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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 膠原蛋白4A1基因相關(guān)疾病是一種超級(jí)罕見病。膠原蛋白4A1編碼的兩條鏈形成三聚體，是許多組織中基底膜的主要成分，基因突變與腦血管、腎臟、眼科、心臟和肌肉異常有關(guān)。最常見臨床表現(xiàn)包括中風(fēng)（29.6%）、癲癇（29.0%）、智力殘疾或發(fā)育遲緩（24.5%）、頭穿通畸形/腦裂畸形（24.5%）、運(yùn)動(dòng)障礙（23.6%）白內(nèi)障（18.1%）、血尿（9.2%）和視網(wǎng)膜動(dòng)脈彎曲（8.5%）。眼科檢查檢測(cè)到視網(wǎng)膜血管彎曲（38.5%）、眼前節(jié)發(fā)育不全（30.8%）和白內(nèi)障（15.4%），心臟出現(xiàn)輕度升主動(dòng)脈擴(kuò)張（12.5%）。神經(jīng)系統(tǒng)綜合征包括腦橋常染色體隱性微血管病伴白質(zhì)腦病和瑞典型遺傳性多發(fā)梗塞癡呆。肌肉表現(xiàn)出復(fù)發(fā)性橫紋肌溶解癥、阻塞性肥厚性心肌病。超微病理改變特點(diǎn)是細(xì)胞間質(zhì)的膠原蛋白排列混亂，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肌纖維的基底膜電子密度降低，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。治療方面主要用保護(hù)細(xì)胞基底膜的藥物。治療糖尿病神經(jīng)病的藥物以及腎臟基底膜疾病的藥物都可以使用。確診后盡早使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），還有依帕斯他。08月15日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病是一種常染色體顯性遺傳性、成人發(fā)病的多系統(tǒng)性疾病，主要特征為進(jìn)行性加重的周圍神經(jīng)病伴隨其他系統(tǒng)損害。發(fā)病原因是TTR基因突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體不穩(wěn)定，分解為突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白單體，后者發(fā)生異常折疊并沉積在周圍神經(jīng)和其他器官中，形成淀粉樣纖維，引起周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)病以及其他器官損害。表型和遺傳變異性以及非疾病-特異癥狀的出現(xiàn)，往往會(huì)延遲診斷并導(dǎo)致誤診。紅旗癥是一個(gè)病具有診斷提示意義的表現(xiàn)，有利于疾病的早期診斷。各個(gè)國家中TTR基因突變類型、發(fā)病年齡、遺傳率和臨床癥狀差異大。需要注意的是成年人發(fā)病的慢性進(jìn)行性感覺運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病和至少出現(xiàn)1個(gè)下列紅旗體征/癥狀，就提示該病，包括：周圍神經(jīng)病家族史、自主神經(jīng)功能障礙、心臟受累、腕管綜合征、胃腸道功能紊亂、不明原因的體重減輕、免疫治療耐藥性、腰部椎管狹窄。診斷明確后就可以進(jìn)行治療，目前有氯苯唑酸、二氟尼柳、基因沉默治療。關(guān)鍵是早期進(jìn)行治療。05月28日108
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內(nèi)科 這個(gè)還是一個(gè)有關(guān)IC3的重復(fù)數(shù)的意義是什么啊啊，這個(gè)我給大家講一講這個(gè)基本的道理啊，就是IC3啊，還有一些像IC12啊6啊7啊，它都是什么叫動(dòng)態(tài)突變疾病。 動(dòng)態(tài)突變疾病什么意思呢？就是它的這個(gè)基因里面的這個(gè)突變的類型啊，它是。 這個(gè)一段兒，比如說三個(gè)核苷酸，三個(gè)核苷酸挨著吧，它重復(fù)次數(shù)，它重復(fù)次數(shù)多了以后呢，它就會(huì)對(duì)這個(gè)基因的功能有影響了，你就這么理解啊。 我們每個(gè)正常人呢，他也有這個(gè)重復(fù)，但是他重復(fù)次數(shù)在一個(gè)范圍里面，他是正常人，他超過這個(gè)范圍了。 他就會(huì)有問題，那么抄的越多。 它這個(gè)對(duì)這個(gè)基因影響越大。 那么他的這個(gè)發(fā)病年齡越早，他有這么一個(gè)趨勢(shì)。 就是。 這個(gè)ISC3啊或ISC3IC幾，它的這個(gè)只要?jiǎng)討B(tài)突變疾病，它是顯性遺傳的，這種情況，它只是一個(gè)等于疾因是長的，還有一個(gè)短的，就是你上一代有一個(gè)是病人的傳給，傳給這個(gè)病人傳給這個(gè)后代的是吧，還有一個(gè)是正常人那個(gè)親代對(duì)吧，正常人正常那個(gè)清代傳的是正常的，重復(fù)次數(shù)有問題的，那個(gè)傳的有問題的。 而且傳的過程中呢，可能會(huì)更長，比上一代還長。 那么上一比上一代還長的情況呢，它就可能比上一代發(fā)病年齡要早2024年06月15日245
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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱Williams-Beuren綜合征，是由7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點(diǎn)。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無有效的治療方案，一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會(huì)性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對(duì)聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙;運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。周圍型肺動(dòng)脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見，但隨著時(shí)間的推移可有改善。瓣上型主動(dòng)脈狹窄較常見（35％～65％），并且隨著時(shí)間的推移在5歲前惡化。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時(shí)存在周圍肺動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，部分猝死患者與冠狀動(dòng)脈狹窄有關(guān)。