單基因遺傳病是指受一對(duì)等位基因控制的遺傳病，種類(lèi)多達(dá)9000余種，如進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌肉萎縮癥、地中海貧血、苯丙酮尿癥等。單基因病在人群中綜合發(fā)病率達(dá)百分之一，其中單基因隱性遺傳病的遺傳模式圖如下：?當(dāng)人體攜帶某個(gè)單基因隱性遺傳病的一個(gè)突變基因時(shí)，我們稱(chēng)其為攜帶者。攜帶者本身不會(huì)發(fā)病，但有50%的幾率會(huì)將該突變基因遺傳給孩子。當(dāng)夫婦二人都是同一個(gè)單基因隱性遺傳病的攜帶者，且胎兒同時(shí)遺傳了夫婦各自有缺陷的基因時(shí)，將來(lái)就會(huì)發(fā)病，成為患者。這樣的夫婦每次妊娠生育該遺傳病患兒的概率均為25%，生育無(wú)癥狀攜帶者的概率為50%。另外，當(dāng)女方為X連鎖隱性遺傳病的致病基因攜帶者時(shí)，每次妊娠生育的男孩中有50%概率為患兒，生育的女孩中有50%為攜帶者。

一、概述神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥(NCL)是一組兒童最常見(jiàn)的遺傳上異質(zhì)性的、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性神經(jīng)性疾病，其特征是在細(xì)胞內(nèi)以不同的超微結(jié)構(gòu)模式積聚脂肪色素儲(chǔ)存材料。多數(shù)患者在兒童期發(fā)病，偶爾也出現(xiàn)在成年人。臨床表現(xiàn)包括喪失先前獲得的技能、易怒、因腦組織喪失而導(dǎo)致的小腦袋、低肌張力、智力和運(yùn)動(dòng)障礙，以及無(wú)法說(shuō)話(huà)或行走。其他癥狀可能包括重復(fù)的手部運(yùn)動(dòng)、肌抽搐、癲癇發(fā)作、視力喪失、呼吸道感染和喂養(yǎng)困難。在病理上表現(xiàn)為脂色素沉積在神經(jīng)細(xì)胞和其他細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致以大腦皮質(zhì)和視網(wǎng)膜為主的神經(jīng)細(xì)胞脫失。這些脂色素沉積物除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)沉積外，可以在皮膚和血淋巴細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)檢查中。二、臨床癥狀與分型（一）臨床癥狀本病具有隱性遺傳的特點(diǎn)，偶爾在成年型NCL出現(xiàn)顯性遺傳，僅有大約20%的患者有家族史，14%的家族可以出現(xiàn)2個(gè)患病的兒童，一個(gè)家族出現(xiàn)3個(gè)和4個(gè)患者分別為3.2%和1.17%。80%NCL患者的首發(fā)癥狀為癲癇、癡呆、失明或者運(yùn)動(dòng)障礙。20%的患者出現(xiàn)其他的首發(fā)癥狀，主要集中在青少年型的NCL，如行為異常、精神病、周?chē)窠?jīng)病、不隨意運(yùn)動(dòng)和共濟(jì)失調(diào)。出現(xiàn)非典型的NCL臨床表現(xiàn)，可能是常見(jiàn)亞型的個(gè)體變異，如合并多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病、關(guān)節(jié)病和骨硬化病，有時(shí)很難區(qū)別是NCL的非典型表現(xiàn)，還是兩種病的巧合。（二）分型CLN最初按發(fā)病年齡大致分類(lèi)。隨著分子缺陷的識(shí)別，CLN現(xiàn)在根據(jù)潛在的基因缺陷進(jìn)行數(shù)字分類(lèi)，文獻(xiàn)上分為14個(gè)亞型。1.嬰兒型（CLN1）CLNl基因位于常染色體1p32，在223A→G和451C→T發(fā)生突變。發(fā)病年齡在0～2歲，表現(xiàn)為幾乎完全的精神和運(yùn)動(dòng)功能衰竭，患者出現(xiàn)耐藥性癲癇發(fā)作和類(lèi)似于脊髓休克的癥狀，如：腱反射減低和肌張力低下，無(wú)視網(wǎng)膜的累及癥狀。有的嬰兒表現(xiàn)為類(lèi)似Rett綜合征的臨床癥狀，患者表現(xiàn)為智能和語(yǔ)言發(fā)育倒退，不伴有癲癇和視網(wǎng)膜變性。晚期嬰兒型NCL及其變異型.(1)經(jīng)典的晚期嬰兒型NCL（CLN2）：CLN2基因位于常染色體11p15，在523→1G→C和636C→T發(fā)生突變。發(fā)病年齡在2～4歲半，耐藥性癲癇和智力發(fā)育倒退為主要表現(xiàn)，后出現(xiàn)肌強(qiáng)直、共濟(jì)失調(diào)、視力喪失和視神經(jīng)萎縮，大部分患者在發(fā)病后3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。除此之外，該亞型有最多的變異型。Wisniewski變異型發(fā)病年齡在2歲半～3歲半，首發(fā)癥狀是由于小腦和錐體外系病變引起的運(yùn)動(dòng)異常，后出現(xiàn)癡呆、肌陣攣癲癇發(fā)作，在5～6歲出現(xiàn)視力障礙。Edathodu變異型的發(fā)病年齡在9歲，患者主要表現(xiàn)為精神異常，不伴有癲癇、癡呆、運(yùn)動(dòng)異常和視網(wǎng)膜病變。(2)芬蘭變異型NCL（CLN5）：CLN5基因位于常染色體13q22，可能編碼一種膜蛋白。發(fā)病年齡在3～6歲，開(kāi)始出現(xiàn)注意力不集中和運(yùn)動(dòng)的笨拙，后出現(xiàn)表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩、視力喪失、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣和難治性癲癇。(3)早期青少年型NCL（CLN6）：CLN6基因位于常染色體15q21-23，編碼蛋白不明確。即Lake-Cavanagh病)，屬于晚期嬰兒型的變異型，發(fā)病年齡在4～5歲，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，后出現(xiàn)視力喪失、癲癇發(fā)作和癡呆。在血淋巴細(xì)胞中出現(xiàn)非空泡性指紋體，類(lèi)似于青少年型的NCL。2.青少年型（CLN3）CLN3基因位于常染色體16p12，該基因發(fā)生至少23個(gè)突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白。臨床表現(xiàn)也有明顯的差異，典型患者的發(fā)病年齡在4～10歲，視力喪失和視網(wǎng)膜變性為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有癲癇和輕度的精神和智力損害。青少年型NCL的變異型，首先表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙，后出現(xiàn)進(jìn)行性的全腦性癡呆，失明、失語(yǔ)，在12～18歲出現(xiàn)不能進(jìn)食和不能行走。