CD80及CD86的表達(dá)有關(guān)。Nemeth等在用BMSCs干預(yù)敗血癥小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞通過分泌PGE2而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2分泌IL-10水平調(diào)節(jié)Th1與Th2比例從而達(dá)到抑制炎癥、提高動(dòng)物生存率作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，注入同種異體干細(xì)胞療法可減輕大鼠前列腺炎癥反應(yīng)，減少炎細(xì)胞浸潤及纖維組織增生，其作用可能與降低組織內(nèi)TNF-α、IL-1β有關(guān)。干細(xì)胞療法能夠減輕大腸埃希菌引起前列腺炎癥反應(yīng)區(qū)域內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，減少了促炎因子TNF-α、IL-1β分泌，在二者M(jìn)RNA和蛋白水平均等到證實(shí)。（三）干細(xì)胞治療少弱精癥，無精癥，解決男性不育有報(bào)道稱，全球男性精子質(zhì)量本就一路走低，世衛(wèi)組織已經(jīng)無奈地將精子的合格標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)了75%，有專家預(yù)測：若繼續(xù)按照這種趨勢(shì)，到2045年，男性可能面臨著“絕精”。衰老過程高水平的氧化應(yīng)激可引起端粒縮短、DNA損傷，導(dǎo)致睪丸生精功能降低，而干細(xì)胞可通過減少生精細(xì)胞凋亡、減少氧化應(yīng)激，來促進(jìn)生精功能的恢復(fù)。増齡伴隨的WT1下調(diào)可能是驅(qū)動(dòng)睪丸支持細(xì)胞加速衰老、緊密連接受損、細(xì)胞身份丟失等穩(wěn)態(tài)失衡的重要因素之一。1.精原干細(xì)胞移植促進(jìn)生精功能恢復(fù)精原干細(xì)胞(spermatogonialstemcell，SSC)是位于睪丸生精小管基底膜上的成體干細(xì)胞，是維持精子發(fā)生和男性生育力的基礎(chǔ)。生理狀態(tài)下，SSC能夠自我更新以維持干細(xì)胞庫的穩(wěn)定，也可通過分化產(chǎn)生成熟精子。SSC移植療法，即分離患者的自體SSC，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增后移植到患者的輸出小管、生精小管或睪丸網(wǎng)(retetestis)，理論上可以補(bǔ)充精子發(fā)生的“種子”來源，恢復(fù)損傷或衰老睪丸的生精功能。Brinster等最早在不育小鼠中通過SSC移植成功恢復(fù)精子發(fā)生并產(chǎn)生存活后代，證實(shí)了同種異體SSC移植后分化產(chǎn)生功能精子和恢復(fù)生育力的可行性。Hermann等首次在非人靈長類動(dòng)物中證實(shí)了SSC移植后可產(chǎn)生功能精子，為SSC移植的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。目前，干細(xì)胞再造精子已經(jīng)從小鼠到更接近人類的恒河猴身上取得了階段性勝利，為未來臨床治療帶來了希望。1994年美國BrinsterRL教授首次將小鼠精原細(xì)胞（包含有生殖干細(xì)胞）注射到無生精能力的小鼠睪丸曲細(xì)精管中，使小鼠恢復(fù)了生殖能力，首次通過試驗(yàn)證明了小鼠雄性自體生殖干細(xì)胞的存在。隨后大量的研究工作，實(shí)現(xiàn)了體外分離培養(yǎng)雄性自體生殖干細(xì)胞，并找到了一些標(biāo)記物來識(shí)別體內(nèi)的雄性自體生殖干細(xì)胞?！斑@是一項(xiàng)重大突破，用于在男性無法產(chǎn)生任何可行的精子的情況下，通過基于干細(xì)胞的療法來治療男性不育癥。”查爾斯·伊斯利(CharlesEasley)，UGA公共衛(wèi)生學(xué)院首席研究員如此評(píng)價(jià)。除了干細(xì)胞再造精子，利用3D打印技術(shù)結(jié)合干細(xì)胞如今也實(shí)現(xiàn)了睪丸細(xì)胞再生。來自不列顛哥倫比亞大學(xué)的Flannigan教授團(tuán)隊(duì)就成功應(yīng)用3D打印技術(shù)打印睪丸細(xì)胞，其生成的類似于生精小管的管狀結(jié)構(gòu)已伴有產(chǎn)生精子的早期跡象。為精子質(zhì)量不佳或無精癥患者提供了一種全新的可能性。2.睪丸間質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)生精功能恢復(fù)SLC是位于睪丸生精小管及血管周圍間隙的組織特異性成體干細(xì)胞，可定向分化為LC。