麻醉和鎮(zhèn)靜會(huì)使患者發(fā)生不良748事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、腸系膜動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3）認(rèn)知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語測(cè)試中的得分通常高于在視覺空間結(jié)構(gòu)的測(cè)試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報(bào)道，且隨著時(shí)間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過度友好、社會(huì)抑制、過度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關(guān)。6）眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯(cuò)位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，在成人中還可能復(fù)發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關(guān)節(jié)松弛，導(dǎo)致代償性姿勢(shì)異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙，精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會(huì)有小腦共濟(jì)失調(diào)和震顫。12）生長發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時(shí)期線性生長不佳、青春期生長加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見于15％～50％的患者，最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內(nèi)分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動(dòng)圖可見周圍型肺動(dòng)脈狹窄、瓣上型主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、腸系膜動(dòng)脈狹窄等。CT、MRA或心導(dǎo)管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失?；蛟\斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動(dòng)脈狹窄、周圍型肺動(dòng)脈狹窄）時(shí)應(yīng)注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國兒科學(xué)會(huì)診斷評(píng)分法≥3分應(yīng)高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應(yīng)與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進(jìn)行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等。控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應(yīng)通過早期干預(yù)、特殊教育來解決精神發(fā)育障礙問題，鼓勵(lì)學(xué)習(xí)掌握日常的生活技能。通過心理評(píng)估，由精神科專業(yè)醫(yī)師來指導(dǎo)個(gè)體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類固醇藥物進(jìn)行治療。4）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。5）胃腸道應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母?jìng)鬟f給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時(shí)，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜1％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Williams綜合征的臨床特點(diǎn)及診療研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南（2019版）》2024年05月30日609
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述鉬輔因子缺乏癥(MoCD)又稱鉬輔酶缺陷癥，是一種由于鉬輔因子合成中斷，導(dǎo)致鉬依賴性酶活性缺乏，引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，通常在出生后的頭幾天發(fā)作。由于身體缺乏鉬輔酶(一種人體發(fā)育所必須的物質(zhì))，患者會(huì)因毒亞硫酸鹽代謝積累而出現(xiàn)嚴(yán)重、迅速的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頑固性癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌無力和腦損傷。MoCD的臨床表現(xiàn)不典型，可能類似于缺氧缺血性腦病或其他新生兒癲癇發(fā)作疾病，容易誤診和漏診。該病進(jìn)展迅速，嬰兒死亡率極高，中位生存期不到4年，大多數(shù)患者在幼兒期就死于感染。二、臨床表現(xiàn)1.主要體征MoCD是一種兒童起病的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病。臨床癥狀大多比較嚴(yán)重，患兒多干生后不久即出現(xiàn)明顯癥狀,句括難治性癲癇、肌張力異常、喂養(yǎng)困難、面容異常(長臉、眼距寬、長人中等)、呼吸困難等，有些在新生兒期或嬰兒期夭折，而幸存的患兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如難治性癲癇、嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、小頭畸形、痙攣型四肢癱等，并可能出現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如晶狀體脫位和泌尿系結(jié)石等;但也有少部分發(fā)病較晚、癥狀相對(duì)較輕，這類患兒多于2歲內(nèi)起病,通常臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩、錐體外系和錐體癥狀,癲癇發(fā)作相對(duì)少見。包括新生兒期出現(xiàn)的難治性癲癇、顯著的全身發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力異常以及預(yù)期壽命縮短等。隨后會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性錐體系和錐體外系功能障礙。外形特征包括長臉、厚嘴唇、鼻唇溝過長以及小鼻子。