延遲性青少年型在10～20歲出現(xiàn)視力損害，繼而出現(xiàn)癲癇和癡呆?；颊呖梢陨娴?0歲，病理改變表現(xiàn)是線樣體和指紋樣體。過(guò)去此型被作為成年型NCL，但延遲性青少年型的遺傳和病理改變特點(diǎn)不同于成年型的NCL。3.成年型(CLN4)常染色體顯性神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積?。–LN4）是由染色體20q13上的DNAJC5基因的雜合突變引起，DNAJC5基因編碼半胱氨酸串蛋白，這是一種突觸前的J蛋白，在神經(jīng)組織以及突觸和凝乳蛋白包裹的囊泡中表達(dá)。發(fā)病年齡在10～40歲，平均發(fā)病年齡30歲左右，可有顯性和隱性家族史。臨床以慢性、進(jìn)行性病程為主，亦有急性發(fā)作或遲發(fā)性(老年期發(fā)病)發(fā)病者。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的癡呆和精神行為異常，肢體無(wú)力，咽喉肌麻痹癥狀、錐體系和錐體外系癥狀，肌陣攣性癲癇出現(xiàn)在部分患者。根據(jù)患者的臨床癥狀，把成年型NCL分成2個(gè)亞型。A型出現(xiàn)肌陣攣性癲癇或癡呆。B型出現(xiàn)精神和行為異常，后出現(xiàn)癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙包括錐體系和錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙，一般沒(méi)有視力減退。也可以有不典型的臨床表現(xiàn)，如伴隨出現(xiàn)心臟癥狀、累及膠質(zhì)細(xì)胞為主的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。個(gè)別患者有癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化的癥狀。以精神分裂癥起病的Kufs病不在少數(shù)，這些患者表現(xiàn)出思維混亂、情感淡漠、偏執(zhí)、幻覺(jué)、行為失常、抑郁等，持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間后才出現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)，詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯然對(duì)疾病的診斷具有提示意義。4.進(jìn)行性癲癇伴智能發(fā)育延遲(CLN8)CLN8基因位于常染色體8p23，可能編碼一種286個(gè)氨基酸的跨膜蛋白。此型是一種出現(xiàn)在芬蘭的東北部的NCL亞型，也是常染色體隱性遺傳性疾病。此病早期正常發(fā)育，有非常拖延的病程，發(fā)病年齡在5～10歲，主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作，而后出現(xiàn)進(jìn)行性的智能發(fā)育延遲。癲癇在青春期以前發(fā)作頻率增加，而后發(fā)作減少，癡呆出現(xiàn)在癲癇發(fā)作后2～5年，持續(xù)到成年部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和行為異常。視力的改變比較輕微或后期出現(xiàn)。患者的壽命比其他NCL長(zhǎng)。三、診斷目前診斷此病主要依靠臨床表現(xiàn)、病理檢查結(jié)果和基因檢查結(jié)果。其中病理檢查發(fā)現(xiàn)病理性脂褐素顆粒是診斷NCL的金標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)前診斷NCL也主要依靠電子顯微鏡和基因技術(shù)。通過(guò)絨毛膜活檢，檢查基質(zhì)血管壁幾乎可以100%地診斷嬰兒型NCL。產(chǎn)前診斷主要依靠基因檢查。目前各型均可以根據(jù)基因的異常來(lái)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。四、發(fā)病機(jī)制在NCL的8個(gè)分型中目前已經(jīng)有6個(gè)亞型發(fā)現(xiàn)基因異常，這些基因編碼的蛋白有兩種，一種是溶酶體蛋白酶，另一種是膜蛋白。CLNl編碼溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，這種NCL的病理特點(diǎn)是嗜鋨性顆粒沉積，以出現(xiàn)嗜鋨性顆粒為特點(diǎn)的青少年型NCL的致病基因也是編碼PPTTl的基因。CLN2編碼胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶體肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因發(fā)生至少23個(gè)突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名為Battenin。CLN4的編碼基因?yàn)镈NAJC5基因，編碼半胱氨酸串蛋白。CLN5可能編碼一種膜蛋白，CLN6編碼蛋白不明確。CLN7的編碼基因?yàn)镸FSD8基因，編碼一種溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)體。CLN8可能編碼一種286個(gè)氨基酸的跨膜蛋白。ATP合成酶C亞單位出現(xiàn)在線粒體和溶酶體膜上，它的賴(lài)氨酸末端出現(xiàn)甲基化而導(dǎo)致形成儲(chǔ)存型的ATP合成酶C亞單位，肌線粒體呼吸鏈的功能在青少年型NCL的沒(méi)有明顯的改變，線粒體ATP合成酶C亞單位在細(xì)胞內(nèi)的沉積，可能與該蛋白不能被溶酶體酶正常分解代謝所致。在疾病狀態(tài)下作為代謝旁路，泛素溶酶體外蛋白降解系統(tǒng)在線粒體ATP合成酶C亞單位的分解可能發(fā)揮重要的代償作用。五、臨床檢查本病一般實(shí)驗(yàn)檢查，如血、尿、便、腦脊液常規(guī)檢查大多數(shù)無(wú)明顯異常。MRI檢查對(duì)于NCL沒(méi)有特異性，但有助于NCL的鑒別診斷?；驒z查目前已經(jīng)成為診斷NCL的重要方法，是除形態(tài)學(xué)檢查之外一個(gè)可靠的診斷手段。產(chǎn)前診斷主要依靠基因檢查，各型均可以根據(jù)基因的異常來(lái)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷NCL也主要依靠電子顯微鏡技術(shù)。絨毛膜活檢，檢查基質(zhì)血管壁幾乎可以100%地診斷嬰兒型NCL。六、并發(fā)癥隨著病情發(fā)展，不同臨床亞型的癥狀體征復(fù)雜多樣，可以是本病表現(xiàn)，也可以看作本病并發(fā)癥。特別是應(yīng)注意合并的智能發(fā)育遲緩、癡呆、失明、失語(yǔ)、肺部感染、跌傷等。