LC既是睪丸內(nèi)分泌細(xì)胞，也是生精微環(huán)境的重要組成部分，因?yàn)樯頎顟B(tài)下睪丸的生精功能和睪酮合成功能并非完全獨(dú)立的兩個(gè)過程，生理濃度的睪酮對(duì)于維持正常的精子發(fā)生起著重要作用。SLC的自我更新與定向分化有助于維持睪丸間質(zhì)微環(huán)境中LC的健康狀態(tài)，在睪丸損傷修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，為“種子”的重新萌發(fā)提供良好的“土壤”環(huán)境。Ge等研究證明在大鼠中移植CD140a+的SLC可部分挽救精子發(fā)生，重建睪丸組織穩(wěn)態(tài)。SLC移植有望成為恢復(fù)睪丸生精功能、延緩睪丸衰老的重要策略。日本科學(xué)家還利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）衍生出了睪丸間質(zhì)細(xì)胞Leydig細(xì)胞，這是一種能夠產(chǎn)生男性雄激素的細(xì)胞，或能有效改善男性的“更年期障礙”。3.間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)生精功能恢復(fù)MSC可能主要通過減少生精細(xì)胞凋亡和減少氧化應(yīng)激以促進(jìn)生精功能的恢復(fù)。Hsiao等研究表明小鼠睪丸原位注射脂肪組織來源的MSC能夠明顯減少生精細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而改善精子質(zhì)量。Sherif等研究發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈注射骨髓來源的MSC不僅能夠緩解順鉑誘導(dǎo)的睪丸毒性以及睪丸氧化應(yīng)激，同時(shí)可降低睪丸局部炎癥因子水平，進(jìn)而恢復(fù)生精，提示MSC移植在促進(jìn)生精方面具有巨大潛力。值得肯定的是，MSC移植后對(duì)局部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用將使其成為促進(jìn)睪丸生精功能恢復(fù)的重要候選細(xì)胞。（四）干細(xì)胞治療男性其他系統(tǒng)衰老細(xì)胞的不斷衰老也是導(dǎo)致機(jī)體和器官衰老的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，當(dāng)衰退進(jìn)程大于再生長能力時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)衰老表現(xiàn)；但如果細(xì)胞再生能力較強(qiáng)，從理論上講，將會(huì)延緩甚至阻斷組織衰老的進(jìn)程，而干細(xì)胞的這種功能與特性，也決定了其在抗衰老領(lǐng)域具有巨大的潛力。五．干細(xì)胞移植治療睪丸衰老的挑戰(zhàn)盡管干細(xì)胞移植在恢復(fù)生精功能和睪酮分泌方面展現(xiàn)出巨大的潛力，但與內(nèi)分泌療法相比，防治睪丸衰老的細(xì)胞療法仍處于起步階段。與SSC、SLC等組織特異性干細(xì)胞相關(guān)的許多基礎(chǔ)問題亟需解決，包括影響干細(xì)胞移植后存活和歸巢能力的關(guān)鍵調(diào)控分子、受體免疫微環(huán)境(生態(tài)位)與供體干細(xì)胞的相互作用關(guān)系、向人體移植干細(xì)胞的數(shù)量和給藥方式等。同時(shí)，干細(xì)胞移植的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。第一個(gè)挑戰(zhàn)是需要找到更多合適的標(biāo)記以高效鑒定和分離組織特異性干細(xì)胞(如SSC和SLC)，并明確體內(nèi)移植后分化與組織特異性歸巢調(diào)控中的相關(guān)標(biāo)記。第二個(gè)挑戰(zhàn)是需要確保干細(xì)胞的安全性及質(zhì)量控制，相關(guān)評(píng)估指標(biāo)包括細(xì)胞活力、內(nèi)毒素含量、基因組穩(wěn)定性、致瘤性等。第三個(gè)挑戰(zhàn)是需要建立干細(xì)胞的應(yīng)用級(jí)生產(chǎn)和擴(kuò)增體系，睪丸組織內(nèi)自體SLC和SSC的數(shù)量有限，自體干細(xì)胞預(yù)保存的時(shí)機(jī)選擇尚未達(dá)成共識(shí)，異體干細(xì)胞移植仍存在倫理學(xué)爭議，大規(guī)模批量生產(chǎn)SLC和SSC非常困難；盡管MSC和iPSC來源廣泛、體外培養(yǎng)體系成熟，但體內(nèi)分化或轉(zhuǎn)分化效果仍需經(jīng)過長期評(píng)估。六．展望男性衰老不僅僅影響面部美觀，更對(duì)會(huì)多個(gè)組織器官造成不小的影響，因此，抗衰不僅僅是女性的專利。