大部分受累的患兒在出生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡。晚發(fā)型癥狀較輕的患者可存活至成人期，偶可見無癥狀患者。2.影像學(xué)特征頭顱MRI的異常隨時(shí)間有所改變。早期表現(xiàn)為全腦范圍內(nèi)的缺血和水腫?；坠?jié)、丘腦、大腦腳和丘腦底核也可早期受累。這些最終會(huì)被囊性白質(zhì)軟化所代替，并呈現(xiàn)前后梯度分布的特征，后部受累更嚴(yán)重。可能出現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，灰白質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)獨(dú)特的中等信號(hào)強(qiáng)度的區(qū)帶。后顱窩異常包括腦橋小腦萎縮以及小腦后囊腫。孤立性蒼白球高信號(hào)和骨骼異常很罕見。3.遺傳和病理特鉬是人體內(nèi)必須的微量元素之一，作為輔酶參與復(fù)雜的生物合成通路；后者由4種基因介導(dǎo)：MOCS1（定位于6p21.2區(qū)域）、MOCS2（基因定位在5號(hào)染色體5q11.2區(qū)域）、MOCS3(定位于20q13.13區(qū)域)以及GPHN（橋尾蛋白基因，定位于14q23.3-q24.1區(qū)域）。MOCS1、MOCS2和GPHN這3種基因有60多種致病性基因突變，導(dǎo)致MoCD發(fā)生以及鉬輔酶依賴性酶活性喪失。在已報(bào)道病例中，2/3是由MOCSI基因變異引起，其次是MOCS2基因，然后是GPHN基因。MoCD以常染色體隱性遺傳方式遺傳，以上4種基因變異所致的MoCD在臨床表型、嚴(yán)重程度無明顯差異。三、分類MoCo的生物合成途徑可分為3步（下圖）：通過MOCS1將三磷酸鳥苷合成環(huán)吡喃喋呤單磷酸(cPMP)，由MOCS2和MOCS3將cPMP轉(zhuǎn)化為鉬喋呤，再由GEPH插入鉬形成MoCo。根據(jù)生物合成通路中缺陷位點(diǎn)的不同，MoCD分為3種不同的類型（A、B、C型，下圖）。其中A型最常見，但不同的類型之間臨床表型無顯著差異。四、神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制MoCD神經(jīng)功能障礙的主要致病機(jī)制可能與亞硫酸鹽氧化酶活性缺乏導(dǎo)致亞硫酸鹽蓄積有關(guān)。亞硫酸鹽蓄積會(huì)導(dǎo)致大腦彌漫性髓鞘丟失,皮質(zhì)和中樞神經(jīng)元丟失，腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)增生和囊性改變，最明顯的是基底節(jié)區(qū):同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致小腦神經(jīng)元丟失,髓鞘缺失,并伴有膠質(zhì)增生。而黃嘌呤脫氫酶活性喪失會(huì)導(dǎo)致嘌呤代謝礙,尿液中黃嘌呤、次黃嘌呤排泄增加,同時(shí)因尿酸生產(chǎn)減少，導(dǎo)致血清和尿中尿酸水平低,但黃嘌呤脫氫酶活性喪失對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響。醛氧化酶活性喪失多無明顯臨床表現(xiàn)。已報(bào)道的變異在MOCS2基因所有外顯子中都被檢測(cè)到。MOCS2基因變異多為無義變異及移碼變異，且純合變異多見，大多由于近親結(jié)婚所致。尚未發(fā)現(xiàn)MOCS2基因型與表型有明確的相關(guān)性，相同的變異會(huì)導(dǎo)致不同的表型。五、預(yù)后及治療MoCD患者預(yù)后較差。尿酸是一種抗氧化劑，并可清除興奮性毒性的自由基。理論上，尿酸補(bǔ)充治療可能減少或限制神經(jīng)損傷，但其實(shí)際臨床應(yīng)用仍有待研究明確。NMDA受體抑制劑右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸補(bǔ)充治療以及低硫氨基酸飲食等均被作為治療手段，但均無顯著效果。六、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律做做遺傳咨詢。七、要點(diǎn)小結(jié)1.任何伴有面部畸形、晶狀體脫位、低尿酸血癥的患兒出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩和癲癇時(shí)，應(yīng)該考慮MoCD的診斷。2.頭顱MRI可用于鑒別MoCD和缺血缺氧性腦病。3.及時(shí)做基因檢查。4.早期診斷對(duì)于及時(shí)進(jìn)行治療十分關(guān)鍵。2023年02月22日677
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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 導(dǎo)語：通過前幾期，相信大家對(duì)遺傳性痙攣性截癱（HSP）有了一定的了解。那么，還有哪些疾病的臨床表現(xiàn)和HSP十分相似，又如何鑒別？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe病？Krabbe病，又稱“球樣細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（GLD）”或“半乳糖神經(jīng)酰胺脂貯積病”,該疾病于1916年由丹麥神經(jīng)學(xué)家KnudH.Krabbe首次發(fā)現(xiàn)，因此得名。發(fā)病率為1/100000至1/200000，是罕見病中的罕見病。02.為什么會(huì)得Krabbe?。縆rabbe病是呈常染色體隱性遺傳的先天性疾病。在某些國家或人種中，該基因突變的人群攜帶率較高，例如以色列人群攜帶率為6/1000，其發(fā)病率相比其他人群要高。半乳糖腦苷脂酶（GALC）基因，定位在14號(hào)染色，基因突變導(dǎo)致GALC酶活性異常從而致病。在神經(jīng)系統(tǒng)中，GALC酶，是分解代謝某些物質(zhì)必不可少的重要酶之一，當(dāng)它的功能或數(shù)量發(fā)生異常，引起半乳糖腦苷脂不能被順利降解為神經(jīng)酰胺和半乳糖，具有神經(jīng)毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖腦苷脂發(fā)生異常蓄積，從而破壞神經(jīng)軸突周圍包裹的髓鞘，導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛脫髓鞘。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知、視力和周圍神經(jīng)功能等的異常。03.Krabbe病有哪些癥狀？按照起病時(shí)間，分為早發(fā)型（≤6月齡起?。┖屯戆l(fā)型（6月齡后起病）。（1）早發(fā)型：患兒常有喂養(yǎng)困難、易激惹、陣哭、淡漠、發(fā)育遲緩等。該類型發(fā)展迅速、預(yù)后差，很快出現(xiàn)進(jìn)行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽性，如無治療，常于2-3歲內(nèi)死于感染或球麻痹。