有的嬰兒表現(xiàn)為類(lèi)似Rett綜合征的臨床癥狀，患者表現(xiàn)為智能和語(yǔ)言發(fā)育倒退，不伴有癲癇和視網(wǎng)膜變性。七、治療目前尚無(wú)有效治療，可給予抗癲癇藥物等對(duì)癥處理。本病預(yù)后不良。嬰兒型表現(xiàn)為幾乎完全的精神和運(yùn)動(dòng)功能衰竭，智能和語(yǔ)言發(fā)育倒退。晚期嬰兒型NCL及其變異型的大部分患者，在發(fā)病后3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。青少年型NCL的變異型首先表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙，而后出現(xiàn)進(jìn)行性的全腦性癡呆、失明、失語(yǔ)，最后在12～18歲出現(xiàn)不能進(jìn)食和不能行走。進(jìn)行性癲癇伴智能發(fā)育延遲發(fā)病年齡在5～10歲，主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作，后出現(xiàn)進(jìn)行性的智能發(fā)育延遲，持續(xù)到成年部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和行為異常。八、遺傳咨詢(xún)建議在常染色體隱性遺傳模式下咨詢(xún)。1.建議隨診受檢者臨床表型，必要時(shí)行相關(guān)檢查，進(jìn)一步明確檢出變異臨床意義；2.受檢者將來(lái)婚育，其下一代有100%概率遺傳到上述兩個(gè)變異之一，為攜帶者。建議受檢者將來(lái)配偶行遺傳咨詢(xún)和基因檢測(cè);3.受檢者父母均為雜合子攜帶者，雜合子攜帶者一般不表現(xiàn)疾病病理表型。受檢者父母若再生育，子代有25%的概率同時(shí)遺傳到上述兩個(gè)變異。建議生育前再行遺傳咨詢(xún)。該根據(jù)胡雪靈等人資料編輯

一、概述22號(hào)染色體22q11.2缺失綜合征是人類(lèi)最常見(jiàn)的缺失綜合征。該綜合征有三個(gè)亞型：DiGeorge綜合征（DGS）、腭心面綜合征（VCFS）及椎干異常綜合征（CAFS）。DGS主要表現(xiàn)為先天性心臟病、免疫缺陷及低血鈣癥，常見(jiàn)于新生兒。VCFS主要表現(xiàn)為腭裂、先天性心臟病、特殊面容、手指細(xì)長(zhǎng)及精神行為異常。CAFS主要表現(xiàn)為特殊面容及心臟流出道畸形。綜合的臨床表現(xiàn)包括先天性心臟病(74%)，特別是圓椎動(dòng)脈干畸形(法洛四聯(lián)癥、主動(dòng)脈弓離斷、室間隔缺損及永久動(dòng)脈干)；腭異常(69%)，特別是腭咽不全、粘膜下腭裂、懸雍垂裂和腭裂；特殊面容(多數(shù)在北歐人中)及學(xué)習(xí)困難(70%-90%)；免疫缺陷(77%)。其他臨床表型包括：低鈣血癥(50%)；喂養(yǎng)與吞咽困難；便秘伴或不伴胃腸道結(jié)構(gòu)異常、腎異常(31%)、聽(tīng)力喪失、喉氣管食道異常、生長(zhǎng)激素缺乏、自身免疫性疾病、癲癇發(fā)作；中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、骨骼畸形(脊柱側(cè)凸伴或不伴椎體異常；馬蹄內(nèi)翻足，多趾畸形，顱縫早閉)、眼部異常、牙釉質(zhì)發(fā)育不全及惡性腫瘤(罕見(jiàn))。發(fā)育遲緩、智力障礙和學(xué)習(xí)困難；精神疾病及自閉癥。在在該綜合征中，大約20%的兒童有自閉癥或自閉癥譜系障礙，25%的成年人中有精神疾?。怀Ｒ?jiàn)的還有注意力缺陷障礙、焦慮、持續(xù)言語(yǔ)和社會(huì)交往的困難等。22q11.2缺失綜合征通過(guò)熒光原位雜交(FISH)、多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù)或染色體微陣列(CMA)技術(shù)對(duì)22號(hào)染色體上的亞顯微缺失進(jìn)行診斷。目前，在臨床發(fā)現(xiàn)的22q11.2缺失綜合征患者中，有不到5%的患者的常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)和FISH檢測(cè)為正常結(jié)果22q11.2缺失綜合征是常染色體顯性遺傳連續(xù)性基因缺失綜合征。大約93%的先證者是22q11.2的新發(fā)缺失，7%的22q11.2缺失是由父母遺傳的。受影響個(gè)體的后代有50%的機(jī)會(huì)遺傳到22q11.2缺失。二、臨床描述1.心臟?在該綜合征中，有74%的受累者有先天性心臟缺陷，這是導(dǎo)致死亡的主要原因(在死亡個(gè)體中的比例>90%)。最常見(jiàn)的異常是流出道的圓錐動(dòng)脈干缺陷。值得注意的是，有一部分受影響者發(fā)現(xiàn)有主動(dòng)脈根部擴(kuò)張。2.腭部?69%的22q11.2缺失患者有腭異常，最常見(jiàn)的是腭咽功能不全(VPI)。黏膜下腭裂或懸雍垂裂也相當(dāng)普遍，明顯的腭裂和唇腭裂較少見(jiàn)。腭異常發(fā)生率因多種因素而異，這些因素包括診斷技術(shù)，求診斷的意愿，患者初診年齡，以及任何檢查機(jī)構(gòu)的測(cè)量偏差等。大約17%的人無(wú)腭部異常。吞咽異常伴或不伴呼吸困難，蠕動(dòng)異常及口咽和食管吞咽異常，可能與呼吸系統(tǒng)疾病或反復(fù)的肺部感染和反應(yīng)性呼吸道疾病有關(guān)。消化道結(jié)構(gòu)異常如肛門(mén)閉鎖、小腸扭轉(zhuǎn)畸形、腸道不旋轉(zhuǎn)、先天性膈疝、食道閉鎖、氣管食管瘺、巨結(jié)腸疾病、血管環(huán)引起的喂養(yǎng)困難等，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的喂養(yǎng)和吞咽問(wèn)題，甚至導(dǎo)致便秘。3.免疫功能?免疫缺陷是胸腺發(fā)育不全的結(jié)果。由于胸腺的作用是支持T細(xì)胞的成熟，受損T細(xì)胞的產(chǎn)生是主要缺陷。T細(xì)胞功能缺陷和抗體缺陷較不常見(jiàn)，為T(mén)細(xì)胞生產(chǎn)異常而繼發(fā)的。在60名受影響的6個(gè)月齡以上的兒童免疫功能研究中，77%有免疫缺陷。67%有T細(xì)胞生產(chǎn)受損，19%有T細(xì)胞功能受損，23%有體液免疫缺陷，13%有IgA缺陷。4.甲狀旁腺功能?17%-60%的該綜合征患者有低鈣血癥，在新生兒期最嚴(yán)重。在兒童期晚期和/或青春期或懷孕期間低鈣血癥可能會(huì)復(fù)發(fā)，隨著年齡的增長(zhǎng)，鈣水平逐漸正?；?.顱面部?顱面部癥狀包括耳部異常、鼻畸形、閉眼眼瞼、眼距過(guò)寬、唇腭裂、歪嘴哭面容、顱縫早閉。這些癥狀以及其他面部特征，如長(zhǎng)臉和顴骨扁平，都是可變的。一些人的面部特征不能作為診斷依據(jù)。6.眼睛?對(duì)33位眼部異?；颊叩那罢靶栽u(píng)估顯示，上眼瞼懸垂(41%)、上瞼下垂(9%)、下眼瞼懸垂(6%)、內(nèi)眥皺褶(3%)和雙行睫(3%)。