高產(chǎn)的稻田不僅需要優(yōu)良的種子，還需要肥沃的土壤。如何提高干細(xì)胞移植治療睪丸衰老的效果，不僅需要關(guān)注干細(xì)胞的類型、數(shù)量、遞送方式，還需要關(guān)注移植干細(xì)胞在睪丸生態(tài)位的相互作用及存活狀態(tài)。隨著對(duì)衰老機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷加深與新興學(xué)科的交叉融通，我們期待干細(xì)胞移植療法不斷突破現(xiàn)有技術(shù)瓶頸，逐步建立完善的應(yīng)用轉(zhuǎn)化體系，為老齡化人群提供高質(zhì)量的個(gè)性化治療，為衰老與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來新一輪革命。2024年05月26日492
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.經(jīng)常便秘。腸胃等消化器官是衰老最敏感的反映器，有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，人在中年之后，胃腸道的消化能力會(huì)變慢，由于胃腸蠕動(dòng)減緩，很容易導(dǎo)致便秘問題。2.前列腺增生。男性的前列腺會(huì)隨衰老進(jìn)程加速發(fā)育，從年輕的時(shí)候板栗大小，到每年2.5%的速度增長，體積會(huì)越來越大。而且，在增大的同時(shí)，還有可能會(huì)壓迫到膀胱和尿道，也就導(dǎo)致了尿頻、尿急、尿痛等排尿困難的癥狀出現(xiàn)。要注意的是，前列腺增生的風(fēng)險(xiǎn)是隨著年齡的增加而增加，建議男性45歲后定期做好體檢，早發(fā)現(xiàn)早治療。3.睪丸“縮水”。男性一般自50-60歲以后，隨著年齡的增長，睪丸間質(zhì)細(xì)胞可逐漸發(fā)生衰老及退行性改變，使睪丸酮的分泌大量減少，睪丸的容積也相對(duì)減小，此時(shí)機(jī)體各組織器官逐漸老化，性功能也逐漸衰退。4.陰莖外表變了。男性到了四十多歲時(shí)，龜頭會(huì)逐漸失去紫紅的顏色，這主要是因?yàn)檠哼\(yùn)行的減少。由于雄激素水平下降，陰莖的恥毛也會(huì)越來越稀，逐漸恢復(fù)到青春期前無毛的狀態(tài)。另外，和身體其他部位一樣，陰莖表皮也會(huì)變得松弛。5.尺寸變小。一般來講，男性的陰莖過了青春期基本就不再發(fā)育了。隨著年齡增加，陰莖的長度和粗細(xì)，也會(huì)發(fā)生少許變化。從50歲到70歲，陰莖的尺寸會(huì)縮水1-3厘米。6.陰莖更“彎”。如果陰莖上有疤痕?且疤痕積累不均勻，陰莖可能越變?cè)綇?，這被稱為陰莖硬結(jié)癥?，多見于中年人，它可以引起勃起時(shí)疼痛、性交困難，因此患者應(yīng)該積極就醫(yī)。7.敏感度降低。最明顯的表現(xiàn)是性沖動(dòng)次數(shù)減少。60歲后，平均每年性高潮次數(shù)比30歲減少10—50次，因人而異。從而帶來性反應(yīng)遲緩、精液量少、性生活后極度疲乏、不應(yīng)期(即連續(xù)兩次勃起射精間隔的時(shí)間)大為延長等。2024年03月09日315
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范偉森主治醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-山東 生殖醫(yī)學(xué)科 男性性欲過旺和吃肉的關(guān)系？西醫(yī)來講性欲和睪酮水平有關(guān)，代表男人的激素高了，自然性欲就高了。那中醫(yī)如何解釋性欲過旺呢?性欲與腎，肝，心等有關(guān)。性欲過旺分為先天和后天，先天呢與個(gè)人稟賦決定。后天呢?分為虛和實(shí)。虛：手淫過性生活后，損傷腎精，腎氣，腎陰陽失衡了。腎陰虛，相火妄動(dòng)了!相火動(dòng)了，擾了心神，就想發(fā)生性生活。越發(fā)生性生活越虛，越虛越想性生活。這就是很多青年朋友的困境了，手藝越多越虧越想。最后早泄，陽痿。。。。實(shí)：就是我們今天討論的點(diǎn)了。實(shí)一般由濕熱與陽明盛有關(guān)（其他占少數(shù)）。講人話就是，有濕熱影響了腎陰陽，擾亂了心神，引起的。陽明盛，大多與吃的太飽，吃的太好（肉蛋奶）有關(guān)，營養(yǎng)好了，陽明氣血盛。也很好理解，用句俗話來講：酒足飯飽思淫欲~然而，吃的肉蛋奶多了呢，一旦消化了，就生濕熱了。（比較懶，詳細(xì)中醫(yī)理論沒寫全，還有凡事有例外，只科普了一部分，不要反駁俺，僅供參考）簡單來講，清淡飲食更適合性欲過旺的男同胞們！因?yàn)樾陨铑l繁，不但腎虛，脾也會(huì)虛，吃好的可能更不好消化！2024年03月03日296
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