（2）晚發(fā)型：僅占10%，可進(jìn)一步細(xì)分為晚發(fā)嬰兒型（6月齡-3歲）、幼兒型（3-8歲）、青少年-成人型（＞8歲）。起病越晚，癥狀相對(duì)越輕、進(jìn)展也越慢。成人型，常于30歲前起病，幾乎全部病例都表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重的行走困難、下肢僵硬（痙攣步態(tài)）。部分患者有不對(duì)稱的肢體無力、錐體束征陽性，也可能伴有認(rèn)知功能損害和癲癇發(fā)作。病程后期，可出現(xiàn)視乳頭蒼白、球麻痹等。單從臨床表型上，極易診斷為痙攣性截癱；而結(jié)合電生理檢查結(jié)果、肢體的不對(duì)稱上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，易被誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。但是，絕大多數(shù)成人型患者的頭顱MRI有異常，從運(yùn)動(dòng)皮層經(jīng)內(nèi)囊后肢、延伸至腦干的T2相和FLAIR高信號(hào)（這能解釋患者的下肢痙攣、錐體束征陽性），腦白質(zhì)也可以呈彌漫性受累、以頂枕部為明顯，胼胝體壓部多受累，這與腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的影像學(xué)特點(diǎn)極為相似。04.做什么檢查有助于診斷？（1）GALC酶活性檢測(cè)：外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GALC酶活性測(cè)定（低于正常的5%），是幫助診斷的簡(jiǎn)便且行之有效的證據(jù)。酶活性高低與病情嚴(yán)重程度無關(guān)。（2）GALC基因檢測(cè)：通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GALC致病性突變，是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。（3）頭顱MRI檢查：可有腦白質(zhì)病變、小腦萎縮等表現(xiàn)，是幫助鑒別診斷的重要檢查。（4）神經(jīng)電生理檢查：可提示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。05.Krabbe病應(yīng)該如何預(yù)防及治療？首先應(yīng)避免近親婚配。患者本人或親屬，在備孕前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。在某些國家，干血濾紙片法進(jìn)行酶活性測(cè)定，已被用于疾病診斷和新生兒篩查。如有類似癥狀，應(yīng)盡早就醫(yī)！嬰兒型，應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。晚發(fā)型，可使用肌松劑緩解下肢肌張力增高，進(jìn)行康復(fù)等對(duì)癥治療。近年，基因治療、酶替代療法、小分子伴侶療等新型治療方法，分別處于不同的研究階段。從目前動(dòng)物模型研究所獲得的結(jié)果來看，其中一些療法有望進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，為患者帶來新的希望。筆者和團(tuán)隊(duì)會(huì)進(jìn)一步關(guān)注研究結(jié)果，與大家及時(shí)分享前沿動(dòng)態(tài)。參考文獻(xiàn)：1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.2023年01月14日1419
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述腦腱黃瘤病(CTX)是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,是CYP27A1基因突變?cè)斐晒檀缉?7羥化酶缺陷致病。固醇-27羥化酶缺乏，膽固醇合成膽汁酸受阻，引起不同組織膽固醇代謝障礙。由于體內(nèi)沉積的膽甾烷醇和膽固醇有神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損害，出現(xiàn)癡呆、小腦性共濟(jì)失調(diào)、延髓麻痹、進(jìn)行性下肢疼攣性癱瘓和周圍神經(jīng)病，肌腱黃瘤、青少年白內(nèi)障和早發(fā)的動(dòng)脈硬化。磁共振檢查可見雙側(cè)小腦齒狀核、小腦白質(zhì)T2高信號(hào)，可累及小腦腳、腦干錐體束及內(nèi)側(cè)丘系走行區(qū)、腦室周圍白質(zhì)、胼胝體和基底核區(qū)，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)齒狀核T2低信號(hào)，可見小腦萎縮。二、臨床表現(xiàn)CTX在不同年齡人的身上，癥狀表現(xiàn)有所不同，嬰幼發(fā)病的患兒以慢性腹瀉癥狀表現(xiàn)；幼年型患二常出現(xiàn)白內(nèi)障;少年至青年型患者，則易于多處肌腱出現(xiàn)脂肪堆積的黃瘤;成人型患者可能表現(xiàn)出退行性中樞病變。1.眼睛白內(nèi)障:約75%患者發(fā)生干10歲前，其余25%常發(fā)生于40歲之后。其它表征有眼瞼黃瘤、視神經(jīng)萎縮、眼球突出。發(fā)生視神經(jīng)盤蒼白者占50%，發(fā)生早發(fā)性視網(wǎng)膜衰老合并視網(wǎng)膜血管硬化者為30%。青少年時(shí)期發(fā)生雙眼白內(nèi)障者占90%。2.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在20-30歲間出現(xiàn)錐體系癥狀者占67%，小腦性共濟(jì)失調(diào)占60%，智能低下(20歲后)占57%，癲癇(約50%)與周圍神經(jīng)病各占24%。小腦體征以及錐體外系有肌張力障礙、類帕金森癥狀等；神經(jīng)精神病學(xué)癥狀有幻覺、行為改變、躁動(dòng)、憂郁等。32%表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩，24%出現(xiàn)步態(tài)異常。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，錐體系小腦性共濟(jì)失調(diào)占60%，智能低下占57%,癲癇與周圍神經(jīng)病各占24%。3.周圍神經(jīng)病變感覺異常、肢體末端肌肉萎縮及高弓足等。4.黃瘤介于20-30歲間。發(fā)生在跟腱、手及手肘伸肌、膝蓋及頸部等處；肌腱黃瘤的發(fā)生率占56%。跟腱腫物邊界清、質(zhì)硬、動(dòng)度差、輕度壓痛，無搏動(dòng)感。跟腱MR顯示跟腱顯著增粗，肌腱中有黃色瘤形成。5.心血管早發(fā)的動(dòng)脈硬化及冠狀動(dòng)脈疾病。6.胃腸道嬰幼兒慢性腹瀉(最早發(fā)生的癥狀)；膽結(jié)石(較少見)。7.提早老化早發(fā)性白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、掉牙、動(dòng)脈硬化及神經(jīng)損傷性的癡呆等。8.內(nèi)分泌甲狀腺功能低下。9.