其他包括角膜后胚胎環(huán)(69%)、分離的角膜神經(jīng)(3%)、鞏角膜(3%)、深虹膜隱窩(10%)、視網(wǎng)膜血管迂曲(58%)、小視神經(jīng)(7%)和傾斜的視盤(pán)(3%)。弱視為13%，斜視為6%。散光、近視、遠(yuǎn)視的發(fā)生率與一般人群相同。少數(shù)人患有白內(nèi)障和眼組織殘缺及無(wú)眼畸形。7.耳鼻喉?耳部異常包括耳輪過(guò)度折疊；杯狀且突起的小耳朵；耳前凹陷或皮贅，外耳道狹窄。鼻根突出，球型鼻尖，鼻部發(fā)育不全，鼻凹陷/鼻尖分叉較常見(jiàn)。血管環(huán)導(dǎo)致的喘鳴、喉軟骨軟化病、喉蹼、喉部、喉閉鎖、舌下狹窄等均可發(fā)生。慢性中耳炎和慢性鼻竇炎很常見(jiàn)。8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)?盡管大多該綜合征患者在嬰兒期有肌張力減退和學(xué)習(xí)障礙，特定的神經(jīng)癥狀并不常見(jiàn)。有近50%的受影響的個(gè)體有小頭畸型。在129名患者中，只有18%有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在某些個(gè)體中癲癇發(fā)作最常見(jiàn)，可能與低血鈣有關(guān)。9.心理社會(huì)發(fā)展和認(rèn)知功能?該綜合征兒童運(yùn)動(dòng)發(fā)育過(guò)程延遲，語(yǔ)言發(fā)育延遲，還有大約20%有自閉癥/自閉癥譜系障礙。具體地說(shuō)，精神發(fā)展是平均水平的占21%，輕度延遲的占32%，重度延遲的占46%；在運(yùn)動(dòng)發(fā)展中，8%是平均水平，13%是輕度延遲，79%重度延遲。10.精神疾病?患者的行為和性格包括去抑制和沖動(dòng)，包括害羞和回避。除了自閉癥和自閉癥譜系障礙外，注意力缺陷、焦慮、執(zhí)拗和社會(huì)交往困難很常見(jiàn)。包括精神分裂癥、躁郁癥、焦慮和抑郁在內(nèi)的精神疾病的發(fā)病率在逐年增加。11.身高?大多數(shù)有該綜合征的成年患者身高大多正常。12.自身免疫性疾病?在在該綜合征患兒中，多關(guān)節(jié)青少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(JRA)的發(fā)生頻率是一般人群的20倍。JRA的發(fā)病年齡從17個(gè)月到5歲不等。與該綜合征相關(guān)的其他自身免疫性疾病包括：特發(fā)性血小板減少癥(ITP)，甲亢，甲狀腺功能減退，白癜風(fēng)，溶血性貧血，自身免疫性嗜中性白血球減少，再生障礙性貧血和乳糜瀉。在22q11.2的患者中，特發(fā)性血小板減少癥的頻率比一般人群高200倍。13.肌骨骼系統(tǒng)?在108名骨骼異?；颊咧?，6%有上肢異常,包括軸前性和軸后性多指趾畸形，15%有下肢異常包括軸后性多指趾畸形，馬蹄內(nèi)翻足，腳趾重疊彎曲，腳趾第2第3并趾[Mingetal1997]。14.腎?在既往無(wú)泌尿科病史的80例該綜合征患者中，31%有腎或其他泌尿生殖系統(tǒng)異常，包括單腎、腎回聲增強(qiáng)、多囊性發(fā)育不良腎/小腎臟、結(jié)石、膀胱壁增厚、馬蹄腎、集合管系統(tǒng)重復(fù)、腎小管酸中毒、腎盂積水(5%)、遺尿。15.基因型-表型相關(guān)性?該綜合征在家庭間和內(nèi)部，甚至在同卵雙胞胎中的臨床異質(zhì)性很強(qiáng)，這使得基因型-表型的相關(guān)性很難確定。在家族病例中，發(fā)育遲緩似乎更為明顯；可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素關(guān)系更密切，而不是遺傳因素。16.外顯率?該綜合征是完全外顯的，但其表型變化非常大。17.發(fā)病率?發(fā)病率為14.1/10萬(wàn)活產(chǎn)或整體患病率約為1/6000。三、診斷???1.臨床診斷22q11.2缺失綜合征的疑似患者，有以下臨床表現(xiàn)（參見(jiàn)概述內(nèi)容）。骨骼系統(tǒng)異常：手部軸前及軸后性多指，足部軸后性多趾，多余的肋骨，半椎體和顱縫早閉；泌尿生殖系統(tǒng)異常：腎缺如、腎積水、多囊/發(fā)育不良腎、復(fù)腎、馬蹄腎、子宮缺如、尿道下裂、腹股溝疝、隱睪；喉氣管食道異常：血管環(huán)、喉蹼、喉氣管軟化、舌下狹窄；眼科異常：視網(wǎng)膜血管扭曲，上瞼下垂，角膜后胚胎環(huán)，眼組織缺損，白內(nèi)障，無(wú)眼畸形，斜視；中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常：小腦萎縮，多小腦回，大腦外側(cè)裂增寬，神經(jīng)管缺陷，栓系脊髓，無(wú)誘因性癲癇發(fā)作，歪嘴哭面容；胃腸道異常：肛門(mén)前置/閉鎖，食管閉鎖，空腸閉鎖，副脾疝，臍疝，膈疝，小腸旋轉(zhuǎn)畸形，巨結(jié)腸疾病2.遺傳學(xué)分析導(dǎo)致該綜合征最常見(jiàn)的原因是染色體22q11.2區(qū)域上的一個(gè)300萬(wàn)堿基對(duì)的缺失，這一區(qū)域由低拷貝數(shù)重復(fù)(LCRs)組成，該區(qū)域被劃分為A-D區(qū)。該缺失是在精子發(fā)生或卵子發(fā)生時(shí)，由非等位基因重組導(dǎo)致的。85%的患者最常見(jiàn)的缺失是從A延伸到D，包含TBX1基因。TBX1基因是與該綜合征典型臨床表型相關(guān)的基因，尤其是心臟異常。其余15%的個(gè)體有非典型的“嵌合”缺失。到目前為止，非典型性缺失包括A-B、B-D或C-D的缺失。這些非典型缺失可以用CMA或MLPA等高分辨率的技術(shù)進(jìn)行識(shí)別。在臨床上，有一小部分(<1%)的該綜合征個(gè)體涉及22q11.2區(qū)域的染色體重排，比如22號(hào)染色體和另一條染色體的易位。四、分子遺傳學(xué)檢測(cè)???1.基因在DiGeorge染色體區(qū)域(DGCR)中缺失基因是唯一已知與該綜合征相關(guān)的基因異常。2.臨床檢測(cè)（FISH）?用于22q11.2的FISH分析的2種探針是TUPLE1和N25。這兩種探針做FISH分析的檢出率是一樣的，但都不夠敏感，無(wú)法檢測(cè)22q11.2區(qū)域中較小片段的缺失(<40kb)?，F(xiàn)在大多數(shù)的缺失是用CMA或MLPA技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，這2種方法都可以檢測(cè)到FISH檢測(cè)不到的較小片段缺失。五、遺傳咨詢(xún)遺傳咨詢(xún)的內(nèi)容是向患者及其家庭提供該病的性質(zhì)、遺傳方式及其可能造成的影響方面的信息，幫助他們做出基于足夠背景知識(shí)，以及符合個(gè)人情況的決定。1.遺傳模式?22q11.2DS是一種連續(xù)的基因缺失綜合征，其遺傳方式為常染色體顯性。2.先證者的父母?超過(guò)90%的先證者存在22q11.2區(qū)域的新發(fā)缺失，10%的先證者缺失遺傳自父母。如果輕度受累成年人發(fā)病，建議對(duì)先證者的父母做FISH或MLPA檢測(cè)進(jìn)，以便做出評(píng)估。3.先證者的同胞?先證者同胞的風(fēng)險(xiǎn)，取決于父母的遺傳狀態(tài)。如果該綜合征患者的父母檢測(cè)結(jié)果正常，則患者同胞的風(fēng)險(xiǎn)很低，但比一般人群的風(fēng)險(xiǎn)要大，因?yàn)槠涓改赣猩臣?xì)胞系嵌合或低比例體細(xì)胞嵌合的可能性。如果父母也有該綜合征，則每個(gè)同胞的患病風(fēng)險(xiǎn)是50%。4.先證者的后代?該綜合征患者的后代有50%的概率遺傳到該綜合征。5.先證者的其他家庭成員?其他家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)，取決于先證者的父母。如果父母存在缺失，他或她的家庭成員則有患病風(fēng)險(xiǎn)。6.生育計(jì)劃?家庭人員在懷孕之前，應(yīng)先確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)及產(chǎn)前檢查。7.高風(fēng)險(xiǎn)妊娠?羊膜穿刺術(shù)大約在妊娠15到18周進(jìn)行，或在大約妊娠10到12周進(jìn)行絨毛穿刺，用獲得的胎兒細(xì)胞進(jìn)行FISH，MLPA或微陣列檢測(cè)技術(shù)做產(chǎn)前診斷8.低風(fēng)險(xiǎn)妊娠?對(duì)于一些根據(jù)家族史不能明確是否有患該綜合征風(fēng)險(xiǎn)的妊娠,在常規(guī)超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)先天性心臟病和/或腭裂/或唇腭裂可能，可以明確診斷，尤其是圓椎動(dòng)脈干心臟異常，如主動(dòng)脈弓離斷、永存動(dòng)脈干、法洛四聯(lián)癥和室中隔缺損。產(chǎn)前檢測(cè)到的與該綜合征相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常有先天性膈疝、臍疝或腹股溝疝、氣管食管瘺/食管閉鎖/喉閉鎖、多趾畸形、顱骨關(guān)節(jié)病、多小腦回和腎臟異常。也經(jīng)常出現(xiàn)羊水過(guò)多。用胎兒細(xì)胞可以用CMA、MLPA或FISH進(jìn)行分析。根據(jù)張?jiān)?沈亦平資料編輯。

一、概述Segawa綜合征，也稱(chēng)酪氨酸羥化酶缺乏癥（THD），是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，致病基因?yàn)門(mén)H。該綜合征特征是在嬰兒期出現(xiàn)多酪氨酸羥化酶(TH)缺乏癥所致的巴反應(yīng)性肌張力障礙，肌張力不全和陣發(fā)性肌張力增高,智力正常或輕度落后，有的易疲勞和震顫。TH基因共發(fā)現(xiàn)8種突變。多巴反應(yīng)性肌張力不全多于嬰兒期起病，智力相對(duì)正常；以運(yùn)動(dòng)落后、肌張力不全為主要表現(xiàn)，常被誤診為腦性癱瘓。多巴絲肼治療效果顯著。該綜合征發(fā)病率極低，0.5-1：1000000，主要影響女性，女性患者癥狀通常比男性患者更嚴(yán)重。、二、分型根據(jù)癥狀/體征的嚴(yán)重程度以及對(duì)左旋多巴治療的反應(yīng)性，由TH 致病性變異引起的臨床表型可以分為以下3種類(lèi)型：1.TH 缺乏多巴反應(yīng)性肌張力障礙（THD輕型） 發(fā)病年齡在12個(gè)月到12歲之間。最初的癥狀是典型的下肢肌張力障礙和/或行走困難?？赡軙?huì)出現(xiàn)癥狀的晝夜波動(dòng)（晚上癥狀?lèi)夯?，早上醒后癥狀減輕）。2.TH 缺乏嬰兒帕金森病伴運(yùn)動(dòng)遲緩（重型） 發(fā)病年齡在3到12個(gè)月之間。與輕型相比，運(yùn)動(dòng)發(fā)展指標(biāo)明顯延遲。受累嬰兒表現(xiàn)出軀干肌張力減退、帕金森病癥狀和體征（運(yùn)動(dòng)功能減退、四肢僵硬和/或震顫）。3.TH 缺乏進(jìn)行性嬰兒腦?。O重型） 發(fā)病年齡在3到6個(gè)月之前。大多數(shù)病例中出現(xiàn)胎兒窘迫的情況。運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯延遲，軀干肌張力減退，嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)功能減退，肢體肌張力增高（僵硬和/或痙攣），反射亢進(jìn)，動(dòng)眼神經(jīng)危象，上瞼下垂，智力殘疾，陣發(fā)性嗜睡（伴有出汗和流口水增多）與易怒交替出現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)與診斷有以下臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的患者應(yīng)懷疑患有THD：1. 臨床表現(xiàn) 下肢肌張力障礙/全身性肌張力障礙/其他形式的肌張力障礙；體位性或靜止性震顫；動(dòng)作緩慢；受累肢體僵硬、強(qiáng)直；姿勢(shì)不穩(wěn)定；晝夜波動(dòng)（夜間癥狀加重，早晨睡醒后癥狀減輕）；運(yùn)動(dòng)功能減退；軀干張力減退；運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；反射亢進(jìn)；足底伸肌反應(yīng)；紋狀趾；肌躍型抽搐；雙側(cè)上瞼下垂；智力障礙；自主神經(jīng)紊亂；胎兒窘迫，喂養(yǎng)困難，發(fā)育倒退（頭圍，身高，和/或體重）；動(dòng)眼神經(jīng)危象/肌張力障礙危象/嗜睡易怒危象2. 實(shí)驗(yàn)室檢查 高香草酸(HVA)降低；5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）正常； HVA/5-HIAA比值降低；3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG；去甲腎上腺素的代謝物）降低；總生物蝶呤（BP）（大多數(shù)以四氫生物蝶呤[BH4]形式存在）正常；總新喋呤（NP）（GTP環(huán)化水解酶1[GTPCH1]反應(yīng)的副產(chǎn)物）正常。四、分子遺傳學(xué)檢查先證者檢出TH 基因雙等位基因致病性變異，建議對(duì)有臨床特征的個(gè)體做分子遺傳學(xué)檢測(cè)。THD為常染色體隱性遺傳，影響兒茶酚胺合成的限速步驟。TH 基因位于染色體11p15上，由14個(gè)外顯子組成。由于TH 基因突變只影響兒茶酚胺的合成，而不影響5-TH的合成，因此5-TH代謝產(chǎn)物5-HIAA的濃度正常。這一特征可以與 GCH1 基因突變引起的多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙區(qū)分開(kāi)來(lái)。迄今為止，已有66個(gè)致病性TH 基因突變。在這66個(gè)突變中，有14個(gè)無(wú)義突變，其中19個(gè)突變?cè)趩?dòng)子中，影響了蛋白質(zhì)翻譯的啟動(dòng)。這表明，如果懷疑THD時(shí)，TH 基因分析不僅要包括所有外顯子，也要包括啟動(dòng)子和內(nèi)含子，啟動(dòng)子和內(nèi)含子也可能影響蛋白質(zhì)的表達(dá)。熱點(diǎn)突變?yōu)閏.698G>A和c.707T>C 。五、治療左旋多巴被認(rèn)為是治療THD的特效藥，對(duì)于THD患者，建議首次使用左旋多巴（與脫羧酶抑制劑合用）治療。另外，其他的藥物可作為輔助藥物用于治療THD。建議幾種藥物聯(lián)合使用，左旋多巴與芐絲肼聯(lián)合使用較為普遍，效果良好。根據(jù)王琳資料編輯。