影像學(xué)表現(xiàn)頭顱MRI典型表現(xiàn)有小腦、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)、腦干對(duì)稱性的長T2信號(hào)，同時(shí)伴有大、小腦萎縮，可見小腦齒狀核軟化及鈣化灶。MRS病灶處乳酸峰及脂質(zhì)峰增高，NAA峰降低。三、化驗(yàn)檢查1實(shí)驗(yàn)室檢查血漿膽甾烷醇及尿膽汁醇含量異常升高，是診斷CTX的實(shí)驗(yàn)室檢查最有用的指標(biāo)。烷醇含量較正常水平高5~10倍，,血漿膽汁醇含量可較正常水平高500~1000倍。腦脊髓液中膽甾烷醇及載體蛋白β上升；皮膚切片培養(yǎng)細(xì)胞、血中及肝中的固醇27-羥化酶活性顯著偏低。2.影像學(xué)檢查顱腦MRI見齒狀核及小腦，大腦白質(zhì)的異堂信號(hào)。3.基因檢查CYP27A1基因缺陷率為99%-100%。四、發(fā)病機(jī)制本病的可能發(fā)病機(jī)制是膽酸合成障礙、膽固醇代謝產(chǎn)物膽甾烷醇異常蓄積。健康人體內(nèi)，固醇27-羥化酶催化膽固醇氧化反應(yīng)，生成27-羥基膽甾醇，后者再經(jīng)膽固醇-7α-羥化酶（CYP7A1）催化生成膽酸及鵝去氧膽酸(CDCA)，是人體生成膽酸的最主要途徑。CTX患者膽固醇27-羥化酶活性不足導(dǎo)致CDCA合成不足，進(jìn)一步引起膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)性升高，通過膽固醇-膽酸經(jīng)典代謝途徑，使膽甾烷醇及膽汁醇含量升高，并在多個(gè)系統(tǒng)內(nèi)大量堆積而引發(fā)相應(yīng)臨床癥狀。五、遺傳機(jī)制本病的致病基因是CYP27A1,該基因位于2號(hào)染色體長臂q33-qter。CYP27A1編碼由498個(gè)氨基酸組成的固醇27-羥化酶，該基因突變?cè)斐晒檀?7-羥化酶活性大大降低。CYP27A1突變有70余種，其中45%屬錯(cuò)義突變，20%無義突變，18%剪接突變，4%缺失突變，2%插入突變。超過50%的突變發(fā)生于6號(hào)至8號(hào)外顯子之間，14%位于2號(hào)外顯子，14%位于4號(hào)外顯子區(qū)域。:絕大多數(shù)的錯(cuò)義突變通過影響血紅素結(jié)合位點(diǎn)及腎上腺鐵氧還原蛋白結(jié)合位點(diǎn)，破壞固醇27-羥化酶活性；剪接突變導(dǎo)致mRNA快速變性，使翻譯表達(dá)失敗?；蛲蛔冾愋团c臨床表型之間并無相關(guān)性：有相同癥狀患者的CYP27A1突變位置及類型可完全不同，在同一家系不同個(gè)體之間，臨床表現(xiàn)也可有很大差異。六、治療本病用補(bǔ)充膽酸治療有效?？诜﨏DCA750mg/d可使血漿膽甾烷醇、尿膽汁醇水平恢復(fù)正常,并使患者臨床癥狀明顯改善。2022年12月12日1158
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(X-ALD)是最常見的過氧化物酶體脂質(zhì)代謝病，是X染色體上的基因突變所致過氧化物酶功能異常，導(dǎo)致極長鏈飽和直鏈脂肪酸不能正常進(jìn)行代謝，使極長鏈脂肪酸堆積在血液、腎上腺及腦白質(zhì)等，引起腦白質(zhì)脫髓鞘、脊髓退行性變和腎上腺皮質(zhì)功能減退。本病系A(chǔ)BCD1基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白ALDP功能異常。成人X-ALD最主要類型為腎上腺脊髓神經(jīng)病，臨床常表現(xiàn)為痙攣性截癱。本病為X連鎖隱性遺傳病，95%以上為男性患者。兒童常在3~10歲發(fā)病，約占所有患者的35%。青年以腎上腺脊髓神經(jīng)病型為主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30歲發(fā)病。本病預(yù)后較差，患者多在出現(xiàn)癡呆、行為障礙等神經(jīng)相關(guān)癥狀后1~3年內(nèi)死亡。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良男性發(fā)病率為1/21000，女性攜帶率約為1/14000。二、臨床類型與癥狀X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良分7型，不同類型，臨床表現(xiàn)不同，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙、走路不穩(wěn)、癱瘓等。本病預(yù)后極差，可能會(huì)引起一系列并發(fā)癥，如癱瘓、多個(gè)系統(tǒng)功能障礙等疾病，兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者通常在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后3年內(nèi)死亡。1.兒童腦型10歲以前發(fā)病，占35%，臨床表現(xiàn)為發(fā)病初期患兒注意力不集中、記憶及學(xué)習(xí)能力下降、行走不穩(wěn)、視力及聽力異常等。部分患者伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，大部分患兒病情進(jìn)展迅速，逐漸出現(xiàn)肢體痙攣性癱瘓、共濟(jì)失調(diào)，2~4年內(nèi)患者完全癱瘓，呈植物人狀態(tài)或死亡。2.青少年腦型?發(fā)病年齡稍晚，一般11~21歲發(fā)病，占4%~7%，癥狀與兒童腦型類似。3.腎上腺脊髓神經(jīng)病型21~37歲發(fā)病，此型約占40%，平均發(fā)病年齡為(28±9)歲，根據(jù)是否同時(shí)合并腦白質(zhì)脫髓鞘改變，又可進(jìn)一步分為2個(gè)亞型，單純腎上腺脊髓神經(jīng)病型和腦型腎上腺脊髓神經(jīng)病型。前者僅表現(xiàn)為進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱、性功能喪失等，部分患者有腎上腺皮質(zhì)功能受損，其病程常超過10年。后者除上述癥狀外，尚有人格改變、認(rèn)知功能倒退等腦白質(zhì)受累癥狀，病情進(jìn)展迅速。4.成人腦型?21歲后發(fā)病，占1%~2%，腦部呈急性進(jìn)行性炎癥性脫髓鞘改變，不伴腎上腺脊髓神經(jīng)病變。本型臨床表現(xiàn)與兒童型相似，有行為、情緒異常及視力、聽力減退等。5.雜合子型?攜帶致病基因的女性60歲以后可出現(xiàn)本型，極其少見，以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳌?.單純Addison病?通常在8歲前發(fā)病，約占兒童患者的50%，主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，無神經(jīng)系統(tǒng)病變，大多數(shù)患者最終發(fā)展為腎上腺脊髓神經(jīng)病型。7.無癥狀型?僅有基因異常以及生化改變，臨床無明顯表現(xiàn)。三、病因X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是由于基因突變所致，基因突變導(dǎo)致大量極長鏈脂肪酸不能進(jìn)入過氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行代謝，堆積在組織與體液中，引發(fā)脫髓鞘病變，其好發(fā)人群主要是兒童、青年、男性等。