這是一種罕見(jiàn)病，是2019年被國(guó)內(nèi)專(zhuān)家首先明確突變基因的疾病，主要出現(xiàn)在亞洲。1.??什么表現(xiàn)？依據(jù)發(fā)病年齡可分為嬰幼兒型、青少年型和成人型，我國(guó)以及東亞地區(qū)以成年型為主。成年型NIID患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括發(fā)作性腦病、排尿障礙、肢體震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征、偏頭痛發(fā)作、視力減退等。出現(xiàn)老年癡呆和額顳葉癡呆樣表現(xiàn)的患者常常伴隨腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，其中發(fā)作性腦病具有很強(qiáng)的診斷價(jià)值，其臨床表現(xiàn)為突發(fā)的意識(shí)障礙、意識(shí)淡漠、譫妄、精神癥狀、虛弱等。部分成年型患者還可以伴隨顯著的自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為尿潴留或尿失禁、雙側(cè)瞳孔縮小、胃腸道功能紊亂、體位性低血壓、心率失常、性功能障礙，雙側(cè)瞳孔縮小具有一定的臨床診斷價(jià)值。部分NIID患者在疾病發(fā)展的早期僅出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如普通型偏頭痛、快速進(jìn)展的癡呆、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)發(fā)性Miller-Fisher綜合征、肢體無(wú)力合并眼外肌麻痹，這些患者需要注意是否存在自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可能對(duì)成年型患者的診斷有所提示。2.??是什么病？神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病是NOTCH2NLC基因突變導(dǎo)致的一種主要累及神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病。NOTCH2NLC基因5’非翻譯區(qū)域(untranslatedregions,UTR)GGC重復(fù)擴(kuò)增，臨床表現(xiàn)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的發(fā)作性腦病伴隨自主神經(jīng)病，也可以表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病。3.???怎樣確診？先進(jìn)行頭顱MRI檢查，成年型患者頭顱MRI的典型影像學(xué)改變主要包括皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣DWI高信號(hào)，胼胝體DWI高信號(hào)，累及放射冠和半卵圓中心部位的白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性腦白質(zhì)病變，皮層腫脹和增強(qiáng)，廣泛的腦萎縮和沿小腦中軸對(duì)稱(chēng)分布的小腦白質(zhì)病變。其次進(jìn)行基因檢查，發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因5’UTR區(qū)GGC生理性重復(fù)次數(shù)超過(guò)60次。還有病理檢查，發(fā)現(xiàn)不同組織的細(xì)胞核內(nèi)包涵體依然是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)之一。4.???怎么治療？該病的治療方面目前主要方法是：（1）使用糖皮質(zhì)激素、胞二磷膽堿和姜黃素治療，減少炎性風(fēng)暴和腦水腫；（2）給予改善線粒體功能藥物，包括艾迪苯醌、?；撬?、煙酰胺、大劑量核黃素，減輕代謝風(fēng)暴；（3）西羅莫斯，促進(jìn)細(xì)胞自噬，減少蛋白的聚集；（4）對(duì)于發(fā)作性疾病去除誘發(fā)因素。應(yīng)對(duì)家族其他成員進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。對(duì)攜帶致病基因的成年人在生育下一代時(shí)可以通過(guò)產(chǎn)前診斷或試管嬰兒技術(shù)阻止疾病在家族里繼續(xù)遺傳下去。5.???找誰(shuí)看病？該病在國(guó)內(nèi)有幾個(gè)團(tuán)隊(duì)在研究，北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的專(zhuān)家包括王朝霞、張巍、袁云。產(chǎn)前診斷或試管嬰兒是馬祎楠教授負(fù)責(zé)，通過(guò)以下方式預(yù)約：①“北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)”微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。

男女婚后生育小孩，本是一件值得高興的事。但如果其中一方患有某種遺傳性疾病時(shí)，結(jié)婚前需要雙方考慮清楚，建議先做遺傳咨詢(xún)，詳細(xì)了解遺傳病的危害程度和后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛行┻z傳病可能會(huì)波及胎兒，導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，所以要謹(jǐn)慎。1.不適宜生育的遺傳病(1) 男女雙方之一是嚴(yán)重的常染色體顯性遺傳病患者，其婚后生育后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是1/2。這類(lèi)遺傳病包括：遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)癥、結(jié)節(jié)性硬化、軟骨發(fā)育不全、成骨不全、強(qiáng)制性肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、馬方綜合征、雙側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、無(wú)虹膜、視網(wǎng)膜色素變性(顯性遺傳型)、雙側(cè)性先天性小眼球(顯性遺傳型)等。(2)男女雙方均為同一種嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳病攜帶者，此時(shí)其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1/4。這類(lèi)遺傳病包括：苯丙酮尿癥、糖原貯積癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、先天性全色盲、小頭畸形等。(3)特定多基因遺傳病高發(fā)家系的患者，這類(lèi)遺傳病包括精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、先天性心臟病等多基因遺傳病高發(fā)家系的患者，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。所謂高發(fā)家系是指除患者本人之外，其家族里父母或兄弟姐妹中有一人或更多人患同樣疾病。2.如果第一胎是下列遺傳病患兒，準(zhǔn)備生育二孩前，必須進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，接受生育指導(dǎo)。(1)常染色體顯性遺傳病。父母之一是患者， 已生育1名患兒。如果自然生育，每胎都有1/2的機(jī)會(huì)患病，因此建議慎重考慮是否生育二胎。如果父母無(wú)病，第1胎是新發(fā)基因突變致病，應(yīng)注意調(diào)整生活習(xí)慣，減少或避免接觸有害環(huán)境因素，可能會(huì)增加生育正常胎兒的機(jī)會(huì)。這類(lèi)遺傳病包括軟骨發(fā)育不全、成骨不全、骨硬化癥、強(qiáng)制性肌營(yíng)養(yǎng)不良、馬方綜合征、雙側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、無(wú)虹膜、腓骨肌萎縮、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)性硬化癥、原發(fā)性癲癇等。(2)常染色體隱性遺傳病。父母如果已生育一名患兒，提示父母都是致病基因的攜帶者，再生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/4，攜帶者1/2，完全正常1/4。再生育前建議做第三代試管嬰兒，必須做產(chǎn)前診斷。這類(lèi)遺傳病包括：視網(wǎng)膜色素變性、先天性青光眼、 先天性全色盲、先天性聾啞、先天性肌遲緩、嬰兒進(jìn)行性肌菱縮、多囊腎(兒童型)、早老癥、白化病、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、糖原貯積癥、黏多糖病(H型)、黑曚性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒋贵w性侏儒、肝腦腎綜合征、小頭畸形等。(3)X連鎖隱性遺傳病。如果父親是患者，女兒都會(huì)得到該致病基因，成為攜帶者，兒子則正常。這類(lèi)疾病包括：脆性X綜合征、假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、Becher 型肌營(yíng)養(yǎng)不良、甲型和乙型血友病、無(wú)汗型外胚層發(fā)育不良、導(dǎo)水管阻塞性腦積水、腎性糖尿病、眼腦腎綜合征、口面指綜合征、慢性肉芽腫等。(4) X連鎖顯性遺傳病。抗維生素D性佝僂病和某些遺傳性腎炎等。(5)染色體病。第一胎是染色體病患兒，再生育前必須做產(chǎn)前診斷。(6)多基因遺傳病和原因不明的智力低下。較嚴(yán)重的多基因病包括先天性心臟病、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、先天性巨結(jié)腸、脊柱裂、少年型糖尿病、哮喘、原發(fā)性癲癇、精神分裂癥等。3.暫時(shí)不宜生育的疾病各種性傳播疾病，以及某些傳染性疾病肝炎、肺結(jié)核等，這些疾病有可能影響到后代的質(zhì)量，需要及時(shí)治療，宜治愈后再考慮生育。男性除了需重視遺傳病對(duì)生育的影響之外，還要注意年齡增大后，很多疾病、環(huán)境、不良飲食生活方式等，也有可能損傷精子的遺傳物質(zhì)，或者誘導(dǎo)了精子DNA改變?，F(xiàn)在隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，一些認(rèn)為不適宜生育的遺傳病，如果能夠找到致病突變基因，可以通過(guò)第三代試管嬰兒技術(shù)，在胚胎植入前遺傳學(xué)診斷篩查出沒(méi)有基因突變的正常胚胎進(jìn)行移植，有望獲得健康嬰兒出生。因此，對(duì)于一些已生育遺傳病患兒的家庭，尤其是診斷未明的遺傳病患兒家庭，如果想再生育，最好能夠保留或提供患兒的血液等生物標(biāo)本，以及患兒的影像資料等，以便幫助診斷疾病，查找致病基因突變。由于遺傳病有很多種類(lèi)，對(duì)后代的影響也不同，所以遺傳病患者或親屬在考慮生育問(wèn)題時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，在咨詢(xún)醫(yī)生指導(dǎo)和幫助下，做出理想而明智的選擇。

過(guò)度驚嚇?lè)磻?yīng)癥是一種相對(duì)少見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其確切的患病率尚不清楚。典型臨床表現(xiàn)為出生后不久即出現(xiàn)對(duì)意外的刺激產(chǎn)生過(guò)度驚嚇?lè)磻?yīng)；驚嚇?lè)磻?yīng)后可緊隨短暫的全身僵硬。誘發(fā)因素常為突然不能預(yù)期的聲音、視覺(jué)或觸覺(jué)刺激，有時(shí)甚至在輕觸時(shí)也可誘發(fā)。臨床癥狀輕重不一，輕者僅表現(xiàn)為過(guò)度的驚嚇?lè)磻?yīng)，重者可緊隨出現(xiàn)身體的僵硬，曾以“硬如木棍”來(lái)形容。 其實(shí)這種情況在其它哺乳動(dòng)物也可見(jiàn)到，最典型的是田納西肌強(qiáng)直羊，這種山羊與普通山羊表面上看沒(méi)有區(qū)別，但卻有一個(gè)特點(diǎn)：在遭遇危險(xiǎn)時(shí)，普通山羊會(huì)驚慌逃竄，而這種山羊在驚慌中卻會(huì)突然倒地不起， 它們是因?yàn)閼?yīng)激造成肌肉強(qiáng)直而倒地，倒地過(guò)程中羊并不會(huì)受傷，過(guò)幾秒后就恢復(fù)正常。造成肌肉強(qiáng)直的原因，是一種遺傳缺陷。部分年長(zhǎng)兒可出現(xiàn)驚嚇后摔倒，易導(dǎo)致外傷及骨折，并因擔(dān)心摔倒以寬基底步態(tài)的方式行走。研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重病例可出現(xiàn)窒息和嬰兒猝死綜合征進(jìn)而威脅到生命。