1.遺傳因素ABCD1基因突變所致。ABCD1位于Xq28，編碼ALD蛋白，該蛋白參與將飽和的極長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至過氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行β氧化。ALD蛋白功能異常后，極長鏈脂肪酸β氧化缺陷，進(jìn)而在組織與體液中大量蓄積，蓄積到一定程度時(shí)，腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)的膽固醇酯的脂肪酸構(gòu)成比發(fā)生顯著變化，形成膽固醇結(jié)晶，使髓鞘的穩(wěn)定性下降，引發(fā)脫髓鞘病變。2.飲食因素?患者飲食長期以極長鏈飽和直鏈脂肪酸為主，食用大量高脂食物，屬于誘發(fā)因素。3.精神因素?長期高度緊張、精神緊繃、過度疲勞等。四、并發(fā)癥1.多系統(tǒng)功能障礙?X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，尤其是兒童腦型，病情后期臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，可出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩鄠€(gè)系統(tǒng)功能障礙，如括約肌障礙、深感覺障礙、性功能障礙等，治療效果一般較差。2.死亡?兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者發(fā)病后3年內(nèi)，可迅速發(fā)展成失明、耳聾及完全癱瘓，最終呈植物狀態(tài)或死亡，其他分型的患者發(fā)展較為緩慢。五、檢查1.MRI?顱腦MRI有特征性改變，腦白質(zhì)呈對(duì)稱性長T1、長T2信號(hào)，可累及胼胝體及腦干，病變由后向前發(fā)展，逐一累及枕、頂、顳、額葉，增強(qiáng)掃描病灶的周邊區(qū)強(qiáng)化，呈“蝴蝶”狀。成人X-ALD的MRI特點(diǎn):（1）腎上腺脊髓神經(jīng)病患者可見皮質(zhì)脊髓束、脊髓后索、胼胝體和腦室旁白質(zhì)信號(hào)異常。（2）雙側(cè)額葉白質(zhì)可先受累，對(duì)稱性的由前向后進(jìn)展，病灶周圍可呈鑲邊樣強(qiáng)化;（3）表現(xiàn)為不對(duì)稱的局部病灶，容易和腫瘤混淆，部分病例可能與先前頭部創(chuàng)傷有關(guān)。2.基因檢測(cè)?腦型X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者均有ABCD1突變，準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)突變類型和突變位點(diǎn)，為攜帶者篩查、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供可靠證據(jù)。3.內(nèi)分泌檢查?成人患者有相當(dāng)一部分有性功能異常的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（如血漿睪酮下降、黃體生成素和卵泡刺激素升高）。腎上腺皮質(zhì)功能不全者24小時(shí)尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高，促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)呈低反應(yīng)或無反應(yīng)。六、診斷標(biāo)準(zhǔn)X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)的診斷依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和基因突變分析，頭顱MRI檢査等，為本病的診斷提供首要線索。有如下4種情況時(shí)應(yīng)考慮本病的可能。1.男性具有癡呆表現(xiàn)、進(jìn)行性動(dòng)作發(fā)育倒退、視力下降、閱讀或語言障礙、書寫倒退、協(xié)調(diào)障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)表型。2.青年或中年男性有進(jìn)行性的步態(tài)異常，下肢肌力下降或升高，括約肌控制障礙，有或沒有腎上腺皮質(zhì)功能減退等。3.所有具備腎上腺皮質(zhì)功能減退者，不一定有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。4.中年或老年男性表現(xiàn)為進(jìn)行性截癱、括約肌控制障礙、下肢感覺障礙等。七、治療X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的治療原則包括飲食治療、皮質(zhì)激素替代治療糾正腎上腺皮質(zhì)功能不全、他汀類降脂藥治療、對(duì)癥治療、骨髓移植及基因治療等治療方法。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者應(yīng)注重低脂飲食，與此同時(shí)，應(yīng)該合理飲食，注重飲食均衡，多攝入富含維生素和蛋白質(zhì)的食物，補(bǔ)充體力。兒童注意補(bǔ)充維生素D和鈣，促進(jìn)骨骼生長，年長兒與大人同食，嚴(yán)重植物人狀態(tài)的患兒可通過鼻飼提供足夠營養(yǎng)。八、遺傳咨詢X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良為罕見遺傳病，防治關(guān)鍵是產(chǎn)前檢查、孕期定期產(chǎn)檢、基因檢測(cè)，早診斷、早治療，改善患者生存質(zhì)量。1.早期篩查?產(chǎn)前篩查，定期進(jìn)行孕檢，關(guān)注胚胎發(fā)育情況。2.預(yù)防措施?應(yīng)科學(xué)備孕，進(jìn)行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。3.進(jìn)行定期孕檢，確保有無遺傳病史。4.按照X連鎖隱性遺傳方式咨詢。早診斷、早治療是防治關(guān)鍵，因此一旦發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癥狀要及時(shí)就診，同時(shí)患者父母、直系親屬應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。2022年12月03日750