過(guò)度的驚嚇?lè)磻?yīng)及身體僵硬常在嬰兒期逐漸減輕或消失，但摔倒常可持續(xù)至成年，某些病例的過(guò)度驚嚇?lè)磻?yīng)也可持續(xù)存在。點(diǎn)鼻反射為本病較為特征性的體格檢查方法，陽(yáng)性反應(yīng)可為早期診斷線索之一且不會(huì)引起嚴(yán)重的臨床癥狀。腦電圖經(jīng)常不伴癲癇樣放電。由于臨床醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，極易因發(fā)作性癥狀為突出表現(xiàn)而誤診。過(guò)度驚嚇?lè)磻?yīng)癥主要由ＧＬＲＡ１、ＳＬＣ６Ａ５ 及ＧＬＲＢ 基因突變引起。ＧＬＲＡ１ 基因定位于染色體５ｑ３２－３５，為最常見(jiàn)的致病基因，約占８０％。Ｒ２７１Ｑ 為ＧＬＲＡ１ 基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)。ＳＬＣ６Ａ５ 基因是次要的致病基因，編碼甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白２。ＧＬＲＢ 基因編碼甘氨酸受體β亞基，為第３個(gè)主要致病基因。以上３ 種基因突變的遺傳方式均可為常染色體顯性或隱性遺傳，多呈常染色體隱性遺傳。本病確診后給予氯硝西泮治療后癥狀明顯緩解。本病預(yù)后一般較好，智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育往往正?；蜉p度落后，多數(shù)發(fā)育落后的患兒可隨年齡增長(zhǎng)而逐步恢復(fù)到正常水平。

以前寫(xiě)這篇短文是給患者看，由于國(guó)家實(shí)施DRG收費(fèi)，患者花錢(qián)讓醫(yī)院掏錢(qián)，國(guó)家給醫(yī)院按病種付費(fèi)，這篇文章更應(yīng)該讓年輕大夫看看，節(jié)省醫(yī)院的支出，否則一個(gè)月的獎(jiǎng)金就沒(méi)了。神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病數(shù)量龐大，國(guó)家公布的121種罕見(jiàn)病有1/3屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，要明確其診斷一般只需要1-2個(gè)關(guān)鍵的檢查，個(gè)別出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的罕見(jiàn)病需要3個(gè)關(guān)鍵檢查。少花錢(qián)、多辦事才符合醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。在進(jìn)行檢查中要算一算成本／效益比值。越多的檢查說(shuō)明診斷思路越混亂。要不混亂就需要大夫有很好的臨床基本功，能夠把病看出來(lái)，知道做哪些關(guān)鍵檢查，這可能就是大夫之間診斷水平高低的差異。

許多罕見(jiàn)病缺乏藥典規(guī)定的治療方法，因此需要依據(jù)藥物機(jī)制進(jìn)行超適應(yīng)癥用藥。本文將陸續(xù)介紹不同罕見(jiàn)病的最新治療方法。肌肉病類(lèi) 假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良：采取糖皮質(zhì)激素和艾迪苯醌等治療，可以延緩疾病發(fā)展，防止心臟病發(fā)生。針對(duì)補(bǔ)體的治療可能有效。 肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B：采取合心爽和維生素D3 治療。采取針對(duì)補(bǔ)體的治療可能有效。 核黃素反應(yīng)性脂肪累積肌肉病，采取維生素B2 治療，多數(shù)可以恢復(fù)正常。 炎性肌肉?。禾瞧べ|(zhì)激素、免疫抑制劑、利妥昔都有效。 周期性癱瘓：艾迪苯醌治療周?chē)窠?jīng)病類(lèi) CMT1A采取巴氯酚、納曲酮和山梨醇治療，也可以給予免疫抑制治療。 NF155 抗體陽(yáng)性神經(jīng)病采取利妥昔和糖皮質(zhì)激素治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 痙攣性截癱5型，采取鵝去氧膽酸和阿舒伐他汀治療。 LAMA2基因突變導(dǎo)致的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良合并肌營(yíng)養(yǎng)不良，可以給予維生素C治療 視神經(jīng)病合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，用核黃素治療。

關(guān)節(jié)的攣縮和過(guò)度活動(dòng)都是一種病態(tài)，在10月初我們開(kāi)完國(guó)際肌學(xué)大會(huì)后，知道有功能性貼扎技術(shù)可以采用，請(qǐng)教了康復(fù)科的同行，他們說(shuō)這種技術(shù)可以預(yù)防兒童患者關(guān)節(jié)攣縮問(wèn)題。自然考慮到在肌肉病患者的使用。疾病的治療來(lái)自各種手段的綜合運(yùn)用。運(yùn)動(dòng)機(jī)能貼布由柔軟透氣且有彈性的棉布配上水波紋狀膠構(gòu)成，類(lèi)似膏藥，特別適合兒童用，通過(guò)貼布的拉力幫助肢體關(guān)節(jié)維持處于正常位置和活動(dòng)范圍，在一定程度上可以預(yù)防關(guān)節(jié)變形和糾正不良姿勢(shì)，延緩兒童肌肉疾病的發(fā)展。一、上肢的應(yīng)用：DMD、Ullrich病和CMT兒童患者存在手指的攣縮或彈性過(guò)度現(xiàn)象，進(jìn)一步限制患者抓握及上肢手功能活動(dòng)。運(yùn)動(dòng)機(jī)能貼布通過(guò)拉力將異常的關(guān)節(jié)姿勢(shì)維持在正確位置預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的牽拉力還可以緩解關(guān)節(jié)痙攣，改善手部觸覺(jué)和深感覺(jué)，從而提高上肢和手的功能活動(dòng)。二、 在下肢的應(yīng)用：許多遺傳性神經(jīng)肌肉病都可以導(dǎo)致患者膝過(guò)伸、足下垂、足外翻和跟腱攣縮，運(yùn)動(dòng)機(jī)能貼布可以保護(hù)和支持膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)處于正常位置，維持理想的功能性關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)，從而提高患者在站立位和行走中的穩(wěn)定性。對(duì)于嚴(yán)重關(guān)節(jié)攣縮或畸形患者，運(yùn)動(dòng)機(jī)能貼布無(wú)法代替矯形鞋或手術(shù)治療。其使用需要專(zhuān)業(yè)康復(fù)醫(yī)師的評(píng)估和指導(dǎo)。本文系袁云醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。