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尚麗副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 癲癇中心 進(jìn)行性核上性麻痹（Progressivesuperanuclearpalsy，PSP）又稱Steele-Rchardson-Olszewski綜合征，是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。PSP的臨床表現(xiàn)變異較大，且無特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，極易被誤診。通常開始于中年晚期，進(jìn)行性核上性麻痹引起肌肉強(qiáng)直，眼球活動(dòng)不能以及咽部肌肉無力，表現(xiàn)為雙眼不能向上轉(zhuǎn)動(dòng)。由于同時(shí)伴發(fā)有帕金森病的癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重強(qiáng)直并失去活動(dòng)能力。本病破壞基底節(jié)及腦干，其病因不明，尚無有效的治療方法。治療帕金森病的藥物有時(shí)可減輕其癥狀。病因可能為變性疾病或病毒感染所致，本病在一定程度上可與Lhermitte綜合征、Creutzfeldt-Jakob綜合征、Hirano震顫-癡呆綜合征以及神經(jīng)原性色素缺乏綜合征的皮質(zhì)變性重疊，且不能根據(jù)其臨床表現(xiàn)或解剖變化加以區(qū)別，因而目前把這些綜合征歸為同一類的綜合征。臨表PSP是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假性延髄性麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。因本病有核上性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹，故命名為進(jìn)行性核上性麻痹。本病的臨床表現(xiàn)多樣，Steele將本病的臨床經(jīng)過分為3期，第Ⅰ期（初期）的臨床癥狀為步行不穩(wěn)、易跌倒、動(dòng)作緩慢、視物模糊、語言表達(dá)障礙。健忘、易怒、人格改變也可在疾病初期出現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展進(jìn)入Ⅱ期（中期），會(huì)出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為垂直方向的眼球運(yùn)動(dòng)障礙，第Ⅲ期（晚期）則表現(xiàn)為眼球各方面運(yùn)動(dòng)不能、軀體僵硬、頸項(xiàng)強(qiáng)直、頸部肌張力障礙明顯、不能起立甚至翻身困難。癡呆和語言障礙更加明顯，常常出現(xiàn)緘默無動(dòng)狀態(tài)。PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中年或中年后起病，進(jìn)行性非家族性核上性眼肌麻痹至少出現(xiàn)下列5項(xiàng)中的2項(xiàng)：姿勢(shì)不穩(wěn)，向后跌倒；假性延髄性麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）；少動(dòng)和強(qiáng)直；額葉綜合征（智力遲鈍，強(qiáng)握和模仿動(dòng)作）；中軸肌張力異常和強(qiáng)直。多發(fā)生于51～60歲男性，平均初診年齡66.4±7歲，男性多于女性，男女之比約為5：3。隱襲起病，逐漸加重，于發(fā)病后2～3年內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀。1.精神癥狀逐漸出現(xiàn)性格改變，記憶力減退，智能衰退，很少至嚴(yán)重癡呆。2.核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為對(duì)稱性眼球垂直運(yùn)動(dòng)障礙。最早為向下注視障礙，繼則發(fā)生上視運(yùn)動(dòng)困難，最后不能水平運(yùn)動(dòng)，眼球同定于正中位，瞳孔多縮小，對(duì)光反射存在。輻輳反射障礙，呈玩偶眼現(xiàn)象。3.錐體外系癥狀頸部肌張力障礙為本病的重要癥狀。出現(xiàn)頸部過伸、仰臉、下頦突出的特殊姿勢(shì)。頭頸部和軀干肌肉明顯強(qiáng)硬，四肢較輕，面部表情刻板，皺紋加深，步態(tài)不穩(wěn)，平衡障礙，轉(zhuǎn)身時(shí)容易向后方倒傾，但指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)多正常，一般不出現(xiàn)震顫。4.假性球麻痹表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，吞咽困難，下頜反射增強(qiáng)，腱反射增強(qiáng)，可出現(xiàn)病理反射?？捎懈鞣N非恒定的小腦和錐體束癥狀和體征。血液、腦脊液和腦電圖等檢查無異常。氣腦造影和CT可見腦室輕度擴(kuò)大。輔助檢查1.腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)約1/3的患者CSF蛋白含量增高。2.腦電圖約1/2的患者腦電圖出現(xiàn)非特異性彌漫性異常。3.頭顱CT、MRI檢查CT對(duì)PSP的診斷很有價(jià)值，表現(xiàn)有中腦被蓋萎縮、中腦水管擴(kuò)大、腳間池及四疊體池增寬、第三腦室擴(kuò)大、外側(cè)裂增寬、大腦皮質(zhì)特別是額葉皮質(zhì)萎縮、側(cè)腦室擴(kuò)大等。這些變化會(huì)隨著病情發(fā)展而加重?？梢姶竽X萎縮，MRI檢查可顯示中腦及腦橋萎縮，伴第三腦室后部擴(kuò)大，顳葉前部萎縮；T2WI上部分患者可顯示殼核低信號(hào)。由于MRI可以進(jìn)行矢狀斷層，PSP患者萎縮的中腦被蓋可以顯示得更為淸晰。在PSP患者的磁共振成像正中矢狀位上，萎縮的中腦被蓋喙在矢狀位MRI形似蜂鳥的嘴，因而Kato等首先提出“蜂鳥征”這一征象，其認(rèn)為蜂鳥征有助于PSP的診斷。盡管中腦被蓋的萎縮能為診斷提供重要的依據(jù)，但CT、MRI顯示PSP患者的外側(cè)裂增寬、額葉萎縮及第三腦室擴(kuò)大等為PSP的早期影像學(xué)表現(xiàn)。中腦被蓋的萎縮常較第三腦室、外側(cè)裂增寬及額葉萎縮等出現(xiàn)得晚，所以早期不應(yīng)過于強(qiáng)調(diào)這種改變，以免引起誤診。中腦萎縮和腦干被蓋部T2加權(quán)像彌散性高信號(hào)損害是PSP不同于Alzheimer病和橄欖腦橋小腦萎縮的關(guān)鍵要點(diǎn)。診斷PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中年或中年后起病，向上或向下垂直性核上性眼肌麻痹伴至少有下列5項(xiàng)中的2項(xiàng)：1.對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)不能或強(qiáng)直，近端重于遠(yuǎn)端2.假性球麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）。3.頸部體位異常，尤其頸后仰。4.額葉綜合征（智力遲鈍，強(qiáng)握和模仿動(dòng)作）。5.對(duì)左旋多巴反應(yīng)欠佳或無反應(yīng)Parkinson綜合征。一、診斷所需條件(一)納入條件1．隱匿起病，病程逐漸進(jìn)展。2．發(fā)病年齡≥30歲。3．臨床癥狀：臨床癥狀為并列條件可以同時(shí)具有或單獨(dú)存在。(1)姿勢(shì)不穩(wěn)：①病程第1年出現(xiàn)明顯的反復(fù)跌倒；②1年后出現(xiàn)反復(fù)跌倒。(2)病程2年內(nèi)出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(3)病程2年后出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(二)支持條件1．中軸性肌強(qiáng)直或多巴抵抗的帕金森癥。2．早期的吞咽困難或構(gòu)音障礙。3．存在額葉認(rèn)知功能障礙、凍結(jié)步態(tài)、非流利性失語或假性球麻痹等無法用排除條件中所列疾病解釋的臨床表現(xiàn)。4．頭顱MRI：正中矢狀位T1WIMRI：(1)表現(xiàn)為以中腦萎縮為主的特征性征象：中腦背蓋上緣平坦及蜂鳥征；(2)核磁共振帕金森綜合征指數(shù)(MRPI)＝腦橋與中腦的面積比值×小腦中腳/小腦上腳寬度比值>13.55；(3)中腦和腦橋長軸的垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35mm。5．嗅覺檢查和心臟間碘芐胍(MIBG)閃爍顯像正常。(三)排除條件1．有其他帕金森綜合征病史。2．與多巴胺能藥物無關(guān)的幻覺和妄想。3．嚴(yán)重不對(duì)稱性帕金森癥。4．采用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑治療，且劑量和時(shí)間過程與藥物誘導(dǎo)的帕金森綜合征一致。5．神經(jīng)影像學(xué)有結(jié)構(gòu)損害的依據(jù)(如基底核或腦干梗死、占位性病變等)。6.阿爾茨海默型皮質(zhì)性癡呆。7．局限性額葉或顳葉萎縮。8．早期出現(xiàn)明顯小腦共濟(jì)失調(diào)。9．早期顯著的自主神經(jīng)功能障礙。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)臨床確診的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)②及支持條件4中的兩項(xiàng)；無排除條件。(二)很可能的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)①及支持條件5；無排除條件。(三)很可能的PSP-P必備納入條件為1、2、3(3)①或②和支持條件1、5；無排除條件。(四)可能的PSP必備納入條件為1、2、3(1)②或(2)①或(3)①伴有支持條件1、2、3其中一項(xiàng)；無排除條件1-6。鑒別診斷應(yīng)與早老性癡呆、小腦變性、Parkinson綜合征、Alzheimer病及Creutzfeldt-Jacob綜合征鑒別。治療目前對(duì)PSP尚無有效治療方法，神經(jīng)遞質(zhì)替代療法是臨床治療的基礎(chǔ)。小量抗膽堿能藥物可能對(duì)控制流涎有幫助；美西麥角可能改善某些患者的吞咽障礙；左旋多巴可能會(huì)緩解肌強(qiáng)直，但常因中毒性精神癥狀而使用藥受限；阿米替林小劑量對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙有改善，但大劑量則出現(xiàn)智能及行為障礙等毒副作用，建議用藥個(gè)體化。預(yù)后預(yù)后較差，發(fā)病后的平均存活期約5.6年(4.8-7.1年)，首診后的平均存活期約為2.7年。常見死亡原因是肺炎包括吸人性肺炎，其次是心血管病如肺栓塞、心肌梗塞、充血性心力衰竭及腎臟感染。2022年10月20日1231
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、簡(jiǎn)述腭心面綜合征（VCFS)是人類常見的染色體缺失綜合征之一，缺失基因大多定位于22q染色體長臂的22q11.21q11.23區(qū)，是人類最常見的基因(組)疾病之一。主要的臨床表現(xiàn)包括特征性面容、腭裂、心血管畸形、學(xué)習(xí)困難和語言障礙等。大部分的病例都伴有22q11．2的微缺失，表型有個(gè)體差異，并非每個(gè)病例都會(huì)表達(dá)全部的畸形。約75%患有先天性心臟畸形，主要為動(dòng)脈錐體干畸形，75%的患有腭部發(fā)育不良，其中大部分是黏膜下裂或者腭隱裂二、臨床表現(xiàn)本綜合征臨床表型差異較大,如DGS（本綜合征的一種類型）是以CTD（心臟圓錐動(dòng)脈干畸形)、免疫缺陷和低鈣血癥為特點(diǎn)；VCFS則主要表現(xiàn)為腭裂、面容畸形、CTD及學(xué)習(xí)障礙；CAFS（椎干異常綜合征）則以CTD和特殊面容為特征。缺失片段大小與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。1.心臟畸形本綜合征約75%患有先天性心臟畸形,主要是CTD,包括法洛四聯(lián)癥(ITF)、主動(dòng)脈弓離斷(IAA)、永存動(dòng)脈干(TA)、室間隔缺損(VSD)等。各類心臟畸形在22q11DS中的發(fā)生率并不相同,其中17.2%為主動(dòng)脈弓離斷,永存動(dòng)脈干為10.4%,法洛四聯(lián)癥為25.5%,肺動(dòng)脈狹窄為14.4%。2.顱面畸形腭異常是綜合征的主要表現(xiàn)之一,75%的患有腭部發(fā)育不良,其中大部分是黏膜下裂或腭隱裂。面部特征在幼兒患者中比較明顯,在新生兒或者成年患者中無明顯表現(xiàn)。腭部異常是導(dǎo)致喂養(yǎng)困難、語言障礙的重要原因。其他畸形有:眶距過寬、瞼裂過短、小眼,眼下斜、瞼裂小、眼距寬；鼻梁低凹、鼻根狹小、鼻翼小、鼻道狹窄、鼻尖突呈燈泡樣；小耳、疊耳、方形耳郭;小口、唇薄、人中長；長臉等。3.免疫異常本綜合征常伴細(xì)胞免疫缺陷。表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)量減少,胸腺體積變小。隨著兒童年齡增大,細(xì)胞數(shù)量增加,感染減少;但也有胸腺萎縮、T細(xì)胞缺如等現(xiàn)象?；颊呙庖吖δ芘c胸腺大小、缺失片段長短無明確關(guān)聯(lián)。綜合征中除常見細(xì)胞免疫缺陷外,還可出現(xiàn)體液免疫缺陷。4.內(nèi)分泌異常甲狀旁腺發(fā)育不良可導(dǎo)致低鈣血癥,新生兒發(fā)生低鈣性抽搐、堿性磷酸酶升高、甲狀旁腺素降低。約70%的腭心面綜合征患者在新生兒期出現(xiàn)低鈣血癥。因甲狀旁腺功能在不同患者乃至不同時(shí)期內(nèi)并非一致,低鈣血癥的發(fā)生率或許更高。隱性低甲狀旁腺激素血癥也可能轉(zhuǎn)變?yōu)榈外}性低甲狀旁腺激素血癥。VCFS患者還可表現(xiàn)為生長遲緩,其中部分為生長激素缺乏。5.認(rèn)知與精神異常學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知異常、精神分裂危險(xiǎn)增高通常是腭心面綜合征患者的伴隨癥狀,其中35%為精神分裂，成為精神分裂癥的第二大致病因素。注意力缺陷或多動(dòng)癥是綜合征中，最常見的精神錯(cuò)亂表現(xiàn)。成年患者中，強(qiáng)迫癥發(fā)病率較高，占32.6%;近30%的患者表現(xiàn)為精神分裂。92.3%的患者有智力障礙。關(guān)于精神異常相關(guān)的基因，目前認(rèn)為與COMT、PRODH、ZDHHC8、CLDN5、DGCR14和DGCR2等基因有關(guān)聯(lián)性，對(duì)COMT的研究較多。2022年10月18日290
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